CN106580924B - 一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含以下重量百分含量的组分，10％‑95％包含马来酸氨氯地平的缓释颗粒、5％‑90％包含马来酸氨氯地平的速释颗粒和0‑5％其它辅料。采用热熔挤出方法制备所述的缓释颗粒，采用干法制粒方法制备所述的速释颗粒，将所述的缓释颗粒和速释颗粒按比例混合，加入处方量的润滑剂，得到所述的药物组合物。该药物组合物及其制备方法具有既可使药物快速溶出达到治疗浓度，又可使作用长效而持久，且马来酸氨氯地平的生物利用度高，产品稳定性好，制备工艺简单易于操作，能耗小，无有机溶剂残留，易实现连续化大生产的优点。

Description

一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体说的是一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物及其制备方法。
背景技术
马来酸氨氯地平是一种钙离子拮抗剂，可用广泛用于治疗各种类型高血压和心绞痛，尤其是自发性心绞痛。氨氯地平的作用机制是通过松弛动脉壁的平滑肌来降低总外周阻力从而降低血压；在心绞痛时，氨氯地平增加血液流向心肌。但氨氯地平是一种水难溶性药物，在水中溶解度只有75.3mg/L，生物利用度低。
目前利用热熔挤出技术将难溶性药物与高分子材料混合制备成固体分散体，然后切割成细小颗粒，从而提高难溶性药物的溶解度、生物利用度以及延长释药时间。
前期曾有用热熔技术技术制备缓释多颗粒(缓释多颗粒的热熔挤出，申请号：200980141368.7)，该发明只涉及缓释颗粒的压片或装填胶囊，并不是速、缓释颗粒都存在的多单元释放制剂。
另有一个专利是关于热熔挤出技术制备速释制剂(一种尼美舒利的热熔挤出速释制剂及其热熔挤出方法。申请号：201210142624.8)，该发明涉及的是一种速释制剂的制备，而没有缓释颗粒制剂及多单元释放制剂的相关内容。
因此，研制一种溶出效果及生物利用度更好的马来酸氨氯地平药物组合物及其制备方法是目前亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物及其制备方法，该药物组合物由缓释和速释颗粒组成，其中的缓释颗粒由热熔挤出方法制备，速释制剂由干法制粒技术制备，该药物组合物及其制备方法具有既可使药物快速溶出达到治疗浓度，又可使作用长效而持久，且马来酸氨氯地平的生物利用度高，产品稳定性好，制备工艺简单易于操作，能耗小，无有机溶剂残留，易实现连续化大生产的优点。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物，所述药物组合物包含以下重量百分含量的组分，10％-95％包含马来酸氨氯地平的缓释颗粒、5％-90％包含马来酸氨氯地平的速释颗粒和0-5％其它辅料；
所述的缓释颗粒包含以下重量百分含量的组分：20％-40％马来酸氨氯地平，50％-75％的缓释材料，0.1％-1％的填充剂,2％-10％的增溶剂，0.1％-1％的润滑剂；优选的所述的缓释颗粒包含以下重量百分含量的组分：30％马来酸氨氯地平，59％的缓释材料，0.5％的填充剂,10％的增溶剂，0.5％的润滑剂；所述的其它辅料包括润滑剂，所述的润滑剂选自硬脂酸镁；所述的速释颗粒包含以下重量百分含量的组分：20％-60％马来酸氨氯地平，30％-70％的填充剂，1％-5％的崩解剂,0.3％-2％的助流剂，0.1％-5％的润滑剂；优选的所述的速释颗粒包含以下重量百分含量的组分：40％马来酸氨氯地平，54％的填充剂，4％的崩解剂,1％的助流剂，1％的润滑剂；优选的所述药物组合物包含以下重量百分含量的组分，60％包含马来酸氨氯地平的缓释颗粒、40％包含马来酸氨氯地平的速释颗粒；在所述的缓释颗粒中，所述的缓释材料选自聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、聚氧乙烯—聚氧丙烯共聚物、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚维酮、共聚维酮中的一种或几种；所述的聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮为kollidon SR；所述的填充剂选自无水磷酸氢钙，所述的增溶剂选自司盘20，所述的润滑剂选自硬脂富马酸钠；在所述的速释颗粒中，所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖中的一种或几种，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，所述的助流剂选自胶态二氧化硅，所述的润滑剂选自硬脂酸镁；所述的速释颗粒粒度范围为24-60目，缓释颗粒粒度范围为24-60目；所述的药物组合物为选自胶囊剂；
一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物的制备方法，采用热熔挤出方法制备所述的缓释颗粒，采用干法制粒方法制备所述的速释颗粒，将所述的缓释颗粒和速释颗粒按比例混合，加入处方量的润滑剂，得到所述的药物组合物；
所述采用干法制粒方法制备所述的速释颗粒的方法为：
1)将马来酸氨氯地平粉碎过60-100目筛，干法制粒相关辅料过60-100目筛，按比例置于混料机中，混合5-10分钟；
2)将混合好的原辅料置于干法制粒机中，设定干法制粒压力为5-10KN，喂料杆转速为10-20rpm，粉碎颗粒为24-60目，得到速释颗粒；
所述采用热熔挤出方法制备所述的缓释颗粒的方法为：
1)将马来酸氨氯地平粉碎过60-100目筛，热熔挤出相关辅料过60-100筛，按比例混合均匀，置于混料机中，混合5-10分钟；
2)设定双螺杆挤出温度为120-170℃，优选的挤出温度为125℃，待温度上升到设定值后启动热熔挤出机双螺杆，将混合好的原辅料通过喂料秤加入到挤出机中，进过熔融、挤压、分散最后以柱状熔融物挤出；
3)熔融柱状挤出物经冷辊冷却后，用锤磨机进行粉碎处理，粉碎目数为24-60目，得到缓释颗粒；
将所述的药物组合物装入胶囊得到胶囊剂。
本发明具有以下有益效果：
1、采用本发明的药物处方和制备方法制备的氨氯地平多单元释放药物组合物在水介质中速释颗粒能快速的达到治疗浓度，缓释颗粒能使作用效果长效而持久。
2、本发明制备的药物组合物可以减少每天的给药次数，提高了患者的顺应性。
3、利用热熔挤出技术制备的缓释颗粒可以提升马来酸氨氯地平的生物利用度，采用酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon SR)作为缓释材料可既保证溶出的效果又保证产品的稳定性，同时挤出温度低。
4、采用本发明中的制备工艺(对缓释颗粒采用热熔挤出工艺，对速释颗粒采用干法制粒技术)可有效的保证产品的溶出效果，简单易于操作，热熔挤出所需的温度低，能耗小，无有机溶剂残留，易实现连续化大生产。
一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物及其制备方法与现有技术相比，具有既可使药物快速溶出达到治疗浓度，又可使作用长效而持久，且马来酸氨氯地平的生物利用度高，产品稳定性好，制备工艺简单易于操作，能耗小，无有机溶剂残留，易实现连续化大生产等优点，适合于工业化大生产，将广泛的应用于药物制剂领域中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1、实施例1中制备的马来酸氨氯地平速释颗粒装填胶囊在水介质中的溶出曲线。
图2、实施例2中制备的马来酸氨氯地平缓释颗粒装填胶囊在水介质中的溶出曲线。
图3、实施例3中制备的马来酸氨氯地平多单元释放胶囊在水介质中的溶出曲线。
图4、实施例3、4中的两种缓释挤出材料的在进行加速稳定性实验前后的对比溶出曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例有助于更好地理解本发明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。
说明：本申请各实施例中辅料的百分比含量均为重量百分比含量。
实施例一
将马来酸氨氯地平过80目筛，将干法制粒相关辅料过80目筛。
将马来酸氨氯地平(40％)、干法制粒相关辅料微晶纤维素(22％)、乳糖(32％)交联羧甲基纤维素钠(4％)、胶态二氧化硅(1％)、硬脂酸镁(1％)混合均匀，设置干法制粒机压力为5kN，喂料杆转速为10rpm，粉碎颗粒24目得到速释颗粒，测其休止角为40.64°，流动性尚可，但是在填充胶囊过程中会出现填充量不稳的现象，片重差异为3.4％。根据药物含量装填胶囊。体外溶出结果显示，5分钟溶出50％，10分钟溶出达到85％以上(注，本申请各实施例中的溶出条件为：桨法。转速为75rpm，水浴温度为37℃)，参见图1。
实施例二
将马来酸氨氯地平过80目筛，将热熔挤出相关辅料过80目筛。
将马来酸氨氯地平(30％)、热熔挤出相关辅料聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon SR，巴斯夫)(59％)、司盘20(10％)无水磷酸氢钙(0.5％)、硬脂富马酸钠(0.5％)混合均匀，设置双螺杆挤出机的温度为125℃，待温度上升到设定温度时，通过喂料秤加入原辅料制挤出机中，得到熔融的挤出物通过冷辊冷却挤压呈片状，再用锤磨机粉碎，目数为24目，得到缓释颗粒，测其休止角为32.13°，流动性较好，在填充胶囊过程中，填充量较稳定。测其片重差异为0.3％。根据药物含量装填胶囊。体外溶出曲线显示，1小时溶出量为5％，12小时溶出量达到85％以上，参见图2。
实施例三
将马来酸氨氯地平过80目筛，将干法制粒相关辅料、热熔挤出相关辅料过80目筛。
将马来酸氨氯地平(40％)、干法制粒相关辅料微晶纤维素(22％)、乳糖(32％)交联羧甲基纤维素钠(4％)、胶态二氧化硅(1％)、硬脂酸镁(1％)混合均匀，设置干法制粒机压力为5kN，喂料杆转速为10rpm，粉碎颗粒24目得到速释颗粒。将马来酸氨氯地平(30％)、热熔挤出相关辅料聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon SR)(59％)、司盘20(10％)、无水磷酸氢钙(0.5％)、硬脂富马酸钠(0.5％)混合均匀，设置双螺杆挤出机的温度为125℃，待温度上升到设定温度时，通过喂料秤加入原辅料制挤出机中，得到熔融的挤出物通过冷辊冷却挤压呈片状，再用锤磨机粉碎，目数为24目，得到缓释颗粒，将速释颗粒(40％)与缓释颗粒(60％)混合均匀后，对混合颗粒进行休止角测定，结果为33.89°，在胶囊的填充过程中，没有出现填充不稳定的现象。测其片重差异为0.6％。保证装填胶囊的总含药量不变，将速释颗粒(40％)与缓释颗粒(60％)混合均匀后装填胶囊。体外溶出结果显示，在30分钟时溶出36％，6小时溶出达到85％以上，参见图3。
实施例四
将马来酸氨氯地平过80目筛，将干法制粒相关辅料、热熔挤出相关辅料过80目筛。
将马来酸氨氯地平(40％)、干法制粒相关辅料微晶纤维素(22％)、乳糖(32％)交联羧甲基纤维素钠(4％)、胶态二氧化硅(1％)、硬脂酸镁(1％)混合均匀，设置干法制粒机压力为5kN，喂料杆转速为10rpm，粉碎颗粒24目得到速释颗粒。将马来酸氨氯地平(30％)、热熔挤出相关辅料乙基纤维素(59％)、司盘20(10％)无水磷酸氢钙(0.5％)、硬脂富马酸钠(0.5％)混合均匀，设置双螺杆挤出机的温度为140℃，待温度上升到设定温度时，通过喂料秤加入原辅料制挤出机中，得到熔融的挤出物通过冷辊冷却挤压呈片状，再用锤磨机粉碎，目数为24目，得到缓释颗粒，保证装填胶囊的总含药量不变，将速释颗粒(40％)与缓释颗粒(60％)混合均匀后装填胶囊。将实施例三中的产品与实施例四中的产品同等条件下在进行加速稳定性试验(加速试验条件为温度60℃,湿度92.5％，加速3个月)前后分别进行溶出度测试，实验结果如图4所示。结果显示，采用酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon SR)缓释挤出材料制备的胶囊要比采用乙基纤维素作为缓释挤出材料溶出更稳定，稳定性更高。

Claims (7)

1.一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含以下重量百分含量的组分，10％-95％包含马来酸氨氯地平的缓释颗粒、5％-90％包含马来酸氨氯地平的速释颗粒和0-5％其它辅料；
所述的缓释颗粒包含以下重量百分含量的组分：20％-40％马来酸氨氯地平，50％-75％的缓释材料，0.1％-1％的填充剂,2％-10％的增溶剂，0.1％-1％的润滑剂；
所述的速释颗粒包含以下重量百分含量的组分：20％-60％马来酸氨氯地平，30％-70％的填充剂，1％-5％的崩解剂,0.3％-2％的助流剂，0.1％-5％的润滑剂；
在所述的缓释颗粒中，所述的缓释材料选自聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮；所述的润滑剂选自硬脂富马酸钠；
在所述的速释颗粒中，所述的助流剂选自胶态二氧化硅；
采用热熔挤出方法制备所述的缓释颗粒，采用干法制粒方法制备所述的速释颗粒；
所述的其它辅料包括润滑剂，所述的润滑剂选自硬脂酸镁；
在所述的缓释颗粒中，所述的聚醋酸乙烯/聚乙烯吡咯烷酮为kollidon SR；所述的填充剂选自无水磷酸氢钙，所述的增溶剂选自司盘20；
在所述的速释颗粒中，所述的填充剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、蔗糖中的一种或几种，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，所述的润滑剂选自硬脂酸镁；
所述采用干法制粒方法制备所述的速释颗粒的方法为：
1)将马来酸氨氯地平粉碎过60-100目筛，干法制粒相关辅料过60-100目筛，按比例置于混料机中，混合5-10分钟；
2)将混合好的原辅料置于干法制粒机中，设定干法制粒压力为5-10KN，喂料杆转速为10-20rpm，粉碎颗粒为24-60目，得到速释颗粒；
所述采用热熔挤出方法制备所述的缓释颗粒的方法为：
1)将马来酸氨氯地平粉碎过60-100目筛，热熔挤出相关辅料过60-100筛，按比例混合均匀，置于混料机中，混合5-10分钟；
2)设定双螺杆挤出温度为120-170℃，待温度上升到设定值后启动热熔挤出机双螺杆，将混合好的原辅料通过喂料秤加入到挤出机中，进过熔融、挤压、分散最后以柱状熔融物挤出；
3)熔融柱状挤出物经冷辊冷却后，用锤磨机进行粉碎处理，粉碎目数为24-60目，得到缓释颗粒。
2.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物，其特征在于，所述的缓释颗粒包含以下重量百分含量的组分：30％马来酸氨氯地平，59％的缓释材料，0.5％的填充剂,10％的增溶剂，0.5％的润滑剂。
3.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物，其特征在于，所述的速释颗粒包含以下重量百分含量的组分：40％马来酸氨氯地平，54％的填充剂，4％的崩解剂,1％的助流剂，1％的润滑剂；所述药物组合物包含以下重量百分含量的组分，60％包含马来酸氨氯地平的缓释颗粒、40％包含马来酸氨氯地平的速释颗粒。
4.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物，其特征在于，所述的速释颗粒粒度范围为24-60目，缓释颗粒粒度范围为24-60目；所述的药物组合物为选自胶囊剂。
5.一种如权利要求1所述的马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物的制备方法，其特征在于：将所述的缓释颗粒和速释颗粒按比例混合，加入处方量的润滑剂，得到所述的药物组合物。
6.根据权利要求5所述的一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物的制备方法，其特征在于：将所述的药物组合物装入胶囊得到胶囊剂。
7.根据权利要求1所述的一种马来酸氨氯地平的多单元释放药物组合物，其特征在于：所述的挤出温度为125℃。
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