CN104706606A - 一种枸橼酸西地那非片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种枸橼酸西地那非片剂及其制备方法，该片剂是由枸橼酸西地那非-甲基纤维素混粉与药学上可接受的其他辅料制备而成，所述的混粉是将甲基纤维素包覆在枸橼酸西地那非表面形成的混粉。本发明制备的片剂药物溶出迅速，质量稳定；制备方法简单，无需粉末包衣，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

Description

一种枸橼酸西地那非片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有口服枸橼酸西地那非的片剂及其制备方法。

背景技术

西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)-cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。西地那非是一种有效治疗客观和主观原因引起的阴茎勃起功能障碍病症的药物，它是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物，为白色结晶性粉末，水中溶解度为3.5mg/ml，已上市剂型是片剂，即万艾可。临床上目前应用的是以其枸橼酸盐"枸橼酸西地那非"制成的枸橼酸西地那非片剂，推荐起始剂量为50毫克，日剂量25-100mg，最大100mg。枸橼酸西地那非的吸湿性很强，常态下易吸湿而变质，且成品含水量不宜过高。作为制药行业的共识，制剂成品含水量的高低对药物的稳定性影响较大，特别是降解途径以水解反应为主的药物，长期储存过程中水分增加则稳定性显著下降。因此控制制剂成品在运输和储存过程中的水分含量可以提高枸橼酸西地那非的稳定性。

CN1586483A公开了一种枸橼酸西地那非的口腔崩解片，该口腔崩解片或采用了粉末包衣的工艺，制备过程复杂，或没有解决口腔崩解片的易吸湿性和质量之间的矛盾。

CN103908434A公开了一种稳定的枸橼酸西地那非片剂，按重量百分比由枸橼酸西地那非10-50％、抗氧化剂0.01～0.03％、致酸剂0.3～1.0％、填充剂70～90％、崩解剂5～10％、粘合剂0.5～2.5％、润滑剂0.5～1.0％、助流剂0.5～1.0％组成。采用的制备方法是在控制水分的条件下，协同采用成膜性材料作为粘合剂，获得了更好的稳定效果，并极大的降低了抗氧化剂、致酸剂的用量，确保了产品的安全。

CN103040835A公开了一种含有枸橼酸西地那非和PD-1型预胶化淀粉的药用组合物及其制备方法。于37℃水中可在15秒至30秒内完全崩解，且能通过600～710μm的筛网。该技术仅是制备了快速崩解的枸橼酸西地那非片，并未解决稳定性问题。

由于枸橼酸西地那非具有较强的引湿性，要避免其吸湿导致的稳定性下降，最好的办法就是隔离与外界的接触，但是常规的片剂包衣难以做到有效隔离水分。因此，如何解决枸橼酸西地那非引湿带来的稳定性问题，这依然是本领域技术人员亟需解决的技术问题。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种工艺简单、质量稳定的枸橼酸西地那非片剂。

为了实现本发明的目的，发明人创造性地将枸橼酸西地那非溶解在水中，然后加入水溶性高的薄膜材料甲基纤维素，搅拌溶解后，缓慢干燥，随着水分的挥发，水溶性差的枸橼酸西地那非首先析出，然后甲基纤维素析出，析出的甲基纤维素包覆在枸橼酸西地那非表面，成为一层隔离膜，因甲基纤维素基本无引湿性，自然避免了与外界的接触，同时甲基纤维素在水中的良好溶解度，也不妨碍药物的快速溶出，从而实现了本发明的目的。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种枸橼酸西地那非片剂，该片剂是由枸橼酸西地那非-甲基纤维素混粉与药学上可接受的其他辅料制备而成，所述的混粉是将甲基纤维素包覆在枸橼酸西地那非表面形成的混粉。

优选地，如上所述的枸橼酸西地那非片剂，该片剂是由枸橼酸西地那非-甲基纤维素混粉与药学上可接受的其他辅料混匀后直接压片而成。

进一步优选地，如上所述的枸橼酸西地那非片剂，其中的枸橼酸西地那非与甲基纤维素的重量比为1：(2～5)。

再进一步优选地，如上所述的枸橼酸西地那非片剂，其中的枸橼酸西地那非与甲基纤维素的重量比为1：2.6-3.0。

本发明所述的枸橼酸西地那非片剂，其中的药学上可接受的其他辅料含有崩解剂、填充剂和润滑剂。再进一步优选地，所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种；所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。

本发明还提供了上述枸橼酸西地那非片剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将橼酸西地那非溶解在水中，然后加入甲基纤维素，搅拌溶解后，干燥，得到混粉；将该混粉与药学上可接受的辅料混合均匀，压片。

与现有技术相比，本发明涉及的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法具有如下优点和显著进步性：(1)药物溶出迅速，质量稳定；(2)无需添加制酸剂和抗氧剂，减少了制剂的副作用；(3)制备方法简单，无需粉末包衣，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1

制备方法：

(1)将处方量的枸橼酸西地那非加入纯水中，搅拌使溶解，然后加入甲基纤维素，搅拌溶解，干燥除去水分，得到混合粉末，过60目筛；

(2)处方量称取过60目筛的乳糖、微晶纤维素与交联聚维酮，混合均匀；

(3)将步骤(1)与步骤(2)粉末混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均

匀，压片而成。

实施例2

制备方法：

(1)将处方量的枸橼酸西地那非，加入纯水中，搅拌使溶解，然后加入甲基纤维素，搅拌溶解，干燥除去水分，得到混合粉末，过60目筛；

(2)处方量称取过60目筛的微晶纤维素与羧甲基淀粉钠，混合均匀；

(3)将步骤(1)与步骤(2)粉末混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例3

制备方法：

(1)将处方量的枸橼酸西地那非，加入纯水中，搅拌使溶解，然后加入甲基纤维素，搅拌溶解，干燥除去水分，得到混合粉末，过50目筛；

(2)处方量称取过60目筛的微晶纤维素与交联聚维酮，混合均匀；

(3)将步骤(1)与步骤(2)粉末混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比例1

制备方法：

(1)处方量称取过60目筛的枸橼酸西地那非；

(2)处方量称取过60目筛的微晶纤维素与交联聚维酮，混合均匀；

(3)将步骤(1)与步骤(2)粉末混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

对比例2：

制备方法：

(1)处方量称取过60目筛的枸橼酸西地那非与甲基纤维素，混合均匀；

(2)处方量称取过60目筛的微晶纤维素与交联聚维酮，混合均匀；

(3)将步骤(1)与步骤(2)粉末混合均匀，加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片而成。

实施例4：枸橼酸西地那非片的质量检测试验

1.含量测定。色谱柱：Waters Symmetry C18柱(250×4.6mm，5μm)；流流速为1.0mL/min；检测波长为290nm，柱温40℃，进样量20μL流动相为0.043mol/L磷酸三乙胺铵溶液-乙腈-甲醇(58：25:17)，按等度进行洗脱。

取本品，置250ml量瓶中，加乙腈-水(9:1)5ml，振摇使溶解，以每分钟6000转离心10分钟，取上清液适量，用流动相稀释制成每1ml中约含西地那非20μg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪记录色谱图；另取枸橼酸西地那非对照品，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含西地那非20μg的溶液，同法测定按外标法以峰面积分别计算每片的含量，求出平均标示量，即得。

2.有关物质测定。取本品5片，放入1000ml量瓶中，加入100ml乙腈－水(9:1V/V)，振摇使崩解。超声5分钟，以流动相稀释至刻度，再超声5分钟，磁搅拌30分钟，以每分钟6000转离心10分钟，取上清液作为供试品溶液。量取供试品溶液适量，加流动相制成相当供试品溶液浓度0.1％的溶液作为预试溶液。按含量测定项下的方法，取预试溶液20(l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰面积满足准确测量要求。另取供试品溶液进样，记录色谱图至主成分峰保留时间的二倍。单个杂质不得过0.2％。

3.溶出度测定。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C，第一法)，以0.01M盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作。经15分钟时，取溶液滤过，取续滤液5ml,用0.01M的盐酸溶液稀释至20ml作为供试品溶液。另取枸橼酸西地那非对照品适量，精密称定，用0.01M盐酸溶解并稀释成每1ml约含西地那非22(g的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典1995年版二部附录IV A)，在290nm处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。

表1各实施例质量测定结果

从表1的试验结果中可知，本发明实施例1-3制备的枸橼酸西地那非片经加速后各项指标基本不变；而对比例1、2制备的枸橼酸西地那非片经加速后溶出变慢，含量下降，有关物质增加。

Claims (9)

1.一种枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，该片剂是由枸橼酸西地那非-甲基纤维素混粉与药学上可接受的其他辅料制备而成，所述的混粉是将甲基纤维素包覆在枸橼酸西地那非表面形成的混粉。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，该片剂是由枸橼酸西地那非-甲基纤维素混粉与药学上可接受的其他辅料混匀后直接压片而成。

3.根据权利要求1或2所述的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，枸橼酸西地那非与甲基纤维素的重量比为1：(2～5)。

4.根据权利要求3所述的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，枸橼酸西地那非与甲基纤维素的重量比为1：2.6-3.0。

5.根据权利要求1或2所述的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，所述的药学上可接受的其他辅料含有崩解剂、填充剂和润滑剂。

6.根据权利要求5所述的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，所述的崩解剂为交联聚维酮、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

7.根据权利要求6所述的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素和预胶化淀粉中的一种或多种。

8.根据权利要求6所述的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的一种或几种。

9.根据权利要求1或2所述的枸橼酸西地那非片剂的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：将橼酸西地那非溶解在水中，然后加入甲基纤维素，搅拌溶解后，干燥，得到混粉；将该混粉与药学上可接受的辅料混合均匀，压片。