CN107441055A - 一种控释药物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种控释药物的制备方法，尤其涉及使用该方法制备的茶碱及硝苯地平控释片，所述控释药物使用热熔挤出和膜控技术两种技术的组合。本发明的方法与现有技术相比，将药物很好的控制在0级释放的基础上，且经过熔融固化过程，质量均一，没有其他缓控释剂型可能发生的突释，对于治疗窗窄的药物来说，临床应用更加安全；不使用有机溶剂，大生产安全性好。

Description

一种控释药物的制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种控释药物及其制备方法，尤其涉及使用该方法制备的茶碱控释片及硝苯地平控释片。

背景技术

普通制剂一般需每天多次给药，因此常会造成漏服药现象，一些患者甚至还会擅自改变给药方案，从而达不到预期的治疗目的。而控释制剂的载药量高于传统剂型药物的单剂量，且能在较长时间内保持有效的血药浓度，因此为了达到方便用药、提高患者的顺应性，开发每日一至两次给药的控释品种是今后的重要趋势。特别适用于长期服药的慢性病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。控释制剂已经在医疗保健科学领域中得到了重大发展。此类制剂方便给药，可提高患者的顺应性，如减少用药次数，随着控释制剂给药频率的降低，患者漏药的现象很少发生，同时也方便了患者的白天和夜间用药。普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。控释制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，使疗效-剂量最佳化，且与普通制剂相比，药物控释制剂在吸收部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因此具有较高的生物利用度，从而起到增加药物疗效的作用。本发明提供了一种基于热熔挤出及膜控技术相组合而制备控释制剂的方法。

热熔挤出技术（HME）是一种新型的药物制剂技术,该技术将2种及2种以上的物料加入到逐段控温的机筒中，机筒内设置螺旋元杆，螺旋元杆从加料部位到机头顺次执行不同的单元操作。物料在螺杆的推进下前移，在一定的区段熔融或软化，熔体在剪切元件、混合元件的作用下混合均匀，最后以一定的压力、速度和形状从机头口模挤出。因此，该技术实现了在一台设备上混合、熔融和成型制品,具有工序少、能耗小、成本低、产率高、连续化、可封闭式生产的特点，在制备缓释和速释固体分散体制剂方面存在独特的优势，如对环境友好、不存在有机溶剂残留、药物适用范围宽、药物体系受热时间短、可达到高度分散等优势。该技术在提高难溶性药物溶出度、掩盖药物异味、增强药物稳定性和维持药物释放等方面具有突出优势，并有良好的重现性、极高的生产效率和在线监测。因此，近年来被广泛应用于药剂研究开发中，制备各种不同类型的制剂,如缓释制剂、胃肠定位释放制剂和经皮给药制剂等。

膜控制释放系统是由被释放物质（通常称生物活性制剂）和高分子基材组成，通过改变活性制剂和基材的组成方式可获得理想的控制释放效果。膜控释制剂系指将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒、片剂表面、胶囊的颗粒或小丸进行包衣处理，以控制药物的溶出和扩散而制成控制药物释放速率的控释制剂。包衣制剂多指包衣片剂与包衣小丸剂，将包衣颗粒及包衣小丸填充于空心胶囊中制成胶囊剂，亦属膜控释制剂。

茶碱是甲基嘌呤类药物，具有强心、利尿、扩张冠状动脉、松弛支气管平滑肌和兴奋中枢神经系统等作用。主要用于治疗支气管哮喘、肺气肿、支气管炎、心脏性呼吸困难。茶碱首先从茶叶中提取出来，1902年，茶碱作为利尿剂首次在临床上使用，20年后首次用于哮喘病的治疗。20世纪70年代被制成糖浆剂，茶碱缓释片由默克（先灵葆雅）研发，并与1979年在美国上市，商品名为Theo-Dur，并授权辉瑞联合销售，商品名为Sustaire。当前在市场上销售的茶碱制剂主要为100mg规格的缓释片剂。

硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势，但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用，增加冠心病患者的死亡率。心动过速是硝苯地平的众所周知的副作用，当以控释剂型给予该药物时，这种副作用可以得到显著控制。因此本发明的另一个目的是制备一种硝苯地平控释制剂，使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，保证药物的治疗效果，同时减轻药物的副作用。

专利CN 102512684A 公开了一种硝苯地平缓释片的制备方法，组分如下：制备方法如下：(1)将羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素混合均匀80摄氏度热熔挤出，挤出料冷却至室温，粉碎过100目筛；该中间体即为预混剂，其密度1.23g/ml，休止角45度，水分低于3%，按中国药典方法测得粘度为3500mpas；(2)取筛下物与硝苯地平、预胶化淀粉、直压乳糖混合后待用，(3)将上述物料与硬脂酸镁混合后压片；片剂质量为153毫克。本发明将羟丙基甲基纤维素(HPMC)和微晶纤维素(MCC)按特定比例混合，经过物理混合制成具有一定粒度的粉末，该粉末经与淀粉，乳糖等辅料按特定比例混合，可制成有特定粘度，且具有一定流动性、可压性的粉末。该混合物具有可控制的粒度、粒度分布和水溶胀后的特定粘度，再用该混合物与活性药物混合后经过制粒压片或直接压片，制成的片剂具有稳定且符合要求的释放度。

专利CN 102028687A 提供了一种新型的硝苯地平的组合物，含有硝苯地平、固体分散体载体羟丙基纤维素和释放速度调节剂，采用热熔挤出技术制备得到。该组合物制备工艺简单，生产周期短，极易工业化大生产、重现性高、无有机溶剂残留，制备的组合物能缓慢持续释放硝苯地平，起到控制体内药物浓度，减少副作用发生的作用。

专利CN101190207A公开了一种硝苯地平缓释片的制备方法，（1）将硝苯地平与乙基维生素按1∶0.1～100、硝苯地平与丙烯酸树脂类按1∶0.1～100的比例制成骨架型颗粒；（2）将硝苯地平与PEG类按1∶0.1～100的比例加热熔融后制成固体分散体，再将固体分散体粉碎成颗粒；（3）骨架型颗粒与步骤（2）中所述颗粒按1∶0.1～10的比例混合，压制成片该制备方法克服了以往工艺的复杂性，难以产业化的缺点，工艺简单，且容易控制，而且由该方法制备得到的硝苯地平缓释片能明显降低药物的不良反应，增加病人的依从性，提高临床疗效。

以上专利均为硝苯地平采用热熔挤出技术制成的缓释制剂，但是，在专利申请文件中均未明确记载其可以作为0级释放的控释制剂，可见其达不到0级释放的程度。因此，需要寻找更有效的方法，使硝苯地平可以达到0级释放。

专利104127401A 本发明提供了一种含有去甲基文拉法辛苯甲酸酯类化合物的渗透泵控释组合物及其制备方法，首先将活性化合物制备成热熔挤出物后再进行后续制备。本发明所提供的渗透泵控释组合物释放更加完全、符合控释制剂零级释放的特征，而且具有更高的生物利用度。该专利是热熔挤出技术加渗透泵技术组合而制成的控释制剂，渗透泵技术因对制剂的包衣设备和释药孔的打孔机有着苛刻的要求，普通设备难以达到渗透泵的要求，制备出符合质量要求的渗透泵制剂，因此，渗透泵控释在国内目前难以实现大生产的推广应用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种控释药物的制备方法，所述控释药物的制备方法包括热熔挤出制备药物颗粒和采用非溶剂溶解包衣成膜步骤。该控释药物的制备方法，所制备的药物可以达到精确的0级释放，对所需设备要求不苛刻，制备控制制剂不受设备限制,便于国内大生产的推广应用。

本发明的另一目的在于提供控释药物的制备方法制备的控释药物，该控释药物为氨茶碱控制制剂或硝苯地平控释制剂。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种控释药物的制备方法，所述控释药物的制备方法包括热熔挤出制备药物颗粒和采用非溶剂溶解包衣形成膜步骤。

上述的控释药物的制备方法中，所述药物颗粒必须使用热熔挤出技术制备。

本发明中，使用热熔挤出技术制备含药控释颗粒，通过螺杆混合元件和剪切元件的有机组合，实现了混合作用、剪切作用与挤压作用的协同，使得药物更加均匀、紧密地分散在载体中，通过优选载体，可以使药物以无定型状态分散在载体中，或以分子状态溶解在载体中，从而更大程度地提高了难溶性药物的溶出度。所述热熔挤出技术所用到的设备，可从商业途径得到。

非溶剂溶解包衣形成的膜在制剂技术中称为膜控技术，膜控技术是将一种或多种包衣材料对片剂的颗粒、片剂表面、胶囊的颗粒或小丸进行包衣处理，以控制药物的溶出和扩散速率。

上述的控释药物的制备方法中，所述控释药物不含有有机溶剂。

所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷、丙酮或氯仿中的任意一种。

制剂技术中，有机溶剂的作用是将水难溶性的材料溶解，从而可以均匀分散，并粘合药物及其他辅料，起到控释药物释放的作用。本发明的控释药物的制备方法中，控释药物不含有机溶剂，从根本上解决了药物的有机溶剂残留问题。

上述的控释药物的制备方法，包括如下步骤：

(1) 将治疗剂量的活性药物或活性药物与内加辅料的混合物热熔挤出制备成含药颗粒，剪切或不剪切；

(2) 裹附薄膜辅料，冷却固化。

优选的，上述的控释药物的制备方法，所述方法还包括将制备得到的含药颗粒与外加辅料混合后压制成片剂。

优选的，上述的控释药物的制备方法，所述方法还包括将制备得到的含药颗粒与外加辅料进行填装制成胶囊剂。

上述的控释药物的制备方法中，所述活性药物为茶碱和/或硝苯地平。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明采取了热熔挤出技术进行控释制剂的制粒，通过螺杆混合元件和剪切元件的有机组合，实现了混合作用、剪切作用与挤压作用的协同，使得药物更加均匀、紧密地分散在载体中，通过优选载体，可以使药物以无定型状态分散在载体中，或以分子状态溶解在载体中，从而更大程度地提高了药物分散均匀度。

(2)本发明的方法与现有技术相比，通过热熔挤出技术与膜控技术的结合，在提高药物的分散均匀度的前提下，避免了药物突释现象，使安全治疗窗窄的药物临床应用更加安全有效。

(3)本发明的控释药物的制备方法制备的氨茶碱和硝苯地平的药物控释制剂，除了在热熔挤出技术细节加以改进之外，增加了挤出颗粒膜控技术，制成比普通缓释更精确释放的0级控释制剂。

(4) 本发明的控释药物的制备方法制备的氨茶碱和硝苯地平的药物控释制剂，采用的是热熔挤出技术加膜控技术，不受设备限制，两种技术大生产中相对成熟，易于规模化生产上市。

附图说明

图1本发明茶碱控释片的释放曲线；

图2本发明硝苯地平控释片的释放曲线。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式来对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不以此限制本发明。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1茶碱控释片的制备

(1)按照表1中的组分与用量，首先称取茶碱原料药与乙基纤维素、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、氢化油、滑石粉、硬脂酸镁；

(2)将茶碱原料药、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氢化油、滑石粉、硬脂酸镁加入三维混合机中混合10分钟，将料取出；

(3)将混好的物料取出，准备热熔挤出工艺制备，将热熔挤出设备的温度设定为155~175℃，开始热熔，初始时设置螺杆转速为10rpm~30rpm,以后可以根据实际情况进行加速；

(4)热熔挤出后得长条状物体，在挤出过程中可以使用热熔挤出机上面的切刀，或者使用粉碎整粒机将长条状物体粉碎成长度为1毫米到1.5毫米不等的缓释短棒；

(5)将未固化的缓释短棒加入到乙基纤维素和聚乙二醇的混粉中，转动混合6min覆膜，过30目筛。

(6)将一水乳糖和微晶纤维素加入到高剪切制粒锅中，预混6min，然后以聚维酮溶液为粘合剂制粒，制粒后过18目筛整粒，烘干。

(7)将步骤（6）所得颗粒与步骤（5）所得缓释短棒按照相应比例进行称取，混合，然后加入羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁进行总混；

(8)按照既定片重进行压片，#8圆形浅凹型冲，茶碱规格为100mg。

茶碱控释片的释放曲线如图1所示，从图1可以看出在桨法100转/分钟的剧烈条件下，该茶碱控释片剂仍然能够缓慢释放药物达到12小时，显示出良好的控释效果。

实施例2 硝苯地平控释片的制备

(1)按照表2中的组分和用量，首先称取硝苯地平、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚维酮、羧甲纤维素钠、胶态二氧化硅和二氧化硅。

(2)将硝苯地平与胶态二氧化硅进行混合，然后与乙烯-醋酸乙烯共聚物，聚维酮，羧甲基纤维素钠、二氧化硅进行混合；

(3)将热熔挤出机的温程设置为170~180℃，初始螺杆转速设定为10rpm，然后根据挤出状态进行调节；

(4)热熔挤出得长条状物体，在刚出热熔挤出机后，待长条未冷却时将挤出物表面覆盖一层乙基纤维素粉末，使用热熔基础设备上的切刀，将长条物粉碎为长度为1毫米到1.5毫米长的短棒；

（5）将一水乳糖和微晶纤维素加入到高剪切制粒机中，以羟丙基纤维素溶液做粘合剂制粒；

（6）将（5）所得的颗粒和（4）所得的缓释短棒混合，然后加入交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁总混。

（7）按照既定片重进行压片。

硝苯地平控释片的释放曲线如图2所示，从图2可以看出，在桨法75转的相对较为剧烈的条件下，所制备的硝苯地平控释片可以缓慢释放药物达12个小时，显示出优异的控释性能。

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺方法，但本发明并不局限于上述工艺步骤，即不意味着本发明必须依赖上述工艺步骤才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (8)

1.一种控释药物的制备方法，其特征在于，所述控释药物的制备方法包括热熔挤出制备药物颗粒和采用非溶剂溶解包衣形成膜步骤。

2.如权利要求1所述的控释药物的制备方法，其特征在于，所述药物颗粒必须使用热熔挤出技术制备。

3.一种如权利要求1或2所述的控释药物的制备方法制备的控释药物，其特征在于，所述控释药物不含有有机溶剂。

4.如权利要求3所述的所述的控释药物的制备方法制备的控释药物，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷、丙酮或氯仿中的任意一种。

5.如权利要求1或2所述的控释药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1) 将治疗剂量的活性药物或活性药物与内加辅料的混合物热熔挤出制备成含药颗粒，剪切或不剪切；

(2) 裹附薄膜辅料，冷却固化。

6.如权利要求5所述的控释药物的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将制备得到的含药颗粒与外加辅料混合后压制成片剂。

7.如权利要求5所述的控释药物的制备方法，其特征在于，所述方法还包括将制备得到的含药颗粒与外加辅料进行填装制成胶囊剂。

8.如权利要求5所述的控释药物的制备方法，其特征在于，所述活性药物为茶碱和/或硝苯地平。