CN103393614B - 一种盐酸哌罗匹隆缓释制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于抗精神分裂治疗的盐酸哌罗匹隆缓释制剂,其特征在于:以高分子亲水凝胶骨架压片,或以挤出滚圆制得微丸后包覆由水不溶性聚合物构成的控释层,填充制成盐酸哌罗匹隆缓释胶囊,或以熔融挤出滚圆制得的蜡质微丸填充制得缓释胶囊;按制成缓释片1000片计算,每千片重180~220g,制成缓释胶囊每1000粒计算,每千粒重100~220g;将盐酸哌罗匹隆缓释片或胶囊,以人工胃液做介质,在2小时、4小时、8小时和12小时的释放量分别为标示量的10%~30%、30%~50%、50~75%和75%以上。每片中的药物含量为4mg~12mg/片。
Description
技术领域
本发明涉及化学药物制备领域,具体涉及哌罗匹隆缓释制剂及制备方法。
背景技术
盐酸哌罗匹隆一种非典型抗精神病药,通过影响多巴胺代谢途径,阻断多巴胺-2、5-HT2受体而发挥作用。盐酸哌罗匹隆片口服吸收良好,但目前市场上缺乏盐酸哌罗匹隆的缓释制剂,而仅有快速片剂。由于盐酸哌罗匹隆血液代谢快,半衰期短:盐酸哌罗匹隆常规片口服后,1小时左右达到峰值,同时其代谢产物1-羟化哌罗匹隆的浓度也达最高,且约为哌罗匹隆浓度的3倍,其代谢产物是并没有治疗活性。根据放射示踪检测判断,给药后哌罗匹隆迅速分布到组织,几乎所有的组织中都显示比血清中高的浓度。然而,其有效治疗靶点在神经系统。在血液中的快速代谢或向内脏组织的迅速分布,不利于哌罗匹隆疗效的发挥。另外,由于半衰期短,患者需要一天三次服药,容易导致患者的依从性差或容易发生忘记服药。
因此,有必要开发盐酸哌罗匹隆新型制剂,以满足临床需要,并减少副作用的发生。
发明内容:
本发明的目的是提供高效、副作用少、患者依从性高的盐酸哌罗匹隆缓释片剂制备方法。
本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的:
以高分子亲水凝胶骨架压片,制成盐酸哌罗匹隆缓释片,按缓释片1000片计算,每千片重180~220g,各组分的百分比为:
优化的各组分占重量的百分比为:
处方组成中,缓释片的释放度依赖筛选的亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素(K4M)、与羟丙甲纤维素(K100~15M)的比例,形成凝胶阻滞了药物的释放速度。其中微晶纤维素作为吸水膨胀剂,可以促进片芯的凝胶化,提高终点释放度;CaHPO4通过离子效应,提高片子表面的渗透压,减小初期2小时内的释放量,在释放终点,通过离子扩散,提高终点释放度;聚乙二醇6000作为致孔剂,可以确保主要的释放通道畅通,分散体的制备方法,可以确保释放率达到90%以上;糊精或淀粉可以与羟丙甲纤维素发挥协同作用,均衡释放的速率。
盐酸哌罗匹隆缓释片的关键处理技术之一,在于将筛选出处方量的聚乙二醇6000于50~65℃水浴熔融后,降温至50~55℃,再将盐酸哌罗匹隆原料加入其中。将加入的盐酸哌罗匹隆搅拌均匀,冷却至20℃后低温粉碎,过100目筛,得到盐酸哌罗匹隆分散体。再与羟丙甲纤维素、糊精、微晶纤维素混合、制粒、整粒、加入润滑剂总混、压片。
盐酸哌罗匹隆缓释片的具体制备方法为:盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,静置冷却,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、糊精、CaHPO4等混匀,采用80%乙醇润湿,用量为40%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,4小时后,30~40目整粒,加入硬脂酸镁,混匀压片,压力4~6kg,片重0.2g。
以上所述的盐酸哌罗匹隆缓释片,以人工胃液做介质,每片在2小时、4小时、8小时和12小时的释放量分别为标示量的10%~30%、30%~50%、50%~75%和75%以上。
本发明盐酸哌罗匹隆缓释片剂通过控制药物在体内的释放速度,减少了服药次数,平稳了血药浓度,减少了副作用的发生率,提高了患者的依从性。
实施例
均以1万片量计算,缓释规格为:10mg/片,主药成分为普通片剂的2.5倍,缓释12小时。
实施例1
(1)处方:
(2)骨架片的制法为:
取0.1kg盐酸哌罗匹隆分散于57℃下熔融的聚乙二醇6000中,混匀、静置冷却,研细,过100目筛,与处方量的羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、糊精、CaHPO4等混匀,采用80%乙醇润湿。采用湿法制粒,过18目筛,湿颗粒置于50~60℃烘干,4小时后,用30~40目筛挤压过筛,制备颗粒,加入处方量的硬脂酸镁,混匀压片,压力为4~6kg。
(3)释放度实验:
以水或模拟人工胃液的盐酸溶液(按中国药典2005年版,取盐酸234ml,置量瓶加水稀释至1000ml的稀盐酸,取稀盐酸16.4mL,加水稀释至1000mL即得)做介质。每片在2小时、4小时、8小时和12小时的释放量分别为标示量的10%~30%、30%~50%、55~75%和75%以上,结果如表1所示。
表1释放度实验结果
从表1的释放度实验结果来看,符合设定标准要求,各样品取样点的相对标准偏差RSD(%)分别为4.12%、4.38%、2.64、1.77%,当取样点标准偏差小于10%时,相似因子f2大于50,溶出度的一致性良好。
结论:处方制得的片剂同批间产品释放速度均匀,质量可控。
(4)批间重现性考察
制备120901、120902、120903三批产品,分别检测释放度。样品量为6片/批,采用FODT-601FX光纤药物溶出仪,选择315nm测定,取样时间点为0小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时、10小时、12小时,计算平均释放量及RSD值,RSD值应小于10%;结果如下。
表2120901批释放度实验结果
表3120902批释放度实验结果
表4120903批释放度实验结果
表5三批释放度对比结果
取取样时间分别为1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时的释放量数据,以120901批为参比制剂,计算120902批的相似度为65.7;计算120903批的相似度为79.4,均大于50,具有良好的相似性。
结论:由上可知,同一处方制得的不同批间产品释放具有良好的一致性,批间质量稳定,质量可控。
实施例2
(1)处方:
(2)骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素4M、羟丙甲纤维素100、糊精、CaHPO4等混匀,采用80%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动,4小时后,粉碎40目整粒,加硬脂酸镁,混匀压片,压力7~8kg,片重0.2g。
以人工胃液做介质,测得2小时、4小时、8小时和12小时的释放量如表6所示:
表6
各样品取样点的相对标准偏差为3.71%、3.42%、5.02、6.3%,当取样点标准偏差小于10%时,相似因子f2大于50越多,溶出的一致性良好。
结论:处方制得的片剂同批间产品释放均一,质量可控。
实施例3
(1)处方
(2)骨架片的制法为:
取处方量的盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000,混匀、静置冷却、研细,过100目筛,与处方量的羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加硬镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
释放度测定值如表7所示:
表7
从表7可看出,各样品取样点的相对标准偏差为4.5%、4.84%、2.86、1.93%,当取样点标准偏差小于10%时,相似因子f2大于50,溶出的一致性良好。
结论:处方制得的片剂同批间产品释放均一,质量可控。
实施例4
(1)处方
(2)骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加硬脂酸镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
实施例5
(1)处方
(2)骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加如硬脂酸镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
实施例6
(1)处方
(2)骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加入硬脂酸镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
实施例7
(1)处方
(2)骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素K100、羟丙甲纤维素4M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加入硬脂酸镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
本发明处方经过了大量前期实验摸索,最终确定了最优的处方选择。以下列举部分摸索过程中尝试过的失败处方作为例子证明:
实施例8处方的优选
(1)处方A
骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆缓释骨架片,将亲水凝胶骨架材料羟丙甲纤维素用70%乙醇浸泡过夜(9倍),盐酸哌罗匹隆用乙醇无水溶解后与羟丙甲纤维素混合均匀,加入交联羧甲基纤维素钠CMCnNa、乳糖,采用湿法制粒,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎20~60目整粒,加入羟丙甲纤维素量2倍量的18醇,混匀,整粒,压片。
处方A的释放度测定值如表8所示:
表8
样品编号 | 取样时间(hr) | 2 | 4 | 8 | 12 |
1 | 释放量(%) | 22 | 23 | 26 | 27 |
2 | 释放量(%) | 23 | 25 | 25 | 27 |
3 | 释放量(%) | 23 | 24 | 25 | 26 |
4 | 释放量(%) | 22 | 24 | 25 | 27 |
5 | 释放量(%) | 23 | 25 | 26 | 26 |
6 | 释放量(%) | 22 | 23 | 24 | 24 |
平均释放量(%) | 22.5 | 24 | 25.71 | 26.17 |
结论:由表8可以看出,样品在12小时的释放量只有26.1%,主成分不能释放出来,不能发挥药效,处方A失败,此处方不被采纳。
(2)处方B:
骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆过100目筛,与羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、淀粉、微晶纤维素等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加硬镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
处方B的释放度测定值如表9所示:
表9
样品编号 | 取样时间(hr) | 0.5 | 1 | 2 | 4 |
1 | 释放量(%) | 26 | 64 | 93 | 95 |
2 | 释放量(%) | 29 | 90 | 96 | 98 |
3 | 释放量(%) | 30 | 96 | 97 | 103 |
4 | 释放量(%) | 28 | 74 | 93 | 92 |
5 | 释放量(%) | 27 | 92 | 96 | 98 |
6 | 释放量(%) | 39 | 90 | 102 | 101 |
平均释放量(%) | 29.83 | 84.33 | 96.17 | 97.83 |
结论:由表9可以看出,样品在1小时的释放量已达到84%,不具有缓释特性,处方失败,处方B不被采纳。
(3)处方C:
骨架片的制法为:
盐酸哌罗匹隆分散于57℃熔融的聚乙二醇6000混匀,放冷,研细,过100目筛,与羟丙甲纤维素4M、羟丙甲纤维素15M、糊精、CaHPO4等混匀,采用85%乙醇润湿,用量为35%,湿法制粒18目,50~60℃烘干,40分钟时翻动膜,4小时后,粉碎40目整粒,加入硬脂酸镁,混匀压片,压力5~6kg,片重0.2g。
处方C的释放度测定值如表10所示:
表10
样品编号 | 取样时间(hr) | 2 | 4 | 8 | 12 |
1 | 释放量(%) | 27 | 38 | 56 | 71 |
2 | 释放量(%) | 28 | 40 | 59 | 73 |
3 | 释放量(%) | 29 | 39 | 52 | 67 |
4 | 释放量(%) | 27 | 38 | 53 | 69 |
5 | 释放量(%) | 27 | 41 | 55 | 74 |
6 | 释放量(%) | 30 | 42 | 57 | 76 |
平均释放量(%) | 28.00 | 39.67 | 55.33 | 71.67 |
结论:由表10可看出,羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M具有较大的粘度,阻滞了哌罗匹隆的释放速度,12小时终点溶出量平均71.67%,小于75%的标准限度,处方C不可用。
Claims (4)
1.一种盐酸哌罗匹隆缓释片剂,其特征在于包含以下组分:
所述缓释片剂是通过包括下述步骤的方法制备的:
先将处方量的PEG6000于50~65℃水浴熔融后,降温至50~55℃,再将盐酸哌罗匹隆原料加入其中,搅拌均匀,冷却至20℃后低温粉碎,过80目筛,得到盐酸哌罗匹隆分散体;再与羟丙甲基纤维素K100、羟丙甲基纤维素K4M、CaHP04、糊精、微晶纤维素混合,制粒,整粒,加入硬脂酸镁或硬脂富马酸钠总混,压片。
2.如权利要求1所述的缓释片剂,其特征在于包含以下组分:
3.如权利要求2所述的缓释片剂,其特征在于:所述缓释片剂使用70%-95%乙醇溶液作为润湿剂。
4.如权利要求1-3中任一项所述的缓释片剂在制备用于治疗精神分裂症的药物中的应用。
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