CN103908435B - 一种氟他胺缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种氟他胺缓释制剂，按重量百分比含有如下组分：。

Description

一种氟他胺缓释制剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种药物制剂的制备，特别涉及一种抗癌药物氟他胺的缓释制剂及其制备方法。

背景技术：

氟他胺（Flutamide），是口服的非类固醇类抗雄性激素药品，主要用于治疗前列腺癌。前列腺癌就是发生于男性前列腺组织中的恶性肿瘤，是前列腺腺泡细胞异常无序生长的结果。前列腺癌的发病率具有明显的地理和种族差异。在欧美等发达国家和地区，它是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率居各种癌症的第二位；在亚洲，其发病率低于西方国家，但近年来呈迅速上升趋势。我国以前发病率较低，但由于人口老龄化，近年来发病率有所增加，同时由于对前列腺癌的诊断方法的不断改进，如酸性磷酸酶的放射免疫测定，前列腺液的乳酸脱氢酶的测定，经直肠的超声显像，CT检查以及前列腺穿刺针改进等，使前列腺癌得以早期诊断，也使前列腺癌的发病率有所增加。

目前上市的氟他胺制剂为普通固体制剂，规格为0.25g/片，用法用量为口服，每日3次，每次1片。将氟他胺制备成0.5g缓释片每天只须服用1次即可，因此可极大地方便患者用药，能够改善患者的依从性，保证患者长期服药，进而减少前列腺癌给患者带来的痛苦和不便。

氟他胺具有以下药代动力学特性，单次口服250mg后1h，血浓度达峰值，约10～20μg/L，服药后2h，α-羟基氟他胺的血浓度达峰，约1.3mg/L。氟他胺和其主要活性代谢物都广泛与血浆蛋白结合，血浆t1/2约5～6h；通常250mg，3次/d的给药方案，血浆中羟基氟他胺浓度在3．4～8．5μmo1/L范围内变动。给药后24h内，从尿排泄28%。因其吸收迅速排泄缓慢，使用现有技术制备的氟他胺缓释制剂，难以达到缓释的目的，本发明经过研究，找到一种合适的氟他胺缓释制剂配方，解决了释放不平衡的问题。

发明内容：

本发明的目的是为了提供一种在24小时内保持有效血药浓度的氟他胺缓释制剂。

本发明的目的是这样实现的：

本发明制剂按重量百分比含有如下组分：

其中，

纤维素衍生物选自：乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素。优选乙基纤维素或微晶纤维素。

所述润滑剂选自：1.硬脂酸类如：硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌和硬脂酸钙2.滑石粉 3.聚乙二醇4000或6000 4.月桂醇硫酸镁 5.微粉硅胶，优选硬脂酸类。

聚氧乙烯选自：高分子量的聚氧乙烯、低分子量的聚氧乙烯、或高分子量的聚氧乙烯与低分子量的聚氧乙烯的混合物。优选：高分子量聚氧乙烯N12K与低分子量的聚氧乙烯N10的1:1-5重量比的混合物。

高分子量的聚氧乙烯在片剂中作为释放阻滞剂，当处方中单用高分子量的聚氧乙烯作为骨架材料时，由于其粘度太大，往往阻滞作用较大，导致释放偏慢，故我们将采用高分子量的聚氧乙烯N12K（100万）与低分子量的聚氧乙烯N10（10万）复配作为该片剂的亲水凝胶骨架材料。

优选的，本发明制剂按重量百分比含有如下组分：

特别优选的，本发明制剂按重量百分比含有如下组分：

本发明还包括上述配方的制剂的制备方法：

所述方法包括：氟他胺，聚氧乙烯与纤维素衍生物混合均匀，加入适量粘合剂：6%聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液，制粒，干燥，整粒，加入适量的润滑剂混合均匀，压片即得。

本发明处方中所用的聚氧乙烯与纤维素衍生物为高分子的骨架型缓释材料，药物分散在不溶性骨架材料中，药物的释放速度取决于扩散速度与药物的溶解速度无关。药物在骨架里呈饱和溶液状态，从不溶性骨架材料释放，达到缓释目的。

本发明配方，特别是实施例1的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：

实施例1处方设计过程如下:

通过实验表明，R1、R2中硬脂酸镁用量为0.5%和使用6%聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂时，片面有轻微的粘冲现象。因此，在R3、R4、R5中将硬脂酸镁用量调制0.7%，将粘合剂改为95%乙醇泡制的6%聚乙烯吡咯烷酮溶液，粘冲现象改善。

比较R3、R4、R5三个处方的释放度，R5与拟定的质量标准最接近。对R5重复试验，释放读数值均符合拟定的质量标准，因此选择R5作为最终处方。

时间	1h(%)	2h(%)	4h(%)	6h(%)	8h(%)	10h(%)	12h(%)
								R3	9.8	16.6	30.1	42.4	61.7	72.0	86.9
R4	19.3	34.6	58.5	72.2	84.1	96.6	100.7
								R5	13.5	22.5	41.8	57.8	76.5	89.2	99.2

本发明配方通过以下图表来证明其具有优良的释放效果：

附图说明：

图1氟他胺速释制剂和和根据实施例1制备的缓释制剂的溶出曲线图比较

图2氟他胺速释制剂和和根据实施例2制备的缓释制剂的溶出曲线图比较

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

氟他胺 500 乙基纤维素 20g 聚氧乙烯N10 84 聚氧乙烯N12K 36 聚乙烯吡咯烷酮5 硬脂酸镁5，所用粘合剂为95%乙醇炮制的6%聚乙烯吡咯烷酮溶液

制备过程如下：

聚氧乙烯与聚乙二醇混合均匀，等量递加法加入氟他胺，混合均匀，加入6%聚乙烯吡咯烷酮醇溶液制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合均匀，压片。

实施例2

氟他胺500g 微晶纤维素20g 聚氧乙烯N10 60g 聚氧乙烯N12K 40g 聚乙烯吡咯烷酮5 g 硬脂酸6 g 硬脂酸镁5 g其中，所用粘合剂为95%乙醇炮制的6%聚乙烯吡咯烷酮溶液。

制备过程如下：

原辅料混合均匀，加入6%聚乙烯吡咯烷酮溶液制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合均匀，压片。

实施例3

氟他胺500 g 聚氧乙烯100 g 乙基纤维素20 g 聚乙烯吡咯烷酮5 g 硬脂酸镁5g，所用粘合剂为95%乙醇炮制的6%聚乙烯吡咯烷酮溶液

片剂制备过程如下：

聚氧乙烯与乙基纤维素混合均匀，等量递加法加入氟他胺，混合均匀，加入6%聚乙烯吡咯烷酮溶液制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合均匀，压片。

Claims (2)

1.一种氟他胺缓释制剂，由如下成分组成：

氟他胺500g、乙基纤维素20g、聚氧乙烯N10 84g、聚氧乙烯N12K 36g、聚乙烯吡咯烷酮5g和硬脂酸镁5g，其中采用95％乙醇炮制的6％聚乙烯吡咯烷酮溶液作为粘合剂。

2.根据权利要求1的氟他胺缓释制剂的制备方法：

配方如下：

氟他胺500g、乙基纤维素20g、聚氧乙烯N10 84g、聚氧乙烯N12K 36g、聚乙烯吡咯烷酮5g和硬脂酸镁5g，其中采用95％乙醇炮制的6％聚乙烯吡咯烷酮溶液作为粘合剂；

制备方法如下：

聚氧乙烯与乙基纤维素混合均匀，等量递加法加入氟他胺，混合均匀，加入6％聚乙烯吡咯烷酮醇溶液制粒，干燥，整粒，加入润滑剂混合均匀，压片。