CN104274422A - 一种含咪达那新的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种咪达那新药物组合物及其制备方法,将咪达那新与预胶化淀粉和微晶纤维素按照一定比例混合，本发明所得的组合物配方简单，制备工艺成熟，溶出效果好。

Description

一种含咪达那新的药物组合物

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种咪达那新药物组合物及其制备方法。

背景技术

膀胱过度活动症(OAB)是一种常见病，其特点是尿急，有或无急迫性尿失禁，常伴有尿频和夜尿。OAB的症状是因为膀胱充盈过程中逼尿肌不随意收缩所致，其病因至今仍不十分清楚，它可能是由于中枢抑制性传出通路，外周感觉传入通路或膀胱肌肉本身受到损害造成的。

全世界患病人数大约在5千万至1亿左右。患者中女性略多于男性，其发病率随年龄增加而上升。目前，用于临床治疗的药物主要有抗胆碱药物、肾上腺素受体激动剂、神经感觉传入阻断剂、钙拮抗剂及钾离子通道开放剂等。

咪达那新具有二苯基丁酰胺结构，是一种新型高效抗胆碱药物，它选择性作用于M3和M1受体，阻断胆碱对逼尿肌的收缩作用，令逼尿肌松弛，可显著改善膀胱过度活动症所引起的尿急、尿频和尿失禁等症状。同时，咪达那新还可抑制乙酰胆碱的游离。体内外实验已经证实了咪达那新的高度选择性和有效性以及安全性。咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，2007年6月在日本上市，规格为0.1mg。

中国专利ZL200980111834公开了一种光稳定性优异的含有咪达那新的口腔内迅速崩解性片剂，其含有(1)用聚维酮或胃溶性高分子被覆的、含有咪达那新的造粒物或者咪达那新颗粒、与(2)含有赋形剂和崩解剂的组合物，且所述组合物被压缩成形。然而，研究中发现将咪达那新与聚维酮混合后，聚维酮有很强的吸湿性，使得制得的片剂稳定性较差。

中国专利ZL200980111934提供光稳定性优异的、含有咪达那新的口腔内速崩片。具有以下工序：(A)通过将咪达那新与淀粉一起进行造粒,制造咪达那新的浓度为0.001～3质量%、且淀粉的浓度为40～99.999质量%的造粒物的工序；(B)将工序(A)的造粒物用非纤维素系涂剂被覆的工序；(C)将工序(B)中得到的被覆造粒物与赋形剂和崩解剂混合，进行压缩成形的工序。该工艺采用的是流化床喷雾制粒，工艺复杂，生产成本低，效率较低。

中国专利CN102579393A公开了一种提高咪达那新含量均匀度和溶出的固体组合物，将咪达那新与亲水性辅料按照一定的比例进行气流微粉化，其粒径范围小于5μm，其中所述的亲水性辅料可选预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、麦芽糖、葡萄糖等，同时还含有一种亲水性凝胶材料作为助溶剂，该助溶剂为羟丙基纤维素。该专利步骤中采用将原辅料进行微粉化处理，增加了生产工序，以提高药物的生物利用度。

中国专利CN103054822A公开了一种咪达那新片剂及其制备方法，由包含咪达那新、水溶性聚合物、填充剂、崩解剂及润滑剂的组分制备而成，所述的水溶性聚合物选自泊洛沙姆、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮一种或几种，用量占整个片重的0.1-3%（w/w），所述的崩解剂是预胶化淀粉或者普通淀粉与预胶化淀粉的混合物，用量占整个片重的15-50%（w/w）。该专利采用固体分散体技术，选用特定种类及用量的水溶性聚合物和崩解剂，使得片剂的崩解性没有降低同时药物的溶出度得以改善。

现有技术常规制备方法制备咪达那新制剂，因咪达那新物料的理化性质，易造成制备片剂中颗粒流动性不好，粘冲，稳定性差，释放度较低，工艺复杂，生产成本高，难以实现工业化的大生产。

为了改进产品质量，克服不能产业化生产的问题，我们进行了大量的技术方案的设计和研究，选取最优的处方和工艺，解决了上述技术缺陷。

本发明制备的咪达那新药用组合物，采用将咪达那新与特定的辅料按照一定比例混合，明显克服现有技术中存在的稳定性差，生产工艺复杂，不能进行大规模生产的缺陷，同时意外地发现该方法制得的片剂具有更优异的溶出度。

发明内容

本发明的目的是提供一种含咪达那新药物组合物，将咪达那新与预胶化淀粉和微晶纤维素按照一定比例混合，该组合物配方简单，制备工艺成熟，溶出效果好。

本发明的另一个目的是提供一种制备咪达那新药物组合物的方法。

本发明采用以下技术方案：

本发明涉及的含有咪达那新的药物组合物采用湿法制粒压片，提供的适合制备片剂的组方除含有活性成分外，还含有稀释剂，同时可根据需要含有适量的润滑剂。

具体地，本发明的含有咪达那新的药物组合物，含有咪达那新和稀释剂，其中咪达那新占整个片重的重量百分比为0.07%，稀释剂占整个片重的重量百分比为96.43%。

微晶纤维素和预胶化淀粉是本发明药物组合物的稀释剂，且微晶纤维素与预胶化淀粉的重量比为0.9-2.4。可根据需要含有适量的润滑剂和润湿剂，润滑剂可选自硬脂酸镁、滑石粉及硬脂酸中的一种或几种。

优选地，上述咪达那新药物组合物，其中所述的润湿剂为50%乙醇水溶液。

优选地，上述咪达那新药物组合物，其中所述的润滑剂为硬脂酸镁。

本发明的特点为：对稀释剂进行了选择，找出咪达那新与两种稀释剂必须的配比关系，使得制得的片剂稳定性好，具有较好的溶出度，同时还解决了大规模工业化生产的问题。完成本发明的关键在于：稀释剂的选择，咪达那新与两种稀释剂的比例控制。

本发明的药物组合物中各组分占整个片重的重量百分比为：

咪达那新0.07%

微晶纤维素 46.43%-67.86%

预胶化淀粉 28.57%-50%

硬脂酸镁 0.64%

包衣剂 2.86%

50%乙醇水溶液 适量

具体地，本发明的最为优选方案为，处方组成：

咪达那新0.07%

微晶纤维素 46.43%

预胶化淀粉 50%

硬脂酸镁 0.64%

包衣剂 2.86%

50%乙醇水溶液 适量

一种制备上述咪达那新药物组合物的方法，包括以下步骤：

1）原辅料的准备和处理：将咪达那新以及其他辅料分别过80目筛备用；

2）称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料；

3）混合：将处方量的咪达那新先与处方量的预胶化淀粉混合均匀后，再与处方量的微晶纤维素混合，使其充分混合均匀；

4）制粒：将50%乙醇水溶液加入已混合均匀的物料中，制得适宜硬度的软材，采用20目筛网制粒，所得颗粒应少细粉，整齐无长条；

5）干燥：将制得颗粒在60℃±5℃条件下干燥至水分≤5.0%；

6）整粒：将干燥后颗粒采用20目筛网整粒；

7）总混：加入外掺硬脂酸镁混合均匀，待检验；

8）中间体检验：测定颗粒含量，计算装量；

9）压片：根据计算结果所得实际片重，调节机器，压片；

10）包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成固含量为10%的溶液，调节包衣锅转速、进风温度、压力，进行包衣；

11）根据产品的要求进行包装，检验后入库。

下面通过具体的实验方案对本发明作进一步说明：

咪达那新的理化性质：本品为白色结晶性粉末，有特殊气味。遵循片剂的一般制备原则和现有的技术方案，我们设计了预处方，以各组分占整个片重的重量百分比计：

制备工艺：

称取处方量的咪达那新先与处方量的预胶化淀粉混合均匀，再加入其它处方量的辅料混合过80目筛，以使其充分混合，加入适量黏合剂或湿润剂，以20目筛网制粒，在60℃±5℃的温度条件下干燥，再用20目筛网制粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，包衣，即得。

通过对处方1~处方2的试制，分别从性状、硬度、脆碎度、休止角、崩解现象等相关指标来筛选处方。

表1 

由以上试验结果表明，处方1和处方2颗粒流动性均较好，但所制颗粒粘性大，干燥后颗粒较硬，而且处方1的崩解时间较处方2崩解时间长，因微晶纤维素和预胶化淀粉本身具有粘合作用，无需加入聚维酮，所以选择处方2进一步优化。

润湿剂筛选：

因为用水所制得的颗粒硬，导致崩解时间长，所以通过在润湿剂中加入不同比例的有机溶剂对处方进一步优化。

表2

由以上结果可知：当乙醇的比例逐渐提高时，能缩短颗粒的干燥时间而且崩解后颗粒迅速溶解，但当乙醇比例增加至80%时，所制得的颗粒细粉较多，这导致所压得的片子片重不均匀，所以选择处方4进行进一步筛选。

稀释剂比例优化

通过考察微晶纤维素和预胶化淀粉在处方中的不同比例对处方4进行进一步优化，

对处方4和处方6~8进行溶出度测定：

溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法）以水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别在5、10、15、20、30分钟取溶液适量，滤过并补液，取续滤液作为供试品溶液；另取咪达那新对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量超声使溶解，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml置100ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，照含量测定项下的色谱条件测定，按外标法以峰面积计算出每片中的咪达那新的溶出量。

表3

结论：因为预胶化淀粉有崩解的作用，随着微晶纤维素与预胶化淀粉重量比的降低，各时间点的溶出量逐渐提高，但预胶化淀粉用量提高至71.43%时，所制得的颗粒粘性高，导致片剂崩解慢，因此处方7为最优处方。

另包薄膜衣可以掩味，遮光且薄膜衣片光滑，耐磨，对制剂的外观和运输均有改善作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

（1）处方

咪达那新0.1g

微晶纤维素 65g

预胶化淀粉 70g

硬脂酸镁 0.9g

包衣剂 4g

50%乙醇水溶液 适量

制成    1000片

（2）制备方法     

1）原辅料的准备和处理：将咪达那新以及其他辅料分别过80目筛备用；

2）称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料；

3）混合：将处方量的咪达那新先与处方量的预胶化淀粉混合均匀后，再与处方量的微晶纤维素混合，使其充分混合均匀；

4）制粒：将50%乙醇水溶液加入已混合均匀的物料中，制得适宜硬度的软材，采用20目筛网制粒，所得颗粒应少细粉，整齐无长条；

5）干燥：将制得颗粒在60℃±5℃条件下干燥至水分≤5.0%；

6）整粒：将干燥后颗粒采用20目筛网整粒；

7）总混：加入外掺硬脂酸镁混合均匀，待检验；

8）中间体检验：测定颗粒含量，计算装量；

9）压片：根据计算结果所得实际片重，调节机器，压片；

10）包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成固含量为10%的溶液，调节包衣锅转速、进风温度、压力，进行包衣；

11）根据产品的要求进行包装，检验后入库。

实施例2

（1）处方

咪达那新0.1g

微晶纤维素 95g

预胶化淀粉 40g

硬脂酸镁 0.9g

包衣剂 4g

50%乙醇水溶液 适量

制成    1000片

（2）制备方法同实施例1.

实施例3

（1）处方

咪达那新0.1g

微晶纤维素 81g

预胶化淀粉 54g

硬脂酸镁 0.9g

包衣剂 4g

50%乙醇水溶液 适量

制成    1000片

（2）制备方法同实施例1.

试验例1

对实施例1、2和3进行有关物质、溶出度和含量均匀度的检测

由以上结果可知，实施例1、2和3的各检查项均符合规定，处方工艺简单可行，质量比较稳定。

Claims (8)

1.一种咪达那新的药物组合物，其特征在于含有咪达那新和稀释剂，其中咪达那新占整个片重的重量百分比为0.07%，稀释剂占整个片重的重量百分比为96.43%。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的稀释剂选自微晶纤维素和预胶化淀粉，且微晶纤维素与预胶化淀粉的重量比为0.9-2.4。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于还含有润滑剂和润湿剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的润湿剂为50%乙醇水溶液，润滑剂为硬脂酸镁。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于各组分及占整个片重的重量百分比为：

咪达那新0.07%

微晶纤维素 46.43%-67.86%

预胶化淀粉 28.57%-50%

硬脂酸镁 0.64%

包衣剂 2.86%

50%乙醇水溶液 适量。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于各组分及占整个片重的重量百分比为：

咪达那新0.07%

微晶纤维素 46.43%

预胶化淀粉 50%

硬脂酸镁 0.64%

包衣剂 2.86%

50%乙醇水溶液 适量。

7.一种制备如权利要求5-6任意一项所述的药物组合物的方法，具体步骤为：取咪达那新和辅料过筛，备用，称取处方量的咪达那新与处方量的辅料混合均匀，制软材，干燥，整粒，外加润滑剂混合，压片，即得。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1）原辅料的准备和处理：将咪达那新以及其他辅料分别过80目筛备用；

2）称量与混合：根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料；

3）混合：将处方量的咪达那新先与处方量的预胶化淀粉混合均匀后，再与处方量的微晶纤维素混合，使其充分混合均匀；

4）制粒：将50%乙醇水溶液加入已混合均匀的物料中，制得适宜硬度的软材，采用20目筛网制粒，所得颗粒应少细粉，整齐无长条；

5）干燥：将制得颗粒在60℃±5℃条件下干燥至水分≤5.0%；

6）整粒：将干燥后颗粒采用20目筛网整粒；

7）总混：加入外掺硬脂酸镁混合均匀，待检验；

8）中间体检验：测定颗粒含量，计算装量；

9）压片：根据计算结果所得实际片重，调节机器，压片；

10）包衣：将处方量的薄膜包衣剂以70%乙醇配制成固含量为10%的溶液，调节包衣锅转速、进风温度、压力，进行包衣；

11）根据产品的要求进行包装，检验后入库。