CN102283851B - 西贝素氮氧化物和异浙贝甲素氮氧化物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式I所示的川贝母生物碱类化合物在制备镇咳、祛痰和/或抗炎药物中的用途，其中，R1为：＝O或R2为：H；R3为：H；R4为H或OH；R5为：O或无。其中，西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物和10倍量的磷酸可待因具有相近的镇咳效果，并且该5种单体的镇咳、抗炎作用也优于贝母甲素、贝母乙素；其中，贝母甲素、贝母乙素、西贝碱、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素氮氧化物具有良好的祛痰作用。本发明还公开了瓦布贝母总生物碱提取物及其制备方法和用途。
Description
技术领域
本发明涉及川贝母生物碱类化合物的新用途；还涉及一种瓦布贝母提取物及含有该提取物的药物组合物，属药物领域。
背景技术
咳嗽是一种呼吸道疾病症状，常常伴随有痰液及炎症。现在大多数镇咳药物都会带来不可避免的副作用(成瘾性)，缺乏有效且安全的治疗咳嗽的药品。在中国传统中药中，存在着大量的用于治疗咳嗽的药物，这些药物相比合成的化药来说具有疗效好、毒性小、副作用少等优点。因此，在中药中寻找安全、有效、副作用少的药物是一条非常有价值的研究途径。
长期以来，贝母是中国人民用于治疗咳嗽的经典中药之一。由于贝母的疗效好，副作用少，贝母在中国用于临床治疗的历史已达2000年之久。目前，对贝母的生物碱进行研究较为热门，如专利号：03113291.x，专利名称：一种治疗呼吸系统疾病的含贝母总碱的药物及其制备方法，该专利中，对浙贝母和皖贝母特定的提取方式得到的贝母总碱，具有良好的止咳平喘疗效。对贝母中单体生物碱的研究也有报道，如紫花鄂北贝母中的鄂贝啶碱和去氢鄂贝啶碱具有镇咳和抗肿瘤活性；浙贝甲素、浙贝乙素具有降压、镇咳等作用；贝母甲素、贝母乙素具有松弛平滑肌的作用(朱卫丰等，异甾体类生物碱的研究进展，亚太传统医药，2008年4卷1期)。
川贝母为最为常用的贝母类药材之一，2010版药典又将瓦布贝母Fritillariaunibracteata Hsiao et K.C.Hsia var.wabuensis(S.Y.Tang.et S.C.Yue)Z.D.Liu，S.Wang et S.C.Chen收载入川贝母来源，莫正纪等研究发现，瓦布贝母70％乙醇提取物具有良好的镇咳、祛痰及扩张支气管等作用(莫正纪，等，中国中药杂志，1998年23卷1期，第14-16页)，目前，还未见对瓦布贝母总生物碱的药效报道，也未见对川贝母中的单体生物碱类成分西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物在镇咳、祛痰、抗炎方面的报道。
发明内容
本发明技术方案的主要目的在于提供从川贝母中分离得到的生物碱类化合物的新用途。本发明的另一目的是提供了一种瓦布贝母提取物及含有该提取物的药物组合物。
本发明提供了通式I所示的川贝母生物碱类化合物或其盐在制备镇咳、 祛痰和/或抗炎药物中的用途；
式I；
其中， R1为＝O或 R2为H；R3为H；R4为H或OH；R5为O或无。
其中，所述化合物为式II(川贝酮)、III(西贝碱)、IV(西贝素氮氧化物)、V(异浙贝甲素)、VI(异浙贝甲素氮氧化物)、VII(贝母甲素)、VIII(贝母乙素)：
式II 式III
式IV 式V
式VI 式VII
式VIII；
其中，所述化合物优选西贝碱氮氧化物或异浙贝甲素氮氧化物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由式I-VIII任意一种或两种以上的化合物，或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
进一步地，它是由式II-VI任意一种或两种以上的化合物为活性成分。
其中，所述的制剂为口服制剂。
本发明还提供了一种瓦布贝母提取物，该提取物中总生物碱含量以西贝碱计为9-22％W/W。
其中，所述提取物中含有西贝碱0.0067-0.021％W/W、川贝酮0.0017-0.013％W/W、西贝碱氮氧化物0.0008-0.0057％W/W、异浙贝甲素0.0008-0.006％W/W、异浙贝甲素氮氧化物0.0004-0.0033％W/W。
进一步地，所述提取物是由如下方法制备的：
取瓦布贝母，粉碎，碱水溶液浸润后，再用氯仿-甲醇混合溶剂提取得到。
进一步地，具体操作步骤如下：
取瓦布贝母，粉碎后，用5-20％V/V氨水溶液浸润1-48h后，再用氯仿∶甲醇＝4∶1-3V/V回流提取2-4次，每次1-4h；合并提取液，回收溶剂后，干燥，即得瓦布贝母提取物。
更进一步地，具体操作步骤如下：
取瓦布贝母，粉碎后，用10％氨水浸润2-24h，优选10-24h，再用氯仿∶甲醇＝4∶1V/V回流提取2-3次，每次2-3h，优选提取3次，每次3h；合并提取液，回收溶剂后，干燥，即得瓦布贝母提取物，可采用45℃真空干燥。
本发明还提供了制备上述提取物的方法，它包括如下操作步骤：
取瓦布贝母，粉碎，碱水溶液浸润后，再用氯仿-甲醇混合溶剂提取得到。
进一步地，它包括如下操作步骤：
取瓦布贝母，粉碎后，用5-20％V/V氨水溶液浸润1-48h后，再用氯仿：甲醇＝4∶1-3V/V回流提取2-4次，每次1-4h；合并提取液，回收溶剂后，干燥，即得瓦布贝母提取物。
更进一步地，它包括如下操作步骤：
取瓦布贝母，粉碎后，用10％氨水浸润2-24h，优选10-24h，再用氯仿∶甲醇＝4∶1V/V回流提取2-3次，每次2-3h，优选提取3次，每次3h；合并提取液，回收溶剂后，干燥，即得瓦布贝母提取物，可采用45℃真空干燥。
本发明还提供了上述提取物在制备镇咳、祛痰和/或抗炎药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述的提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备得到的制剂。
本发明中所述的川贝母生物碱类化合物以及瓦布贝母提取物具有明显的镇咳、祛痰、抗炎作用，其中，西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物和10倍量的磷酸可待因具有相近的镇咳效果， 并且该5种单体的镇咳、抗炎作用也优于贝母甲素、贝母乙素；其中，贝母甲素、贝母乙素、西贝碱、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素氮氧化物具有良好的祛痰作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1本发明瓦布贝母提取物的制备方法
取瓦布贝母适量，粉碎，过60目筛，用10％氨水浸润24h，置回流提取装置中用氯仿-甲醇(4∶1)回流提取3次，每次3h。减压浓缩，回收提取液，得到棕色浸膏。再将浸膏置于真空干燥箱内以45℃干燥72h，得提取物。瓦布贝母提取物，总生物碱含量以西贝碱计为19.7％。
本发明浸润时采用的氨水用量，是以液面能够没过待提取的药材为准。
实施例2本发明瓦布贝母提取物的制备方法
取瓦布贝母适量，粉碎，过60目筛，用10％氨水适量浸润2h，置回流提取装置中用氯仿-甲醇(2∶1)回流提取3次，每次3h。减压浓缩，回收提取液，得到棕色浸膏。再将浸膏置于真空干燥箱内以45℃干燥72h，得提取物。瓦布贝母提取物，总生物碱含量以西贝碱计为15.7％。
实施例3本发明瓦布贝母提取物的制备方法
取瓦布贝母适量，粉碎，过60目筛，用10％氨水适量浸润10h，置回流提取装置中用氯仿-甲醇(4∶3)回流提取3次，每次3h。减压浓缩，回收提取液，得到棕色浸膏。再将浸膏置于真空干燥箱内以45℃干燥72h，得提取物。瓦布贝母提取物，总生物碱含量以西贝碱计为10.3％。
实施例4本发明瓦布贝母提取物的制备方法
取瓦布贝母适量，粉碎，过60目筛，用10％氨水适量浸润10h，置回流提取装置中用氯仿-甲醇(4∶1)回流提取2次，每次3h。减压浓缩，回收提取液，得到棕色浸膏。再将浸膏置于真空干燥箱内以45℃干燥72h，得提取物。瓦布贝母提取物，总生物碱含量以西贝碱计为16.9％。
实施例5本发明瓦布贝母提取物的制备方法
取瓦布贝母适量，粉碎，过60目筛，用10％氨水适量浸润10h，置回流提取装置中用氯仿-甲醇(4∶1)回流提取3次，每次2h。减压浓缩，回收提取液，得到棕色浸膏。再将浸膏置于真空干燥箱内以45℃干燥72h，得提取 物。瓦布贝母提取物，总生物碱含量以西贝碱计为14.6％。
实施例6本发明瓦布贝母提取物中各有效成分含量的测定
一、有效单体化合物的含量测定
1.混合对照品储备液的制备
分别精密称取生物碱类对照品西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物6.0mg，3.0mg，1.5mg，1.5mg，1mg，置5ml量瓶中，加甲醇至刻度，振摇使混合均匀，配制成混合对照品储备液。
2.供试品溶液的制备
取按实施例1方法所得的提取物适量，精密称定，置具塞锥形瓶中，加浓氨试液3ml，浸润1h，加三氯甲烷-甲醇(4∶1)混合溶液20ml，80℃水浴回流提取2h，放冷，滤过，用适量混合溶液洗涤药渣2～3次，将滤液减压回收至干，加甲醇溶液溶解并转移至2ml量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，即得。进液相前用0.45μm微孔滤膜过滤，作为供试品溶液。
3.色谱条件
kromasil-C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相为乙睛(A)与0.2％三乙胺溶液(B)；流速1.0ml/min；检测器为SEDEX75蒸发光散射检测器，载气压力为3.6Bar，漂移管温度为40℃；进样量为20μl；柱温为35℃。线性梯度洗脱程序：0-60min，10％A-100％A。
表1不同来源瓦布贝母提取物中有效成分的含量W/W
经含量测定，实施例1方法所得提取物中含有西贝碱为0.008414-0.01782％、川贝酮为0.002089-0.01096％、西贝碱氮氧化物为 0.000998-0.004818％、异浙贝甲素为0.000992-0.004970％、异浙贝甲素氮氧化物为0.000484-0.002742％。
考虑到不同产地、不同批次的原料药的质量差异，故允许提取物中有效成分含量±20％的偏差，即本发明瓦布贝母提取物中含有西贝碱为0.0067-0.021％、川贝酮为0.0017-0.013％、西贝碱氮氧化物为0.0008-0.0057％、异浙贝甲素为0.0008-0.006％、异浙贝甲素氮氧化物为0.0004-0.0033％。
二、生物碱含量的测定
1.对照品溶液的制备
精密称取西贝母碱对照品，加三氯甲烷置水浴上微热使溶解，制成每1ml含0.2mg的溶液，作为对照品溶液。
2.标准曲线制备
精密量取对照品溶液0、0.1、0.2、0.4、0.6与1.0ml分别置25ml具塞试管中，分别补加三氯甲烷至10ml，精密加蒸馏水5ml，加0.05％溴甲酚绿缓冲液(取溴甲酚绿约0.05g，加入6ml 0.2mol·L-1氢氧化钠溶液使溶解，定量转移至100ml量瓶中，再加入1.0g磷酸二氢钾和适量水使溶解，用水稀释到刻度，摇匀，滤过，即得)2.0ml，密塞，剧烈振摇3分钟后，移入至分液漏斗中，静置30分钟。分取三氯甲烷层，以干燥滤纸滤过，取续滤液，以相应试剂为空白，照紫外分光光度法(一部附录VA)，在415nm的波长处测定吸光度，以吸收度为纵坐标，浓度为横坐标，绘制标准曲线。
3.供试品溶液的制备
取按实施例1制备的提取物适量，精密称定，置具塞锥形瓶中，加浓氨试液3ml，浸润1h，加三氯甲烷-甲醇(4∶1)混合溶液20ml，80℃水浴回流提取2h，放冷，滤过，用适量混合溶液洗涤药渣2～3次，洗液与滤液合并于100ml量瓶中，加混合溶液至刻度，摇匀。精密量取2ml，置25ml具塞试管中，水浴蒸干，精密加入三氯甲烷10ml使溶解，照标准曲线制备项下的方法，自“精密加蒸馏水5ml”起，依法测定吸光度，计算出总生物碱的含量。
经含量测定，以上不同来源的瓦布贝母按实施例1方法所得提取物中总生物碱含量以西贝碱计为9.67-21.24％W/W。
实施例7本发明药物组合物的制备
取西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物，分别加上可溶性淀粉，湿法制粒，即得颗粒剂。
实施例8本发明药物组合物的制备
取西贝碱、异浙贝甲素氮氧化物，混匀后，再加上糊精，制粒后，加上适量的硬脂酸镁，压片，即得片剂。
实施例9本发明药物组合物的制备
取川贝酮、异浙贝甲素，再加上微晶纤维素，混匀后，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例10本发明药物组合物的制备
取川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素氮氧化物，再加上微晶纤维素，混匀后，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例11本发明药物组合物的制备
取西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素，再加上微晶纤维素，混匀后，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例12本发明药物组合物的制备
取西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物，再加上微晶纤维素，混匀后，装胶囊，即得胶囊剂。
实施例13本发明药物组合物的制备
取实施例1制备得到的瓦布贝母提取物，加上微晶纤维素，混匀后，装胶囊，即得。
以下通过药效试验来说明本发明的有益效果。
试验例1药效实验
1试验材料与方法
1.1试验材料
本发明中所用西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物、贝母甲素、贝母乙素来源：
将10kg瓦布贝母打粉，用氨水浸泡24h，再用氯仿-甲醇(4∶1)回流提取。蒸干，得粗提物。粗提物用3％HCl分次溶解，用氯仿萃取。将PH调至10.0，再用氯仿萃取水液。蒸干氯仿层，提取物过硅胶柱，分段收集，既得。
具体分离制备方法可参照：
(1)Y.Jiang，H.Li，P.Li，Z.Cai，W.Ye，Steroidal alkaloidsfrom the bulbs ofFritillaria puqiensis，J.Nat.Prod.68(2005)264-267；
(2)王晓静，川贝母生物碱成分与品质研究[D].四川大学，2004。
本发明所用化合物中，西贝碱、贝母甲素、贝母乙素也可通过购买市售商品得到。
本发明所用单体化合物，经HPLC测定，纯度均大于95％。
1.2试验动物及给药
昆明小鼠(18～22g)，在动物房内饲养3-5天。实验前，禁食不禁水12h。 空白组(0.5％CMC-Na，0.2ml/20g)，对照组(磷酸可待因，30mg/kg；氯化铵，1500mg/kg；醋酸地塞米松，5.25mg/kg；分别为镇咳、祛痰、抗炎阳性对照药物)，给药组(西贝碱；川贝酮；贝母乙素；贝母甲素；西贝碱氮氧化物；异浙贝甲素；异浙贝甲素氮氧化物)，实验分为中剂量3mg/kg和低剂量1.5mg/kg；取实施例1制备的提取物适量，加蒸馏水制成混悬液，实验分为中剂量500mg/kg和低剂量250mg/kg。各组均为灌胃给药。
1.3镇咳活性
昆明小鼠随机分为10组，每组10只，雌雄各半，按1.2项下给药。镇咳模型建立如下：将小鼠置于1000ml烧杯中，用喷雾装置喷入0.3ml氨水，刺激小鼠45s。观察小鼠咳嗽潜伏期，及6min内咳嗽次数。组1(空白组)的咳嗽次数为C0，组2-9的咳嗽次数为Ct，抑制率为[(C0-Ct)/C0×100％]。
1.4祛痰活性
昆明小鼠随机分为10组，每组10只，雌雄各半。祛痰实验设计如下：每组按1.2项下给药，30min后，腹腔注射5％酚红生理盐水溶液。30min后，脱颈椎处死小鼠，分离气管，剪下甲状软骨至气管分支处的气管。立即放入1ml生理盐水中，超声15min，加入5％NaHCO31ml。用紫外分光度计在558.5nm处测出吸收值(A)。
1.5抗炎活性
昆明小鼠随机分为10组，每组10只，雌雄各半。抗炎实验设计如下：按1.2项下给药，30min后，在小鼠右耳两表面均匀涂布二甲苯致炎，0.05ml/只。致炎30min后，脱颈椎处死小鼠，剪下小鼠左右耳，用6mm的打孔器于两耳相同位置制取耳片，称重，左耳重(Wl)，右耳重(Wr)。抗炎作用以肿胀度及肿胀度抑制率表示，肿胀度(S)＝[(Wr-Wl)/Wl×100％]，肿胀度抑制率＝[(S0-St)/S0×100％]，(S0：空白组肿胀度，St：其他给药组肿胀度)。
1.6数据处理
实验结果表示为：平均数±标准偏差(S.E.M.)。当p＜0.05时，表明实验结果存在显著性差异。
2.结果
2.1镇咳效果
镇咳试验结果见表2及表3。从表中可见，所有生物碱都具有显著的延长咳嗽潜伏期及抑制咳嗽次数。其中西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物和10倍量的磷酸可待因具有相近的镇咳效果，并明显优于贝母乙素、贝母甲素。而西贝碱氮氧化物仅在1/20磷酸可待因的用量下，就具有良好的镇咳作用，其疗效显著。
表2中剂量生物碱镇咳作用
与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
表3低剂量生物碱镇咳作用
与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
2.3祛痰效果
祛痰试验结果见表4。从表中可见，其中西贝碱、川贝酮、贝母乙素、贝母甲素、西贝碱氮氧化物和异浙贝甲素氮氧化物有显著的祛痰作用。贝母甲素祛痰作用接近于阳性对照组，异浙贝甲素氮氧化物作用超过了阳性对照组。
表4中剂量生物碱祛痰作用
与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
2.4抗炎作用
抗炎试验结果见表5及表6。由表中可见，在中剂量组中，西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物抗炎作用超过了阳性对照组，具有显著性抗炎效果，优于贝母乙素、贝母甲素。并且抗炎作用具有剂量依赖关系。
表5中剂量生物碱抗炎作用
与空白组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
表6低剂量生物碱抗炎作用
与空白组相比，*P＜0.05。
由以上实验结果可知，瓦布贝母提取物具有明显的镇咳、祛痰、抗炎活性；川贝母中分离得到的西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物具有较明显的镇咳、抗炎活性，它们与10倍量的磷酸可待因具有相近的镇咳效果，并且其镇咳、抗炎活性优于贝母乙素、贝母甲素；其中，贝母甲素、贝母乙素、西贝碱、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素氮氧化物具有良好的祛痰作用。因此，综合考虑可知，西贝碱、川贝酮、西贝碱氮氧化物、异浙贝甲素、异浙贝甲素氮氧化物具有较明显的镇咳、祛痰、抗炎活性。
Claims (2)
1.如下任意一种结构式所示的川贝母生物碱类化合物或其盐在制备祛痰药物中的用途；
所述化合物为西贝素氮氧化物、异浙贝甲素氮氧化物，其结构式依次为：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是由式Ⅳ、Ⅵ任意一种或两种化合物，或其盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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Granted publication date: 20160831 Termination date: 20170708 |
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