CN103393614A - 一种盐酸哌罗匹隆缓释制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于抗精神分裂治疗的盐酸哌罗匹隆缓释制剂,其特征在于:以高分子亲水凝胶骨架压片,或以挤出滚圆制得微丸后包覆由水不溶性聚合物构成的控释层,填充制成盐酸哌罗匹隆缓释胶囊,或以熔融挤出滚圆制得的蜡质微丸填充制得缓释胶囊;按制成缓释片1000片计算,每千片重180~220g,制成缓释胶囊每1000粒计算,每千粒重100~220g;将盐酸哌罗匹隆缓释片或胶囊,以人工胃液做介质,在2小时、4小时、8小时和12小时的释放量分别为标示量的10%~30%、30%~50%、50~75%和75%以上。每片中的药物含量为4mg~12mg/片。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物制备领域,具体涉及哌罗匹隆缓释制剂及制备方法。
背景技术
盐酸哌罗匹隆一种非典型抗精神病药,通过影响多巴胺代谢途径,阻断多巴胺-2、5-HT2受体而发挥作用。盐酸哌罗匹隆片口服吸收良好,但目前市场上缺乏盐酸哌罗匹隆的缓释制剂,而仅有快速片剂。由于盐酸哌罗匹隆血液代谢快,半衰期短:盐酸哌罗匹隆常规片口服后,1小时左右达到峰值,同时其代谢产物1-羟化哌罗匹隆的浓度也达最高,且约为哌罗匹隆浓度的3倍,其代谢产物是并没有治疗活性。根据放射示踪检测判断,给药后哌罗匹隆迅速分布到组织,几乎所有的组织中都显示比血清中高的浓度。然而,其有效治疗靶点在神经系统。在血液中的快速代谢或向内脏组织的迅速分布,不利于哌罗匹隆疗效的发挥。另外,由于半衰期短,患者需要一天三次服药,容易导致患者的依从性差或容易发生忘记服药。
因此,有必要开发盐酸哌罗匹隆新型制剂,以满足临床需要,并减少副作用的发生。
发明内容:
本发明的目的是提供高效、副作用少、患者依从性高的盐酸哌罗匹隆缓释片剂制备方法。
本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的:
以高分子亲水凝胶骨架压片,制成盐酸哌罗匹隆缓释片,按缓释片1000片计算,每千片重180~220g,各组分的百分比为:
优化的各组分占重量的百分比为:
处方组成中,缓释片的释放度依赖筛选的亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素(K4M)、与羟丙甲纤维素(K100~15M)的比例,形成凝胶阻滞了药物的释放速度。其中微晶纤维素作为吸水膨胀剂,可以促进片芯的凝胶化,提高终点释放度;CaHPO4通过离子效应,提高片子表面的渗透压,减小初期2小时内的释放量,在释放终点,通过离子扩散,提高终点释放度;聚乙二醇6000作为致孔剂,可以确保主要的释放通道畅通,分散体的制备方法,可以确保释放率达到90%以上;糊精或淀粉可以与羟丙甲纤维素发挥协同作用,均衡释放的速率。
盐酸哌罗匹隆缓释片的关键处理技术之一,在于将筛选出处方量的聚乙二醇6000于50~65℃水浴熔融后,降温至50~55℃,再将盐酸哌罗匹隆原料加入其中。将加入的盐酸哌罗匹隆搅拌均匀,冷却至20℃后低温粉碎,过100目筛,得到盐酸哌罗匹隆分散体。再与羟丙甲纤维素、糊精、微晶纤维素混合、制粒、整粒、加入润滑剂总混、压片。
盐酸哌罗匹隆缓释片的具体制备方法为:盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,静置冷却,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、糊精、CaHPO4等混匀,采用80%乙醇润湿,用量为40%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,4小时后,30~40目整粒,加入硬脂酸镁,混匀压片,压力4~6kg,片重0.2g。
以上所述的盐酸哌罗匹隆缓释片,以人工胃液做介质,每片在2小时、4小时、8小时和12小时的释放量分别为标示量的10%~30%、30%~50%、50%~75%和75%以上。
本发明盐酸哌罗匹隆缓释片剂通过控制药物在体内的释放速度,减少了服药次数,平稳了血药浓度,减少了副作用的发生率,提高了患者的依从性。
实施例
均以1万片量计算,缓释规格为:10mg/片,主药成分为普通片剂的2.5倍,缓释12小时。
实施例1
(1)处方:
(2)骨架片的制法为:
取0.1kg盐酸哌罗匹隆分散于57℃下熔融的聚乙二醇6000中,混匀、静置冷却,研细,过100目筛,与处方量的羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、糊精、CaHPO4等混匀,采用80%乙醇润湿。采用湿法制粒,过18目筛,湿颗粒置于50~60℃烘干,4小时后,用30~40目筛挤压过筛,制备颗粒,加入处方量的硬脂酸镁,混匀压片,压力为4~6kg。
(3)释放度实验:
以水或模拟人工胃液的盐酸溶液(按中国药典2005年版,取盐酸234ml,置量瓶加水稀释至1000ml的稀盐酸,取稀盐酸16.4mL,加水稀释至1000mL即得)做介质。每片在2小时、4小时、8小时和12小时的释放量分别为标示量的10%~30%、30%~50%、55~75%和75%以上,结果如表1所示。
表1释放度实验结果
从表1的释放度实验结果来看,符合设定标准要求,各样品取样点的相对标准偏差RSD(%)分别为4.12%、4.38%、2.64、1.77%,当取样点标准偏差小于10%时,相似因子f2大于50,溶出度的一致性良好。
结论:处方制得的片剂同批间产品释放速度均匀,质量可控。
(4)批间重现性考察
制备120901、120902、120903三批产品,分别检测释放度。样品量为6片/批,采用FODT-601FX光纤药物溶出仪,选择315nm测定,取样时间点为0小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时,计算平均释放量及RSD值,RSD值应小于10%;结果如下。
表2120901批释放度实验结果
表3120902批释放度实验结果
表4120903批释放度实验结果
表5三批释放度对比结果
取取样时间分别为1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时的释放量数据,以120901批为参比制剂,计算120902批的相似度为65.7;计算120903批的相似度为79.4,均大于50,具有良好的相似性。
结论:由上可知,同一处方制得的不同批间产品释放具有良好的一致性,批间质量稳定,质量可控。
实施例2
(1)处方:
(2)骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素4M、羟丙甲纤维素100、糊精、CaHPO4等混匀,采用80%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动,4小时后,粉碎40目整粒,加硬脂酸镁,混匀压片,压力7~8kg,片重0.2g。
以人工胃液做介质,测得2小时、4小时、8小时和12小时的释放量如表6所示:
表6
各样品取样点的相对标准偏差为3.71%、3.42%、5.02、6.3%,当取样点标准偏差小于10%时,相似因子f2大于50越多,溶出的一致性良好。
结论:处方制得的片剂同批间产品释放均一,质量可控。
实施例3
(1)处方
(2)骨架片的制法为:
取处方量的盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000,混匀、静置冷却、研细,过100目筛,与处方量的羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加硬镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
释放度测定值如表7所示:
表7
从表7可看出,各样品取样点的相对标准偏差为4.5%、4.84%、2.86、1.93%,当取样点标准偏差小于10%时,相似因子f2大于50,溶出的一致性良好。
结论:处方制得的片剂同批间产品释放均一,质量可控。
实施例4
(1)处方
(2)骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加硬脂酸镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
实施例5
(1)处方
(2)骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加如硬脂酸镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
实施例6
(1)处方
(2)骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加入硬脂酸镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
实施例7
(1)处方
(2)骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加入硬脂酸镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
本发明处方经过了大量前期实验摸索,最终确定了最优的处方选择。以下列举部分摸索过程中尝试过的失败处方作为例子证明:
实施例8处方的优选
(1)处方A
骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆缓释骨架片,将亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素用70%乙醇浸泡过夜(9倍),盐酸哌罗匹隆用乙醇无水溶解后与羟丙甲纤维素混合均匀,加入交联羧甲基纤维素钠CMCnNa、乳糖,采用湿法制粒,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎20~60目整粒,加入羟丙甲纤维素量2倍量的18醇,混匀,整粒,压片。
处方A的释放度测定值如表8所示:
表8
样品编号 | 取样时间(hr) | 2 | 4 | 8 | 12 |
1 | 释放量(%) | 22 | 23 | 26 | 27 |
2 | 释放量(%) | 23 | 25 | 25 | 27 |
3 | 释放量(%) | 23 | 24 | 25 | 26 |
4 | 释放量(%) | 22 | 24 | 25 | 27 |
5 | 释放量(%) | 23 | 25 | 26 | 26 |
6 | 释放量(%) | 22 | 23 | 24 | 24 |
平均释放量(%) | 22.5 | 24 | 25.71 | 26.17 |
结论:由表8可以看出,样品在12小时的释放量只有26.1%,主成分不能释放出来,不能发挥药效,处方A失败,此处方不被采纳。
(2)处方B:
骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆过100目筛,与羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、淀粉、微晶纤维素等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加硬镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
处方B的释放度测定值如表9所示:
表9
样品编号 | 取样时间(hr) | 0.5 | 1 | 2 | 4 |
1 | 释放量(%) | 26 | 64 | 93 | 95 |
2 | 释放量(%) | 29 | 90 | 96 | 98 |
3 | 释放量(%) | 30 | 96 | 97 | 103 |
4 | 释放量(%) | 28 | 74 | 93 | 92 |
5 | 释放量(%) | 27 | 92 | 96 | 98 |
6 | 释放量(%) | 39 | 90 | 102 | 101 |
平均释放量(%) | 29.83 | 84.33 | 96.17 | 97.83 |
结论:由表9可以看出,样品在1小时的释放量已达到84%,不具有缓释特性,处方失败,处方B不被采纳。
(3)处方C:
骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素4M、羟丙甲纤维素15M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加入硬脂酸镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
处方C的释放度测定值如表10所示:
表10
样品编号 | 取样时间(hr) | 2 | 4 | 8 | 12 |
1 | 释放量(%) | 27 | 38 | 56 | 71 |
2 | 释放量(%) | 28 | 40 | 59 | 73 |
3 | 释放量(%) | 29 | 39 | 52 | 67 |
4 | 释放量(%) | 27 | 38 | 53 | 69 |
5 | 释放量(%) | 27 | 41 | 55 | 74 |
6 | 释放量(%) | 30 | 42 | 57 | 76 |
平均释放量(%) | 28.00 | 39.67 | 55.33 | 71.67 |
结论:由表10可看出,羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M具有较大的粘度,阻滞了哌罗匹隆的释放速度,12小时终点溶出量平均71.67%,小于75%的标准限度,处方C不可用。
Claims (10)
1.一种包含盐酸哌罗匹隆的缓释片剂,其特征在于:所述的片剂包含了占缓释片总重量5~10%的CaHPO4。
2.如权利要求1所述的缓释片剂,其特征在于:包含了占缓释片总重量5~8%的CaHPO4。
3.如权利要求2所述的缓释片剂,其特征在于:所述的片剂中还包含了羟丙甲基纤维素K100、羟丙甲基纤维素K4M。
4.如权利要求3所述的缓释片剂,其特征在于:所述的片剂中羟丙甲基纤维素K100占缓释片总重量的15~20%,羟丙甲基纤维素K4M占缓释片总重量的8~12%。
5.如权利要求2所述的缓释片剂,其特征在于:所述的片剂中羟丙甲基纤维素K100占缓释片总重量的10~20%,羟丙甲基纤维素K4M占缓释片总重量的5~20%。
6.一种盐酸哌罗匹隆缓释片,其特征在于包含以下组分:
8.如权利要求7所述的缓释片剂,其特征在于:所述组分中还包含了70%~95%乙醇溶液。
9.如权利要求6~8任一项所述的缓释片剂,其特征在于:其制备方法为:先将处方量的PEG6000于50~65℃水浴熔融后,降温至50~55℃,再将盐酸哌罗匹隆原料加入其中,搅拌均匀,冷却至20℃后低温粉碎,过80目筛,得到盐酸哌罗匹隆分散体;再与羟丙甲基纤维素K100、羟丙甲基纤维素K4M、CaHPO4、糊精、微晶纤维素混合,制粒,整粒,加入润滑剂总混,压片。
10.如权利要求9所述的缓释片剂,应用于精神分裂症的治疗中。
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