CN103784396B - 布洛芬口服微丸干凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种布洛芬口服微丸干凝胶及其制备方法，该微丸干凝胶包括均匀分布在凝胶基质中的布洛芬微丸，凝胶基质包括凝胶成型剂、固化剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂，制备所述微丸凝胶的原料重量份组成为布洛芬20‑100,填充剂10‑100，黏合剂5‑60微丸包衣材料2‑20,凝胶成型剂100‑400,固化剂5‑30,甜味剂10‑2000,芳香剂10‑50,防腐剂1‑15。本发明的布洛芬口服微丸干凝胶的有益效果在于：具有药物稳定性高，外观精美，口感好，服用方便，生物利用度高，病人（尤其儿童）服药依从性好，剂量准确，制备工艺简单，外出携带方便，运输方便，适合工业化生产的布洛芬口服微丸干凝胶及其制备方法。

Description

布洛芬口服微丸干凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种布洛芬口服微丸干凝胶及其制备方法。

背景技术

布洛芬（IBUPROFEN）为解热镇痛药，白色结晶性粉末，不溶于水，易溶于乙醇、氯仿、乙醚、丙酮等溶剂；有异臭，无味。在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。

将布洛芬与适量基质制作成口服干凝胶制剂，具有其他剂型所无法比拟的优势。比如中国专利CN1634011A公开了一种布洛芬凝胶制剂及其制法，该专利的目的是提供老人和小儿十分愿意服用，美味可口而且治疗作用良好的新剂型。但是布洛芬为芳香族有机酸，在水中不溶解，需要将布洛芬溶于碳酸氢钠的水溶液中才能制备上述凝胶。布洛芬易与碱及碱性物质反应，布洛芬的碳酸氢钠溶液不稳定，易混浊，对凝胶剂产生很多不良影响，制成的凝胶剂透明度和凝胶强度不佳。虽然该专利认为加入特定浓度（0.2%）的氯化钾能得到最佳的透明度，但是特定的浓度会导致制备工艺过于复杂，大批量生产时无法控制，而且经过本发明人大量实验，并不能彻底解决溶液稳定性（易混浊）的技术问题。另外，由于布洛芬具有异臭，专利CN1634011A中依靠掩味剂所制得凝胶剂的口感仍不能彻底达到与不含药物的果冻相同的口感。

虽然利用各种包合技术将性质不稳定、具有特殊味道的药物活性成分包合，是药学领域技术人员的一个通常想法，但是多种技术并不适用于口服凝胶剂。一是经过包合处理的活性成分在灌装过程中常会出现沉降，导致凝胶中药物分布不均匀，大大增加工艺难度和设备投入成本；二是经过包合的药物生物利用度显著下降，相对于原有制剂不具有生物等效性；三是多数包合材料常用于固体制剂，在水凝胶制剂中易膨胀变形，影响制剂外观和储存稳定性，不易久存。

现有技术中，制备口服凝胶剂（包括果冻）还存在放置过程中的析水、成型性不好、保质期较短的技术问题。

微丸是国际上迅速发展的一种新剂型，它以血药浓度平稳、毒副作用小、服用次数少、可以和流质一起服用、价格相对低廉等特点深受广大医生及患者的欢迎。微丸具有许多其他口服制剂无法比拟的优点：1、可通过微丸包衣制成缓控释制剂；2、微丸分散性好，在胃肠道分布面积大，生物利用度高，刺激性小；3、由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小（如幽门关闭等）；4、控释微丸可使血药浓度迅速达到有效浓度，并长时间的维持稳态血药浓度，血药浓度波动小；5、微丸的流动性好，粒径大小均匀，易于处理（如包衣、分剂量）；6、改善药物稳定性，掩盖不良味道；7、适合复方制剂的配伍；8、工艺简单，适合工业大生产的要求，具有较好市场前景。本发明所提出的将微丸与凝胶结合，制成布洛芬微丸口服干凝胶复合剂型的技术问题尚未见报道。

发明内容

本发明针对上述技术问题及微丸剂型优势，提供了一种布洛芬口服微丸干凝胶及其制备方法。具有药物稳定性高，外观精美，口感好，生物利用度高，病人（尤其儿童）服药依从性好，剂量准确，携带方便，制备工艺简单，方便运输，适合工业化规模生产。

本发明的布洛芬口服微丸干凝胶，包括均匀分布在凝胶基质中的布洛芬微丸，其中凝胶基质包括凝胶成型剂、固化剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂等，制备所述微丸凝胶的原料重量份组成为：

布洛芬20-100 填充剂10-100 黏合剂5-60 微丸包衣材料2-20 凝胶成型剂100-400 固化剂5-30 矫味剂10-2000 芳香剂10-50 防腐剂1-15

基于本发明的布洛芬口服微丸干凝胶要解决的技术问题，所述布洛芬微丸的直径为0.5-3.0mm，其中70%以上微丸的直径为1.0-2.0mm，直径为2.6-3.0mm的微丸少于5%，使布洛芬口服微丸干凝胶具有最佳的稳定性和均匀性。在加水冲调服用时，布洛芬微丸可以均匀的分布于本发明所提供的凝胶基质中，微丸不会发生沉降，也不会发生膨胀变型。

本发明的布洛芬微丸干凝胶制剂中的微丸是将重量份为20-100的布洛芬与重量份为10-40的黏合剂均匀混合制软材，挤出、滚圆，或流化床制含药素丸，其中含药素丸采用重量份为2-20的微丸包衣材料经流化床包衣制成所述布洛芬微丸。

本发明所述的填充剂为微晶纤维素，乳糖，淀粉，粉状纤维素，壳聚糖，蔗糖中的一种或几种；所述的黏合剂为淀粉浆，乙醇，水，聚维酮醇溶液中的一种或几种；所述的微丸包衣材料为丙烯酸树脂，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素，聚丙烯酸树脂类聚合物中的一种或几种；所述的凝胶成型剂为卡拉胶，魔芋胶，明胶，黄原胶，琼脂中的一种或多种；所述固化剂选自氯化钙、氯化钾中的一种或几种；所述甜味剂选自蔗糖、木糖醇、阿斯巴甜、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一种或几种；所述芳香剂选自柠檬香精、草莓香精、橘子香精、香蕉香精、菠萝香精、椰子香精、牛奶香精中的一种或几种；所述防腐剂选自山梨酸钾、对羟苯甲酸乙酯、山梨酸、羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠中的一种或几种。

以下为本发明提供的3种优选的布洛芬口服微丸干凝胶复合剂型，第一种各成分的重量份配比为：

布洛芬100 结晶纤维素40 淀粉浆35 丙烯酸树脂20

卡拉胶400 氯化钾20 蔗糖2000 草莓香精50

山梨酸钾15

第二种各成分的重量份配比为：

布洛芬90 乳糖30 淀粉浆30 乙基纤维素15

魔芋胶350 氯化钙30 蔗糖2000 橘子香精40

对羟苯甲酸乙酯 5

第三种各成分的重量份配比为：

布洛芬80 淀粉28 淀粉浆50 羟丙基甲基纤维素12

卡拉胶120 魔芋胶180 氯化钙25 木糖醇2000

柠檬香精45 山梨酸8

本发明的布洛芬口服微丸干凝胶制备方法，包括如下步骤：

1）将称量好的布洛芬，填充剂、黏合剂均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，备用；

2）将上述所述含药素丸、微丸包衣材料，经流化床包衣制成布洛芬微丸。微丸的粒径控制在0.5-3.0mm范围内，其中70%以上微丸的直径为1.0-2.0mm，备用；

3）将凝胶成型剂，固化剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂分别过筛（50-80目），与上述制备的包衣微丸混合后充分搅拌，使其混合均匀；

4）分装，即得。

基于现有布洛芬制剂存在的固有缺陷：片剂、胶囊剂，存在着儿童吞咽及剂量二次分割困难；颗粒剂、混悬液体制剂口感差，易造成患儿呕吐；混悬液分布不均匀，易导致分剂量不准；现有剂型均无单剂量包装规格，服用时仍需再次分剂量。上述问题常导致病人用药依从性低，一次服用剂量小于最小规格时，人为分割不准确，导致用药量不足或过量，不良反应或用药事故常有发生。

本发明有以下有益效果：

1、布洛芬通过微丸包衣技术，避免了辅料等因素的影响，提高了药物稳定性。微丸包衣技术起到良好的掩味作用，减少了呕吐副作用。

2、通过凝胶基质中加入矫味剂，制剂口感得到彻底改善，克服儿童服用药物的恐惧心理，深受儿童喜爱，提高了依从性。另有缓释作用，减少服药次数，降低胃肠道刺激性。

3、本品服用时临时冲服即形成凝胶状的粘稠液体，克服了液体制剂取用时流失洒落，保证了服药剂量的准确性。服用方便，也不会造成呕吐和窒息。

4、可根据儿童最小服药剂量将药物进行单剂量包装，避免服药过量，确保儿童用药安全。

5、药物微丸在制剂中分布均匀、稳定，工艺简单，便于储存运输，适合工业化生产。

下面通过试验例对本发明的有益效果做进一步说明：

试验例1 本品在人工胃液中的分散（崩解）试验

本试验考察凝胶基质（实例1制得的布洛芬微丸干凝胶，加水冲调后，形成果冻状）在人工胃液中的分散时间（不计算微丸崩解时间）与片剂、胶囊剂崩解时间的比较。

样品：实例1制得的布洛芬微丸干凝胶，取1g加水20ml冲调,凝固后取大小约为1cm3的正方体凝胶作为试验样品。

对照品：布洛芬片（哈尔滨凯程制药有限公司、批号130601）；布洛芬胶囊（山西宝泰药业有限责任公司、批号20130401）

介质温度：37℃

分散或崩解介质：模拟胃液（精密称取氯化钠2g，胃蛋白酶3.2g，浓盐酸7ml，加入水中溶解后，定容至1000ml。）

结果：完全分散或崩解时间：市售布洛芬片为15min，市售布洛芬胶囊为5min，自制凝胶基质小于4min。结果详见表1。

表1：凝胶基质与片、胶囊分散或崩解时间比较

结果：自制布洛芬口服微丸干凝胶基质的分散或崩解时限明显快于片剂和胶囊剂，分散或崩解速度优于其他多种剂型，服用药物后可迅速分散释放，提高药物作用速度，起效迅速。

试验例2 布洛芬口服微丸干凝胶对小鼠的解热镇痛作用

试验材料与方法：

对照品：布洛芬片（哈尔滨凯程制药有限公司，批号130601）。

样品：实例1制得的布洛芬口服微丸干凝胶，加水冲调。

实验动物：雌性昆明种小鼠30只，20±2g,哈尔滨肿瘤医院动物室。

方法：小鼠随机分为3组，每组10只。阴性对照组：给予生理盐水0.2ml；阳性对照组：给予布洛芬片4mg（研碎后加生理盐水混合）；试验组：给予布洛芬口服微丸干凝胶0.1g。灌胃给药，给药30min后,每组小鼠分别腹腔注射1.1%醋酸溶液0.2ml,记录20min内小鼠的扭体反应次数及首次扭体反应潜伏期，计算各组镇痛百分率。

镇痛百分率=（阴性组扭体反应次数-给药组扭体反应次数）/阴性组扭体反应次数×100%

表2 各组对小鼠的镇痛百分率

**表示P<0.01，即有显著性差异。

结果：与阴性对照组比较，阳性对照组和试验组对小鼠醋酸扭体运动均有显著镇痛作用，且阳性对照组和试验组之间无显著性差异。由此可见，布洛芬口服微丸干凝胶具有镇痛作用，且其镇痛作用与市售布洛芬片无差异。因此，本发明的布洛芬口服微丸干凝胶不仅达到吸收快，口感好，且对药效发挥无不良影响。

具体实施方式

实施例1

布洛芬100g 结晶纤维素40g 淀粉浆35g 丙烯酸树脂20g

卡拉胶400g 氯化钾20g 蔗糖2000g 草莓香精50g

山梨酸钾15g

制备方法：将布洛芬与结晶纤维素,淀粉浆均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸；再将所述含药素丸经流化床包衣制成布洛芬微丸；将卡拉胶，氯化钾，蔗糖，草莓香精，山梨酸钾分别过筛（50目）后与布洛芬微丸混合，充分搅拌，使其混合均匀；分装，即得。

实施例2

布洛芬90g 乳糖30g 淀粉浆30g 乙基纤维素15g

魔芋胶350g 氯化钙30g 蔗糖2000g 橘子香精40g

对羟苯甲酸乙酯5g

制备方法：将布洛芬与乳糖，淀粉浆均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，再将所述含药素丸经流化床包衣制成布洛芬微丸；将魔芋胶，氯化钙，蔗糖，橘子香精，对羟苯甲酸乙酯分别过筛（50目）后与布洛芬微丸混合，充分搅拌，使其混合均匀；分装，即得。

实施例3

布洛芬80g 淀粉28g 淀粉浆50g 羟丙基甲基纤维素12g

卡拉胶120g 魔芋胶180g 氯化钙25g 木糖醇2000g

柠檬香精45g 山梨酸8g

制备方法：将布洛芬与淀粉，淀粉浆均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，再将所述含药素丸经流化床包衣制成布洛芬微丸；将卡拉胶，魔芋胶，氯化钙，木糖醇，柠檬香精，山梨酸分别过筛（50目）后与布洛芬微丸混合，充分搅拌，使其混合均匀；分装，即得。

以上所述实施例仅仅是本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明的权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种布洛芬口服微丸干凝胶，其特征在于，所述微丸干凝胶包括均匀分布在凝胶基质中的布洛芬微丸，所述凝胶基质包括凝胶成型剂、固化剂、甜味剂、芳香剂、防腐剂，制备所述微丸干凝胶的原料重量份组成为：

布洛芬 20-100 填充剂 10-100 黏合剂 5-60 微丸包衣材料 2-20 凝胶成型剂 100-400 固化剂 5-30 甜味剂 10-2000 芳香剂10-50 防腐剂 1-15

所述布洛芬微丸的直径为0.5-3.0mm，其中70％以上微丸的直径为1.0-2.0mm，直径为2.6-3.0mm的微丸少于5％；

所述布洛芬微丸是将重量份为20-100的布洛芬与重量份为10-100的填充剂，重量份为5-60的黏合剂均匀混合制软材，挤出、滚圆，或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量份为2-20的微丸包衣材料经流化床包衣制成所述布洛芬微丸。

2.如权利要求1所述的布洛芬口服微丸干凝胶，其特征在于，所述布洛芬口服微丸干凝胶为固体颗粒型。

3.如权利要求1所述的布洛芬口服微丸干凝胶，其特征在于，其中所述的填充剂为微晶纤维素，乳糖，淀粉，粉状纤维素，壳聚糖，蔗糖中的一种或几种；所述的黏合剂为淀粉浆，乙醇，水，聚维酮醇溶液中的一种或几种；所述的微丸包衣材料为丙烯酸树脂，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，醋酸纤维素中的一种或几种；所述的凝胶成型剂为卡拉胶，魔芋胶，明胶，黄原胶，琼脂中的一种或多种；所述固化剂选自氯化钙、氯化钾中的一种或几种；所述甜味剂选自蔗糖、木糖醇、阿斯巴甜、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一种或几种；所述芳香剂选自柠檬香精、草莓香精、橘子香精、香蕉香精、菠萝香精、椰子香精、牛奶香精中的一种或几种；所述防腐剂选自山梨酸钾、对羟苯甲酸乙酯、山梨酸、羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠中的一种或几种。

4.如权利要求2所述的布洛芬口服微丸干凝胶，其特征在于，各成分的重量份配比为：

5.如权利要求2所述的布洛芬口服微丸干凝胶，其特征在于，各成分的重量份配比为：

6.如权利要求2所述的布洛芬口服微丸干凝胶，其特征在于，各成分的重量份配比为：

7.如权利要求1-2任一所述的布洛芬口服微丸干凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将称量好的布洛芬，填充剂、黏合剂均匀混合制软材，然后挤出、滚圆制含药素丸，或流化床制含药素丸，备用；

2)将上述所述含药素丸、微丸包衣材料，经流化床包衣制成布洛芬微丸，微丸的粒径控制在0.5-3.0mm范围内，其中70％以上微丸的直径为1.0-2.0mm，备用；

3)将凝胶成型剂，固化剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂分别过50-80目筛，与上述制备的包衣微丸混合后充分搅拌，使其混合均匀；

4)分装，即得。

8.如权利要求7所述的布洛芬口服微丸干凝胶的制备方法，其特征在于，所述布洛芬口服微丸干凝胶的原料重量组成为：

9.如权利要求7所述的布洛芬口服微丸干凝胶的制备方法，其特征在于，所述布洛芬口服微丸干凝胶的原料重量组成为：

10.如权利要求7所述的布洛芬口服微丸干凝胶的制备方法，其特征在于，所述布洛芬口服微丸干凝胶的原料重量组成为：