KR20170040336A - 입자를 포함하는 제제 - Google Patents

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더크 베터
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Abstract

본 발명은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분, 지질 성분, 그리고 임의선택적으로, 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소를 포함하는 섭취가능 입자를 제공한다. 중합성 성분은 지질 성분 내에 임베드될 수 있다. 이들 입자는 경구 섭취 후 급속히 붕괴하는 비활성 코어 및/또는 외부 층을 더욱 포함할 수 있다. 본 발명은 섭취가능 입자를 제조하기 위한 방법 및 이들의 용도를 더욱 제공한다.

Description

입자를 포함하는 제제{formulation comprising particles}
설명
분야
본 발명은 생리활성 작용제의 위장관으로의 전달을 위한 경구 조성물에 관계한다.
배경
경구 약물 전달의 분야에서, 생리활성 물질에 대한 위체류 약형을 개발하는 것이 주목을 받고 있다. 생물활성과 연관된 물질은 전형적으로 합성 화합물, 이른바 소형 분자이다. 종종 이런 합성 화합물은 부작용을 최소화하고 효력을 최대화하기 위해, 경구 투여 후 그들의 약형으로부터 느린 방출을 필요로 한다. 이런 목적으로, 약물 물질은 지질을 포함하는 매트릭스 내에 통합될 수 있다. 이런 제제의 지방질 성분의 소수성 본성으로 인해, 친유성 또는 양친매성 생리활성 물질은 고도로 수용성 부형제를 포함하는 표준 정제 매트릭스와 비교하여, 위장관 내강 내로 더욱 천천히 방출될 수 있다. 지속된 방출 매트릭스로부터 방출이 최대 6 또는 8 시간의 과정에 걸쳐 진행할 수 있지만, 위 배출의 전형적인 시간이 단지 2 시간으로 제한된다는 사실로 인해, 약물 전달의 효과적인 시간을 최대화하기 위해 이런 느린 방출 제제 내로 위체류 성질을 도모하는 것이 요구된다. 위체류는 제제가 점막점착성이 되도록 함으로써 달성될 수 있다. 위 점막점착성 시스템은 위 벽의 점막층에 결합하고 시스템의 체류 시간을 연장하여, 더욱 연장된 방출 기간을 제공할 것이다. 점막점착성 성질 및 느린 방출 지질 매트릭스의 조합은 다뤄졌다. US 2006/0134144는 불용성 약물의 용해화를 위한 점막점착성 조성물을 상술한다. 여기에서, 제약학적 화합물은 모노글리세리드 및 오일로 조제된다. WO 03/037355 (Reckitt Benckiser Healthcare)는 점막층을 보호하는데 이용하기 위한 폴리아크릴레이트 조성물을 언급한다. 점막점착성 중합체에 더하여, 이런 조성물은 비타민 및 오일을 포함한다. EP 0580861 (Nippon Shinyaku Company)은 위장관에서 부착을 위한 지속된 방출 캡슐을 청구한다. 경성 캡슐은 약물 물질, 부착 중합체 및 충전제 중합체, 그리고 액체 파라핀으로 충전되었다. US 5,571,533 (Recordati)은 약물 물질 푸로세미드의 경구 투여를 위한 제어된 방출 점막점착성 조성물을 개시한다. 이러한 특허에서, 푸로세미드-지방 과립은 점막점착성 중합체로 코팅되었다. US 6,368,635 (Takeda Chemical Industries)는 위장관 점막층-유착성 매트릭스를 설명한다. 높은-융해 트리글리세리드는 약물 물질 및 아크릴산 중합체와 혼합되었고, 그리고 점막점착성 성질을 갖는 고체 약형이 제조되었다. 항-비만의 분야에서 최근 연구로부터, 트리글리세리드 또는 이들의 소화성 분해 산물, 유리 지방산은 혼자 힘으로 생리활성 물질로서 행동할 수 있는 것으로 나타났다. 가령, 영양관에 의하여 십이지장 내로 라우르산 또는 올레산의 주입은 강한 포만감 신호전달을 제공하는 것으로 충분히 방증된다. 결과적으로, 유리 지방산의 지속된 방출 제제를 제공하는 것이 요구된다.
WO 2011/136975 A1은 위 밴드 정보, 그리고 더욱 특정하게는, 위 밴드의 조정을 뒷받침할 수 있는 위 밴드 정보를 전시하기 위한 방법 및 시스템을 설명한다. 위 밴드의 조정은 여러 가지 데이터에 의존할 수 있다. 이런 데이터는 포만 상태 일자를 포함할 수 있다.
비만의 치료를 위한 대안적 비침습성 접근법은 다양한 상이한 섭취가능한 조성물, 예를 들면, 겔화 시스템 또는 일정한 영양소 조성물을 통해 포만감 또는 만복감 또는 만족감을 추론할 수 있다.
위 밴드 삽입술의 경우에, 포만 상태 정보가 장치의 효력을 모니터링하는 건강 관리 전문가에게 유관할 수 있는 반면, 비침습성 포만 조성물의 경우에, 포만-유도 조성물의 투여를 뒷받침하고 순응도를 증가시키기 위해 포만 상태 정보를 수집하고 전시하는 것이 유용할 수 있다.
이런 포만-상태 정보는 전통적으로, 수기된 문서로서, 또는 컴퓨터 스프레드시트 또는 형식으로 타이핑된 데이터 입력으로서 수집된다. 더욱 바람직하게는, 이런 포만-상태 데이터는 컴퓨터 또는 모바일 장치, 예를 들면, 스마트폰 또는 착용가능 장치에서 작동하는 소프트웨어 애플리케이션에 의하여 실시간으로 수집될 수 있다.
본 발명의 목적은 지방산 및 지방산에 기초된 지질을 위장관에 전달하기 위한 효과적인 방법을 제공하는 것이다. 추가 목적은 이런 지방산 및 지질을 위장관 내에 특정한 영역, 예를 들면, 위 또는 십이지장에 전달하기 위한 수단을 제공하는 것이다. 추가 목적은 지방산 및 지방산에 기초된 지질의 경구 전달에 유용한 조성물, 약형 및/또는 제제를 제공하는 것이다. 또 다른 추가 목적은 요법 고수를 고무시키고, 그리고 규정된 투여 섭생을 준수하도록 환자에게 동기를 부여하는, 비만에 대한 치료법을 제공하는 것이다.
추가 목적은 실시예 및 특허 청구항을 포함하는 다음 설명의 기초에서 명백해질 것이다.
발명의 요약
첫 번째 양상에서, 본 발명은 0.05 내지 3 mm의 범위에서 체직경을 갖고, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분, 첫 번째 지질 성분, 그리고 임의선택적으로 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소를 포함하는 섭취가능 입자를 제공한다. 첫 번째 지질 성분은 중간 또는 긴 사슬 지방산 화합물을 포함한다. 입자는 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 지질 성분 내에 임베드되고, 및/또는 지질 성분으로 코팅된다는 점에서 더욱 특징화된다.
수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 임베드되거나 또는 코팅되는 첫 번째 지질 성분은 섭취가능 입자의 활성 코어를 나타낼 수 있다. 입자는 두 번째 지질 성분 및/또는 친수성 성분을 포함하는 코팅 층으로 더욱 코팅될 수 있다. 임의선택적으로, 코팅 층은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 실제적으로 없다.
대안으로, 섭취가능 입자는 예로서, 비활성 물질로 구성되는 비활성 코어를 포함할 수 있고, 그리고 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 임베드되거나 또는 코팅되는 첫 번째 지질 성분은 비활성 코어를 덮는 코팅으로서 설계될 수 있다. 게다가, 입자는 첫 번째 코팅을 덮는 두 번째 코팅 층을 더욱 포함할 수 있다. 두 번째 코팅은 두 번째 지질 성분 및/또는 친수성 성분을 포함한다. 임의선택적으로, 두 번째 코팅 층은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 실제적으로 없다.
바람직하게는, 첫 번째 지질 성분은 그 자체로 또는 수화된 상태에서, 37 ℃ 미만의 융해 범위를 갖는 최소한 하나의 중간 또는 긴 사슬 지방산 화합물을 포함한다.
추가의 양상에서, 본 발명은 섭취가능 입자를 포함하거나 또는 이들로부터 제조되는 경구 투여용 조성물, 예를 들면, 병, 향주머니, 스틱 팩, 캡슐 또는 정제 또는 다른 투약 단위를 제공한다.
다른 추가 양상에서, 본 발명은 비만, 또는 비만과 연관된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 입자 및 이들 입자에 기초된 조성물의 용도를 제공한다. 게다가, 식욕 억제, 포만의 유도 및/또는 체중 감소에서 용도가 제공된다.
발명의 상세한 설명
첫 번째 양상에서, 본 발명은 0.05 내지 3 mm의 범위에서 체직경을 갖고, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분, 첫 번째 지질 성분, 그리고 임의선택적으로 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소를 포함하는 섭취가능 입자를 제공한다. 첫 번째 지질 성분은 중간 또는 긴 사슬 지방산 화합물을 포함한다. 입자는 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 지질 성분 내에 임베드되고, 및/또는 지질 성분으로 코팅된다는 점에서 더욱 특징화된다.
의심할 여지를 없애기 위해, 본 발명에 따른 입자 (및/또는 상기 입자의 제조를 위한 혼합물)에서 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소의 존재는 명시적으로 달리 언급되지 않으면, 모든 구체예에서 임의선택적인 것으로 이해되어야 한다. 이것은 본원에서 이용된 바와 같이, 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소를 포함하는 목록이 임의선택적 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소가 존재하는 특정한 구체예를 단순히 지칭하고, 이들 임의선택적 성분이 없는 구체예를 배제하지 않는다는 것을 의미한다.
게다가, 본 발명의 입자 내로 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소의 통합은 서로 관계가 없다; 다시 말하면, 이들 입자는 이들 모든 성분이 없거나, 4가지 중에서 단지 1개, 2개 또는 3개만을 포함하거나, 또는 이들 4가지 모두를 포함할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 'a' 또는 'an' 또는 'the' 또는 단수 형태에서 설명된 특질은 복수의 개별 특질을 배제하지 않는 것으로 또한 이해되어야 한다. 달리 명시적으로 언급되거나 또는 설명되지 않으면, 표현, 예를 들면, "아미노산", "비타민", "미량영양소", "중합체" 또는 기타 유사한 것은 오로지 단순함의 이유로만 선택되고, 그리고 가령, 개별 성분 중에서 2가지 또는 그 이상의 블렌드, 또는 혼합물의 형태에서 하나 또는 그 이상의 아미노산(들), 비타민(들), 미량영양소(들), 중합체(들) 등을 포괄하는 것으로 의미된다.
본 발명자들은 본원에서 규정된 바와 같은 섭취가능 입자, 그리고 특히, 복수의 이들 입자를 포함하거나 또는 이들로부터 제조된 경구 조성물이 예로서, 체중 감소를 위해 본원에서 규정된 바와 같은 섭취가능 입자 및/또는 복수의 이들 입자를 포함하거나 또는 이들로부터 제조된 조성물을 이용함으로써, 포만을 효과적으로 유도하고, 식욕을 억제하고, 그리고 따라서, 비만 또는 비만과 연관된 질환을 예방하거나 또는 치료하는데 이용될 수 있다는 것을 발견하였다. 이론에 한정됨 없이, 경구 투여 시에, 입자 내에 포함된 지방산 또는 지방산 에스테르는 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분에 의해서 위장관, 예를 들면, 위 또는 십이지장의 점막층에 더욱 효과적으로 전달되는 것으로 현재 생각되는데, 이것은 점막층에서 지방산 물질과 표적 구조의 연장된 또는 만약 그렇지 않으면 증가된 상호작용을 제공하는데 중요할 수 있다. 게다가, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 점막층에서 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소 (존재하면)와 표적 구조의 연장된 또는 만약 그렇지 않으면 증가된 상호작용을 제공하는데 중요할 수 있다.
아마도, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 없는 지질 입자와 비교하여, 섭취 후 입자의 완전성을 연장한다. 지질-내포 입자의 연장된 완전성은 입자의 더욱 신속한 위 배출 및 이런 이유로, 입자-유래된 지방산 또는 지방산 에스테르와 장관 점막층의 더욱 신속한 상호작용을 유발할 수 있다. 지질-내포 입자의 연장된 완전성은 또한, 지방산 또는 지방산 에스테르의 소장의 더욱 원위 부분, 예를 들면, 공장 또는 회장으로의 전달을 유발할 수 있다.
아마도, 수팽창성 또는 수용성 중합체 성분은 만약 그렇지 않으면 제한된 소화능력의 지질 성분, 예를 들면, 경성 지방, 예를 들면, 예로서 트리스테아린의 소화능력을 증가시킨다. 공개된 쥐 영양공급 연구에서, 트리스테아린 (Dynasan® 118, 융해 범위 72-75 ℃)은 섭취와 독립된 단지 0.15 g/g의 트리스테아린으로부터 스테아르산의 진정한 소화능력에 상응하는 단지 3 kcal/g의 에너지 함량을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 아마도, 수팽창성 또는 수용성 중합체 성분은 입자 표면 적심 성질을 증강하고 및/또는 물과 담즙산 접근 및 지질의 차후 유화와 지질분해효소-매개된 가수분해를 용이하게 한다.
아마도, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 특히, 입자의 연장된 완전성과 합동으로, 점막점착성 성질을 입자에 제공한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 섭취가능 입자는 원칙적으로 경구 섭취, 또는 경구 투여에 적합한 입자이다. 조성, 크기 및 형태에 의해서 식품 성분으로서 또는 경구 이용을 위한 제약학적 조성물의 성분으로서 적합할 입자는 섭취가능 입자의 실례이다.
입자는 약 0.05 mm 내지 약 3 mm의 범위에서 체직경을 갖는데, 이것은 입자가 약 3 mm의 구멍 또는 개구부 크기를 갖는 체를 정상적으로 통과하지만, 약 0.05 mm 또는 그 이하의 구멍 또는 개구부 크기를 갖는 체를 통과하지 못한다는 것을 의미한다. 입자는 또한, 각각 약 0.1 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 0.1 mm 내지 약 2 mm, 예를 들면, 약 0.25 ± 0.20 mm, 약 0.5 ± 0.25 mm, 약 1.0 ± 0.25 mm, 약 1.5 ± 0.25 mm, 또는 약 2.0 ± 0.25 mm의 범위에서 직경을 가질 수 있다. 본 발명에 따른 복수의 입자를 포함하는 조성물 내에, 이들 입자 크기는 섭취가능 입자의 바람직한 질량 중앙 체직경을 특징짓는 것으로 해석되어야 한다.
수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 수성 환경에서 용해되거나 또는 팽창할 수 있는 친수성 또는 양친매성 중합성 물질이다. 상기 물질은 점막점착성 화합물 또는 점막점착성 화합물의 혼합물을 포함할 수 있거나, 또는 입자에 점막점착성을 유도할 수 있다. 이것이 혼합물이면, 이것은 또한, 혼합물이 수팽창성이기만 하면, 그들 자체가 수팽창성 또는 점막점착성이 아닌 하나 또는 그 이상의 성분을 포함할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 물에 의한, 또는 수성 환경에서 팽창은 전형적으로, 수화, 다시 말하면, 수분의 적심과 흡수를 동반하는 물의 유입, 또는 확산 과정에 의해 유발된 고형물의 부피 증가를 의미한다.
수용성 중합성 성분은 최소한 1 mg/L의 물에서 용해도의 친수성 또는 양친매성 중합체이다.
입자 완전성의 연장은 생체내 또는 모의된 생체내 조건 하에 배양 동안 시간의 연장인데, 여기서 대다수 (50 % 보다 많은) 입자는 그들의 부피 또는 질량을 감소시키거나 또는 비말로 융해되지 않는다. 입자 완전성은 나안에 의한 시각적 검사에 의해 또는 현미경에 의하여 또는 현미경적 영상 및 차후 컴퓨터-보조된 영상 처리를 포함하는 영상 기술을 통해 쉽게 추론될 수 있다.
점막점착성은 점막층, 또는 점막 막에 부착하는 능력이다. 다양한 전통적인 방법, 예를 들면, 인장 강도 계측, 타원법, 또는 유동학적 계측이 점막점착성을 결정하는데 가용하다 (D. Ivarsson et al., Colloids Surf B Biointerfaces, vol. 92, pages 353-359, 2012). 비록 이들 방법이 그와 같은 점막점착성에 대한 절대값을 제공할 수는 없지만, 이들은 물질의 점막점착성의 존재 및 상대적 크기를 지시한다.
본 발명의 맥락에서 점막점착성을 결정하기 위해, 변형된 유하 액막 방법 (Mucoadhesive drug delivery systems, Carvalho F.C. et al., Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences 46 (2010)에서 다른 방법 사이에서 설명됨)이 이용되는 것이 바람직하다. 상기 방법에 따라, 선별된 점막 (가령, 돼지 위로부터)이 37 ℃의 제어된 온도에서 모의된 위액과 함께 페트리 접시에서 배치된다. 페트리 접시는 경사 운동을 겪는 테이블 위에 배치된다. 경사 운동 및 완충액의 부피 둘 모두 완충액의 작은 파동이 점액성 조직의 표면 위에서 연속적으로 이동하도록 선별된다. 유하 액막 방법에서, 유사한 교반이 45° 각도에서 경사진 점막 조직 위에 완충액을 펌핑함으로써 달성된다. 특정된 시간 간격 후 점막 위에 남아있는 입자의 양은 다양한 방법에 의해 정량될 수 있다. 가령, 입자는 확대경 또는 현미경을 임의선택적으로 이용하여 계수될 수 있거나, 또는 이들은 수집되고, 건조되고, 중량측정에 의해 계측될 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 입자와의 접촉 시에 점막 막에 부착을 유발하고, 그리고 입자 또는 이의 성분이 점막점착성이 아닌 물질, 예를 들면, 고체 트리글리세리드 또는 친유성 중합체, 예를 들면, 폴리테트라플루오로에틸렌보다 훨씬 긴 기간 동안 부착된 상태로 머물러 있도록 유발하는데 충분한 점막점착성 강도를 갖거나, 또는 유도할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 점막점착성 중합체를 포함한다. 특히, 이것은 폴리(카르복실산염), 키토산, 셀룰로오스 에테르, 그리고 크산탄 검에서 선택되는 최소한 하나의 중합성 물질을 포함할 수 있다.
더욱 바람직한 구체예에서, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 식물 섬유소이다. 본 발명의 맥락에서, 식물 섬유소는 식물 섬유소의 선별된 개별 성분 또는 그것으로부터 유도체뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다. 가령, 적합한 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 사일륨 겉껍질 또는 단순히 사일륨으로서 또한 지칭되는 사일륨 종자 겉껍질, 또는 사일륨 종자 겉껍질 섬유소이다. 사일륨 종자 겉껍질은 데저트 인디안 휘트 (Desert Indian wheat) 또는 블론드 사일륨 (Blond Psyllium)으로서 또한 알려져 있는 플랜타고 오바타 (Plantago ovata)의 종자의 종피이다. 사일륨 종자 겉껍질의 주요 성분은 물에서 고도로 팽창가능한, 가용성이지만 비소화성인 다당류 섬유이다. 사일륨은 식이 섬유소의 공급원으로서 및 경등도 완하제 또는 대변 연화제로서 알려져 있다.
폴리(카르복실산염)이 이용되면, 이것은 바람직하게는, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 아크릴산 및 메타크릴산의 공중합체, 그리고 폴리(히드록시에틸 메타크릴산)에서 선택되거나, 또는 알긴산 또는 펙틴 또는 카르복시메틸셀룰로오스에서 선택된다. 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 (하이프롤로스로서 또한 알려져 있음), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (하이프로멜로스로서 또한 알려져 있음), 그리고 메틸셀룰로오스에서 선택된다. 이온성 중합체, 예를 들면, 폴리(카르복실산염) 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스가 이용되면, 이것은 바람직하게는 나트륨 또는 칼륨 염으로서, 가장 바람직하게는 나트륨 염으로서 부분적으로 또는 완전하게 중화될 수 있다. 게다가, 중합성 물질은 최소한 부분적으로 교차연결될 수 있다.
더욱 바람직한 구체예에서, 점막점착성 중합체는 아크릴산 및 메타크릴산의 공중합체, 또는 아크릴산 또는 메타크릴산 및 말레산의 공중합체이다. 공중합체는 미량의 폴리알케닐 폴리에테르로 교차연결될 수 있다. 이런 공중합체는 고도로 친수성이고, 그리고 그들의 팽창을 유발하는 대량의 물을 흡수할 수 있다.
가령, 카보머가 본 발명을 수행하는데 특히 적합하다. 카보머 수지는 고분자량, 교차연결된 아크릴산-기초된 중합체이다. 카보머의 상업적인 이형은 예로서, Carbopol®, Noveon®, Pemulen®, Polygel®, Synthalen®, Acritamer® 또는 Tego Carbomer®로서 판매된다. 이들 브랜드 중에서 대부분은 다양한 카보머 등급을 포함한다.
가령, Carbopol® 중합체 계열은 Carbopol® Aqua SF-1 (아크릴레이트 공중합체, 가볍게 교차연결된 아크릴레이트 공중합체), Carbopol® Aqua SF-2 (아크릴레이트 교차중합체-4), Carbopol® Aqua CC (폴리아크릴레이트-1 교차중합체), Carbopol® 934 (카보머, 수크로오스의 알릴 에테르와 교차연결된 아크릴레이트 동종중합체), Carbopol® 940 (카보머), Carbopol® 941 (카보머), Carbopol® 971P (카보머, 알릴 펜타에리트리톨과 가볍게 교차연결됨), Carbopol® 71G (직접적인 압축 제제에서 이용을 위한 Carbopol® 971P의 자유-유동 과립 형태), Carbopol® 974P (카보머, 고도로 교차연결됨), Carbopol® 980 (카보머), Carbopol® 980 (카보머), Carbopol® 981 (카보머, 알릴 펜타에리트리톨 교차연결됨), Carbopol® 1342 (아크릴레이트/C 10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체, 알릴 펜타에리트리톨과 교차연결된 아크릴산 및 C1O-C30 알킬 아크릴레이트의 공중합체), Carbopol® 1382 (아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체, 알릴 펜타에리트리톨과 교차연결된 아크릴산 및 C10-C30 알킬 아크릴레이트의 공중합체), Carbopol® 2984 (카보머), Carbopol® 5984 (카보머), Carbopol® Ultrez 10 (카보머), Carbopol® Ultrez 20 (아크릴레이트/ C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체), Carbopol® Ultrez 21 (아크릴레이트/ C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체), Carbopol® Ultrez 30 (카보머), Carbopol® ETD 2001, Carbopol® ETD 2020 (아크릴레이트/ C10-30 알킬 아크릴레이트 교차중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 긴 사슬 알킬 산 에스테르의 블록 공중합체를 내포하는 혼성중합체), Carbopol® ETD 2050 (카보머)에 의해 구현된 바와 같은 동종중합체, 공중합체, 혼성중합체를 포괄한다.
제약학적 이용을 위해 승인된 중합체 등급, 예를 들면, 약전 모노그래프를 준수하는 것들, 예를 들면, 유럽 약전 (Ph. Eur. 8)의 모노그래프 "카보머", 또는 표제, "카보머 910", "카보머 934", "카보머 934P", "카보머 940", "카보머 941", "카보머 동종중합체", "카보머 공중합체", "카보머 혼성중합체", 또는 "카보머 1342"를 갖는 US 약전/국가의약품집 (USP-NF)에서 모노그래프가 이들 중에서 특히 선호된다.
폴리카보필 (USP-NF) 또한 특히 적합한데, 이들은 디비닐 글리콜과 교차연결된 고분자량 아크릴산 중합체를 나타낸다. 이들은 탁월한 생체결합성 성질을 제공한다. 바람직한 등급의 폴리카보필의 실례는 NOVEON® AA-1이다.
임의선택적으로, 수팽창성 중합성 또는 수용성 성분은 부형제 또는 식품 첨가제 또는 식품 성분으로서 경구 이용을 위해 승인된 최소한 하나의 다당류를 포함한다. 최소한 하나의 다당류는 양이온성 다당류, 음이온성 다당류 및 비이온성 다당류의 군에서 선택될 수 있다.
적합한 양이온성 다당류는 키토산, 사차 암모늄 기에 의해 변형된 다당류 (가령, 양이온성 구아 검, 양이온성 셀룰로오스, 양이온성 히드록시에틸 셀룰로오스, 그리고 양이온성 전분), 이들의 유도체, 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 혼합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
대안으로, 양이온성 다당류는 중성 환경에서 최소한 부분적으로 양자화되는 염기성 아미노 기를 갖는 중합성 물질이다. 양이온성 다당류는 유리 염기, 정량적으로 양자화된 염 형태, 또는 이들 2가지 형태의 임의의 혼합물로서 제공되거나 또는 통합될 수 있다.
"유리 염기" 형태는 염기 형태에서 아미노 측쇄, 예를 들면, -NH2를 포함하는 중합체, 예를 들면, 폴리글루코사민 (키토산)을 지칭한다. "염 형태"는 염 형태에서 아미노 측쇄, 예를 들면, 암모늄 기의 염화물 염의 경우에 -NH3 + Cl-를 포함하는 중합체, 예를 들면, 폴리글루코사민 (키토산)을 지칭한다. 염 형태는 염의 혼합물을 지칭할 수 있는 것으로 이해된다, 예를 들면, 염 형태는 상이한 염, 예를 들면, -NH3 + Cl- 및 -NH3 + CH3-COO-의 혼합물로 구성될 수 있다. "이들 2가지 형태의 임의의 혼합물"은 아미노 기를 포함하는 중합성 물질을 지칭하는데, 여기서 아미노 기의 부분은 유리 염기 형태로, 예를 들면, 일차 아미노 기의 경우에 -NH2로서 존재하고, 그리고 이들 측쇄의 부분은 염 형태로, 예를 들면, -NH3 + Cl-로서 존재한다. 가령, 이런 혼합물은 키토산의 부분적인 염화물 염으로서 지칭될 수 있다.
본 발명을 위해 "키토산"은 균류로부터 유래되거나 또는 키틴의 탈아세틸화에 의해 유래된 키토산으로서 규정되는데, 여기서 탈아세틸화의 평균 정도는 바람직하게는, 각각 약 75 % 이상, 약 80 % 이상, 약 90 % 이상, 또는 약 95 % 이상이다. 탈아세틸화의 정도는 탈아세틸화되는 키틴의 아미노 기의 백분율을 지칭한다. 특히 바람직한 키토산은 칸디다 길러몬디 (Candida guillermondii), 아스페르길루스 니게르 (Aspergillus niger), 아스페르길루스 테레우스 (Aspergillus terreus), 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 진균 바이오매스로부터 유래되고, 키토산은 키틴에서 N-아세틸 기의 85 퍼센트보다 큰 탈아세틸화를 갖고 25 ℃에서 1 퍼센트 수성 아세트산에서 25 센티푸아즈 (mPaㆍs)보다 적은 점성을 전시하는 물질을 내포한다.
적합한 음이온성 다당류는 헤파란, 헤파란 황산염, 헤파린을 포함하는 황산화된 글리코사미노 글리칸; 알긴산염; 프로필렌 글리콜 알긴산염; 카라기닌; 셀룰로오스 황산염; 카르복시메틸 셀룰로오스; 후코이단; 글루쿠론산 또는 갈락투론산을 내포하는 갈락탄; 콘드로이틴 또는 콘드로이틴 황산염; 젤란 검; 히알루로난 및 히알루론산; 변형된 전분, 예를 들면, 옥테닐 숙신산염 전분 또는 인산일전분, 산화된 전분 또는 카르복시메틸화된 전분; 펙틴산, 아미드화된 펙틴을 포함하는 펙틴, 호모갈락투로난, 치환된 갈락투로난, 람노갈락투로난, 이들의 메틸 및 에틸 에스테르; 포르피란; 황산화된 갈락탄; 트래거캔스 또는 검 카라야; 크산탄 검 및 자일란을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
한 가지 특히 적합한 폴리카르복실레이트 다당류는 알긴산이다. 알긴산은 상이한 서열 또는 블록에서 함께 공유 연결된, 각각 (1-4)-연결된 β-D-만누로네이트 (M) 및 이의 C-5 에피머 α-L-글루로네이트 (G) 잔기의 동종중합체성 블록을 갖는 선형 공중합체이다. 이들 단위체는 연속성 G-잔기 (G-블록), 연속성 M-잔기 (M-블록) 또는 교대성 M 및 G-잔기 (MG-블록)의 동종중합체성 블록에서 나타날 수 있다.
음이온성 다당류는 유리 산의 형태에서, 또는 산의 중화된 염 형태로서, 또는 이들의 혼합물로서, 다시 말하면, 부분적으로 중화된 염으로서 통합될 수 있다. "유리 산" 형태는 비-이온화된, 양자화된 산 형태에서 산성 기, 예를 들면, -COOH 또는 -SO4H2를 포함하는 중합성 물질을 지칭한다. "염 형태"는 이온화된 형태, 또는 염 형태에서 산성 기, 예를 들면, 카르복실산염의 나트륨 염의 경우에 -COO- Na+ 또는 황산염의 나트륨 염의 경우에 -SO42- 2Na+를 갖는 중합성 물질을 지칭한다. 염 형태는 염의 혼합물을 지칭할 수 있는 것으로 이해된다, 예를 들면, 염 형태는 -COO- Na+ 및 -COO- K+ 또는 -COO- Ca2+ -COO- 염의 혼합물로 구성될 수 있다. "이들 2가지 형태의 임의의 혼합물"은 산성 기를 포함하는 중합성 물질을 지칭하고, 여기서 이들 기의 부분은 비-이온화된 산 형태로, 예를 들면, 카르복실산의 경우에 -COOH로서 존재하고, 그리고 산성 기의 다른 부분은 이온화된 염 형태로, 예를 들면, 카르복실산의 나트륨 염의 경우에 -COO- Na+로서 존재한다. 가령, 이런 혼합물은 알긴산의 부분적인 나트륨 염으로서 지칭될 수 있다.
바람직하게는, 음이온성 다당류는 음이온성 식이 섬유소이다. 본 발명을 위해, 식이 섬유소는 인간의 소장 내에서 내인성 효소에 의해 가수분해성이 아닌 10개 또는 그 이상의 단위체성 단위를 갖는 탄수화물 중합체이다. 이들은 전형적으로, 물리적, 효소적 또는 화학적 수단에 의해 식품 원료로부터 획득된 탄수화물 중합체, 또는 합성 탄수화물 중합체를 나타낸다.
바람직하게는, 음이온성 다당류는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스, 히알루로난, 알긴산나트륨, 프로필렌 글리콜 알긴산염, 카라기닌, 젤란 검, 펙틴, 트래거캔스 또는 크산탄 검이다. 특히 바람직하게는, 최소한 하나의 음이온성 다당류는 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨 또는 프로필렌 글리콜 알긴산염, 펙틴, 크산탄 검, 또는 히알루로난이다. 임의선택적으로, 음이온성 다당류의 조합, 예를 들면, 알긴산나트륨 및 크산탄, 또는 알긴산나트륨 및 펙틴이 이용된다.
펙틴산 다당류 (펙틴)는 갈락투론산이 풍부하다. 여러 상이한 다당류가 펙틴 군 내에서 확인되고 특징화되었다. 호모갈락투로난은 α-(1-4)-연결된 D-갈락투론산의 선형 사슬이다. 치환된 갈락투로난은 D-갈락투론산 잔기의 중추로부터 분지하는 사카라이드 부수 잔기 (가령, 자일로갈락투로난 및 아피오갈락투로난의 개별 사례에서 D-자일로오스 또는 D-아피오스)의 존재에 의해 특징화된다. 람노갈락투로난 I 펙틴 (RG-I)은 반복 이당류의 중추를 내포한다: 4)-α-D-갈락투론산-(1,2)-α-L-람노오스-(1). 많은 람노오스 잔기로부터, 다양한 중성 당의 측쇄가 갈라질 수 있다. 중성 당은 주로 D-갈락토오스, L-아라비노오스 및 D-자일로오스이고, 중성 당의 유형 및 비율은 펙틴의 기원에 따라 변한다. 펙틴의 다른 구조적 유형은 람노갈락투로난 II (RG-II)이다. 단리된 펙틴은 전형적으로 60-130,000 g/mol의 분자량을 갖고, 기원 및 추출 조건에 따라 변한다. 자연에서, 갈락투론산의 카르복실 기의 대략 80 퍼센트가 메탄올로 에스테르화된다. 이러한 비율은 펙틴 추출 동안 다양한 정도까지 감소된다. 에스테르화된 대 비-에스테르화된 갈락투론산의 비율은 식품 적용에서 펙틴의 행동을 결정한다. 이것은 펙틴이 높은- 대 낮은-에스테르 펙틴 (짧은 HM 대 LM-펙틴)으로서 분류되는 이유이고, 모든 갈락투론산 중에서 절반 정도가 에스테르화된다. 비-에스테르화된 갈락투론산 단위는 유리 산 (카르복실 기), 또는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘과의 염일 수 있다. 부분적으로 에스테르화된 펙틴의 염은 펙틴산염으로 불린다; 에스테르화의 정도가 5 퍼센트 미만이면, 이들 염은 펙테이트; 불용성 산 형태 펙틴산으로 불린다. 아미드화된 펙틴은 펙틴의 변형된 형태이다. 여기에서, 갈락투론산 중에서 일부는 암모니아에 의해 카르복실산 아미드로 전환된다. 가장 바람직한 펙틴은 높은 에스테르 펙틴이다.
적합한 비이온성 다당류는 아가로오스; 아밀로펙틴; 아밀로오스; 아라비노자일란; 캘로스, 커들란, 크리솔라미나린 또는 류코신, 라미나린, 렌티난, 리케닌, 플루란, 쉬조필란, 지모산을 포함하는 베타 글루칸; 캡술란; 헤미셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 예를 들면, 셀룰로오스 아세트산염, 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 프로피온산염, 셀룰로오스 아세트산염 프로피온산염 및 셀룰로오스 아세트산염 부티르산염을 포함하는 셀룰로오스; 셀룰로오스 에테르, 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (하이프로멜로스), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 (하이프롤로스), 히드록시에틸 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 에틸 셀룰로오스 또는 알콕시 히드록시에틸 히드록시프로필 셀룰로오스 (여기서 알콕시 기는 분지되지 않거나 또는 분지되고 2 내지 8개 탄소 원자를 포함한다); 키틴; 시클로덱스트린; 덱스트란; 덱스트린 (가령, Nutriose® 또는 Benefiber®로서 상업적으로 가용); 갈락토글루코만난; 호로파 검, 구아 검, 타라 검, 로커스트 콩 검 또는 캐럽 검을 포함하는 갈락토만난; 곤약 검을 포함하는 글루코만난; 이눌린, 레반, 시니스트린 또는 플레인을 포함하는 프룩탄; 말토덱스트린; 글리코겐; 풀루란; 난소화성 전분, 변형된 전분, 예를 들면, 아세틸화된 전분, 히드록시프로필화된 전분 또는 히드록시에틸 전분을 포함하는 전분; 폴리덱스트로스; 웰란 검 및 자일로글리칸을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
바람직하게는, 비이온성 다당류는 비이온성 식이 섬유소이다. 바람직하게는, 비이온성 다당류는 베타 글루칸, 셀룰로오스 에테르, 구아 검, 갈락토만난, 글루코만난, 이눌린 및 덱스트린으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게는, 비이온성 다당류는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (하이프로멜로스) 또는 로커스트 콩 검, 또는 귀리 또는 보리 베타 글루칸 또는 곤약 검 또는 난소화성 덱스트린이다. 특히 바람직한 비이온성 다당류 중에는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (하이프로멜로스), 히드록시프로필셀룰로오스, 귀리 또는 보리로부터 베타 글루칸 및 전분으로부터 난소화성 덱스트린이 포함된다.
난소화성 덱스트린은 인간 소화 효소의 가수분해 작용에 상대적으로 난소화성인, 단맛이 없는 짧은 사슬 글루코오스 중합체이다. 이들은 덱스트린화의 고도로 제어된 과정, 그 이후에 크로마토그래피 분별 단계를 이용하여, 예로서 밀 (NUTRIOSE® FB 범위 또는 Benefiber®) 또는 옥수수 전분 (NUTRIOSE® FM 범위)으로부터 만들어질 수 있다. 덱스트린화 단계 동안, 전분은 어느 정도의 가수분해, 그 이후에 이를 섬유소로 전환하는 재중합화를 겪는다: 전형적인 전분 α-1,4 및 α-1,6 가소화성 연쇄에 더하여, 비-가소화성 글리코시드 결합, 예를 들면, β-1,2 또는 β-1,3이 형성되고, 이들은 소화관 내에 효소에 의해 개열될 수 없다.
임의선택적으로, 본 발명에 따른 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 하나 이상의 다당류를 포함한다. 특히, 음이온성 다당류 및 비이온성 다당류의 선별, 특히 크산탄 검 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (하이프로멜로스)의 조합이 바람직하다.
임의선택적으로, 본 발명에 따른 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 합성 수팽창성 또는 수용성 중합성 물질, 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세트산염, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리프로필렌 글리콜 (PPG) 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함한다. 이런 중합체는 예로서 크로스포비돈 (교차연결된 폴리비닐피롤리돈), 또는 PEG 하이드로겔에서처럼 선형이거나, 분지되거나 또는 교차연결될 수 있다.
임의선택적으로, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 티올화된 중합체, 예를 들면, 키토산-4-티오부틸아미딘, 키토산-티오글리콜산 접합체, 키토산-시스테인 접합체, 키토산 글루타티온 접합체, 폴리카보필-시스테인 접합체, 폴리아크릴산-시스테인 접합체, 카르복시메틸 셀룰로오스-시스테인 접합체, 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 임의의 혼합물 또는 조합을 포함한다.
첫 번째 지질 성분은 중간 또는 긴 사슬 지방산 화합물을 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 지방산 화합물은 유리 지방산, 부분적으로 또는 완전하게 중화된 지방산, 다시 말하면, 지방산의 염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염, 또는 에스테르화된 지방산을 지칭할 수 있다. 에스테르화된 지방산은 에스테르화된 지방산이 모노-, 디- 또는 트리글리세리드가 되도록, 글리세롤을 알코올 잔기로서 가질 수 있다. 지방산의 아실 사슬은 포화되거나 또는 불포화될 수 있다.
중간 사슬 지방산은 6 내지 12개 탄소 원자의 아실 잔기를 갖는 지방산으로서 이해되고, 반면 긴 사슬 지방산은 13 내지 21개 탄소 원자의 아실 사슬을 갖는 지방산을 의미한다. 바람직한 중간 사슬 지방산 중에는 카프릴산, 카프르산, 그리고 라우르산뿐만 아니라 이들의 에스테르 및 염, 특히 이들의 모노-, 디- 및 트리글리세리드, 그리고 이들의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염이 포함된다. 디- 및 트리글리세리드의 경우에, 이들은 또한, 글리세리드 분자마다 상이한 지방산 잔기를 가질 수 있다. 바람직한 긴 사슬 지방산의 실례는 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 미리스트올레산, 팔미톨레산, 사피엔산, 올레산, 리놀레산, 그리고 리놀렌산, 그리고 개별 염 및 글리세리드를 포함한다.
바람직한 구체예 중에서 한 가지에서, 첫 번째 지질 성분은 중간 또는 긴 사슬 지방산의 하나 또는 그 이상의 부분적인 글리세리드, 특히 중간 또는 긴 사슬 지방산의 모노글리세리드를 포함한다. 가령, 모노올레인 또는 모노라우린은 개별적으로 또는 서로 합동으로 본 발명을 수행하는데 매우 적합하다. 본원에서 이용된 바와 같이, 모노글리세리드, 예를 들면, 모노올레인 또는 모노라우린은 실제적으로 순수한 화합물로서, 또는 모노- 및 디글리세리드 또는 심지어 모노-, 디- 및 트리글리세리드와 다양한 지방산, 하지만 높은 함량 ("농축된")의 특정 모노글리세리드 화합물의 혼합물로서 통합될 수 있다. 가령, 올레산의 실제 모노글리세리드의 최소한 약 40 % (또는 최소한 약 50 %, 또는 60 % 또는 70 % 또는 80 % 또는 90 %)를 포함하는 모노올레인 등급이 이용될 수 있다.
첫 번째 지질 성분은 당연히, 2가지 또는 그 이상 지방산, 및/또는 지방산 에스테르 또는 염을 통합하는 혼합물을 나타낼 수 있다. 가령, 상기 성분은 하나 또는 그 이상의 글리세리드, 예를 들면, 트리글리세리드와 합동으로, 부분적으로 또는 완전하게 중화될 수 있는 하나 또는 그 이상의 지방산을 포함할 수 있다.
첫 번째 지질 성분의 성분(들)은 선천적, 합성 또는 반합성 물질을 나타낼 수 있다. 가령, 코코아 버터가 이용될 수 있는데, 이것은 그 자체로 다양한 지질 화합물의 혼합물이고, 이들 화합물 중에서 대부분은 본원에서 규정된 바와 같은 지방산 화합물을 나타낸다. 첫 번째 지질 성분의 다른 바람직한 성분은 팜 스테아린 또는 야자핵 스테아린이다. 팜 스테아린은 제어된 온도에서 부분적인 결정화에 의해 생산되는 야자유의 고상 분획물이다.
한 구체예에서, 첫 번째 지질 성분은 하나 또는 그 이상의 유리 지방산을 포함한다. 가령, 유리 올레산 또는 라우르산은 지질 성분의 부분일 수 있다. 다른 바람직한 유리 지방산은 불포화된 지방산, 예를 들면, 이른바 오메가 지방산 또는 공액 리놀레산의 혼합물이다. 공액 리놀레산 (CLA)은 리놀레산의 이성질체의 패밀리이다. 공액 리놀레산은 트랜스 (trans) 지방산 및 시스 (cis) 지방산 둘 모두인데, 그 이유는 CLA의 이중 결합이 그들 사이에 단일 결합에 의해 공액되고 분리되기 때문이다. CLA의 브랜드는 식이 보조제 (Tonalin®, BASF, 그리고 Clarinol®, Stepan)로서 시판된다. 오메가-3 지방산은 탄소 사슬의 단부로부터 세 번째 탄소 원자에서 이중 결합 (C=C)을 갖는 다중불포화된 지방산 (PUFAs)이다. 오메가-3 지방산의 실례는 α-리놀렌산 (ALA) (식물 오일에서 발견됨), 에이코사펜타에노산 (EPA), 그리고 도코사헥사에노산 (DHA) (둘 모두 해양 오일에서 통상적으로 발견됨)이다. 첫 번째 지질 성분이 불포화된 지방산을 포함하면, 이것은 또한, 항산화제, 예를 들면, 비타민 E 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.
바람직한 구체예 중에서 한 가지에서, 시험관내에서 그 자체로 또는 생체내에서 수화된 상태로, 첫 번째 지질 성분 내에 중간 또는 긴 사슬 지방산 화합물은 37 ℃ 미만의 용융 범위를 갖는다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용융 범위는 상기 범위의 하한선 (하지만, 상한선은 반드시 그러할 필요가 없다)이 37 ℃ 미만이면, 37 ℃ 미만인 것으로 이해된다. 다시 말하면, 35 ℃ 내지 38 ℃의 용융 범위를 갖는 화합물은 본 발명에 따라서 37 ℃ 미만의 용융 범위를 갖는 물질의 실례이다. 다시 말하면, 지질 성분 내에 지방산 물질 중에서 최소한 일부는 이러한 구체예에 따라 인체의 생리학적 온도에서 용융되어야 한다. 게다가, 특정된 용융 범위는 또한, 지질 성분이 수화될 수 있으면 충족되는데, 여기서 수화된 상태에서 용융 범위는 37 ℃ 미만이다. 일부 지질의 이런 행동은 또한, "수화에 의한 용융"으로서 설명되었다.
추가 선호에 따라, 첫 번째 지질 성분은 각각, 약 10 ℃ 및 37 ℃ 사이에, 또는 약 25 ℃ 및 37 ℃ 사이에 용융 범위, 또는 용융 범위의 하한선을 갖는 중간 또는 긴 사슬 지방산 화합물을 포함한다.
놀랍게도, 이런 낮은-용융 지방산 화합물(들)을 포함하는 지질 성분 내에 임베드되거나, 또는 상기 지질 성분으로 코팅된 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분을 내포하는 입자는 이들 입자의 연장된 완전성을 전시할 수 있는 것으로 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 아마도, 점막점착성 성질은 중합성 성분의 성질에 따라, 이들 입자에 추론된다. 아마도, 이들 효과는 또한, 단독으로 또는 합동으로, 입자의 연장된 위 체류 시간, 지질(들)의 증가된 생체이용률 및 입자의 투여에 의해 유발된 포만의 유도에 기여하거나, 또는 이들에 관련된다.
더욱 놀랍게도, 이런 낮은-용융 지방산 화합물(들)을 포함하는 지질 성분 내에 임베드되거나, 또는 상기 지질 성분으로 코팅된 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분을 내포하는 입자는 위장관 내에서 점성 유제를 형성할 수 있는 것으로 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 아마도, 이러한 효과는 또한, 입자의 연장된 위 체류 시간 및 그들의 투여에 의해 유발된 포만의 유도에 기여하거나, 또는 이들에 관련된다.
임의선택적으로, 첫 번째 지질 성분은 완전하게 상이한 용융 범위를 가질 수 있는 하나 또는 그 이상의 추가 성분을 포함할 수 있다. 가령, 13 ℃ 내지 14 ℃의 용융 범위를 갖는 올레산, 그리고 42 ℃ 내지 45 ℃의 용융 범위를 갖는 경성 지방 (즉, 트리글리세리드의 혼합물)의 혼합물이 첫 번째 지질 성분으로서 이용될 수 있다. 경성 지방에 대한 대안으로서, 미리스트산 (mp 54 ℃ 내지 55 ℃) 또는 라우르산 (mp 43 ℃ 내지 44 ℃)이 이런 혼합물에서 이용될 수도 있다. 지방산을 예로서, 용융 범위를 원하는 최적까지 조정하기 위한 선별된 비율에서 지방산의 염과 합동하는 것이 또한 유리할 수 있다.
바람직한 구체예 중에서 한 가지에서, 시험관내에서 그 자체로 또는 생체내에서 수화된 상태로, 첫 번째 지질 성분 내에 지방산 화합물은 37 ℃ 초과의 용융 범위를 갖는다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용융 범위는 상기 범위의 하한선이 37 ℃ 초과이면, 37 ℃ 초과인 것으로 이해된다. 다시 말하면, 40 ℃ 내지 44 ℃의 용융 범위를 갖는 화합물은 본 발명에 따라서 37 ℃ 초과의 용융 범위를 갖는 물질의 실례이다. 게다가, 특정된 용융 범위는 또한, 지질 성분이 수화될 수 있으면 충족되는데, 여기서 수화된 상태에서 용융 범위는 여전히 37 ℃ 초과이다. 37 ℃ 초과의 용융 범위를 갖는 특히 바람직한 첫 번째 지질 성분은 분획된, 하지만 비-수소첨가된 팜 스테아린 또는 야자핵 스테아린이다. 팜 스테아린은 제어된 온도에서 부분적인 결정화에 의해 생산되는 야자유의 고상 분획물이다. 바람직한 상업적인 품질의 실례는 Sime Darby Unimills로부터 Prifex® 300이다.
본 발명에 따라서, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 지질 성분 내에 임베드되고, 및/또는 지질 성분으로 코팅된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 '임베드된'은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 분자로, 콜로이드 모양으로 또는 고체 현탁액의 형태로 지질 성분 내에 거의 분산된다는 것을 의미한다. 지질 성분은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 불연속적이고 분산된 형태에 있는 연속 상을 형성한다. 의심할 여지를 없애기 위해, 이것은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분을 나타내는 물질 중에서 일부 - 전형적으로 작은 분율 -가 완전히 임베드되지 않고, 지질 성분의 외측 표면에서 배치되는 것을 배제하지 않는다.
전형적으로, '임베드된'은 또한, 본 발명의 맥락에서, 지질 성분 및 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 결과의 지질-중합체 조성물의 다공성이 예로서, 롤러 압밀 또는 집괴에 의해 형성될 때 수팽창성 또는 수용성 중합체 그 자체로부터 형성된 입자와 비교하여 크게 감소될 만큼 친밀하게 혼합된다는 것을 의미한다. 입자 다공성은 물질의 다공성 성질의 다양한 정량가능한 양상, 예를 들면, 구멍 직경, 전체 구멍 용적, 그리고 표면적을 결정하는데 이용되는 분석 기법인 다공성 측정에 의해 결정될 수 있다. 상기 기술은 세공계의 이용을 통해, 높은 압력에서 비-적심 액체의 물질 내로의 침입을 수반한다.
용어 '코팅된'은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분을 포함하는 입자가 첫 번째 지질 성분을 나타내는 지질 물질의 층으로 실제적으로 둘러싸인다는 것을 의미한다. 실제로, 양쪽 형태 ('내에 임베드된' 또는 '으로 코팅된')는 제조의 방법에 따라, 어느 정도까지 공존할 수 있다.
바람직한 구체예 중에서 한 가지에서, 본 발명의 입자는 활성 코어 및 상기 코어를 덮는 코팅을 전시하도록 설계될 수 있는데, 여기서 활성 코어는 임베드되거나 또는 코팅된 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분을 갖는 첫 번째 지질 성분을 포함하고, 반면 코팅은 두 번째 지질 성분 및/또는 친수성 성분을 포함한다. 코팅은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 실제적으로 없을 수 있다.
이러한 구체예는 코팅이 섭취 동안 입 또는 식도의 점막층과 상호작용하는 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분 없이 편의한 경구 투여를 허용한다는 점에서 특히 유용한데, 그 이유는 코팅이 보호 층으로서 행동하기 때문이다. 코팅은 또한, 제조, 저장 및 선적 동안 집괴 및 소결에 대항하여 보호를 제공하고, 그리고 허용되는 저장 수명을 달성하는데 기여한다.
다시 말하면, 구체예의 이러한 군에서, 활성 코어는 생리학적으로 비활성 코팅, 예를 들면, 중합성 필름 코팅 또는 지질 코팅으로 코팅될 수 있다. 친수성 성분에 기초되는 중합성 필름 코팅은 지질이 없을 수 있거나, 또는 일부 상대적으로 미량의 지질을 예로서 가소제로서 포함할 수 있다. 지질 코팅은 오로지, 두 번째 지질 성분으로만 구성될 수 있거나, 또는 일정량의 친수성 성분을 예로서 붕괴 증강제로서 내포할 수 있다.
코팅은 입자의 활성 코어가 삼킨 후 급속히 방출되도록 하기 위해, 급속히 붕괴하도록 설계될 수 있다. 바람직하게는, 두 번째 지질 성분, 다시 말하면, 입자의 코팅 내에 통합되는 성분은 상기 규정된 바와 같은 약 37 ℃ 미만의 융점 또는 용융 범위, 예를 들면, 약 25 ℃ 및 약 37 ℃ 사이에 용융 범위를 갖는 하나 또는 그 이상의 지질을 포함한다. 두 번째 지질 성분의 조성은 첫 번째 지질 성분의 성분과 임의선택적으로 동일할 수 있다. 대안으로, 이것은 상이할 수 있다.
전술한 바와 같이, 이러한 구체예에 따른 입자의 코팅은 친수성 성분을 포함할 수 있다. 이러한 친수성 물질은 두 번째 지질 물질 내에 임베드되거나 또는 분산될 수 있고, 그리고 코팅 층에 대한 붕괴 증강제로서 행동할 수 있다. 붕괴 증강은 친수성 성분의 선택에 따라, 다양한 기전에 의해 달성될 수 있다. 가령, 붕괴제, 예를 들면, 예로서 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 낮은-치환된 하이프로멜로스 또는 균등한 이온 교환 수지는 물을 급속하게 흡수하고, 용적이 확대되고, 그리고 따라서, 코팅의 붕괴를 유발할 수 있다. 다른 한편으로, 비-팽창, 고도로 수용성 부형제, 예를 들면, 당 또는 당 알코올은 물 통로가 급속히 창출되고 붕괴 역시 증강되는 구멍 형성제로서 지배적으로 행동할 수 있다. 임의선택적으로, 친수성 성분은 친수성 화합물의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 성분은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분과 상이하고, 그리고 점막점착성이 없거나 또는 단지 낮은 정도의 점막점착성을 갖는다.
코팅이 단지 친수성 성분만을 내포하고 지질 성분을 내포하지 않으면, 친수성 성분은 바람직하게는, 필름-형성 작용제, 예를 들면, 수용성 중합체를 나타낸다. 잠재적으로 적합한 필름-형성 중합체의 실례는 메틸셀룰로오스, 하이프롤로스, 하이프로멜로스, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 폴리비닐 아세트산염, (메트)아크릴레이트 공중합체 등을 포함한다. 임의선택적으로, 조성물은 추가 성분, 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 가소제, pH-조절제, 구멍 형성제, 착색제, 감미제, 향미, 접착 방지제, 또는 분산 보조제를 포함할 수 있다.
본 발명의 입자가 임베드되거나 또는 코팅된 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분을 갖는 첫 번째 지질 성분을 포함하고, 그리고 코팅에 의해 둘러싸인 활성 코어를 전시하는 구체예의 이러한 군에서, 활성 코어가 전체 입자의 중량에 최소한 약 50 % 기여하는 것이 또한 바람직하다. 임의선택적으로, 활성 코어의 중량은 전체 입자의 중량의 최소한 약 60 %, 또는 심지어 최소한 약 70 %이다.
관련된 구체예에서, 본 발명에 따른 입자는 비활성 코어, 비활성 코어를 덮는 첫 번째 코팅, 그리고 첫 번째 코팅을 덮는 두 번째 코팅을 포함한다. 이러한 경우에, 첫 번째 코팅은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분 및 첫 번째 지질 성분을 포함하고, 두 번째 코팅은 두 번째 지질 성분 및 임의선택적으로 친수성 성분을 포함하고, 그리고 두 번째 코팅은 또한, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 실제적으로 없다. 친수성 성분은 앞서 설명된 바와 같이 선별될 수 있다. 이전에 논의된 구체예에서처럼, 임베드되거나 또는 코팅된 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분을 갖는 첫 번째 지질 성분은 두 번째 지질 성분을 포함하는 코팅 층으로 둘러싸인다. 차이점은 첫 번째 지질 성분 및 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 입자의 코어를 형성하지 않고, 상이한 조성을 갖는 비활성 코어 상에 층을 형성한다는 것이다.
비활성 코어는 약리학적으로 비활성 물질, 예를 들면, 수크로오스, 전분 또는 미정질 셀룰로오스로 구성될 수 있다. 적합한 비활성 코어의 특정한 실례는 예로서, Cellets® 100 또는 Cellets® 200으로서 상업적으로 가용한 미정질 셀룰로오스; 유사한 직경의 전분 및 당의 절품; 또는 예로서, 체질함으로써 획득가능한 유사한 직경의 당 결정에 기초된 약 100 또는 200 μm의 범위에서 평균 직경을 갖는 회전타원체를 포함한다.
지질 성분, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분 및 친수성 성분의 조성 및 추가 옵션 특질에 대하여, 상기 논의가 참조된다.
이러한 구체예의 맥락에서, 비활성 코어는 바람직하게는, 전체 입자의 중량에 약 70 %보다 많이 기여하지 않아야 한다. 더욱 바람직하게는, 코어의 중량은 전체 입자 중량의 약 60 %보다 높지 않거나, 또는 약 50 %보다 높지 않다. 다른 구체예에서, 코어의 중량은 전체 입자 중량의 약 10 % 내지 약 50 %, 또는 약 10 % 내지 약 40 %, 또는 약 15 % 내지 약 35 %이다.
이미 논의된 바와 같이, 본 발명의 핵심 특질은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 첫 번째 지질 성분 내에 임베드되거나, 또는 상기 지질 성분에 의해 코팅된다는 점인데, 이것은 지방산 및 위장관 점막층에서 이의 표적의 향상된 및/또는 연장된 상호작용을 유발하는 것으로 보인다. 표적 구조는 예로서, 장관 지질의 감지에 관련된 G-단백질 연계된 수용체 (GPCRs), 예를 들면, GPR120에 의해 대표될 수 있다.
일부 구체예에서, 이것은 또한, 첫 번째 지질 성분의 증가된 생체이용률을 유발할 수 있다. 이것은 또한, 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소 (존재하면)의 증가된 생체이용률을 유발할 수 있다. 이러한 문맥에서, 생체이용률은 예로서, 이용가능성의 정도 및/또는 지속 기간의 면에서 생물학적 표적 부위, 예를 들면, 위 또는 장관 점막층에서 예로서, 첫 번째 지질 성분, 또는 이의 생물학적으로 활성 성분의 이용가능성을 포함하도록 광범위하게 이해되어야 한다.
임의선택적으로, 입자는 아미노산, 비타민, 미량영양소, 또는 이들의 임의의 조합을 더욱 내포할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 아미노산은 주로 NH2-CHR-COOH의 일반 구조에서 아미노 기 및 카르복실 기를 갖는 유기 화합물이고, 여기서 R은 각 아미노산에 특이적인 측쇄를 나타낸다. 임의선택적으로, 카르복실 기는 부분적으로 또는 완전히 중화된다. 아미노산은 이의 L-형태, 이의 D-형태 또는 이의 라세미 형태에서 제공될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 아미노산은 단백질생성 아미노산, 다시 말하면, 번역, 또는 생합성 동안 단백질 내로 통합될 수 있다는 점에서 단백질의 잠재적 전구체인 아미노산이다. 현재까지 확인된 단백질생성 L-아미노산은 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글루타민산, L-글루타민, 글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, L-발린, L-셀레노시스테인, L-피롤리신, 그리고 N-포르밀-L-메티오닌이다. 다른 구체예에서, 아미노산은 유전자 코드를 형성하는 20개 아미노산에서 선택되고, 상기 군은 L-알라닌, L-아르기닌, L-아스파라긴, L-아스파르트산, L-시스테인, L-글루타민산, L-글루타민, 글리신, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-프롤린, L-세린, L-트레오닌, L-트립토판, L-티로신, 그리고 L-발린으로 구성된다.
다른 바람직한 구체예에서, 아미노산은 인체가 합성할 수 없는 아미노산으로 구성되는 이른바 필수 아미노산의 군, 다시 말하면, L-히스티딘, L-이소류신, L-류신, L-리신, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-트레오닌, L-트립토판, 그리고 L-발린에서 선택된다.
더욱 바람직한 구체예에서, 아미노산은 L-이소류신, L-발린, L-티로신, L-메티오닌, L-리신, L-아르기닌, L-시스테인, L-페닐알라닌, L-글루타민산염, L-글루타민, L-류신, 그리고 L-트립토판으로 구성된 군에서 선택된다. 이들로부터, L-페닐알라닌, L-류신, L-글루타민, L-글루타민산염, 그리고 L-트립토판으로 구성된 군이 특히 바람직하다. 다른 바람직한 구체예에서, 아미노산은 L-트립토판이다.
임의선택적으로, 입자는 2개 또는 그 이상의 아미노산을 포함한다. 아미노산의 이런 혼합물 또는 조합은 바람직하게는, 앞서 설명된 바와 같은 최소한 하나의 아미노산, 다시 말하면, 단백질생성 아미노산, 또는 유전자 코드를 형성하는 아미노산의 군으로부터, 또는 필수 아미노산, 또는 L-이소류신, L-발린, L-티로신, L-메티오닌, L-리신, L-아르기닌, L-시스테인, L-페닐알라닌, L-글루타민산염, L-글루타민, L-류신, 그리고 L-트립토판으로 구성되는 아미노산의 군으로부터 아미노산을 포함한다. 아미노산의 혼합물 또는 조합을 갖는 특히 바람직한 입자는 L-페닐알라닌, L-류신, L-글루타민, L-글루타민산염, 그리고 L-트립토판으로 구성된 군으로부터 최소한 하나의 아미노산을 포함한다. 특히, L-트립토판은 2개 또는 그 이상의 아미노산의 조합의 바람직한 성분이다.
최소한 2개의 아미노산이 이전에 규정된 바와 같은 바람직한 군 중에서 한 가지의 구성원인 아미노산의 혼합물 또는 조합 역시 바람직하다. 게다가, 본질적으로 모든 통합된 아미노산이 이전에 규정된 바와 같은 바람직한 군 중에서 한 가지의 구성원인 아미노산의 혼합물 또는 조합이 본 발명의 입자에서 이용될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 비타민은 소량으로 필요한 필수 영양소인데, 이들은 예로서, 인간 (또는 다른 생물체)에서 전형적으로 충분한 양으로 합성될 수 없고, 그리고 이런 이유로, 식이를 통해 섭취되어야 한다. 용어 '비타민'은 이것이 특정 생물체에 의존한다는 점에서 조건적이다; 예로서 아스코르빈산은 인간의 경우에 비타민이고, 반면 많은 다른 동물은 이를 합성할 수 있다. 비타민은 그들의 구조가 아닌 그들의 생물학적 및 화학적 활성에 의해 분류된 유기 화합물이다. 각 비타민은 다수의 비타머를 지칭하는데, 이들 모두 특정 비타민의 생물학적 활성을 갖고, 체내에서 비타민의 활성 형태로 전환가능하고, 그리고 알파벳순으로 배열된 일반 기술어, 예를 들면, '비타민 A' 하에 함께 군화된다. 보편적으로 인정되는 비타민이 본 발명에 선호된다 (괄호 안에 관련된 비타머(들)): 비타민 A (레티놀, 레티날, 그리고 베타 카로틴, 크립토잔틴, 루테인, 라이코핀, 제아잔틴), 비타민 B1 (티아민), 비타민 B2 (리보플라빈), 비타민 B3 (니아신, 니아신아미드), 비타민 B5 (판토텐산), 비타민 B6 (피리독신, 피리독사민, 피리독살), 비타민 B7 (비오틴), 비타민 B8 (에르가데니릭산), 비타민 B9 (엽산, 폴리닌산), 비타민 B12 (시아노코발라민, 히드록시코발라민, 메틸코발라민), 비타민 C (아스코르빈산), 비타민 D (콜레칼시페롤 (D3), 에르고칼시페롤 (D2)), 비타민 E (토코페롤, 토코트리에놀), 비타민 K (필로퀴논, 메나퀴논)를 비롯한 카로티노이드. 본 발명에 따른 비타민은 반합성 및 합성-공급원 보충물로서 및/또는 예로서, 식물 추출물의 형태에서 자연 기원의 보충물로서 제공될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 '미량영양소'는 예로서, 일반적으로 100 mg/일보다 적은 양 (마크로-무기질과 대조적으로)에서 식이 미량무기질 또는 미량 원소를 비롯하여, 다양한 생리학적 기능, 적절한 성장과 발육을 위해 소량으로 인간 및/또는 다른 생물체에 의해 요구되는 영양소를 지칭한다. 미량무기질 또는 미량 원소는 최소한 붕소, 코발트, 크롬, 칼슘, 구리, 플루오르화물, 요오드, 철, 마그네슘, 망간, 몰리브덴, 셀레늄, 아연을 포함한다. 미량영양소는 또한, 식물화학물질, 예를 들면, 테르펜 또는 폴리페놀성 화합물뿐만 아니라 비타민을 포함한다 (다시 말하면, 일부 화합물은 양쪽 범주, 비타민 및 미량영양소의 자격이 있을 수 있다).
본 발명에 따른 바람직한 미량영양소는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 구연산, 젖산, 말산, 콜린 및 타우린; 그리고 미량 무기질, 예를 들면, 붕소, 코발트, 크롬, 칼슘, 구리, 플루오르화물, 요오드, 철, 마그네슘, 망간, 몰리브덴, 셀레늄, 아연, 나트륨, 칼륨, 인, 또는 염화물의 염; 그리고 콜레스테롤에서 선택될 수 있다.
임의선택적 성분, 다시 말하면, 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소는 상이한 방식으로 본 발명의 입자 내에 통합될 수 있다. 가령, 친수성 화합물, 예를 들면, 아미노산, 수용성 비타민 및 수용성 미량영양소는 수용성 또는 수팽창성 중합체와 혼합으로 통합될 수 있고, 반면 친유성 화합물은 첫 번째 및/또는 두 번째 지질 성분과 혼합으로 통합될 수 있다.
입자의 유익한 효과를 더욱 증강하기 위해, 첫 번째 지질 성분 대 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분의 중량 비율은 약 0.1 내지 약 10의 범위 안에 있는 것이 바람직하다. 일부 구체예에서, 중량 비율은 약 0.1 내지 약 5, 약 0.1 내지 약 3, 약 0.1 내지 약 2, 또는 약 0.1 내지 약 1이다. 추가 구체예에서, 이러한 중량 비율은 각각, 약 0.2 내지 약 1.5, 약 0.25 내지 약 1.2, 약 0.25 내지 약 1.0, 예를 들면, 약 0.3, 약 0.5, 약 0.75, 또는 약 1이다. 특히 바람직하게는, 중량 비율은 각각, 약 0.5 내지 약 5, 또는 약 0.75 내지 약 4, 또는 약 1 내지 약 3이다.
본 발명자들은 유리 또는 에스테르화된 지방산의 포만-유도 효과가 본 발명의 입자의 형태에서 전달되면 증강되고, 이것이 합성 약물을 이용한 약리학적 개입 없이도 식욕 억제 및 비만의 예방 및/또는 치료를 허용한다는 것을 발견하였다. 이런 이유로, 바람직한 구체예에서 입자는 또한 합성 약물 물질이 없다. 다시 말하면, 입자는 실제적으로, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분 및 첫 번째 지질 성분, 그리고 임의선택적으로 두 번째 지질 성분, 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소 및 임의선택적으로 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 비활성 부형제, 예를 들면, 친수성 성분 또는 비활성 코어 물질로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 입자는 과립, 펠렛, 또는 미니정제의 형태일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 입자는 과립 및/또는 펠렛이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 과립은 복수의 더욱 작은, 일차 입자로부터 제조되는 집괴된 입자를 지칭한다. 과립을 제조하는 목적으로, 집괴, 또는 제립화는 건성, 습성 또는 용융 제립화 기술의 이용을 수반할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 펠렛은 상대적으로 구형 또는 타원형 모양을 갖는 입자로서 이해된다. 집괴 과정에 의해 제조되면, 펠렛은 특수한 유형의 과립이다. 하지만, 펠렛 (즉, 구형 또는 타원형 입자)은 또한, 집괴 이외의 다른 과정에 의해 제조될 수 있다. 의심할 여지를 없애기 위해, 펠렛의 구형도의 정도는 다양한 기술 분야에서 상이할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 펠렛의 구형도는 경구 이용을 위한 제약학적 제제에서 이용되는 펠렛의 전형적인 범위 내에 있다.
종종 마이크로정제로서 또한 지칭되는 미니정제는 분말 또는 과립의 압축 또는 압밀에 의해 형성된 단위이다. 전형적으로, 압축은 펀치를 이용하여 정제 프레스에서 행위된다.
본 발명의 입자를 포함하는 미니정제, 정제 또는 캡슐은 바람직하게는, 경구 투여 후 이들이 급속히 붕괴하는 그와 같은 방식으로 조제되고 처리된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 붕괴는 본 발명의 입자 또는 펠렛 또는 과립을 방출하기 위한 미니정제, 정제 또는 캡슐 형태에 실제적인 물리적 변화, 예를 들면, 정제의 코팅의 파열 또는 박리, 캡슐의 용해, 또는 정제 또는 미니정제의 붕괴로서 이해된다. 이런 정제, 미니정제 또는 캡슐 붕괴 행동의 검출을 위해, 현미경이 이용될 수 있다. 기구, 수력학적 조건, 그리고 온도에 대하여, 물이 시험 매체로서 이용될 수 있고, 그리고 와이어 그물망이 정제, 미니정제 또는 캡슐의 체직경을 고려하여 그물망 크기 또는 구멍에 대하여 조정될 수 있다는 점을 제외하고, 미국 약전 29 (USP29)의 방법 <701>이 이용될 수 있다. 이러한 방법에 따라 시험될 때, 본 발명에 따른 입자를 포함하는 미니정제 또는 정제 또는 캡슐은 바람직하게는, 약 15 분 이내에 붕괴한다. 더욱 바람직하게는, 이들은 약 10 분 또는 그 이하 이내에 붕괴한다. 다른 구체예에 따라, 이들은 각각, 약 8 분 또는 그 이하 이내에, 또는 약 5 분 또는 그 이하 이내에 붕괴한다.
본 발명에 따른 입자는 (a) 스크류 압출기를 이용하여 혼합물을 압출하거나; (b) 임의선택적으로 액주 분열 기술을 이용하여 혼합물을 분무 응고시키거나; (c) 혼합물을 용융 제립화하거나; (d) 혼합물을 미니정제로 압축하거나; (e) 혼합물을 액체 매체 내로 용융 주입하거나; 또는 (f) 혼합물을 비활성 코어 위에 분사 코팅함으로써, 첫 번째 지질 성분, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분 및 임의선택적으로 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소를 포함하는 혼합물을 처리하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
첫 번째 지질 성분, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분 및 임의선택적으로 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소를 포함하는 혼합물의 제조는 전통적인 수단, 예를 들면, 혼합 또는 고전단 혼합에 의해 달성될 수 있다. 임의선택적으로, 혼합물은 동일한 설비를 이용하여 제조되고, 상기 설비는 입자가 형성되는 차후 단계에도 활용된다. 가령, 용융 응고, 용융 제립화 또는 용융 주입에 이용되는 용융물을 제조하기 위해, 용융물의 성분을 용융하기에 앞서 건성 예혼합물을 제조하는 것이 필요하지 않을 수 있고, 혼합 및 용융이 한 단계에서 동시에 수행될 수 있다. 이런 이유로, 상기 단계 (a) 내지 (f)에 따라 처리되는 혼합물은 입자를 제조하기 위해 필요한 물질을 합동하는 임의의 형태를 커버하는 것으로 광범위하게 해석되어야 한다.
한 구체예에서, 혼합물은 스크류 압출기를 이용하여 압출된다. 임의선택적으로, 이축 압출기가 압출 단계를 수행하는데 이용된다. 압출기는 적절한 직경, 예를 들면, 0.5 mm 또는 1.0 mm를 갖는 압출물을 생산하는데 유용한 구멍이 있는 스크린을 보유해야 한다. 스크류 속도는 압출기의 능력 및 혼합물의 가공성을 고려하여 선별될 수 있다. 가령, 약 20 내지 약 100 rpm의 범위에서 스크류 속도를 선별하는 것이 유용할 수 있다.
바람직하게는, 압출 단계는 용매의 이용 없이, 그리고 상대적으로 낮은 온도에서, 예를 들면, 약 35 ℃ 미만에서, 또는 약 30 ℃ 미만에서, 예를 들면, 실온에서 수행된다. 압출 단계는 혼합물의 가장 낮은-용융 성분의 용융 범위의 하한선보다 낮은 온도에서 수행되는 것이 또한 바람직하다.
압출에 의해 입자를 제조하는데 이용된 성분은 이들이 압출기에 공급되기 전에 혼합되거나 또는 섞이는 것이 또한 바람직하다.
앞서 언급된 바와 같이, 이들 성분은 또한, 압출 단계에 활용되는 동일한 설비를 이용하여 혼합될 수 있다. 따라서, 압출된 입자를 제조하는데 이용된 성분은 적절한 공급 설비를 이용하여 공동 공급에 의해 압출기에 제공되고, 그리고 차후 압출의 준비가 되어 있는 균일한 혼합물이 획득될 때까지 압출기 내에서 임의선택적으로 재활용 (가령, 내부 우회로-루프를 통해)되는 것이 또한 바람직하다.
압출 단계 다음에, 압출물은 대략 구형 입자를 획득하기 위해 구형화될 수 있다. 이런 목적으로, 임의의 전통적인 구형화기가 이용될 수 있다. 구형화기 재킷의 온도는 바람직하게는, 혼합물의 가장 낮은-용융 성분의 용융 범위의 하한선보다 낮게 세팅되어야 한다. 구형화 플레이트의 속도는 약 200 및 약 2,000 rpm 사이에, 예를 들면, 약 500 내지 약 1,500 rpm에 세팅될 수 있다. 차후 체질이 산물의 최적 입자 크기를 선별하기 위해 수행될 수 있다.
특정 구체예에서, 입자는 분무 응고에 의해 혼합물로부터 제조된다. 이러한 과정은 또한, 분무 냉각 (spray chilling) 또는 분무 냉각 (spray cooling)으로서 지칭될 수 있다. 이러한 과정에서, 액체 용융물은 분무 냉각 챔버 내부에 대략 구형 모양의 미세한 비말의 스프레이로 미립화된다. 여기에서, 비말은 이들 비말을 굳힐 만큼 충분히 차가운 공기 또는 가스의 흐름과 부닥친다. 공기 또는 가스 흐름은 유동의 병류, 혼성류 또는 역류 방향을 가질 수 있다.
적절한 크기 및 모양의 비말의 형성을 향상시키기 위해, 가열가능 회전 분무 노즐 또는 분수 노즐이 이용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 고속 회전 노즐은 입자를 제조하기 위한 바람직한 노즐 유형 중에서 한 가지이다.
임의선택적으로, 미립화된 비말의 균일성은 액주 분열 기술, 예를 들면, 정전 비말 산출, 제트-절단, 제트 여기 또는 유동 집속을 이용함으로써 더욱 증강될 수 있다. 일반적으로, 액주 분열은 제트에 작용하는 힘으로 인한 액체/가스 제트의 붕괴를 지칭한다.
정전 비말 형성 과정에서, 전극이 구비된 노즐이 이용되는데, 이것은 전기 전하를 용융 분사에 적용한다. 제트 절단에서, 스프레이는 예로서, 규정된 크기의 구멍이 있는 회전 디스크와 유사한 절단기를 관통하여 지향된다. 제트 여기는 초음파에 의한 용융 분사의 여기를 의미하고, 진동을 유발하고 비말의 분리를 조장한다.
유동 집속은 수력학적 힘을 특정한 기하학과 합동하는 것으로부터 발생하는데, 이것은 연속적 집속 유체 공급으로 가압된 압력 챔버를 이용함으로써 달성될 수 있다. 내부에서, 집속된 유체는 맨 끝부분이 열려 있는 모세관 공급 튜브를 통해, 챔버를 외부 환경과 연결하는 작은 구멍의 앞쪽에 주입된다. 집속 유체 흐름은 유체 메니스커스를 첨점의 형체로 만들어, 구멍을 통해 챔버를 빠져나가는 마이크로제트를 발생시킨다. 모세관 불안정은 정류 제트를 균질한 비말로 분해한다.
다른 특정한 구체예에서, 입자는 용융된 혼합물을 액체 내로 주입함으로써 제조된다. 액체는 실온 미만의 온도까지, 또는 바람직하게는, 지질 성분의 가장 낮은-용융 성분의 용융 범위의 하한선보다 훨씬 낮게 냉각될 수 있다. 액체는 혼합물의 조성을 고려할 뿐만 아니라, 안전성 및 생리학적 내약성을 염두에 두고 선별되어야 한다. 많은 경우에, 에탄올이 적합한 액체이다.
다른 구체예에서, 입자는 용융 집괴, 또는 용융 제립화에 의해 형성될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 집괴 및 제립화는 교체가능하게 이용될 수 있다. 이런 목적으로, 혼합물의 성분은 적합한 유형의 설비, 예를 들면, 가열가능 제립기, 고전단 혼합기/제립기 또는 유동층 제립기에서 혼합되거나 또는 섞이고, 그리고 집괴되거나 또는 제립화된다. 설비의 유형에 따라, 제립화는 혼합물을 연속적 교반 또는 혼합 하에, 이의 성분 중에서 최소한 한 가지가 연화되거나 또는 용융되는 온도까지 가열함으로써 수행될 수 있다. 전통적인 제립기에서, 이것은 더욱 큰 집괴를 야기할 수 있고, 이들은 이후, 원하는 입자 크기를 획득하기 위해 체에 통과된다. 유동층 설비가 이용되면, 완전한 혼합물은 유동화되고, 그리고 가장 낮은-용융 성분의 용융 온도까지 조심스럽게 가열될 수 있다. 대안으로, 가장 낮은-용융 성분은 용융되고, 그리고 나머지 성분을 포함하는 유동화된 분말 혼합물 위에 분무될 수 있다.
임의선택적으로, 용융 과립은 더욱 처리되고 미니정제로 압축될 수 있다. 이런 목적으로, 과립은 먼저, 혼합물의 가소성을 증강하기 위해 하나 또는 그 이상의 정제 충전제/결합제와 혼합되는 것이 바람직하다. 게다가, 과립의 유동을 향상시키고 그들의 끈끈함을 감소시키기 위한 전통적인 부형제가 또한, 압축 전에 첨가될 수 있다. 정제화는 임의의 전통적인 제약학적 정제 프레스, 예를 들면, 편심 프레스 또는 회전 프레스를 이용하여 수행될 수 있다. 임의선택적으로, 프레스는 각 압축이 복수의 미니정제를 산출하도록 멀티펀치 툴링이 구비될 수 있다. 매우 작은 정제 직경, 예를 들면, 약 1 mm 내지 약 3 mm, 예를 들면, 약 1.5 mm을 위한 펀치가 선호된다.
추가 구체예에서, 입자는 첫 번째 지질 성분 및 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분을 포함하는 혼합물을 비활성 코어 위에 분사 코팅함으로써 제조된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 비활성 코어는 코팅되는데 적합하고, 그리고 그 자체가 본 발명의 입자의 생리학적 효과, 다시 말하면, 포만의 유도에 실제적으로 기여하지 않는 생리학적으로 허용되는 물질로부터 입자이다. 적합한 코어의 실례는 적절한 크기 및 모양의 결정, 예를 들면, 당 (수크로오스) 결정을 포함한다. 바람직한 구체예 중에서 한 가지에서, 당, 전분, 셀룰로오스, 특히 미정질 셀룰로오스로부터 만들어진 구형 비드 또는 절품 (가령, Cellets®)이 상기 혼합물로 분사 코팅된다.
비활성 코어의 분사 코팅은 예로서, 유동층 기구에서 수행될 수 있다. 첫 번째 지질 성분 및 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분의 혼합물은 용융되고, 그리고 유동화 코어 입자 위에 분무될 수 있다. 임의선택적으로, 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소 (존재하면) 역시 이러한 혼합물에 첨가될 수 있다. 대안으로, 물 또는 용매가 증발하고, 그리고 첫 번째 지질 성분 및 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분 - 및 임의선택적으로 아미노산, 비타민 및/또는 미량영양소 (존재하면) -의 혼합물이 비활성 코어 입자 위에 코팅을 형성하는 그와 같은 방식으로, 혼합물의 수성 또는 유기 분산액 (또는 현탁액, 이것은 분산액의 아형으로서 이해된다)이 유동화 코어 위에 분무된다.
전술한 모든 다른 과정에서처럼, 더욱 균일한 입자 크기 분포를 획득하기 위해 체를 이용하여 결과의 입자를 분류하는 차후 단계가 유용할 수 있다.
두 번째 지질 성분 및/또는 친수성 성분을 포함하지만 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분을 포함하지 않는 코팅 (또는 첫 번째 코팅을 덮는 두 번째 코팅)을 더욱 전시하는 본 발명에 따른 입자의 제조를 위해, 이런 두 번째 코팅 역시 전통적인 제약학적 분사 코팅 기술을 이용하여 적용될 수 있다. 바람직한 구체예 중에서 한 가지에서, 유동화되고, 그리고 두 번째 지질 성분의 용융물 또는 분산액/현탁액, 또는 친수성 성분의 용액 또는 분산액/현탁액이 분무되는 활성 코어로서 앞서 설명된 바와 같이 제조된 본 발명에 따른 입자를 이용하는 유동층 코팅이 이런 목적으로 이용된다. 두 번째 지질 성분 및 친수성 성분 둘 모두가 존재하면, 이들은 물 또는 용매에서 분산액/현탁액의 형태에서, 또는 친수성 성분이 분산되는 지질의 용융물로서 함께 적용될 수 있다.
본 발명의 추가 양상에 따라, 앞서 설명된 바와 같은 방법에 의해 획득가능한 섭취가능 입자가 제공된다.
추가의 양상에서, 본 발명은 앞서 설명된 바와 같은 복수의 입자를 포함하는 경구 투여용 고체 조성물을 제공하거나, 또는 상기 조성물은 예로서, 복수의 입자를 정제로 압축함으로써 이들 입자로부터 제조되었다. 정제로 압축되지 않으면, 입자는 원칙적으로 캡슐, 향주머니, 스틱 팩, 또는 용기 (가령, 유리 또는 다른 물질의 병) 내로 충전될 수 있다. 바람직한 구체예 중에서 한 가지에서, 과립은 단일 용량이 하나의 주요 패키지 내에 수용되는 그와 같은 방식으로 향주머니, 스틱 팩, 또는 용기 내로 충전된다. 임의선택적으로, 조성물은 하나 또는 그 이상의 추가 비활성 성분과 함께 이들 입자를 포함할 수 있다.
입자가 그와 같이 삼켜지면, 이들은 약 0.1 mm 내지 약 3 mm의 범위에서 질량 중앙 체직경을 갖는 것이 또한 바람직하다. 약 0.5 mm 내지 약 3 mm, 또는 약 0.75 mm 내지 약 2.5 mm, 또는 약 1 mm 내지 약 2 mm의 범위에서 질량 중앙 체직경이 또한 바람직하다. 다른 바람직한 구체예에서, 질량 중앙 체직경은 각각, 약 0.1 mm 내지 약 0.4 mm, 약 0.2 mm 내지 약 0.5 mm, 또는 약 0.2 mm 내지 약 0.4 mm의 범위 안에 있을 수 있다.
향주머니, 스틱 팩 또는 용기 내에 입자의 형태에서 제공 및 경구 투여 역시 유용한데, 그 이유는 상대적으로 대량의 조성물이 단일 용량으로서 투여되는 것이 바람직하기 때문이다. 바람직한 구체예 중에서 한 가지에서, 단일 용량은 최소한 약 2 g, 그리고 더욱 바람직하게는 최소한 약 3 g의 조성물을 포함한다. 다른 구체예에서, 단일 용량은 약 3 g 내지 약 20 g의 조성물을 포함한다. 추가 구체예에서, 단일 용량에 포함된 양은 각각, 약 4 g 내지 약 15 g, 또는 약 5 g 내지 약 12 g, 또는 약 5 g 내지 약 10 g의 조성물이다. 조성물은 높은 함량, 예를 들면, 중량으로 최소한 약 50 %, 또는 최소한 약 60 %, 또는 최소한 약 70 %, 또는 최소한 약 80 %의 본 발명의 입자를 전시하는 것이 또한 바람직하다. 조성물 내에 중량으로 최소한 약 90 %, 또는 최소한 약 95 %, 또는 최소한 약 98 %, 예를 들면, 약 100 %의 입자 함량이 특히 바람직하다.
투여의 목적으로, 조성물은 액체 또는 반고체 운반제에서 현탁될 수 있다. 액체는 단순히 물 또는 과일 주스 또는 낙농 음료 또는 임의의 다른, 바람직하게는 비-탄산화, 섭취가능 액체일 수 있다. 이것은 임의선택적으로, 키트 내에서 조성물과 함께 제공될 수 있다. 이것은 액체의 성질 및 양이 제어되고 투여가 더욱 재현가능하다는 이점을 갖는다. 즉석 이용 음료 현탁액은 예로서, 약 30 mL 내지 약 300 mL, 또는 약 50 mL 내지 약 200 mL의 범위에서 부피를 가질 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 현탁액 음료로서 투여된다. 본 발명의 현탁액 음료는 우수한 음용가능성 및 식미감을 전시하면서, 대량, 예를 들면, 1g 또는 그 이상의 조성물을 투여하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 본 발명에 따른 이런 현탁액 음료의 음용가능성은 습성 과립성 물질의 유동성을 결정하는데 이용되는 방법에 의해 사정될 수 있다. 특히, 안식각의 동적 계측이 회전 드럼 기구를 이용하여 이루어질 수 있는데, 여기서 전체 드럼 또는 이의 아래쪽 및 위쪽은 투명하거나 또는 반투명하다. 이런 기구는 예로서, Mercury Scientific, USA (Revolution Powder Analyzer) 및 APTIS, Belgium (GranuDruM powder rheometer)으로부터 상업적으로 가용하다. 수성 액체를 포함하는 습성 과립성 물질의 안식각의 동적 계측을 위한 적합한 실험적 설정에서, 드럼은 바람직하게는, PTFE (Teflon®)으로 만들어지거나 또는 PTFE 또는 유사한 항부착성 물질로 코팅되고, 그리고 이의 용적의 절반까지 분말 또는 입자의 현탁액으로 충전된다. 드럼의 위쪽 및 아래쪽을 수평 축을 따라서 배치하고, 그리고 드럼 내용물의 균등한 분포를 위해 반복적으로 타진한 후, 현탁액은 제로 각도의 수평 메니스커스를 형성한다. 이것은 시각적으로 관찰되고 각도 계측의 표준 방법에 의해 계측될 수 있다. 드럼을 이러한 수평 축을 따라서 회전시키는 것은 현탁액의 메니스커스가 거의 제로의 각도까지 그 자신을 재배치하기 전에, 분말 현탁액의 메니스커스를 일정한 각도까지 이동시킬 수 있다. 수평으로부터 메니스커스의 이동은 수회 반복될 수 있고, 그리고 동적 안식각의 평균 값이 계산될 수 있다.
바람직하게는, 현탁액 음료는 본 발명의 복수의 입자 및 최소한 하나의 수성 액체를 포함하고, 그리고 입자 및 최소한 하나의 수성 액체의 부피 분율의 총합은 100 vol-%를 만든다. 따라서, 본 발명은 50 내지 75 vol-%의 본 발명에 따른 입자; 그리고 25 내지 50 vol-%의 최소한 하나의 수성 액체를 포함하는 현탁액 음료를 제공하고; 여기서 부피 분율은 현탁액 음료의 총 부피에 근거된다. 바람직하게는, 현탁액 음료의 동적 안식각은 약 30°보다 작다.
더욱 바람직한 구체예에서, 입자 및 액체의 양은 조밀하게 충전된 현탁액 음료가 적절하게 크기산정된 용기에서 안정된 입자의 충전 높이를 안정된 입자를 포함하는 동일한 용기에서 수성 액체의 충전 높이와 정합함으로써 획득되도록 선별된다. 다시 말하면, 액체의 양은 액체의 메니스커스가 안정된 입자의 상한선에 대략 위치하도록 하는 방식으로 선택된다.
최소한 하나의 수성 액체는 알코올, 풍미 화합물, 착색 화합물, 보존제, 점성 증강제, 건강 성분 또는 이들 중에서 2가지 또는 그 이상의 혼합물을 더욱 포함할 수 있다. 적합한 풍미 화합물은 구연산, 말산, 인산, 주석산, 자연 및 합성 향기, 감미료, 예를 들면, 아라비톨, 에리트리톨, 글리세롤, 이소말트, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 소르비톨 또는 자일리톨을 비롯한 단당류, 이당류, 다가 알코올; 또는 시클라메이트, 사카린, 스테비아, 수크랄로스 및/또는 아스파탐을 비롯한 당 대체재이다. 추가의 적합한 풍미 화합물은 과일 및/또는 식물의 주스이다. 수성 액체에 적합한 착색 화합물은 예로서, 그와 같이 또는 상응하는 알루미늄 레이크의 형태에서 알루라 레드 AC, 안토시아닌, 아조루빈, 베타닌, 브릴리언트 블루 FCF, 카로틴, 퀴놀린 옐로우 WS, 폰소 4R, 그린 S, 페이턴트 블루 V 및 타르트라진이다. 적합한 보존제는 액체에 기초하여 중량으로 0.001 내지 0.1 %의 양으로 이용된 비타민 A, E 또는 C, 레티닐 팔미트산염, 시스테인, 메티오닌, 구연산, 구연산나트륨이다.
조성물의 핵심 성분인 첫 번째 지질 성분의 양은 바람직하게는, 단일 용량 마다 또는 패키지 마다 최소한 약 1 g이어야 한다. 다른 구체예에서, 단일 용량은 최소한 약 2 g, 예를 들면, 약 3 g 또는 약 4 g의 첫 번째 지질 성분을 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 단일 용량 마다 첫 번째 지질 성분의 함량은 최소한 약 5 g이다.
아미노산 (또는 아미노산의 혼합물 또는 조합이 이용되면, 전체 아미노산)의 양은 단일 용량 마다 또는 패키지 마다 약 0.05 g 또는 그 이상일 수 있다. 다른 구체예에서, 단일 용량은 각각, 최소한 약 0.1 g, 또는 최소한 약 0.2 g, 또는 최소한 약 0.5 g의 아미노산(들)을 포함한다. 추가 구체예에서, 단일 용량 마다 아미노산(들)의 함량은 0.5 g 내지 약 5 g, 또는 0.5 g 내지 약 3 g이다.
구체예 중에서 하나에서, 입자의 성분은 조성물을 1의 중량 비율에서 물에 현탁하는 것으로부터 제조된 현탁액의 동적 안식각이 30°보다 적도록 선별된다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 입자 및 조성물은 특히 인간 개체에서 식욕의 억제, 그리고 포만의 유도에 이용될 수 있다.
이론에 한정됨 없이, 식욕 억제 효과는 첫 번째 지질 성분에 포함된 지방산 화합물에 최소한 부분적으로 근거되는 것으로 본 발명자들에 의해 현재 생각되는데, 지방산 화합물은 섭취 시에, 위장관의 점막층, 예를 들면, 위 및/또는 십이지장에서 위치된 생리학적 표적과 상호작용하고, 따라서 하나 또는 그 이상의 신호전달 연쇄 반응을 활성화시키고, 이들 연쇄 반응은 포만의 지각, 또는 식욕 또는 배고픔의 감소를 궁극적으로 발생시킨다. 아마도, 지방산이 작용하는 표적 중에서 하나는 그렐린 세포 (또는 그렐린 수용체)인데, 이들 중에서 다수는 위 및 십이지장에서 위치된다.
존재하면, 아미노산은 식욕 억제 효과에 더욱 기여할 수 있는데, 이것은 CCK 및 글루카곤 분비가 차례로 촉발되는, 근위 위장관에서 화학적 감각 측정기의 자극에 기인할 수 있다.
수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 아마도, 위 또는 십이지장 점막층에 입자 (또는 이들의 성분)의 연장된 부착을 유발하고, 지방산 및 표적 구조의 증가된 상호작용을 허용하는 팽창 및/또는 점막점착성 성질로 인한 지방산의 효과를 증강하는 것으로 본 발명자들에 의해 밝혀졌다. 당연히, 입자의 다른 성질, 예를 들면, 선별된 입자 크기, 또는 높은 지질 함량으로부터 발생하는 저밀도 역시 연장된 위 체류 시간에 영향을 주거나 또는 기여할 수 있다. 어떤 경우든, 본 발명자들은 지원자에 대한 입자의 경구 투여가 포만을 유도하고, 결과적으로 이들 개체가 억제된 식욕을 경험하고, 그리고 본원에서 설명된 바와 같은 입자를 포함하는 조성물의 투여 이후에 식사 동안 감소된 식품 섭취를 보여준다는 것을 발견하였다. 이러한 효과는 본 발명의 조성물이 시험 동물의 체중 상실, 또는 체중 감소를 야기한다는 것을 보여주는 동물 데이터와 일치하였다.
본 발명의 입자 및/또는 조성물은 이런 이유로, 예로서 체중 감소를 위한 본원에서 규정된 바와 같은 섭취가능 입자 및/또는 복수의 이들 입자를 포함하거나 또는 이들 입자로부터 제조된 조성물을 이용함으로써, 비만 및 과체중의 예방 및/또는 치료뿐만 아니라 비만과 연관된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위해 임상적으로, 또는 식이 보조제로서 이용될 수 있다.
다시 말하면, 본 발명의 한 가지 양상은 비만 및 과체중의 예방 및/또는 치료뿐만 아니라 비만과 연관된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료, 식욕 억제, 체중 감소 및/또는 포만의 유도를 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 입자 및/또는 복수의 이들 입자를 포함하거나 또는 이들 입자로부터 제조된 조성물을 경구 투여하는 단계를 포함한다. 임의선택적으로, 상기 방법은 최소한 1 주의 기간에 걸쳐 하루에 최소한 1회 입자 및/또는 조성물의 경구 투여를 포함한다.
또 다시 말하면, 본 발명의 한 가지 양상은 비만 및 과체중의 예방 및/또는 치료뿐만 아니라 비만과 연관된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료, 식욕 억제, 체중 감소 및/또는 포만의 유도를 위한 약제의 제조에서 본 발명의 입자 및/또는 복수의 이들 입자를 포함하거나 또는 이들 입자로부터 제조된 조성물의 용도를 제공한다. 임의선택적으로, 이것은 최소한 1 주의 기간에 걸쳐 하루에 최소한 1회 입자 및/또는 조성물의 경구 투여를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 비만은 과잉 체지방이 건강에 대한 부정적인 효과를 나타낼 수 있는 정도까지 축적된 의학적 상태이다. 과체중은 25 및 30 미만 사이에 체질량 지수 (BMI)에 의해 특징화되는 경계선 상태로서 이해된다. 30의 BMI부터 시작하여, 이러한 상태는 비만으로서 분류된다.
한 구체예에서, 입자 및/또는 조성물은 시간의 추이에서 체중이 증가하거나 또는 만약 그렇지 않으면 비만이 발달할 위험에 처해있는 정상 체중 또는 과체중 개체에 투여된다. 이러한 경우에, 치료 목적은 체중 증가를 중단시키거나 또는 제한하고 비만의 발달을 예방하는 것이다. 다른 목적은 개체에서 비만과 연관되거나 또는 비만에 의해 유발된 질환 또는 장애가 발달하는 위험을 감소시키는 것일 수 있다.
추가 구체예에서, 입자 및/또는 조성물은 비만을 치료하거나 또는 비만의 심각도를 감소시키기 위해 비만한 환자에 투여된다. 다시 한 번, 치료적 용도는 또한, 비만과 연관되거나 또는 비만에 의해 유발된 질환 또는 장애가 발달할 위험의 감소에 관계할 수 있다.
요즘에, 다수의 질환과 장애가 비록 이들이 비만과 연결되는 기전이 항상 완전히 이해될 수 있는 것은 아니지만, 비만과 연관되거나 또는 비만에 의해 유발되는 것으로 고려된다. 특히, 이들 질환과 장애는 - 제한 없이 - 진성 당뇨병 유형 2, 동맥성 고혈압, 대사 증후군, 인슐린 저항성, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡, 허혈성 심장 질환, 심근 경색, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 통풍, 그리고 요통을 포함한다. 이들 질환 중에서 임의의 한 가지가 발달하는 위험의 예방 및/또는 감소는 본 발명에 따른 치료적 용도의 범위 내에 있다.
게다가, 치료적 용도는 바람직하게는, 최소한 1 주의 기간에 걸쳐 본 발명의 입자 및/또는 조성물의 하루에 최소한 1회 경구 투여를 수반한다. 이러한 문맥에서, 표현 "치료적 용도"는 또한, 예방적 또는 방지적 용도를 커버하는 것으로 이해된다. 더욱 바람직한 구체예에서, 입자 및/또는 조성물은 각각, 최소한 약 2 주, 또는 최소한 약 4 주, 또는 최소한 약 6 주, 또는 최소한 약 2 개월의 기간에 걸쳐 인간 개체에 투여된다. 하루 1회 또는 2회 투여를 제공하는 투여 섭생이 또한 바람직하다.
투여 시간은 치료되는 개체에 의해 차후에 흡수되는 식품의 양에 대한 포만-유도 효과를 최대화하도록 선별되어야 한다. 가령, 주요 식사 전에, 예를 들면, 점심 식사 전에 및/또는 저녁 식사 전에, 예로서 이들 식사 중에서 어느 하나 동안 먹는 식품의 양을 감소시키기 위한 조성물의 용량을 투여하는 것이 유용하다. 정확한 시기선택에 대하여, 용량은 개별 식사에 앞서 약 5 내지 120 분 이내에, 특히 식사에 앞서 약 10 내지 약 120 분 이내에, 또는 식사에 앞서 약 15 내지 약 90 분 이내에, 예를 들면, 식사에 앞서 약 30 또는 약 60 분 이내에 투여되는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 구체예 중에서 한 가지에서, 최소한 약 5 g의 첫 번째 지질 성분을 포함하는 용량이 비만 또는 연관된 질환의 예방 및/또는 치료를 위해, 최소한 4 주의 기간에 걸쳐 식사에 앞서 약 15 및 약 90 분 사이에 하루에 최소한 1회 인간 개체에 투여된다.
본 발명의 입자 및/또는 조성물은 개체의 요법 고수 및/또는 요법의 유용성에 관련된 정보의 수집, 저장 및/또는 전시를 위한 장치의 이용과 합동으로 이용되는 것으로 더욱 예기된다. 본원에서 이용된 바와 같이, 개체의 요법 고수에 관련된 정보는 예로서, 용량이 일정한 기간 내에 (가령, 역일 동안) 투여되었는지에 관한 정보, 또는 각 용량이 투여되었던 시간을 포함할 수 있다. 장치는 바람직하게는, 프로그램된 전자 장치, 예를 들면, 컴퓨터, 특히 마이크로컴퓨터, 그리고 가장 바람직하게는, 이동식 마이크로컴퓨터, 예를 들면, 휴대폰 ("스마트폰"), 또는 착용가능 장치, 예를 들면, 스마트 워치, 전자 손목 밴드, 또는 기타 유사한 것이다. 정보는 장치에 의해 센서로부터 자동적으로 제공받을 수 있거나, 또는 사용자, 예를 들면, 개체 또는 환자, 의사, 간호사, 또는 간병인에 의해 수동으로 입력되고, 그리고 차후 분석 또는 전시를 위해 저장될 수 있다. 가령, 환자는 자신의 실제 순응도 또는 요법 고수를 주기적으로 모니터링할 수 있다.
장치는 불이행, 또는 충분한 요법 고수의 결여의 경우에 사용자에게 피드백 신호 또는 리마인더를 제공하도록 프로그램될 수 있다. 피드백 신호는 광학, 촉각 (가령, 진동), 또는 음향일 수 있다.
요법의 유용성에 관련된 정보는 예로서, 개체의 체중, 배고픔 또는 식욕의 정도, 식사 및 스낵의 횟수, 또는 임의의 특정 기간 (가령, 역일) 동안 먹은 식품의 유형 또는 양, 또는 심지어 생리학적 데이터, 예를 들면, 혈당 농도 또는 혈압을 포함할 수 있다. 유형에 따라, 요법의 유용성에 관련된 정보는 장치에 의해 자동적으로 제공받거나 또는 사용자에 의해 수동으로 입력될 수 있다. 포만감 또는 공복감에 대한 정보는 수동 방식으로 사용자 또는 환자에 의해 유용하게 입력될 수 있고, 반면 생리학적 파라미터, 예를 들면, 혈당 또는 혈압은 그들의 결정에 이용된 개별 계측 장치로부터 제공받을 수 있다. 후자 경우에, 계측 장치에 의해 산출된 정보를 암호화하는 데이터를 정보의 저장 및/또는 전시를 위한 장치로 전송하는 것은 바람직하게는 무선이다.
더욱 상세하게는, 정보 수집은 사용자-개시될 수 있거나 또는 장치는 사용자에게 자신의 포만-상태 정보를 입력하도록 요구하는 경고를 발생시키는 애플리케이션 (즉, 소프트웨어)으로 프로그램될 수 있다. 바람직하게는, 정보 수집은 규칙적인 시간 간격, 예를 들면, 15 또는 30 분 간격에서 진행된다. 한 구체예에서, 정보 수집은 하루에 12, 16 또는 18 시간의 기간 내내 수행된다. 다른 구체예에서, 정보 수집은 하루 동안 예로서 1 내지 3 시간의 복수 기간 동안, 예를 들면, 각각 3 시간 동안 3회 수행된다. 바람직하게는, 이런 기간은 식사 시간, 예를 들면, 아침 식사, 점심 식사 및 저녁 식사를 커버한다. 바람직하게는, 사용자 - 정보 수집의 소정의 기간 동안 -는 실시간 정보를 제공할 때, 이전 포만 순위평가를 참고할 수 없다.
정보 수집은 다음의 방식으로 진행될 수 있다. 사용자가 소프트웨어 애플리케이션을 연 후, 포만 상태 스크린이 포만의 사정을 위한 시각 아날로그 척도를 이용하는 컬러 터치 스크린 상에 전시된다. 이런 척도 및 점수는 이전에 상세하게 설명되었다 (Flint A, Raben A, Blundell JE, Astrup A. Reproducibility, power and validity of visual analogue scales in assessment of appetite sensations in single test meal studies. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24:38-48). 간단히 말하면, 시각 아날로그 척도 (VAS)는 단극적 질문, '당신은 지금 얼마나 포만한가요?'의 극단 ('전혀 아님' 또는 '극히')을 설명하는, 단어가 각 단부에서 고정된 수평의 비구조화된 10 cm 라인으로 구성된다. 신뢰할 만한 유효한 결과를 담보하기 위해, 참가자는 그들의 포만감을 가능한 정확하게 평가하고, 그리고 VAS를 마킹할 때 그들의 이전 순위평가를 참고할 수 없다.
포만 상태 스크린은 한쪽 단부에서 "나는 전혀 배고프지 않다" 내지 다른 단부에서 "매우 배고픔"으로 표지화된 비구조화된 슬라이딩 스케일과 합동된 쿼리 1 "당신은 얼마나 많이 배고픔을 느끼나요?"를 전시할 수 있다. 상기 애플리케이션은 사용자가 슬라이딩 스케일을 한 위치에서 터치하도록 기다릴 것이다. 스케일에 터치 시에, 슬라이더가 나타날 수 있고, 그리고 사용자는 이의 위치를 조정할 수 있다. 상기 애플리케이션은 사용자가 슬라이더 기호로부터 터치 손가락을 떼어낸 후 슬라이더의 위치를 결정하고, 위치 값을 검색하고, 그리고 이를 추가 처리에 이용할 것이다.
추가의 잠재적으로 유용한 구체예는 상기에서 제공된 보도 및 다음 실시예의 기초에서 쉽게 도출가능하다.
실시예
실시예 1: 분무 응고에 의한 입자의 제조
수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 지질 성분 내에 임베드된 입자는 아래와 같이 분무 응고에 의해 제조될 수 있다. 250 g의 카프르산이 용융된다. 100.0 g의 카보머 동종중합체 유형 A NF 및 50.0 g의 나트륨 카프르산염이 예로서, 점성 현탁액을 형성하기 위해 용융물에 첨가되고 혼합된다. 연속적 가열 하에, 현탁액은 분무 응고 타워의 가열된 회전 노즐에 공급된다. 차가운 공기가 결과의 비말의 고체화를 허용하기 위해 타워 내로 연속적으로 도입된다. 고체 입자는 이후, 과대 및 과소 입자의 제거를 허용하고, 그리고 본 발명에 따른 입자를 획득하기 위해 적절한 체에 통과된다. 임의선택적으로, 산물은 예로서, 입자를 코팅함으로써 더욱 처리될 수 있다.
실시예 2: 분무 응고에 의한 입자의 제조
유사하게, 입자는 폴리카보필, 그리고 지방산의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 가령, 240.0 g의 라우르산 및 60.0 g의 카프르산이 용융되고, 그리고 100.0 g의 폴리카보필 (USP)이 예로서, 점성 지질 현탁액을 획득하기 위해 용융물 내로 통합된다. 연속적 가열 하에, 현탁액은 분무 응고 타워의 가열된 회전 노즐에 공급된다. 다시 한 번, 차가운 공기가 결과의 비말의 고체화를 허용하기 위해 타워 내로 연속적으로 도입된다. 차후에, 고형화된 입자는 과대 및 과소 입자의 제거를 허용하고, 그리고 본 발명에 따른 입자를 획득하기 위해 적절한 체에 통과된다.
실시예 3: 액주 분열 기술을 이용한 분무 응고에 의한 입자의 제조
실시예 1의 변이로서, 적절한 크기의 단분산 입자를 산출하기 위한 액주 분열 분무 과정, 예를 들면, 정전 비말 산출, 제트-절단기 기술, 제트 여기, 또는 유동 집속을 위해 장비되는 분무 응고 타워가 이용될 수 있다.
200.0 g의 경성 지방 EP/NF (가령, Suppocire® A) 및 400.0 g의 나트륨 미리스트산염이 혼합되고 용융된다. 100.0 g의 카보머 동종중합체 유형 B NF가 예로서, 점성 현탁액을 형성하기 위해 용융물에 첨가되고 혼합된다. 연속적 가열 하에, 현탁액은 제트 여기 설비가 있는 분무 응고 타워의 노즐에 공급된다. 진동 여기는 200 μm의 범위에서 입자를 제공하도록 세팅된다. 차가운 공기가 결과의 비말의 고체화를 허용하기 위해 타워 내로 연속적으로 도입된다. 균일한, 고형화된 입자가 최종 산물로서 수집된다.
실시예 4: 용융 주입에 의한 입자의 제조
150.0 g의 경성 지방 EP/NF 및 글리세릴 모노올리에이트 (유형 40) EP/NF의 혼합물 (가령, Ovucire® WL 2944) 및 200.0 g의 나트륨 라우린산염이 혼합되고 용융된다. 90.0 g의 카보머 혼성중합체 유형 A NF가 예로서, 점성 현탁액을 형성하기 위해 용융물에 첨가되고 혼합된다. 연속적 가열 하에, 현탁액은 기본 미소유체 장치의 바늘에 공급되고, 이를 통해 비말이 형성되고, 그리고 250 μm 범위에서 입자를 제공하기 위해 냉각된 무수 에탄올 내로 주입된다. 고형화된 입자는 수집되고 철저하게 건조되어 최종 산물이 산출된다.
실시예 5: 용매-없는 냉간 압출에 의한 입자의 제조
250.0 g의 경화된 야자유, 50.0 g의 나트륨 올레산염 및 110.0 g의 카보머 941 NF의 잘 섞인 혼합물은 V-블렌더를 이용하여 제조된다. 블렌드는 중량측정 분말 주입기 유형 KT20 (K-Tron)에 의해, Leistritz NANO 16® 이축 압출기의 분말 주입구 개구부에 공급되고, 그리고 25 ℃ 및 30 ℃ 사이의 온도 범위에서 첫 번째 세그먼트에서 압출된다. 최종 세그먼트는 20 ℃까지 냉각된다. 대략 0.8 - 1.5 mm 길이의 짧은 막대가 이러한 과정에 의해 획득된다. 이들 막대는 차후에, 최종 산물이 본질적으로 구형 입자의 형태에서 획득될 때까지, 물 재킷 온도가 30-35 ℃에 세팅된 Caleva® MBS 120 설비에서 구형화된다.
실시예 6: 용융 제립화에 의한 당 결정의 코팅
200.0 g의 미리스트산, 75.0 g의 나트륨 올레산염, 100.0 g의 카보머 941 NF, 그리고 250.0 g의 수크로오스 결정 (평균 입자 크기 200 - 250 μm)의 예혼합물이 제조된다. 예혼합물은 가열가능 재킷이 구비된 유성 혼합기내로 도입된다. 혼합기의 연속 작업 하에, 온도는 지질 상이 완전하게 용융될 때까지 천천히 상승된다. 다시 한 번, 혼합기의 연속 작업 하에, 온도가 실온으로 냉각된다. 결과의 고형화된 덩어리는 과대 입자를 깨뜨리거나 또는 제거하기 위해 체에 통과되어, 최종 산물이 제공된다.
실시예 7: 유기 지질 용액에 의한 절품 씨드의 코팅
200.0 g의 미리스트산, 75.0 g의 나트륨 올레산염, 그리고 100.0 g의 카보머 941 NF의 예혼합물이 제조되고 무수 에탄올에서 분산된다. 275.0 g의 당 구체 EP/NF (절품)가 Wurster 칼럼이 있는 방폭 유동층 설비 내로 도입되고 50-55 ℃까지 예열된다. 차후에, 에탄올의 증발을 허용하고, 그리고 공기-에탄올 혼합물의 임계적 폭발 한계를 고려하여, 분산액이 예열된 당 구체 위에 천천히 분무된다. 종결 시점에서, 코팅된 당 구체는 실온까지 냉각되고, 그리고 잔여 용매의 한계가 허용되는 한계 범위 안에 있을 때까지 차가운 공기가 분출되어, 최종 산물이 제공된다.
실시예 8: 수성 현탁액에 의한 절품 씨드의 코팅
300.0 g의 미리스트산, 그리고 100.0 g의 카보머 941 NF의 예혼합물이 제조되고 탈염수 (충분한 양)에서 분산된다. 이전 실시예와 유사하게, 275.0 g의 당 구체 EP/NF (절품)가 Wurster 칼럼이 있는 유동층 설비 내로 도입되고 대략 50-55 ℃까지 예열된다. 차후에, 현탁액은 물이 증발하도록 허용하기 위해, 예열된 당 구체 위에 천천히 분무된다. 종결 시점에서, 코팅된 당 구체는 실온까지 냉각되고, 그리고 잔여 물의 한계가 허용되는 한계 범위 안에 있을 때까지 차가운 공기가 분출되어, 최종 산물이 제공된다.
실시예 9: 용융 과립으로부터 미니정제의 압축
본 발명에 따른 입자는 또한, 바람직하게는 작은 직경, 예를 들면, 1.5 mm를 갖는 미니정제의 형태에서 제조될 수 있다. 가령, 300.0 g의 라우르산, 50.0 g의 나트륨 라우린산염, 100.0 g의 미정질 셀룰로오스 (가령, Avicel® PH101), 그리고 100.0 g의 카보머 941 NF이 혼합되어 예혼합물이 획득되고, 이것은 이후, 재킷이 달린, 가열된 유성 혼합기 내로 도입되고, 그리고 집괴되어 과립성 물질이 산출된다. 용융 과립은 이후, 나이프가 구비된 적절한 체를 통해 체질되어 미세한, 과립성 물질이 산출된다. 이러한 과립성 물질은 차후에, 75.0 g의 미정질 셀룰로오스 (가령, Avicel® PH101)와 혼합된다. 결과의 블렌드는 멀티펀치 편심 정제 프레스에서, 1.5 mm의 직경 및 대략 2 mm의 두께를 갖는 양볼록 정제로 압축되어, 최종 산물이 제공된다. 본 실시예에서, 미정질 셀룰로오스는 또한, 락토오스 (가령, 락토오스 일수화물 NF) 또는 칼슘 수소 인산염 이수화물 (Ph.Eur.)에 의해 대체될 수 있다.
실시예 10: 하이프로멜로스에 기초된 필름 코팅으로 활성 코어의 코팅
실시예 1 내지 9 에 따라 제조된 활성 코어는 아래와 같이 코팅될 수 있다. 수성 중합체 용액 (A)은 5.0 g의 하이프로멜로스 유형 2910 (가령, Pharmacoat® 603)을 90.0 mL의 탈염수에서 용해시킴으로써 제조된다. 별도로, 색소 분산액 (B)은 2.0 g의 이산화티타늄 (가령, 이산화티타늄 "Anatas") 및 1.0 g의 색소를 15.0 mL의 탈염수에서 분산시키고, 그 이후에 고전단 균질기를 이용하여 균질화함으로써 제조된다. 차후에, 코팅 분산액 (C)은 중합체 용액 (A) 및 색소 분산액 (B)을 연속 교반 하에 혼합함으로써 제조된다.
다음 단계에서, 실시예 1 내지 9 중에서 한 가지에 따라 제조된 1,000 g의 활성 코어는 25 - 30 ℃의 온도에서 Wurster 칼럼이 구비된 유동층 제립화 기구에서 유동화된다. 100 mL의 코팅 분산액 (C)이 활성 코어 위에 천천히 분무되고, 주입구 공기 온도 및 분무 속도를 조정함으로써 베드 온도를 25 - 30 ℃에서 유지한다. 코팅된 활성 코어는 유동층 내에서 동일한 온도에서 완전히 건조되고, 그리고 그 후에, 유동층 내에서 실온까지 냉각된다.
결과적으로, 경구 섭취 후 코팅이 급속히 붕괴하는 코팅된 입자가 획득될 것이다.
중합체 용액 (A)은 또한, 5.0 g의 하이프로멜로스 유형 2910 (가령, Pharmacoat® 603)을 45.0 mL의 에탄올 및 55.0 mL의 탈염수의 혼합물에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 것으로 유의된다. 이러한 변이는 분사 코팅 과정 동안 용매의 더욱 신속한 증발을 야기할 것이다.
대안으로, 코팅 분산액은 또한, 가소제, 계면활성제, 그리고 미량의 에틸셀룰로오스를 더욱 통합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 경우에, 중합체 용액 (A)은 5.0 g의 하이프로멜로스 유형 2910 (가령, Pharmacoat® 603) 및 0.5 g의 트리아세틴 (글리세롤 트리아세테이트)을 50.0 mL의 탈염수에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 이에 더하여, 0.25 g의 나트륨 라우릴 황산염이 2.5 mL의 탈염수에서 용해되어 계면활성제 용액 (A')이 형성된다. 색소 분산액 (B)은 2.5 g의 활석, 3.0 g의 이산화티타늄 및 0.2 g의 착색제 색소를 20.0 mL의 탈염수에 분산시키고 균질화함으로써 제조된다. 차후에, 코팅 분산액 (C)은 중합체 용액 (A), 계면활성제 용액 (A'), 색소 분산액 (B), 그리고 5.0 g의 에틸셀룰로오스 분산액 (1.5 g 건물에 상응)을 혼합함으로써 제조된다. 코팅 절차 그 자체는 앞서 설명된 바와 같이 수행된다.
실시예 11: 코팅된 입자를 포함하는 조성물의 제조
스틱 팩 또는 향주머니 내로 쉽게 충전될 수 있는 본 발명의 입자를 포함하는 조성물은 실시예 10에 따라 제조된 1,005 g의 코팅된 활성 코어를 회전 드럼에서 0.5 g의 소수성 콜로이드 실리카 (NF) (가령, AEROSIL® R 972)와 부드럽게 혼합하는 것으로부터 획득될 수 있다. 소수성 콜로이드 실리카 대신에, 표준 등급의 콜로이드성 이산화실리콘 (가령, AEROSIL® 200)이 또한, 동일한 양에서 이용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 실리카는 접착 방지제로서 행동한다.
실시예 12: 지질 성분 및 친수성 성분의 혼합물로 활성 코어의 코팅
코팅 분산액은 45.0 mL의 에탄올 및 55 mL의 탈염수의 혼합물에 5.0 g의 하이프로멜로스 유형 2910 (가령, Pharmacoat® 603)을 용해시키고 2.0 g의 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 NF (가령, Gelucire® 44/14)를 분산시킴으로써 제조된다. 차후에, 105 mL의 분산액이 실시예 10에서와 동일한 설비와 절차를 이용하여, 실시예 1 내지 9 중에서 한 가지에 따라 제조된 1,000 g의 활성 코어 위에 코팅된다. 경구 투여 후 코팅의 신속 붕괴를 전시하는, 본 발명에 따른 코팅된 입자가 제공된다.
라우로일 폴리옥실-32 글리세리드 NF에 대한 대안으로서, 유사한 양의 스테아로일 폴리옥실-32 글리세리드 NF (가령, Gelucire® 50/13) 또는 카프릴로 카프로일 폴리옥실-8 글리세리드 NF (가령, Labrasol®)가 이용될 수 있다.
실시예 13: 포비돈에 기초된 필름 코팅으로 활성 코어의 코팅
코팅 용액은 5.0 g의 포비돈 K30 및 1.0 g의 폴리에틸렌 글리콜 4000 (대안으로 폴리에틸렌 글리콜 1000)을 60 mL의 에탄올 및 40 mL의 탈염수의 혼합물에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 100.0 mL의 용액이 이후, 실시예 10에서와 동일한 설비와 절차를 이용하여, 실시예 1 내지 9 중에서 한 가지에 따라 제조된 1,000 g의 활성 코어 위에 분무된다. 이러한 절차는 코팅이 경구 투여 후 활성 코어를 급속히 방출하는 입자를 야기한다.
실시예 14: 에틸 셀룰로오스에 기초된 필름 코팅으로 활성 코어의 코팅
코팅 용액은 4.0 g의 에틸셀룰로오스 NF (가령, Ethocel® 10 FP) 및 1.0 g의 폴리에틸렌 글리콜 4000을 25 mL의 아세톤, 35 mL의 에탄올 및 40 mL의 탈염수의 혼합물에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 100.0 mL의 용액이 이후, 실시예 10에서와 동일한 설비와 절차를 이용하고, 그리고 공기-아세톤-에탄올 혼합물의 임계적 폭발 한계를 고려하여, 실시예 1 내지 9 중에서 한 가지에 따라 제조된 1,000 g의 활성 코어 위에 분무된다. 이러한 절차는 코팅이 경구 투여 후 활성 코어를 급속히 방출하는 입자를 야기한다.
실시예 15: 인지질에 기초된 코팅으로 활성 코어의 코팅
본 실시예에서, 코팅은 친수성 성분과 합동으로 지질 성분을 포함한다. 코팅 현탁액은 고전단 균질화를 이용하여, 10.0 g의 부분적으로 수소첨가된 대두 레시틴 (가령, 리포이드 S75-35 또는 리포이드 S-PC-35)을 탈염수 (충분한 양)에 분산시키고, 그 이후에 수용성 코팅 중합체, 가소제 및 색소를 내포하는 미량 (충분한 양)의 즉시 방출 코팅 시스템 (가령, Opadry®)을 첨가함으로써 제조된다. 100.0 mL의 분산액이 이후, 실시예 10에서와 동일한 설비와 절차를 이용하여, 실시예 1 내지 9 중에서 한 가지에 따라 제조된 1,000 g의 활성 코어 위에 분무된다. 이러한 절차는 코팅이 경구 투여 후 활성 코어를 급속히 방출하는 입자를 야기한다.
감소된 점착성을 갖는 코팅된 입자를 획득하기 위해, 부분적으로 수소첨가된 대두 레시틴 중에서 일부가 완전히 수소첨가된 레시틴 (가령, 리포이드 S75-3)에 의해 대체될 수 있거나, 또는 2.0 g의 완전히 수소첨가된 레시틴이 10.0 g의 부분적으로 수소첨가된 대두 레시틴에 추가하여 통합될 수 있다.
실시예 16: 레시틴 및 말토덱스트린의 혼합물로 활성 코어의 코팅
10.0 g의 레시틴 및 말토덱스트린의 분말 혼합물 (가령, Soluthin®)이 실온에서 95 mL의 탈염수에서 분산된다. 실시예 1 내지 9 중에서 한 가지에 따라 제조된 1,000 g의 코어는 20 내지 30 ℃의 온도에서 유동층 기구이다. 차후에, 100,0 mL의 분산액이 상부 분무 절차에 의해 활성 코어 위에 천천히 분무되고, 주입구 공기 온도 및 분무 속도를 조정함으로써 베드 온도를 20 - 30 ℃에서 유지한다. 코팅된 코어는 유동층 내에서 동일한 온도에서 완전히 건조되고, 그리고 그 후에, 유동층 내에서 실온까지 냉각된다. 다시 한 번, 경구 투여 후 활성 코어를 급속히 방출하는 코팅된 입자가 획득된다.
실시예 17: 수크로오스 에스테르로 활성 코어의 코팅
투명한 용액이 실온에서 15.0 g의 수크로오스 라우린산염 L-1695를 90.0 mL의 탈염수에 용해시킴으로써 제조된다. 실시예 1 내지 9 중에서 한 가지에 따라 제조된 1,000 g의 활성 코어는 방출 행동에 대하여 유사한 성질을 갖는 코팅된 입자를 획득하기 위해, 실시예 16에서 설명된 바와 유사한 방식으로 유동화되고 코팅된다.
수크로오스 라우린산염 L-1695에 대한 대안으로서, 수크로오스 라우린산염 L-1570이 임의선택적으로, 4 % 에탄올 및 56 % 물에서 40 % L-1570의 즉석 이용 용액인 수크로오스 라우린산염 LWA-1570의 형태에서 이용될 수 있다. 가령, 30.0 g의 수크로오스 라우린산염 LWA-1570은 110.0 mL의 탈염수 및 20 mL의 에탄올로 희석될 수 있다. 150 mL의 이러한 코팅 용액이 1,000 g의 코어를 코팅하는데 이용될 수 있다.
실시예 18: 에틸렌 글리콜/비닐 알코올 그라프트 공중합체로 활성 코어의 코팅
본 발명에 따라 코팅된 입자는 또한, 에틸렌 글리콜/비닐 알코올 그라프트 공중합체를 즉시 방출 코팅제로서 이용함으로써 제조될 수 있다. 가령, 중합체 용액은 교반 하에 96 mL의 탈염수에 분산되고 용해되는 24.0 g의 Kollicoat®로부터 제조될 수 있다. 별개로, 색소 현탁액은 4.5 g의 활석, 1.5 g의 산화철 레드, 그리고 3.9 g의 이산화티타늄을 11.0 mL의 탈염수에 분산시키고, 그 이후에 고전단 균질기로 균질화함으로써 제조된다. 코팅 분산액은 이후, 100.0 mL의 중합체 용액을 20.0 g의 색소 현탁액과 혼합함으로써 획득된다. 실시예 1 내지 9 중에서 한 가지에 따라 제조된 1,000 g의 활성 코어는 방출 행동에 대하여 유사한 성질을 갖는 코팅된 입자를 획득하기 위해, 실시예 16에서 설명된 바와 유사한 방식으로 유동화되고 코팅된다. 전체 코팅 과정 동안, 코팅 현탁액은 침강을 방지하기 위해 연속적으로 교반된다.
실시예 19: 극저온분쇄에 의한 입자의 제조
300 g 경성 지방 (Caelo, Germany로부터 아뎁스 솔리두스)이 50 ℃에서 용융물이 되었다. 200 g Carbopol® 971G (루브리졸)가 주걱에 의하여 지질 내로 통합되었다. 점성 덩어리가 플라스틱 가방 내로 충전되고 냉동기에서 -18 ℃까지 냉각되었다. 동결된 물질은 해머로 압좌되고 주방 블렌더 (Bosch ProfiMIXX, Germany)에서 분말로 잘게 썰어졌다. 잔여 응축수를 제거하기 위해 진공 하에 25 ℃에서 건조시킨 후, 획득된 입자는 0.5 mm 미만의 크기를 갖는 분류된 분말을 제공하기 위해 한 세트의 와이어 그물망 체 (VWR International, Germany)를 통해 분류되었다.
실시예 20: 극저온분쇄에 의한 입자의 제조
500 g 경성 지방 (NRC, Germany로부터 Witepsol®)이 50 ℃에서 용융물이 되었다. 250 g Carbopol® 971G (루브리졸)가 주걱에 의하여 지질 내로 통합되었다. 점성 덩어리가 플라스틱 가방 내로 충전되고 냉동기에서 -18 ℃까지 냉각되었다. 동결된 물질은 해머로 압좌되고 초원심분리 제분기 (ZM 200, Retsch, Germany)를 이용하여 분말로 잘게 썰어졌다. 제분을 위해, 상기 물질은 드라이아이스를 이용하여 예냉각되었고, 그리고 18000/분의 회전 속도가 2 분 동안 적용되었다. 상기 물질은 0.2 mm의 직경 (D90)을 갖는 입자로 정량적으로 전환되었다. 입자를 분류하기에 앞서, 이들은 잔여 응축수를 제거하기 위해 진공 하에 25 ℃에서 건조되었는데, 여기서 이것은 편의주의적인 것으로 고려되었다.
실시예 21: 유동층 제립화에 의한 입자의 제조
실시예 19로부터 400 g의 분류된 분말은 IPC3 산물 저장소가 구비된 유동층 장치 (Innojet, Germany로부터 Ventilus V-2.5/1) 내로 적하되었다. 분말은 50 m3/시간의 기류를 이용하여 32 ℃에서 유동화되었다. 상기 물질은 30 분 동안 제립화되고 한 세트의 와이어 그물망 체를 통해 분류되어, 0.5 및 1.0 mm 사이에 크기의 240 g의 입자, 그리고 1.0 mm 초과 크기의 64 g의 입자가 획득되었다.
실시예 22: 동물 연구
A. 일반적인 절차
동물 (쥐)은 케이지 내에 표준 동물 침구에서 유지되었고 (케이지 또는 개체 하우징 마다 2마리 동물), 그리고 사료 및 물에 대한 무제한적 접근이 제공되었다. 동물 사료는 펠렛 선반에 담긴 펠렛으로서, 또는 케이지의 내측에 부착된 용기에 담긴 크림으로서 또는 과립 분말로서 제공되었다.
체중이 실험의 시작 및 종결 시점에서 기록되었다. 사료 소비는 주말을 제외하고 매일 문서로서 기록되었다. 실험은 독일 동물 보호법에 따라 수행되었다.
설치류 사료는 ssniff® Spezialdi
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ten GmbH, Germany로부터 구입되었고, 그리고 폴리(아크릴산) (PAA, Carbopol® 971 P NF)은 Lubrizol Corporation, USA로부터 획득되었다. 코코아 버터 칩 (Caelo 633B)은 Caesar & Lorentz, Germany로부터 획득되었다. 경성 지방 (Witepsol®)은 NRC, Germany로부터 획득되었다. 제시된 모든 백분율은 달리 특정되지 않으면, w/w-백분율이다.
B. 5 % 지방을 갖는 표준 펠렛 사료 - 정상적인 사료 흡수 및 체중 증가에 대한 참조
319 ± 7 g의 평균 체중을 갖는 12마리 수컷 wistar 쥐는 7 일 동안 펠렛으로서 제공된 실험 식이가 공급되었다. 혼합물은 최종 혼합물에서 5 %의 지방 함량을 갖는 표준 사료 식이 (ssniff® EF R/M 대조, 5 %)로 구성되었다.
물이 페이스트를 생산하기 위해 표준 사료에 첨가되었고, 상기 페이스트는 푸드 프로세서 (Kitchen Aid Classic, USA)에 의하여 압출되고 펠렛 (1 cm x 3 cm)으로 절단되었다. 펠렛은 25 ℃에서 하룻밤 동안 건조되었다.
실험의 종결점에서, 사료 섭취, 에너지 섭취 및 체중 변화가 계산되었다 (± SD). 동물은 5.0 ± 1.9 % 체중을 획득하고, 평균 일일 사료 섭취가 24.3 ± 2.7 g인데, 이것은 하루에 동물마다 374 ± 40.8 kJ의 평균 대사가능 에너지 섭취를 나타낸다.
C. 11.6 % 지방을 갖는 펠렛 사료/ 코코아 버터 조성물 - 칼로리-조정된 사료 흡수에 대한 참조
324 ± 6 g의 평균 체중을 갖는 6마리 수컷 wistar 쥐는 6 일 동안 펠렛으로서 제공된 실험 식이가 공급되었다. 혼합물은 표준 사료 식이 (ssniff® EF R/M 대조, 5 %) 및 코코아 버터 (표준 사료 중량에 비하여 7.5 %)로 구성되었고, 최종 혼합물에 비하여 전체로서 대략 11.6 % 지방 (코코아 버터 포함) 및 대략 7.0 % 코코아 버터를 유발하였다. 코코아 버터가 용융되고 표준 사료와 혼합되었다. 물이 페이스트를 생산하기 위해 첨가되었고, 상기 페이스트는 푸드 프로세서 (Kitchen Aid, USA)에 의하여 압출되고 펠렛 (1 cm x 3 cm)으로 절단되었다. 펠렛은 25 ℃에서 하룻밤 동안 건조되었다.
실험의 종결점에서, 사료 섭취, 에너지 섭취 및 체중 변화가 계산되었다 (± SD). 동물은 3.8 ± 1.3 % 체중을 획득하고, 평균 일일 사료 섭취가 22.5 ± 2.0 g인데, 이것은 하루에 동물마다 382.2 ± 33.7 kJ의 평균 대사가능 에너지 섭취를 나타낸다.
D. 동물마다 10 g/일로 한정된 50 % 지방을 갖는 크림- 또는 페이스트 사료 조성물 - 한정된 에너지 공급에 의해 유도된 체중 감소에 대한 참조
329 ± 7 g의 평균 체중을 갖는 4마리 수컷 wistar 쥐는 5 일 동안 크림같은, 페이스트-유사 질감의 혼합물로서 제공된 실험 식이가 공급되었다. 실험 식이는 최종 혼합물에 비하여 50 % 지방을 포함하는 고지방 사료 조성물이었는데, 이것은 ssniff®로부터 획득된 3가지 표준 사료 식이, 다시 말하면 'EF R/M 대조, 5 %', '30 % 지방을 갖는 EF R/M' 및 '80 % 지방을 갖는 EF R/M'을 각각 10:45:45의 중량 비율에서 혼합함으로써 제조되었다.
사료 공급은 하루에 10 g으로 한정되었는데, 이것은 하루에 236 KJ의 평균 대사가능 에너지 섭취를 나타낸다. 실험의 종결점에서, 체중 변화가 평가되었다 (± SD). 동물은 3.6 ± 0.6 % 체중을 상실하였다.
E. 4.5 % 지방 및 9.1 % 중합체를 갖는 펠렛 사료 조성물 - 감소된 흡수로 인한 중합체-유도된 체중 감소의 실례
301.4 ± 9.2 g의 평균 체중을 갖는 6마리 수컷 wistar 쥐는 7 일 동안 펠렛으로서 제공된 실험 식이가 공급되었다. 혼합물은 표준 사료 식이 (ssniff® EF R/M 대조, 5 %) 및 전체로서 10 % 중합체 (표준 사료 중량에 비하여; 구체적으로 6.2 % Carbopol® 971 NF, 1.5 % Kollicoat® MAE 100P, Sigma-Aldrich, USA, 그리고 게딱지로부터 2.3 % 키토산, Sigma-Aldrich, USA)로 구성되었다. 이것은 최종 혼합물에 비하여, 대략 4.5 % 지방 및 대략 9.1 % 전체 중합체 (구체적으로, 대략 5.6 % Carbopol®, 대략 1.4 % Kollicoat® 및 대략 2.1 % 키토산)를 갖는 펠렛 사료 조성물을 유발하였다.
표준 사료가 중합체 분말과 혼합되었다. 물이 페이스트를 생산하기 위해 첨가되었고, 상기 페이스트는 푸드 프로세서 (Kitchen Aid, USA)에 의하여 압출되고 펠렛 (1 cm x 3 cm)으로 절단되었다. 펠렛은 25 ℃에서 하룻밤 동안 건조되었다.
실험의 종결점에서, 사료 섭취, 에너지 섭취 및 체중 변화가 평가되었다 (± SD). 동물은 3.9 ± 4.6 % 체중을 상실하고, 평균 일일 사료 섭취가 18.1 ± 2.1 g인데, 이것은 하루에 동물마다 253 ± 29 kJ의 평균 대사가능 에너지 섭취를 나타낸다.
F. 4.7 % 지방 및 5.7 % 중합체를 갖는 펠렛 사료 조성물 - 감소된 흡수로 인한 중합체-유도된 체중 감소의 실례
317 ± 14.5 g의 평균 체중을 갖는 6마리 수컷 wistar 쥐는 7 일 동안 펠렛으로서 제공된 실험 식이가 공급되었다. 혼합물은 표준 사료 식이 (ssniff® EF R/M 대조, 5 %) 및 6 % Carbopol® 971 NF (표준 사료 중량에 비하여)로 구성되었고, 최종 혼합물에 비하여 대략 4.7 % 지방 및 대략 5.7 % Carbopol®를 갖는 펠렛 사료 조성물이 산출되었다.
표준 사료가 중합체 분말과 혼합되었고, 물이 페이스트를 생산하기 위해 첨가되었고, 상기 페이스트는 푸드 프로세서 (Kitchen Aid, USA)에 의하여 압출되고 펠렛 (1 cm x 3 cm)으로 절단되었다. 펠렛은 25 ℃에서 하룻밤 동안 건조되었다.
실험의 종결점에서, 사료 섭취, 에너지 섭취 및 체중 변화가 계산되었다 (± SD). 동물은 1.8 ± 2.3 % 체중을 상실하고, 평균 일일 사료 섭취가 18.4 ± 5.3 g인데, 이것은 하루에 동물마다 267 ± 77 kJ의 평균 대사가능 에너지 섭취를 나타낸다.
G. 11.0 % 지방 및 5.3 % 중합체를 갖는 분말화된 펠렛 사료/Witepsol® 조성물 - 감소된 흡수로 인한 중합체-유도된 체중 감소의 실례
307 ± 8 g의 평균 체중을 갖는 6마리 수컷 wistar 쥐는 5 일 동안 분말로서 제공된 실험 식이가 공급되었다. 혼합물은 표준 사료 식이 (ssniff® EF R/M 대조, 5 %) 및 Witepsol® W25 (표준 사료 중량에 비하여 7.5 %) 및 6 % Carbopol® 971 NF (표준 사료 중량에 비하여)로 구성되었고, 최종 혼합물에 비하여 전체로서 대략 11.0 % 지방 (Witepsol® 포함), 대략 6.6 % Witepsol® 및 대략 5.3 % Carbopol®을 유발하였다.
용융된 Witepsol®이 중합체 분말과 혼합되고, 지퍼락-가방 내로 이전되고, 그리고 냉동기에서 -18 ℃까지 냉각되었다. 상기 물질은 해머에 의하여 압좌되고 주방 블렌더 (Bosch ProfiMIXX, Germany)에서 과립으로 잘게 썰어졌다. 표준 사료 식이가 첨가되고 과립과 혼합되어 분말 식이가 획득되었다.
실험의 종결점에서, 사료 섭취, 에너지 섭취 및 체중 변화가 계산되었다 (SD). 동물은 2.4 ± 1.8 % 체중을 상실하고, 평균 일일 사료 섭취가 15.1 ± 0.8 g인데, 이것은 하루에 동물마다 245 ± 13 kJ의 평균 대사가능 에너지 섭취를 나타낸다.
실시예 23: 건강한 지원자에 대한 호흡 시험
유리 지방산의 위장관 반감기 및 생체이용률이 13C-옥탄산 호흡 시험을 이용하여 사정되었다. 표지화된 옥탄산 기질은 장에서 급속히 흡수되고 간에서 물질대사되어 13CO2가 생산되는데, 이것은 배출되고, 따라서 위장관으로부터 옥탄산의 흡수 및 그 후, 위로부터 퇴장을 반영한다. 실험의 시작 시점에서, 참조 호흡 표본이 개체로부터 채취되었다. 차후에, 개체는 참조 표본으로서 지질 과립, 또는 시험 표본으로서 중합체를 내포하는 지질 과립의 일 로드 (load)를 소비하였다.
과립은 지질을 50 ℃에서 용융시키고 100 mg의 13C 옥탄산 (Campro Scientific, The Netherlands)을 첨가하고, 그리고 - 시험 표본의 경우에 - 중합체를 통합함으로써 제조되었다. 혼합물은 차후에, 지퍼락-가방 내로 이전되고 냉동기에서 -18 ℃까지 냉각되었다. 상기 물질은 해머에 의하여 압좌되고, 주방 블렌더 (Bosch, Germany)에서 과립으로 잘게 썰어지고, 진공 하에 25 ℃에서 건조되고, 그리고 한 세트의 와이어 그물망 체 (VWR International, Germany)를 통해 1.3 mm 미만 및 0.5 mm 초과의 과립 크기로 분류되었다.
표본 섭취를 위해, 동결된 과립은 100 g 차가운 요구르트 (과일 향미, ca. 100 칼로리)와 혼합되고 1 내지 2 분 이내에 소비되었다. 표본을 섭취한 후, 개체는 호기말 호흡 표본을 시간 간격에서 300 mL 포일 가방 내로 수집하기 위해, 마우스피스를 통해 숨을 내쉬었다. 호흡 표본은 410 분의 기간에 걸쳐 채취되었다. 이러한 기간 동안, 0.5 - 1.0 L의 물이 시간당 대략 1 잔의 비율로 마셔지고, 가벼운 점심 식사가 180 분 후 소비되었고, 그리고 신체 운동이 일과이었다.
호흡 가방 수집의 완결 후, 분석은 비-분산성 적외선 분광법 (Fischer Analysen Instrumente GmbH, Germany)에 기초된 FANci2 호흡 시험 분석기에 의하여 수행되었다. 호흡에서 13C 존재비는 보편적인 참고 표준 (Pee Dee Belemnite limestone으로부터 탄소)으로부터 상대적 차이 (‰)로서 표시되었다. 13C 농축은 표본 섭취에 앞서 호흡에서 13C 존재비 및 표본 섭취 후 규정된 시점에서 13C 존재비 사이의 차이로서 규정되었고, 그리고 기저에 비하여 델타 (DOB, ‰)로 제공되었다. 호흡 시험 분석기의 운영 소프트웨어 (FANci 버전 2.12.42.14 02/14)로부터, 누적된 퍼센트 용량 비율의 값 (cPDR, 생체이용률에 상응), 그리고 절반의 cPDR 값까지 시간 (HLF, 위장관 반감기에 상응)이 프로토콜에 취해졌다.
본 발명에 따른 입자를 갖는 여러 시험 조성물이 투여되었다. 아래의 표에서 보여지는 바와 같이, 이들 입자는 생체이용률에서 증가 (시험 조성물 1, 2, 4, 5 및 6) 또는 증가된 위장관 반감기 (시험 조성물 3)를 야기하는 것으로 밝혀졌다.
경성 지방 (Witepsol®)은 NRC, Germany로부터 획득되었다. 코코아 버터는 지역 식료품점에서 구입되었다. 나트륨 라우린산염 및 라우르산, 미정질 셀룰로오스 및 양질의 HPC는 Sigma-Aldrich, USA로부터 획득되었다. HPMC (Metolose® 90SH)는 Harke, Germany로부터 획득되었고, 크산탄 (Xantan Texturas)은 Solegraells Guzman, Spain으로부터 획득되었다. Carbopol®은 Lubrizol, USA로부터 획득되었다. 글리세롤 모노올레이트 및 글리세롤 모노라우레이트는 TCI, Belgium으로부터 획득되었다.
Figure pct00002
실시예 24: 시험관내 점막점착성 및 입자 완전성 검정
알긴산나트륨 매체 점성 (알긴산염#1), 알긴산, 나트륨 라우린산염 및 라우르산, 미정질 셀룰로오스 (MCC), 양질의 히드록시프로필-셀룰로오스 (HPC) 및 카르복시메틸-셀룰로오스 (CMC), 아라비아 고무, 키토산 및 칼슘 염은 Sigma-Aldrich, USA로부터 획득되었다. 알긴산염#3은 Dragonspice, Germany로부터 획득되었다. 알긴산염#4 (Satialgine® S 1600)은 Cargill, France로부터 획득되었다. 알긴산염#5 (Manucol® DH)는 IMCD, Germany로부터 회득되었다. 알긴산염#6 (Protanal® LF) 및 알긴산염#7 (Protanal® PH)은 FMC, UK로부터 획득되었다. 알긴산염#8 (Alginex® HH) 및 알긴산염#9 (Algin LZ-2)는 Kimica, Japan으로부터 획득되었다. 양질의 Carbopol®은 Lubrizol, USA로부터 획득되었다. 크산탄 (Texturas Xantan), 젤란 검 (Texturas gellan), 알긴산염#2 (Texturas Algin)는 Solegraells Guzman, Spain으로부터 획득되었다. HPMC (Metolose® 90SH)는 Harke, Germany로부터 획득되었다. 양질의 사일륨 (99 %; 100 그물망) 및 구아 검은 Caremoli, Germany로부터 획득되었다. 캐럽 콩 검은 Werz, Germany로부터 획득되었다. 코코넛 가루는 Noble House, Belgium으로부터 획득되었다. 사과 펙틴, 낮은 에스테르화된 사과 펙틴 및 리소레시틴은 Dragonspice, Germany로부터 획득되었다. 펙틴#1 (Pektin Classic AU202)은 Herbstreith & Fox, Germany로부터 획득되었다. 펙틴#2 (Aglupectin® HS-RVP) 및 타라 검 (AgluMix® 01)은 Silva Extracts, Italy로부터 획득되었다. 양질의 낮은 메톡실 펙틴, 아미드화된 낮은 메톡실 펙틴, 급속 설정 높은 메톡실 펙틴, 그리고 느린 설정 높은 메톡실 펙틴은 Modernist Pantry, USA로부터 획득되었다. 베타-글루칸 (Hafer-Beta glucan Bio Kapseln의 분말 충전물)은 Raab Vitalfood, Germany로부터 획득되었다. PromOat® 베타-글루칸은 Tate&Lyle, Sweden으로부터 획득되었다. 저지방 코코아 분말은 Naturata, Germany로부터 획득되었다. 고지방 코코아 분말은 Cebe, Germany로부터 획득되었다. 이눌린은 Spinnrad, Germany로부터 획득되었다. Benefiber® 난소화성 덱스트린 (Benefibr® Nutriose®로서 또한 알려져 있음)은 Novartis, UK로부터 획득되었다.
양질의 Witepsol® 경성 지방은 NRC, Germany로부터 획득되었다. Gelucire® 43/01 경성 지방은 Gattefoss
Figure pct00003
, France로부터 획득되었다. 모노글리세리드는 TCI, Belgium으로부터 획득되었다. 코코아 버터는 지역 슈퍼마켓에서 구입되었다. 팜 지방은 Peter K
Figure pct00004
lln, Germany로부터 획득되었다. 팜 스테아린, 오메가-3-농축 오일 및 오메가-3-농축 분말 67은 Bressmer, Germany로부터 획득되었다. 팜 스테아린 IP 및 팜 스테아린 MB는 Henry Lamotte, Germany로부터 획득되었다. 양질의 코코넛 오일 및 코코넛 지방은 Dr. Goerg, Germany로부터 획득되었다. 시어 버터r#1은 Gustav Hees, Germany로부터 획득되었다. 시어 버터#2는 Cremer Oleo, Germany로부터 획득되었다. 콩 레시틴#1 (양질의 분말)은 Caelo, Germany로부터 획득되었다. 콩 레시틴#2 (Texturas Lecite)는 Solegraells Guzman, Spain으로부터 획득되었다. 코코아 덩어리는 Homborg, Germany로부터 획득되었다. 세라 플라바와 알바 밀랍은 Heinrich Klenk, Germany로부터 획득되었다. 공액 리놀레산 (Tonalin®)은 BASF, Germany으로부터 획득되었다. Prifex® 300 팜 스테아린은 Unimills, The Netherlands로부터 획득되었다. 오메가-3 지방산 (오메가-3 1400)은 Queisser Pharma, Germany로부터 획득되었다. 홍화유는 Br
Figure pct00005
kelmann, Germany로부터 획득되었다.
과립은 한 지질을 50 ℃에서 용융하고, 그리고 임의선택적으로, 다른 지질 성분 및 오일 레드 O (Sigma Aldrich, USA)의 몇몇 결정을 첨가하여 균질한 용융 또는 현탁액을 획득함으로써 제조되었다. 시험 표본을 위해 중합체(들)가 기계적 혼합에 의해 통합되었다. 각 조성물은 지퍼락-가방 내로 이전되고, 그리고 냉동기에서 -18 ℃까지 냉각되었다. 상기 물질은 먼저, 해머에 의하여 압좌되고, 주방 블렌더 (Bosch ProfiMIXX, Germany)에서 과립으로 잘게 썰어지고, 진공 하에 25 ℃에서 임의선택적으로 건조되고, 그리고 이후, 한 세트의 와이어 그물망 체 (VWR International, Germany)를 통해 2.0 mm 미만 및 1.3 mm 초과의 과립 크기로 분류되었다. 신선한 돼지 위 (지역 정육점으로부터)는 3 cm x 3 cm 조각으로 절단되고 유리 페트리 접시 (10 cm 직경)의 아래쪽으로 배치되었다. 22 mL 공복-상태 모의된 위액 (FaSSGF)이 페트리 접시에 첨가되었다. FaSSGF는 1 g의 NaCl (Sigma-Aldrich)를 450 mL의 물에 용해시키고, 30 mg의 SIF 분말 (biorelevant.com)을 첨가하고, pH를 0.1 N HCl (Sigma-Aldrich)로 2.0으로 조정하고, 그리고 물을 500 mL의 최종 부피까지 첨가함으로써 제조되었다. 페트리 접시는 덮고, 그리고 12°의 경사 각도 및 50/분의 속도에 설정된 페트리 접시 진탕기 (CAT, Germany로부터 ST5) 위에 배치되었다. 진탕기는 37 ℃의 온도까지 가열된 오븐 내로 배치되었다. 30 분 후, 350 mg 과립이 교반을 중단하지 않으면서 페트리 접시의 내용물에 첨가되었다. 5 분 후, 표본은 오븐으로부터 제거되었고, 그리고 돼지 위의 조각은 물로 3회 (각 3 mL) 헹굼되었다. 위 표면에 결합된 물질은 주걱에 의하여 제거되고, 칭량 접시 내로 이전되고, 그리고 항량까지 건조되었다 (전자 수분계 MLB 50-3N, Kern & Sohn, Germany). 점막점착성 물질의 건조 중량이 기록되고, 그리고 점막점착성의 척도로서 결합을 나타내는, 초기 과립 중량의 퍼센트로서 계산되었다. 나머지 결합되지 않은 물질을 내포하는 페트리 접시는 37 ℃에서 다른 15 분 동안 교반되었고, 그리고 입자 완전성이 시각적 검사에 의해, "낮음" (입자의 완전한 붕괴 또는 입자 중에서 최소한 50 %의 붕괴), 또는 "높음" (입자 중에서 50 % 이하의 붕괴) 또는 "중간" (입자 중에서 50 % 이하의 붕괴, 하지만 이들 입자로부터 미량 분말의 가시적인 상실)로서 분류되었다.
결과적으로, 본 발명에 따른 입자를 갖는 일정한 시험 조성물은 아래의 표에서 보여지는 바와 같이, 점막층에 실제적으로 증가된 결합 및/또는 높은 입자 완전성을 보여주는 것으로 밝혀졌다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
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Figure pct00024
실시예 25: 고전단 제립화에 의한 예혼합물의 제조
4.5 kg의 경성 지방 (Witepsol® W25, Cremer Oleo), 1.5 kg의 글리세롤 모노라우레이트 (Mosselman, Belgium), 그리고 3.0 kg HPMC (메톨로스 60SH, Shin Etsu, Japan)는 가열 재킷이 구비된 보습 혼합기 (L
Figure pct00025
dige, Germany) 내로 도입되었다. 80 rpm에서 연속적 혼합 작업 하에, 용기 내에 온도는 지질 성분이 완전하게 용융될 때까지 60 ℃까지 상승되었다. 지속적으로 혼합하면서, 가열이 중지되고 2 kg의 분쇄된 드라이아이스가 5 분 내에 첨가되었다. 결과의 과립은 이산화탄소의 증발 후 용기로부터 제거되고 압출 실험을 위한 예혼합물로서 이용되었다. 편의주의적인 것으로 고려되는 경우에, 결과의 과립 입자는 예로서, 이들을 분류하기에 앞서, 잔여 응축수를 제거하기 위해 진공 하에 25 ℃에서 건조되었다.
실시예 26: 고전단 제립화에 의한 예혼합물의 제조
3.0 kg의 경성 지방 (Witepsol® W25, Cremer Oleo), 1.0 kg의 글리세롤 모노라우레이트 (Mosselman, Belgium)는 가열 재킷이 구비된 보습 혼합기 (L
Figure pct00026
dige, Germany) 내로 도입되었다. 80 rpm에서 연속적 혼합 작업 하에, 용기 내에 온도는 지질 성분이 완전하게 용융될 때까지 60 ℃까지 상승되었다. 지속적으로 혼합하면서, 가열이 중지되고 3.0 kg의 사일륨 종자 겉껍질 (Carepsyllium, Caremoli, Germany)이 첨가되었고, 그리고 5 분 후, 2 kg의 분쇄된 드라이아이스가 5 분 내에 첨가되었다. 결과의 과립은 이산화탄소의 증발 후 용기로부터 제거되고, 그리고 압출 실험 29를 위한 예혼합물로서 이용되었다. 편의주의적인 것으로 고려되는 경우에, 결과의 과립 입자는 예로서, 이들을 분류하기에 앞서, 잔여 응축수를 제거하기 위해 진공 하에 25 ℃에서 건조되었다.
실시예 27: 고전단 제립화에 의한 과립의 제조
750 g의 경성 지방 (Witepsol® W25, Cremer Oleo), 250 g의 글리세롤 모노라우레이트 (Mosselman, Belgium), 그리고 500 g HPMC (Metolose® 60SH, Shin Etsu, Japan)는 가열 재킷이 구비된 보습 혼합기 (L
Figure pct00027
dige, Germany) 내로 도입되었다. 200 rpm에서 연속적 혼합 작업 하에, 용기 내에 온도는 지질 성분이 완전하게 용융될 때까지 54 ℃까지 상승되었다. 지속적으로 혼합하면서, 가열이 중지되고 1 kg의 분쇄된 드라이아이스가 5 분 내에 첨가되었다. 결과의 과립은 용기로부터 제거되고, 진공 하에 25 ℃에서 임의선택적으로 건조되고, 그리고 한 세트의 와이어 그물망 체 (1.0 mm (그물망 18) 및 2.0 mm (그물망 10) 및 3.15 mm, VWR, Germany)에 통과되어 산물이 제공되었다. 51 % (w/w)의 물질이 1.0 - 3.15 mm의 입자 크기 분획물로서 획득되었다.
실시예 28: 고전단 제립화에 의한 과립의 제조
900 g 알긴산염 (Satialgine®, Cargill, Germany), 60 g 콩 레시틴 (양질의 분말, Golden Peanut, Germany) 및 540 g의 팜 스테아린 (팜 스테아린 54, Bressmer, Germany)은 가열 재킷이 구비된 보습 혼합기 (L
Figure pct00028
dige, Germany) 내로 도입되었다. 200 rpm에서 연속적 혼합 작업 하에, 용기 내에 온도는 지질 성분이 완전하게 용융될 때까지 60 ℃까지 상승되었다. 지속적으로 혼합하면서, 가열이 중지되고 440 g의 분쇄된 드라이아이스가 5 분 내에 첨가되었다. 결과의 과립은 용기로부터 제거되고, 진공 하에 25 ℃에서 임의선택적으로 건조되고, 그리고 한 세트의 와이어 그물망 체 (1.0 mm (그물망 18) 및 2.0 mm (그물망 10) 및 3.15 mm, VWR, Germany)에 통과되어 산물이 제공되었다. 48 % (w/w)의 물질이 1.0 - 3.15 mm의 입자 크기 분획물로서 획득되었다.
실시예 29: 압출에 의한 입자의 제조
300 g 경성 지방 (Witepsol® W25, Cremer Oleo, Germany), 100 g 글리세롤 모노라우레이트 (Mosselman, Belgium) 및 300 g 사일륨 종자 겉껍질 (Carepsyllium, Caremoli, Germany)을 포함하는, 실험 26의 프로토콜에 따라 제조된 예혼합물은 용적측정 투약 시스템 (Dosimex DO-50, Gabler, Germany)을 통해 이축 압출기 (압출기 DE-40/10, Gabler, Germany)의 분말 주입구 내로 공급되고 30-35 ℃의 온도 범위에서 1.0 mm 직경의 가닥으로 압출되었다. 압출된 가닥은 회전 블레이드에 의하여 과립으로 절단되었다. 과립은 차후에, 구형화기 (구형화기 250, Gabler, Germany)에서 ca. 1 mm 직경의 입자로 구형화되었다.
실시예 30: 압출에 의한 입자의 제조
187.5 g 경성 지방 (Witepsol® W25, Cremer Oleo, Germany), 356.25 g 글리세롤 모노라우레이트 (Mosselman, Belgium) 및 206.25 g 글리세롤 모노올레이트 (Mosselman, Belgium)의 용융된 예혼합물은 오버헤드 교반기가 구비된 열판 (80 ℃) 위에 비커에서 제조되고, 그리고 연동 펌프 (Masterflex®, Thermo Fisher, Germany)에 의하여 이축 압출기 (Pharma 11 HME, Thermo Fisher, Germany)의 한쪽 주입구 개구부에 공급되었다. 병렬적으로, 256.25 g HPMC (Metolose® 60SH, Shin Etsu, Japan) 및 18.75 g 크산탄 (크산탄 FF, Jungbunzlauer, Switzerland)의 분말 예혼합물은 용적측정 투약 시스템 (용적측정 단일 스크류 주입기, Thermo Fisher, Germany)을 통해 압출기의 분말 주입구 개구부에 공급되었고, 그리고 혼합물은 30-35 ℃의 온도 범위에서 1.5 mm 직경의 가닥으로 압출되었고, 그리고 차후에 파괴되고 구형화기 (Caleva MBS 120, Thermo Fisher, Germany)에서 ca. 1-2 mm의 과립으로 구형화되었다.
실시예 31: 지질 및 유화제의 혼합물로 코어의 코팅
실시예 27-30 중에서 한 가지에 따라 제조된 600 g 과립은 유동층 장치 (IPC3 산물 저장소가 구비된 Ventilus V-2.5/1, Innojet, Germany) 내로 적하되고, 그리고 90 입방 미터/시간의 기류에서 20 ℃의 베드 온도에서 유동화되었다. 105.0 g Dynasan® 115 및 45.0 g 폴리소르베이트 65는 오버헤드 교반기가 구비된 열판 (80 ℃) 위에 비커에서 용융되었다. 고온 용융물은 6.5 g/분의 분무 속도에서 연동 펌프 및 상부 분무 절차를 이용하여 과립 위에 분무되었다. 10, 15, 20 및 25 % (w/w)에 상응하는 상이한 양의 코팅의 표본이 시간 간격에서 채취되었다.
실시예 32: 지질 및 수성콜로이드의 혼합물로 코어의 코팅
실시예 27-30 중에서 한 가지에 따라 제조된 600 g 과립은 유동층 장치 (IPC3 산물 저장소가 구비된 Ventilus V-2.5/1, Innojet, Germany) 내로 적하되고, 그리고 90 입방 미터/시간의 기류에서 20 ℃의 베드 온도에서 유동화되었다. 135 g Dynasan® 116 및 15 g 구아 검 (Careguar, Caremoli, Germany)은 기계적 교반기가 구비된 열판 (80 ℃) 위에서 가열되었다. 고온 용융물은 6.5 g/분의 분무 속도에서 연동 펌프 및 상부 분무 절차를 이용하여 과립 위에 분무되었다. 15 및 25 % (w/w)에 상응하는 상이한 양의 코팅의 표본이 시간 간격에서 채취되었다.
실시예 33: 코팅된 과립의 점막점착성 검정
실험 30에 따라 제조된 과립은 실험적 절차 31에 따라 상이한 코팅 두께로 코팅되었고, 그리고 결합 동역학이 30 분까지 추적된 점을 제외하고, 앞서 설명된 점막점착성 검정 프로토콜에 종속되었다.
10 % (w/w) 코팅을 보유하는 과립 표본의 돼지 위 결합은 6 분 후 최대이었다. 15 % (w/w) 코팅을 보유하는 과립 표본의 돼지 위 결합은 9 분 후 최대이었다. 20 % (w/w) 코팅을 보유하는 과립 표본의 돼지 위 결합은 12 분 후 최대이었다. 25 % (w/w) 코팅을 보유하는 과립 표본의 돼지 위 결합은 25 분 후 최대이었다.
실시예 34: 코팅된 과립의 점막점착성 검정
실험 30에 따라 제조된 과립은 실험적 절차 32에 따라 상이한 코팅 두께로 코팅되었고, 그리고 결합 동역학이 30 분까지 추적된 점을 제외하고, 앞서 설명된 점막점착성 검정 프로토콜에 종속되었다.
15 % (w/w) 코팅을 보유하는 과립 표본의 돼지 위 결합은 14 분 후 최대이었다. 20 % (w/w) 코팅을 보유하는 과립 표본의 돼지 위 결합은 25 분 후 최대이었다.
실시예 35: 압출에 의한 과립의 제조
224 g 팜 스테아린 (팜 스테아린 54, Juchem, Germany), 96 g 알긴산염 (Satialgine®, Cargill, France), 32 g 펙틴 (Aglupectin® HS-RVP, Silvateam, Italy) 및 32 g 귀리 베타 글루칸 (PromOat®, Tate & Lyle, Sweden)을 포함하는, 실험 26의 프로토콜에 따라 제조된 예혼합물은 용적측정 투약 시스템 (Dosimex DO-50, Gabler, Germany)을 통해 이축 압출기 (압출기 DE-40/10, Gabler, Germany, 7 rpm에서 작동)의 분말 주입구 내로 공급되고 10-12 ℃의 온도 범위에서 1.5 mm 직경의 가닥으로 압출되었다. 압출된 가닥은 회전 블레이드 (100 rpm에서 작동)에 의하여 0.8 - 2.5 mm 길이의 과립으로 절단되었다. 예혼합물은 5 분 이내에 압출물로 정량적으로 전환되었다.
실시예 36: 코팅된 과립의 10 kg 배치
예혼합물은 8.25 kg 팜 스테아린 (팜 스테아린 54, Bressmer, Germany)을 유도 플레이트 위에 요리 포트에서 용융함으로써 제조되었다. 용융물이 60 ℃의 온도를 가질 때, 4.5 kg 알긴산나트륨 (Satialgine®, Cargill, France), 1.5 g 귀리 섬유소 제조물 (PromOat®, Tate&Lyle, Sweden) 및 1.5 kg 펙틴 (Pektin HV, Golden Peanut, Germany)이 요리 스푼에 의하여 통합되었다. 혼합물은 분취량으로 지퍼락 플라스틱 가방 내로 이전되고 실온까지 냉각되어 고체 플레이트가 형성되었다. 지질-중합체 플레이트는 -18 ℃에 세팅된 냉동기에서 더욱 냉각되고, 그리고 이후, 블렌더 (Vitamix®, Vita-Mix Corp., USA)에 의하여 ca. 5 mm 및 더욱 작은 입자로 잘게 썰어졌다. 획득된 예혼합물은 용적측정 투약 시스템 (Dosimex DO-50, Gabler, Germany)을 통해 이축 압출기 (압출기 DE-40/10, Gabler, Germany, 10 rpm에서 작동)의 분말 주입구 내로 공급되고 10 - 12 ℃의 온도 범위에서 1.5 mm 직경의 가닥으로 압출되었다. 압출된 가닥은 회전 블레이드 (100 rpm에서 작동)에 의하여 0.8 - 2.5 mm 길이의 과립으로 절단되었다. 예혼합물은 5 분 이내에 압출물로 정량적으로 전환되었다. 압출물은 990 g의 분취량으로 플라스틱 가방 내로 이전되고 -18 ℃에서 보관되었다. 각 가방에, 9.9 g의 PromOat® 분말이 첨가되고 압출물과 철저하게 혼합되었다. 차후에, 과립은 진공 하에 25 ℃에서 임의선택적으로 건조되고, 그리고 2 mm (그물망 10) 및 1.0 mm (그물망 18)의 와이어 그물망 체를 이용한 분류에 종속되었다. 분류된 과립은 혼합되고 600 g의 분취량으로 분할되었다. 분취량은 유동층 장치 (IPC3 산물 저장소가 구비된 Ventilus V-2.5/1, Innojet, Germany) 내로 적하되고, 그리고 80 입방 미터/시간의 기류에서 20 ℃의 베드 온도에서 유동화되었다. 120 g Dynasan® 115는 오버헤드 교반기가 구비된 열판 (90 ℃) 위에 비커에서 용융되었다. 고온 용융물은 6.5 g/분의 분무 속도에서 연동 펌프 및 상부 분무 절차를 이용하여 과립 위에 정량적으로 분무되었다. 분취량은 합동되고, 그리고 총 10 kg의 코팅된 과립이 획득되고 플라스틱 용기에서 보관되었다.
실시예 37: 코팅된 과립
14 kg의 예혼합물이 각각 2 kg의 7개 배치에서 제조되었다. 각 배치의 경우에, 0.9 kg 팜 스테아린 (Prifex® 300, Unimills, The Netherlands) 및 0.1 kg 아마인유 (manako BIO Lein
Figure pct00029
l human, Makana, Germany)가 유도 플레이트 위에 요리 포트에서 용융물이 되었다. 용융물이 60 ℃의 온도를 가질 때, 0.3 kg 알긴산나트륨 (Alginex®, Kimica, Japan), 0.1 kg 귀리 섬유소 제조물 (PromOat®, Tate&Lyle, Sweden) 및 0.1 kg 펙틴 (Aglupectin® HS-RVP, Silva, Italy)이 요리 스푼에 의하여 통합되었다. 혼합물은 분취량으로 지퍼락 플라스틱 가방 내로 이전되고 실온까지 냉각되어 고체 플레이트가 형성되었다. 지질-중합체 플레이트는 -18 ℃에 세팅된 냉동기에서 더욱 냉각되고, 그리고 이후, 블렌더 (Vitamix® Professional 750, Vita-Mix Corp., USA)에 의하여 ca. 5 mm 및 더욱 작은 입자로 잘게 썰어졌다. 획득된 예혼합물은 용적측정 투약 시스템 (Dosimex DO-50, Gabler, Germany)을 통해 이축 압출기 (압출기 DE-40/10, Gabler, Germany, 10 rpm에서 작동)의 분말 주입구 내로 공급되고 ca. 30 ℃의 온도 범위에서 1.0 mm 직경의 가닥으로 압출되었다. 압출된 가닥은 회전 블레이드 (100 rpm에서 작동)에 의하여 0.8 - 2.5 mm 길이의 과립으로 절단되었다. 압출물은 분취량으로 플라스틱 가방 내로 이전되고 -18 ℃에서 보관되었다. 차후에, 과립은 진공 하에 25 ℃에서 임의선택적으로 건조되고, 그리고 2 mm (그물망 10) 및 1.0 mm (그물망 18)의 와이어 그물망 체 (Atechnik, Germany)를 이용한 분류에 종속되었다. 2 mm 체에 유지된 물질은 가정용 혼합 장치 (MK55300, Siemens, Germany)를 이용한 분쇄에 종속되고 상기 세트의 와이어 그물망 체를 이용하여 재분류되었다. 1-2 mm의 범위로 분류된 과립은 합동되어 9.0 kg의 수율이 제공되고 600 g의 분취량으로 분할되었다. 배치 (작업당 1 분취량, 15회 작업)가 유동층 장치 (IPC3 산물 저장소가 구비된 Ventilus V-2.5/1, Innojet, Germany) 내로 적하되고 65 m3/시간의 기류에서 20 ℃의 베드 온도에서 유동화되었다. 작업당, 120 kg 팜 스테아린 (Prifex® 300, Unimills, The Netherlands)은 오버헤드 교반기가 구비된 열판 (100 ℃) 위에 비커에서 용융되었다. 고온 용융물은 6.5 g/분의 분무 속도에서 연동 펌프 및 상부 분무 절차를 이용하여 과립 위에 정량적으로 분무되었다. 배치는 합동되고, 그리고 총 10.67 kg의 코팅된 과립이 획득되고 플라스틱 용기에서 보관되었다.
실시예 38: 트립토판-내포 과립의 제조
과립은 2 g 글리세롤 모노라우린 (Mosselman, Belgium) 및 2 g 글리세롤 모노올레인 40 (TCI, Belgium)을 55 ℃에서 용융함으로써 제조되었다. L-트립토판 (1 g, TCI, Belgium), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (Metolose® 90SH-100000SR, Harke, Germany), 그리고 크산탄 검 (0.5 g, Solegraells, Spain)은 기계적 혼합에 의해 통합되었다. 조성물은 지퍼락-가방 내로 이전되고, 그리고 냉동기에서 -18 ℃까지 냉각되었다. 상기 물질은 먼저, 해머에 의하여 압좌되고, 주방 블렌더 (Bosch ProfiMIXX, Germany)를 이용하여 과립으로 잘게 썰어지고, 진공 하에 25 ℃에서 임의선택적으로 건조되고, 그리고 이후, 한 세트의 와이어 그물망 체 (VWR International, Germany)를 통해 1.0 mm 미만 및 0.5 mm 초과의 과립 크기로 분류되었다.
200 mg의 트립토판-내포 과립의 표본은 37 ℃에서 22 mL 공복-상태 모의된 위액 (FaSSGF)에서 현탁되고 교반되었다 (CAT, Germany로부터 진탕기 ST5). FaSSGF는 1 g의 NaCl (Sigma-Aldrich)을 450 mL의 물에 용해시키고, 30 mg의 SIF 분말 (biorelvant.com)을 첨가하고, pH를 0.1 N HCl (Sigma-Aldrich)로 2.0으로 조정하고, 그리고 물을 500 mL의 최종 부피까지 첨가함으로써 제조되었다. 분취량은 15 분의 시간 간격에서 상층액으로부터 제거되고, 그리고 트립토판 농도는 NanoDrop® 2000 장치 (Thermo Scientific, USA)에서 280 nm의 파장에서 흡수 계측에 의해 결정되었다. 트립토판 방출은 20 분의 반감기에서 일차 동역학을 추종하였다.
200 mg의 트립토판-내포 과립의 표본은 37 ℃에서 22 mL 공복-상태 모의된 장액 (FaSSIF)에서 현탁되고 교반되었다 (CAT, Germany로부터 진탕기 ST5). FaSSIF는 0.21 g NaOH 펠렛 (Sigma-Aldrich), 3.09 g의 NaCl (Sigma-Aldrich) 및 1.98 g 인산이수소나트륨 일수화물 (Sigma-Aldrich)을 450 mL의 물에 용해시키고, 1.12 g의 SIF 분말 (biorelvant.com)을 첨가하고, pH를 6.5로 조정하고, 그리고 물을 500 mL의 최종 부피까지 첨가함으로써 제조되었다. 분취량은 15 분의 시간 간격에서 상층액으로부터 제거되고, 그리고 트립토판 농도는 NanoDrop® 2000 장치 (Thermo Scientific, USA)에서 280 nm의 파장에서 흡수 계측에 의해 결정되었다. 트립토판 방출은 15 분의 반감기에서 일차 동역학을 추종하였다.
트립토판 대조
30 mg의 트립토판 분말은 37 ℃에서 22 mL FaSSGF에서 현탁되고 교반되었다 (CAT, Germany로부터 진탕기 ST5). 분취량은 5 분의 시간 간격에서 제거되고, 그리고 트립토판 농도는 NanoDrop® 2000 장치 (Thermo Scientific, USA)에서 280 nm의 파장에서 흡수 계측을 이용하여 정량되었다. 트립토판은 10 분 후 정량적으로 용해되었다.

Claims (19)

  1. 다음을 포함하는, 0.05 내지 3 mm의 범위에서 체직경을 갖는 섭취가능 입자:
    (a) 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분, 그리고
    (b) 첫 번째 지질 성분,
    그리고 임의선택적으로
    (c) 아미노산,
    (d) 비타민, 및/또는
    (e) 미량영양소;
    여기서
    - 첫 번째 지질 성분은 중간 또는 긴 사슬 지방산 화합물을 포함하고, 그리고
    - 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 지질 성분 내에 임베드되고, 및/또는 지질 성분으로 코팅된다.
  2. 청구항 1에 있어서, 활성 코어 및 코팅을 포함하고, 여기서
    - 활성 코어는 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분 및 첫 번째 지질 성분을 포함하고,
    - 코팅은 두 번째 지질 성분 및/또는 친수성 성분을 포함하고, 여기서 코팅은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 실제적으로 없을 수 있고, 그리고
    여기서 두 번째 지질 성분의 조성은 첫 번째 지질 성분의 조성과 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것을 특징으로 하는 섭취가능 입자.
  3. 청구항 1에 있어서, 다음을 포함하고:
    - 비활성 코어,
    - 비활성 코어를 덮는 첫 번째 코팅, 그리고
    - 첫 번째 코팅을 덮는 두 번째 코팅,
    여기서 첫 번째 코팅은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분 및 첫 번째 지질 성분을 포함하고, 그리고
    여기서 두 번째 코팅은 두 번째 지질 성분 및/또는 친수성 성분을 포함하고,
    여기서 두 번째 코팅은 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분이 실제적으로 없고, 그리고
    여기서 두 번째 지질 성분의 조성은 첫 번째 지질 성분의 조성과 동일하거나 또는 상이할 수 있는 것을 특징으로 하는 섭취가능 입자.
  4. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 폴리(카르복실산염), 키토산, 셀룰로오스 에테르, 그리고 크산탄 검에서 선택되는 최소한 하나의 중합성 물질을 포함하고; 그리고
    여기서 폴리(카르복실산염)은 바람직하게는, 알긴산, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 아크릴산 및 메타크릴산의 공중합체, 폴리(히드록시에틸 메타크릴산)에서 선택되고;
    여기서 셀룰로오스 에테르는 바람직하게는, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 그리고 카르복시메틸셀룰로오스에서 선택되고;
    여기서 폴리(카르복실산염) 및/또는 카르복시메틸셀룰로오스는 임의선택적으로 부분적으로 또는 완전하게 중화되고; 그리고
    여기서 중합성 물질은 임의선택적으로 최소한 부분적으로 교차연결된 것을 특징으로 하는 섭취가능 입자.
  5. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분은 식물 섬유소, 예를 들면, 사일륨 종자 겉껍질 섬유소 또는 귀리 베타 글루칸, 또는 카보머를 포함하는 것을 특징으로 하는 섭취가능 입자.
  6. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 아미노산은
    (a) L-아미노산;
    (b) L-이소류신, L-발린, L-티로신, L-메티오닌, L-리신, L-아르기닌, L-시스테인, L-페닐알라닌, L-글루타민산염, L-글루타민, L-류신, 그리고 L-트립토판으로 구성된 군;
    (c) L-페닐알라닌, L-류신, L-글루타민, L-글루타민산염, 그리고 L-트립토판으로 구성된 군; 또는
    (d) L-트립토판에서 선택되는 것을 특징으로 하는 섭취가능 입자.
  7. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 비타민은 레티놀, 레티날, 베타 카로틴, 티아민, 시아노코발라민, 히드록시시아노코발라민, 메틸코발라민, 리보플라빈, 니아신, 니아신아미드, 판토텐산, 피리독신, 피리독사민, 피리독살, 비오틴, 엽산, 폴리닌산, 아스코르빈산, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 토코페롤, 토코트리에놀, 필로퀴논, 그리고 메나퀴논에서 선택되는 것을 특징으로 하는 섭취가능 입자.
  8. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 미량영양소는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 구연산, 젖산, 말산, 콜린 또는 타우린; 미량 무기질, 예를 들면, 붕소, 코발트, 크롬, 칼슘, 구리, 플루오르화물, 요오드, 철, 마그네슘, 망간, 몰리브덴, 셀레늄, 아연, 나트륨, 칼륨, 인, 또는 염화물의 염; 그리고 콜레스테롤에서 선택되는 것을 특징으로 하는 섭취가능 입자.
  9. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서,
    (a) 첫 번째 지질 성분에서 중간 또는 긴 사슬 지방산 화합물은 37 ℃ 미만의 용융 범위를 갖고; 및/또는
    (b) 첫 번째 지질 성분 대 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분의 중량 비율은 0.1 내지 10의 범위 안에 있는 것을 특징으로 하는 섭취가능 입자.
  10. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분, 첫 번째 지질 성분, 그리고 임의선택적으로, 아미노산(들), 비타민(들), 미량영양소(들), 두 번째 지질 성분, 그리고 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 비활성 부형제로 본질적으로 구성되는 것을 특징으로 하는 섭취가능 입자.
  11. 전술한 청구항 중에서 어느 한 항에 있어서, 과립, 펠렛, 또는 미니정제의 형태인 것을 특징으로 하는 섭취가능 입자.
  12. 청구항 1 내지 11에 따른 입자의 제조를 위한 방법에 있어서,
    (a) 스크류 압출기를 이용하여 혼합물을 압출하고;
    (b) 액주 분열 기술을 임의선택적으로 이용하여 혼합물을 분무 응고하고;
    (c) 혼합물을 용융 제립화하고;
    (d) 혼합물을 미니정제로 압축하고;
    (e) 혼합물을 액체 매체 내로 용융 주입하고;
    (f) 혼합물을 비활성 코어 위에 분사 코팅함으로써,
    첫 번째 지질 성분 및 수팽창성 또는 수용성 중합성 성분을 포함하는 혼합물을 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 12의 방법에 의해 획득가능한 섭취가능 입자.
  14. 청구항 1 내지 11 또는 청구항 13 중에서 어느 한 항의 복수의 입자를 포함하는 경구 투여용 고체 조성물에 있어서, 상기 조성물 내에 입자는 임의선택적으로, 0.1 mm 내지 3 mm의 범위에서 질량 중앙 체직경을 갖고, 및/또는 상기 조성물을 1의 중량 비율에서 물에 현탁하는 것으로부터 제조된 현탁액의 동적 안식각은 30°보다 적은 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  15. 청구항 1 내지 11 또는 청구항 13 중에서 어느 한 항의 복수의 입자를 정제로 압축함으로써 획득가능한 경구 투여용 고체 조성물.
  16. 청구항 14 내지 15에 있어서, 청구항 1 내지 11 및 청구항 13 중에서 어느 한 항의 입자, 그리고 임의선택적으로, 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 비활성 부형제로 본질적으로 구성되는 것을 특징으로 하는 고체 조성물.
  17. 청구항 14 내지 16 중에서 어느 한 항의 조성물을 포함하는 단일 용량 단위 또는 패키지에 있어서, 조성물의 양은 3 g 내지 20 g이고, 및/또는 조성물 내에 첫 번째 지질 성분의 양은 최소한 2 g인 것을 특징으로 하는 단일 용량 단위 또는 패키지.
  18. 다음에서 이용을 위한 청구항 14 내지 16 중에서 어느 한 항의 조성물 및/또는 청구항 17의 단일 용량 단위 또는 패키지:
    (a) 비만의 예방 및/또는 치료;
    (b) 비만과 연관된 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료;
    (c) 식욕 억제;
    (d) 포만의 유도; 및/또는
    (e) 체중 감소;
    여기서 상기 이용은 최소한 1 주의 기간에 걸쳐 하루에 최소한 1회 조성물의 경구 투여를 포함함.
  19. 청구항 18에 있어서, 개체의 요법 고수 및/또는 요법의 유용성에 관련된 정보의 수집, 저장 및/또는 전시를 위한 장치의 이용을 더욱 포함하고, 여기서 상기 장치는 임의선택적으로 착용가능 장치인 것을 특징으로 하는 조성물.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2956423C (en) 2014-08-11 2021-07-20 Perora Gmbh Formulation comprising particles
CA2956426C (en) 2014-08-11 2021-07-20 Perora Gmbh Method of inducing satiety
EP3319592A1 (en) 2015-07-07 2018-05-16 perora GmbH Method of inducing satiety
US20190201350A1 (en) * 2016-08-15 2019-07-04 Corr-Jensen Inc. Time release of fat-soluble actives
CA3012401C (en) * 2016-11-07 2019-06-18 Chef Low Cal Foods Inc. Microencapsulated non-starch polysaccharides for diet food compositions
WO2019175331A1 (en) * 2018-03-15 2019-09-19 Dsm Ip Assets B.V. Extrusion of oxidable actives
BR112020018494A2 (pt) * 2018-03-15 2020-12-29 Dsm Ip Assets B.V. Extrudado que compreende vitamina a
CN108420797B (zh) * 2018-05-09 2022-05-03 南京海融制药有限公司 维生素d类似物制剂及其制备方法
JP6541863B1 (ja) * 2018-11-29 2019-07-10 株式会社ソディック 食品材料粉体の供給装置
CN111357900A (zh) * 2018-12-25 2020-07-03 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 一种制备含有乳矿物盐的饮料的方法
WO2021033180A1 (en) * 2019-08-16 2021-02-25 Adel Penhasi Adhesive drug delivery microparticles and a product comprising thereof
EP3808341A1 (de) * 2019-10-16 2021-04-21 ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. Kontrolliert freisetzende formulierungen stark lipophiler physiologisch aktiver substanzen
FR3102933B1 (fr) * 2019-11-07 2023-06-02 Huddle Corp Aliment ou complément alimentaire pour animaux d’élevage
EP4054348A1 (en) * 2019-12-10 2022-09-14 Capsugel Belgium NV Particles containing a lipid matrix core and active ingredient
WO2022034212A1 (en) * 2020-08-14 2022-02-17 Perora Gmbh Methods for increasing viscosity of dieatry fibres and synergistic compositions therefor
EP4005557A1 (en) * 2020-11-27 2022-06-01 Université de Genève Method for preparing nanosystems
EP4288067A1 (en) * 2021-02-03 2023-12-13 Nutragenom, LLC Encapsulated compositions and method of use - affecting satiety
WO2022241205A2 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 President And Fellows Of Harvard College Printed composition for biomedical uses
CN113797311B (zh) * 2021-09-22 2024-01-16 海南葫芦娃药业集团股份有限公司 一种小儿多种维生素钙锌硒颗粒剂及其制备方法
EP4282404A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-29 Université de Genève Method for preparing nanosystems encapsulating one or more active ingredients
US11882848B1 (en) 2022-11-14 2024-01-30 Calowry Inc. Calorie-reduced chocolate product comprising hydrated dietary fiber and methods for producing same

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100217165B1 (ko) * 1991-04-19 1999-09-01 모리따 가쓰라 소화관 점막 부착성 매트릭스, 약제제 및 코우팅 조성물

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1356370A (en) 1972-03-06 1974-06-12 Howard A N Methods and formulations for the treatment of obesity
DE3139920A1 (de) 1981-10-08 1983-04-28 Nittner, Erich, Dr., 8280 Kreuzlingen "mittel in granulatform auf basis von polysaccharid-gummen, verfahren zu seiner herstellung und verwendung"
SE8505569D0 (sv) 1985-11-25 1985-11-25 Aco Laekemedel Ab Enteralt preparat
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
WO1992017166A1 (en) 1991-04-08 1992-10-15 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Capsule
US5104677A (en) 1991-06-27 1992-04-14 Abbott Laboratories Liquid nutritional product
US5571533A (en) 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
US5322697A (en) 1992-05-28 1994-06-21 Meyer James H Composition and method for inducing satiety
CA2282531A1 (en) * 1997-03-25 1998-10-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition
US6075755A (en) 1997-05-12 2000-06-13 Recall Services, Inc. Medical reminder system and messaging watch
JP2000178206A (ja) 1998-12-18 2000-06-27 Fancl Corp 植物性油脂を含む滑沢剤
IL147361A0 (en) 1999-07-14 2002-08-14 Geltex Pharma Inc Fat-binding polymers, optionally combined with lipase inhibitors
ATE324801T1 (de) 1999-09-06 2006-06-15 Guenther Beisel Vernetztes mittel zur erzeugung eines langanhaltenden sättigungseffekts und verfahren zu dessen herstellung
US6207638B1 (en) 2000-02-23 2001-03-27 Pacifichealth Laboratories, Inc. Nutritional intervention composition for enhancing and extending satiety
US20020012733A1 (en) 2000-04-12 2002-01-31 The Procter & Gamble Company Compositions for reducing hypercholesterolemia and controlling of postprandial blood glucose and insulin levels
DE10044846A1 (de) * 2000-09-11 2002-04-04 Guenther Beisel Mittel mit verlängerter Magenverweilzeit zur Erzeugung eines langanhaltenden Sättigungseffektes sowie dessen Verwendung
US6429190B1 (en) 2000-12-15 2002-08-06 Pacifichealth Laboratories, Inc. Method for extending the satiety of food by adding a nutritional composition designed to stimulate cholecystokinin(CCK)
JP2002188095A (ja) 2000-12-21 2002-07-05 Fancl Corp 植物性油脂粉末及び該粉末を含む食品組成物
DK1395133T3 (da) 2001-05-31 2006-08-21 Abbott Lab Af polymer kontrolleret system af fibre med fremkaldt viskositet og anvendelser deraf
GB0126064D0 (en) 2001-10-30 2001-12-19 Reckitt Benckiser Healthcare Improvements in or relating to organic compositions
US20030203004A1 (en) 2002-04-24 2003-10-30 Kelm Gary Robert Compositions comprising short and long chain fatty acids and methods of their use for the management of body weight
KR100533460B1 (ko) 2002-07-20 2005-12-08 대화제약 주식회사 난용성 약물의 가용화용 점막흡착성 조성물, 이를 이용한난용성 약물의 가용화용 제형 및 이들의 제조 방법
US8372430B2 (en) 2002-12-17 2013-02-12 The Procter & Gamble Company Compositions, methods, and kits useful for the alleviation of gastrointestinal effects
US6835397B2 (en) * 2002-12-23 2004-12-28 Balchem Corporation Controlled release encapsulated bioactive substances
GB0305941D0 (en) * 2003-03-14 2003-04-23 Camurus Ab Composition
RU2005141151A (ru) * 2003-05-28 2006-06-10 Юнилевер Н.В. (Nl) Пищевые продукты, усиливающие чувство насыщения
SE0301997L (sv) 2003-07-07 2005-02-23 Mandometer Ab Anordning och förfarande
JP2005046054A (ja) 2003-07-29 2005-02-24 Nippon Kayaku Co Ltd ダイエット食品及びダイエット用製剤
US20080075688A1 (en) 2003-10-31 2008-03-27 The Procter & Gamble Company Use of non-digestible polymeric foams to sequester ingested materials thereby inhibiting their absorption by the body
US20080044481A1 (en) * 2004-05-27 2008-02-21 Mordechai Harel Microparticles for Oral Delivery
US7618670B2 (en) 2004-06-14 2009-11-17 Premium Vegetable Oils Sdn. Bhd. Trans free non-hydrogenated hard structural fat and non-hydrogenated hard palm oil fraction component
US7378109B2 (en) * 2004-12-23 2008-05-27 Council Of Scientific And Industrial Research Pharmaceutical composition for improving palatability of drugs and process for preparation thereof
KR101252635B1 (ko) 2006-04-20 2013-04-10 (주)아모레퍼시픽 리파아제 저해제 및 친유성 오일흡수제를 포함하는 약학조성물 및 이로부터 제조된 경구 투여용 제제
US20070286909A1 (en) * 2006-06-07 2007-12-13 Daniel S. Smith Amino acid compositions
CN103168928A (zh) * 2006-08-07 2013-06-26 诺维信公司 用于动物饲料的酶团粒
FI122915B (fi) 2006-09-06 2012-08-31 Cerefi Oy Kylläisyyttä aiheuttava tuote
US8110186B2 (en) 2006-09-18 2012-02-07 Chelatexx, LLC Method to maintain the efficacy of orlistat
US20080102131A1 (en) 2006-10-31 2008-05-01 Kaneka Corporation Particulate composition comprising bioactive substance and method of producing the same
WO2008115046A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 N.V. Nutricia Cereal-based infant nutrition with fibre
WO2009007131A1 (en) 2007-07-11 2009-01-15 Vandinburg Gmbh Speech control of computing devices
US20090155447A1 (en) 2007-12-12 2009-06-18 Solae, Llc Protein extrudates comprising omega-3 fatty acids
US9457048B2 (en) 2008-02-05 2016-10-04 Wellosophy Corporation Absorbent ingestible agents and associated methods of manufacture and use
WO2010010579A1 (en) 2008-07-19 2010-01-28 Lupin Limited Multiple unit dosage form of niacin
EP2179661A1 (en) 2008-10-23 2010-04-28 Generale Biscuit Biscuit comprising guar gum in a rod-like form
AU2009316622B2 (en) 2008-11-18 2014-09-04 Gelesis Llc Methods and compositions for weight management and for improving glycemic control
EP2410879B8 (en) * 2009-03-26 2019-08-14 Advanced BioNutrition Corp. Microencapsulation of bioactive substances and methods of making the same
US10314326B2 (en) 2009-07-01 2019-06-11 Natures Remedies Ltd Composition for reducing food intake
US20110027412A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Kris Eugene Spence Compositions and Methods for Promoting Gastrointestinal and/or Cardiovascular Health
WO2011063817A2 (en) 2009-11-26 2011-06-03 D.Xign Appetite regulating dietary supplement
US9265422B2 (en) 2010-04-27 2016-02-23 Apollo Endosurgery, Inc. System and method for determining an adjustment to a gastric band based on satiety state data and weight loss data
CN104869850B (zh) 2012-10-24 2018-03-09 雅培制药有限公司 具有改进的乳液稳定性和分散性的挤出营养粉及其制备方法
GB201311027D0 (en) 2013-06-20 2013-08-07 Univ Nottingham Satiety gel
WO2016014500A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Abbott Laboratories Nutritional powder pod with extruded nutritional powder
CA2956426C (en) 2014-08-11 2021-07-20 Perora Gmbh Method of inducing satiety
CA2956423C (en) 2014-08-11 2021-07-20 Perora Gmbh Formulation comprising particles
US20180228757A1 (en) 2015-07-07 2018-08-16 Perora Gmbh Edible particles comprising a polysaccharide and a lipid
EP3319592A1 (en) 2015-07-07 2018-05-16 perora GmbH Method of inducing satiety
WO2017140902A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Perora Gmbh Kits comprising satiety-inducing formulations

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100217165B1 (ko) * 1991-04-19 1999-09-01 모리따 가쓰라 소화관 점막 부착성 매트릭스, 약제제 및 코우팅 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
HUE047839T2 (hu) 2020-05-28
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PT3188717T (pt) 2020-04-02
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