CN106511260B - 一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶及其制备方法和应用，首先限定了所述盐酸小檗碱在制备治疗心脏疾病的药物中的应用；其次限定了所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶包括均匀分布在凝胶基质中的盐酸小檗碱微丸，所述凝胶基质包括凝胶成型剂、固化剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂及pH调节剂。本发明提供的盐酸小檗碱能够用于制备治疗心脏病的药物，治疗效果显著，且能够有效降低副作用；盐酸小檗碱通过微丸包衣技术，提高了药物稳定性，掩盖了药物的不良气味，减少了副作用，同时，微丸加入至凝胶基质中能够有效起到缓释作用，减少服药次数，降低胃肠道刺激性，制剂口感得到彻底改善，克服儿童患者服用药物时的恐惧心理，提高了依从性。

Description

一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及制药技术领域，特别涉及一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
当前，心脏疾病已成为发病率、致死率和致残率最高的疾病之一，严重影响着人类的生命和健康。有数据显示，全世界每年有1700万人死于心脏病，每3例因病死亡者中，就有1例是心脏病患者，心脏病已成人类健康的头号杀手。
目前治疗心脏疾病的药物主要包括强心药、抗心律失常药及抗心绞痛药三类，这三类药物基本上为化学药品，使用不当或使用时间过长会出现各种不良反应。例如强心药中以洋地黄为代表，应用常规治疗量时也能出现食欲不振、恶心及头痛等，有的病人可见过敏反应。此类药物治疗最和中毒量之间相差很小，每个病人对其耐受性和消除速率有很大差异，故较易发生中毒。洋地黄中毒时一般有恶心、呕吐、厌食、头痛、眩晕等，严重时可见精神失常和严重心律失常等；抗心律失常药多可导致心律失常，有的可诱发或加重心力衰竭(如心律平等)并可引起头痛、麻木、失眠和眩晕等神经系统副作用，一些药物如乙胺碘呋酮等致心律失常作用可在毫无先兆的情况下发生，易出现心源性休克或阿一斯综合征，此外，此类药物大都有程度不同的胃肠道反应；抗心绞痛药物中最常见的不良反应是因使动朴脉扩张而发生 的搏动性头痛，立位性虚脱及心悸，例如β-受体阻滞剂可引起支气管痉挛、心动过缓、疲倦无力、嗜睡、幻觉及腹泻等，并可降低血糖，如突然停药，可使已存在的心绞痛加重或碎死等，为此急需开发一种安全性较高、较为适宜治疗心脏病的药物。
小檗碱(Berberine，BBR)，又叫黄连素，是从黄连、黄柏、黄芩等中药中提取出的一种天然异喹啉类生物碱，长期以来其作为清热解毒及抗菌药物应用于临床已具有悠久的历史。例如，小檗碱常用于治疗菌痢、急性肠胃炎、慢性胆囊炎以及眼结膜炎、化脓性中耳炎等疾病，均有显著疗效，深受人们青睐。近年来，临床研究发现其可延长心肌细胞动作电位时间和有效不应期，并能提高机体免疫力作为钙离子拮抗药广泛应用于临床。小檗碱不仅在糖尿病、肿瘤、高血脂、高血压、代谢性疾病中具有广泛的药理作用，在治疗心脏疾病中也表现出明显的临床效果，药理表现为对抗心细胞凋亡、对心脏的正向肌力作用、抗血小板聚集、抗心律失常、抗心力衰竭、抗心肌缺血、心肌肥厚及纤维化等。现有专利号CN201410382825.“黄连素在治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用”，其公开了黄连素在制备治疗心肌缺血再灌注损伤药物中的应用，但并没有涉及用于治疗心脏病中的应用，为此，现有专利还没有单独使用小檗碱在治疗心脏疾病药物中的应用。
此外，现有的盐酸小檗碱大多为片剂，由于盐酸小檗碱具有苦味，片剂难以掩盖苦味，导致口感较差，同时，药物片剂的流动性差，剂量分割困难，无法提高儿童用药顺应性，吞咽困难，为此急需开发新型药剂。
发明内容
为了解决现有技术中还没有单独使用小檗碱在治疗心脏疾病药物中的应用，此外，现有的盐酸小檗碱大多为片剂，且盐酸小檗碱具有苦味，难以掩盖苦味，导致口感较差，同时，药物片剂的流动性差，无法提高儿童用药顺应性，吞咽困难等问题，本发明提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶及其制备方法和应用。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供了一种盐酸小檗碱在制备治疗心脏疾病的药物中的应用。
通过大量数据研究，单独使用盐酸小檗碱制备的药物能够有效用于治疗心脏病，能够通过清除体内氧自由基来干预蛋白的表达，从而抑制细胞凋亡，保护心肌细胞，能够抵抗心律失常、抗心肌缺血等心脏疾病，此外，通过盐酸小檗碱用于治疗心脏病，无任何副作用，适宜多种人群服用。
本发明提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量份数的成分：
盐酸小檗碱30-300份、微丸辅料10-2000份、微丸包衣材料1-200份、凝胶成型剂20-200份、固化剂5-30份。
本发明提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶能够有效克服现有盐酸小檗碱剂型单一，大多为片剂，没有适用于治疗心脏疾病的剂型及规格，且苦味较重，儿童患者服药存在抗拒性等缺陷。本发明旨在提供利用于治疗心脏疾病的盐酸小檗碱的口服微丸干凝胶制剂，专为心脏病患者应用量身定制。临床安全有效，不良反应少，疗效确切；此外，通过微丸包衣、凝胶基质彻底掩盖了药物的不良气味，减少了副作用，提高患者服药的顺应性，有效保证了盐酸小檗碱的药效，实用性强。
进一步的，所述微丸辅料为羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、微晶纤维素、乳糖、粉状纤维素、淀粉浆、糊精、壳聚糖中的一种或几种组 合。微丸辅料能够有效提高盐酸小檗碱微丸的崩解时限，可使其在胃内10min崩解。微丸辅料优选为质量份数比为9:3:8的海藻酸钠、淀粉浆和壳聚糖的混合物。
进一步的，所述微丸包衣材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚维酮中的一种或几种组合。微丸包衣材料能够提高了药物的稳定性，所述微丸包衣材料优选为质量份数比为3:5的邻苯二甲酸醋酸纤维素和聚维酮的混合物。
进一步的，所述凝胶成型剂为卡拉胶、魔芋胶、明胶、黄原胶、琼脂、卵磷脂、红藻胶、槐豆胶中的一种或多种组合；凝胶成型剂够有效起到缓释效果，从而使其在胃内释放，从而实现药效，有效减少服药次数，降低胃肠道刺激性，在加水冲调服用时，盐酸小檗碱微丸可以均匀的分布于凝胶基质中，微丸不会发生沉降，也不会发生膨胀变型，凝胶成型剂为微丸的保存提供了稳定的环境。所述凝胶成型剂优选为质量份数比为1:1:1的卵磷脂、红藻胶、槐豆胶的混合物，这三种组分的混合，能够有效提高微丸的缓释效果，同时，凝胶成型剂提高患者用药顺应性，方便服用。
所述固化剂为氯化钙、氯化钾中的一种或两种组合。
优选的，所述微丸干凝胶还包括以下重量份数的成分：矫味剂10-3000份、芳香剂10-200份、pH调节剂1-25份；所述矫味剂为木糖醇、阿斯巴甜、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇、香兰素、甲基环糊精、甘草甜素中的一种或几种组合；所述芳香剂为柠檬香精、草莓香精、橘子香精、香蕉香精、菠萝香精、椰子香精、牛奶香精中的一种或几种组合，矫味剂和芳香剂的添加能够有效掩盖盐酸小檗碱的苦味，使制剂口感得到彻底改善，克服儿童患者服用药物时的恐惧心理，提高了依从性；所述pH调节剂为柠檬酸缓冲盐、磷酸缓冲盐中的一种或几种组合。所述pH调节剂用于调节凝胶基质的pH，从而为微丸提供适 宜的环境。
进一步的，所述微丸干凝胶还包括重量份数为1-25份的防腐剂，所述防腐剂为山梨酸钾、对羟苯甲酸乙酯、山梨酸、羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、脱氢醋酸钠、甲酸钙、乌洛托品中的一种或几种组合。所述防腐剂优选为质量份数比为2:3的脱氢醋酸钠和甲酸钙的混合物。
防腐剂的存在能够有效提高凝胶基质的防腐效果，为盐酸小檗碱微丸的存储提供了安全环境，提高了药物的保质期限，优选的，所述防腐剂为脱氢醋酸钠和乌洛托品的混合，防腐效果较高，能够抑制细菌滋生。
进一步的，制备所述微丸干凝胶主要包括以下重量份数的成分：
盐酸小檗碱120份、海藻酸钠45份、淀粉浆15份、壳聚糖40份、邻苯二甲酸醋酸纤维素24份、聚维酮40份、卵磷脂15份、红藻胶15份、槐豆胶15份、氯化钾5份、蔗糖2000份、甲基环糊精1000份、柠檬香精80份、脱氢醋酸钠2份、乌洛托品3份、柠檬酸缓冲盐10份。
本发明进一步提供了最优技术方案，上述技术方案中提供的组分制成的微丸干凝胶，能够较好的治疗心脏病，而且治疗效果好，保存期限较长，能够有效作为最优实施例。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。固体颗粒剂的所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶在服用时临时冲服即形成凝胶状的粘稠液体，克服了液体制剂取用时流失洒落，保证了服药剂量的准确性，此外，固体颗粒剂便于携带，服用方便，也不会造成呕吐和窒息。
本发明还提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、盐酸小檗碱微丸的制备：将重量份数为30-300份的盐酸小檗碱与重量份数为10-2000份的微丸辅料均匀混合制成软材，经挤出、滚圆、或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量份数为1-200份的微丸包衣材料经流化床包衣制成所述盐酸小檗碱微丸，备用；
S2、凝胶基质的制备：按照重量份数分别称量凝胶成型剂、固化剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂，并分别过筛40-100目后，混合均匀制成凝胶基质，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述盐酸小檗碱微丸放入至步骤S2中制备的凝胶基质中进行混合并搅拌，使其混合均匀；
S4、分装，即得到盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
优选的，所述盐酸小檗碱微丸的直径为0.5-3.0mm，其中，70％以上的所述盐酸小檗碱微丸的直径为1.0-2.0mm，直径为2.6-3.0mm的所述盐酸小檗碱微丸少于5％。本发明提供的制备方法中，药物微丸在制剂中分布均匀、稳定，工艺简单，便于储存运输，适合工业化生产。
本发明的有益效果如下：本发明提供盐酸小檗碱能够用于制备治疗心脏病的药物，治疗效果显著，且能够有效降低副作用；盐酸小檗碱通过微丸包衣技术，提高了药物稳定性，掩盖了药物的不良气味，减少了副作用，同时，微丸加入至凝胶基质中能够有效起到缓释作用，减少服药次数，降低胃肠道刺激性，制剂口感得到彻底改善，克服儿童患者服用药物时的恐惧心理，提高了依从性；此外，微丸干凝胶服用时临时冲服即形成凝胶状的粘稠液体，克服了液体制剂取用时流失洒落，保证了服药剂量的准确性。
具体实施方式
下面结合以下实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
本发明实施例1提供了一种盐酸小檗碱在制备治疗心脏疾病的药 物中的应用。
实施例2
本发明实施例2提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例3
本发明实施例3提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例3还提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、盐酸小檗碱微丸的制备：将重量克数为150克的盐酸小檗碱与重量克数为200克的乳糖、重量克数为50克的淀粉浆均匀混合制成软材，经挤出、滚圆、或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量克数为45克的乙基纤维素经流化床包衣制成所述盐酸小檗碱微丸，备 用；
S2、凝胶基质的制备：按照重量克数分别称量凝胶成型剂、固化剂，并分别过筛40目后，混合均匀制成凝胶基质，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述盐酸小檗碱微丸放入至步骤S2中制备的凝胶基质中进行混合并搅拌，使其混合均匀；
S4、分装，即得到盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
优选的，所述盐酸小檗碱微丸的直径为0.5mm，其中，70％以上的所述盐酸小檗碱微丸的直径为1.0mm，直径为2.6mm的所述盐酸小檗碱微丸少于5％。
实施例4
本发明实施例4提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例4还提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、盐酸小檗碱微丸的制备：将重量克数为300克的盐酸小檗碱与重量克数为450克的糊精、重量克数为25克的淀粉浆均匀混合制成软材，经挤出、滚圆、或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量克数为12克的羟丙基甲基纤维素经流化床包衣制成所述盐酸小檗碱微丸，备用；
S2、凝胶基质的制备：按照重量克数分别称量凝胶成型剂、固化剂，并分别过筛100目后，混合均匀制成凝胶基质，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述盐酸小檗碱微丸放入至步骤S2中制备的凝胶基质中进行混合并搅拌，使其混合均匀；
S4、分装，即得到盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
优选的，所述盐酸小檗碱微丸的直径为3.0mm，其中，70％以上的所述盐酸小檗碱微丸的直径为2.0mm，直径为3.0mm的所述盐酸小檗碱微丸少于5％。
实施例5
本发明实施例5提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例5还提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、盐酸小檗碱微丸的制备：将重量克数为200克的盐酸小檗碱与重量克数为100克的羧甲基纤维素钠、重量克数为100克的海藻酸钠均匀混合制成软材，经挤出、滚圆、或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量克数为50克的聚维酮经流化床包衣制成所述盐酸小檗碱微丸，备用；
S2、凝胶基质的制备：按照重量克数分别称量凝胶成型剂、固化剂，并分别过筛80目后，混合均匀制成凝胶基质，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述盐酸小檗碱微丸放入至步骤S2中制备的凝胶基质中进行混合并搅拌，使其混合均匀；
S4、分装，即得到盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
优选的，所述盐酸小檗碱微丸的直径为2.0mm，其中，70％以上的所述盐酸小檗碱微丸的直径为1.5mm，直径为2.8mm的所述盐酸小檗碱微丸少于5％。
实施例6
本发明实施例6提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例6提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法同实施例3。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
实施例7
本发明实施例7提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例7提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法同实施例3。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
实施例8
本发明实施例8提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例9
本发明实施例9提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例9还提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、盐酸小檗碱微丸的制备：将重量克数为150克的盐酸小檗碱与重量克数为200克的乳糖、重量克数为50克的淀粉浆均匀混合制成软材，经挤出、滚圆、或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量克数为45克的乙基纤维素经流化床包衣制成所述盐酸小檗碱微丸，备用；
S2、凝胶基质的制备：按照重量克数分别称量凝胶成型剂、固化剂、矫味剂、芳香剂，并分别过筛40目后，混合均匀制成凝胶基质，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述盐酸小檗碱微丸放入至步骤S2中制备的凝胶基质中进行混合并搅拌，使其混合均匀；
S4、分装，即得到盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
优选的，所述盐酸小檗碱微丸的直径为0.5mm，其中，70％以上的所述盐酸小檗碱微丸的直径为1.0mm，直径为2.6mm的所述盐酸小檗碱微丸少于5％。
实施例10
本发明实施例10提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例10还提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、盐酸小檗碱微丸的制备：将重量克数为300克的盐酸小檗碱与重量克数为350克的糊精、重量克数为45克的淀粉浆均匀混合制成软材，经挤出、滚圆、或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量克数为45克的羟丙基甲基纤维素经流化床包衣制成所述盐酸小檗碱微丸，备用；
S2、凝胶基质的制备：按照重量克数分别称量凝胶成型剂、固化剂、矫味剂、芳香剂，并分别过筛100目后，混合均匀制成凝胶基质，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述盐酸小檗碱微丸放入至步骤S2中制备的凝胶基质中进行混合并搅拌，使其混合均匀；
S4、分装，即得到盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
优选的，所述盐酸小檗碱微丸的直径为3.0mm，其中，70％以上的所述盐酸小檗碱微丸的直径为2.0mm，直径为3.0mm的所述盐酸小檗碱微丸少于5％。
实施例11
本发明实施例11提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例11还提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、盐酸小檗碱微丸的制备：将重量克数为60克的盐酸小檗碱与重量克数为100克的羧甲基纤维素钠、重量克数为100克的海藻酸钠均匀混合制成软材，经挤出、滚圆、或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量克数为50克的聚维酮经流化床包衣制成所述盐酸小檗碱微丸，备用；
S2、凝胶基质的制备：按照重量克数分别称量凝胶成型剂、固化剂、矫味剂、芳香剂，并分别过筛80目后，混合均匀制成凝胶基质，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述盐酸小檗碱微丸放入至步骤S2中制备的凝胶基质中进行混合并搅拌，使其混合均匀；
S4、分装，即得到盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
优选的，所述盐酸小檗碱微丸的直径为2.0mm，其中，70％以上的所述盐酸小檗碱微丸的直径为1.5mm，直径为2.8mm的所述盐酸小檗碱微丸少于5％。
实施例12
本发明实施例12提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例12提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法同实施例11。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
实施例13
本发明实施例13提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例13提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法同实施例11。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
实施例14
本发明实施例14提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例15
本发明实施例15提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例15还提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、盐酸小檗碱微丸的制备：将重量克数为220克的盐酸小檗碱与重量克数为200克的乳糖、重量克数为50克的淀粉浆均匀混合制成软材，经挤出、滚圆、或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量克数为45克的乙基纤维素经流化床包衣制成所述盐酸小檗碱微丸，备用；
S2、凝胶基质的制备：按照重量克数分别称量凝胶成型剂、固化剂、防腐剂，并分别过筛40目后，混合均匀制成凝胶基质，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述盐酸小檗碱微丸放入至步骤S2中制备的凝胶基质中进行混合并搅拌，使其混合均匀；
S4、分装，即得到盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
优选的，所述盐酸小檗碱微丸的直径为0.5mm，其中，70％以上的所述盐酸小檗碱微丸的直径为1.0mm，直径为2.6mm的所述盐酸小檗碱微丸少于5％。
实施例16
本发明实施例16提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例16还提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：
S1、盐酸小檗碱微丸的制备：将重量克数为60克的盐酸小檗碱与重量克数为100克的羧甲基纤维素钠、重量克数为100克的海藻酸钠均匀混合制成软材，经挤出、滚圆、或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量克数为50克的聚维酮经流化床包衣制成所述盐酸小檗碱微丸，备用；
S2、凝胶基质的制备：按照重量克数分别称量凝胶成型剂、固化剂、防腐剂，并分别过筛80目后，混合均匀制成凝胶基质，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述盐酸小檗碱微丸放入至步骤S2中制备的凝胶基质中进行混合并搅拌，使其混合均匀；
S4、分装，即得到盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
优选的，所述盐酸小檗碱微丸的直径为2.0mm，其中，70％以上的所述盐酸小檗碱微丸的直径为1.5mm，直径为2.8mm的所述盐酸小檗碱微丸少于5％。
实施例17
本发明实施例17提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例17提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法同实施例15。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
实施例18
本发明实施例18提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
实施例18提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法同实施例15。
进一步的，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
对照例1
现有专利公开号为CN103230426A公开的一种用于治疗糖尿病及其并发症的药物组合物，其包括小檗碱与三七总皂苷，糖尿病的并发症包括糖尿病心脏病变。
对照例2
本发明对照例2提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
对照例3
本发明对照例3提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
本发明提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法同实施例3。
对照例4
本发明对照例4提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
本发明提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法同实施例3。
对照例5
本发明对照例5提供一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，所述微丸干凝胶主要包括以下重量克数的成分：
本发明还提供了一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法同实施例15。
试验例1盐酸小檗碱对急性心肌梗死大鼠心肌细胞凋亡的影响
试验材料与方法：
对照品：对照例1提供的专利公开号为CN103230426A公开的一种用于治疗糖尿病及其并发症的药物组合物；
样品：由盐酸小檗碱制成的用于治疗心脏病的药物，可以选择由盐酸小檗碱制成盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
实验动物：成年Wistar大鼠30只，体重200—250g，雌雄不限，由哈尔滨医科大学提供，随机分为3组，每组10只，3组均采用结扎左冠状动脉前降支的方法建立大鼠AMI模型，第一组给予给予服用盐酸小檗碱制成的药物，第二组给予服用对照例1提供的一种用于治疗糖尿病及其并发症的药物组合物制成的药物，第三组给予服用生理盐水灌胃，给药持续4周。进行心房血清超氧化物歧化酶总活力(T-SOD)、丙二醛(MDA)的测定，
测量方法：术后4周取右心房血3mL.2500r/min、4℃离心10min，分离上层血清。采用紫外分光光度计和黄嘌呤氧化酶法检测T-SOD，采用硫代巴比妥酸法检测MDA水平。
心肌细胞凋亡率测定术：术后4周收集心肌梗死边缘区组织，以生理盐水清洗、剪碎后过200目标准筛，以PBS冲洗，悬浮液以300目筛网过滤，之后800r/min离心3min，沉淀物加入0.3ml PBS，样品细胞数调整为5×105-1×106，采用流式细胞仪检测细胞凋亡率，结果见表l。
表1大鼠血清MDA含量、T-SOD活性及心肌细胞凋亡率比较
本实验结果显示，与第三组相比，第二组和第一组MDA水平、心肌细胞凋亡率差异显著增高(P均<0.05)；与第二组相比，第一组中MDA明显降低，T-SOD显著增加，同时心肌细胞凋亡率显著降低(P<0.05)，因此说明，应用盐酸小檗碱后大鼠心肌细胞凋亡率显著下降，进一步证实了盐酸小檗碱可通过清除氧自由基来干预蛋白的表达，从而抑制细胞凋亡，保护心肌细胞。
试验例2盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的含量测定
试验材料与方法：对照品：盐酸小檗碱片(哈尔滨凯程制药有限公司，批号130601)。样品：实施例二通过本发明提供的制备方法自制盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，加水冲调。
测定方法：分别取盐酸小檗碱片20片及自制盐酸小檗碱自制盐酸小檗碱口服微丸干凝胶20袋。混合均匀，研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸小檗碱40mg)，置250ml量瓶中，使干凝胶和微丸均充分溶解，过滤，弃去初滤液约8ml，精密量取续滤液5ml，置20ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图。
另取盐酸小檗碱对照品适量，精密称定，用沸水溶解，放冷，用水定量稀释制成每lml中约含40Mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
表2盐酸小檗碱含量检测
由上述表2得出结论：自制盐酸小檗碱口服微丸干凝胶与市售盐 酸小檗碱片的含量上无显著差异，满足含量要求。
试验例3盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的崩解时限检测
根据中国药典中的规定，测微丸干凝胶的崩解时限测其对盐酸小檗碱的释药效果。
选择实施例2、对照例3、对照例7、对照例2提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，分别测试崩解时限，测试数据结果见表3：
表3不同微丸辅料对微丸干凝胶崩解时限的影响
从表3中可看出，采用本发明所述微丸辅料为羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、微晶纤维素、乳糖、粉状纤维素、淀粉浆、糊精、壳聚糖中的一种或几种组合，能够有效提高盐酸小檗碱微丸的崩解时限，可使其在10min内崩解，实施例7提供的微丸辅料中选择海藻酸钠、淀粉浆和壳聚糖的组合能够保证在5min内崩解，有效提高崩解效率。为此，在生产时，根据不同辅料的组合，可设计出所需要的崩解时限，满足缓释要求。
试验例4盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的稳定性检测
1.1加速试验
取本发明实施例4、实施例5、实施例7及对照例3的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，均在40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的性状、盐酸小檗碱的含量(标示量％)及有关物质(％)，结果见表4。
表4盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的加速试验结果
从表4中可看出本发明实施例4、实施例5和实施例7所提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，经加速试验结果可知，放置6个月后，所述微丸干凝胶的性状、含盐酸小檗碱的量、有关物质均未发生明显的变化；而对照例3提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶放置6个月后，表面发黄，并且盐酸小檗碱的含量显著下降，有关物质的量显著增加； 因此表明，本发明提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶内所述微丸包衣材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚维酮中的一种或几种组合，能够有效提高药物的稳定性。实施例7相对于实施例4和实施例5，稳定性较好，因此，本发明提供的所述微丸包衣材料优选为质量份数比为9:3:8的海藻酸钠、淀粉浆和壳聚糖的混合。
1.2长期试验
取本发明实施例4、实施例5和实施例7及对照例3的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月取样，检测盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的性状、盐酸小檗碱的含量(标示量％)及有关物质(％)，结果见表5。
表5盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的长期试验
从表5中可看出本发明实施例4、实施例5和实施例7所提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，经长期试验结果可知，放置24个月后，所述微丸干凝胶的性状、含盐酸小檗碱的量、有关物质均未发生明显的变化；而对照例3提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶放置24个月后，表面发黄，并且盐酸小檗碱的含量显著下降，有关物质的量显著增加；因此表明，本发明供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶内所述微丸包衣材料为丙烯酸树脂、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚维酮中的一种或几种组合，能够有效提高药物的稳定性。实施例7相对于实施例4和实施例5，稳定性较好，因此，本发明提供的所述微丸包衣材料优选为质量份数比为3:5的邻苯二甲酸醋酸纤维素和聚维酮的混合物。
试验例5盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的缓释性能检测
分别取实施例6、实施例7和对照例4的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD)测定进行测定；照溶出度测定法项下进行，在60min、120min、150min、180min和210min五个时间点取样，吸取溶液适量，及时补充相同体积的温度为37℃±5℃的溶出介质(溶出介质分别为0.1mol/L HCL溶液)，滤过，照各品种向下规定的方法测定，计算相对溶出百分率，检测结果分别见表6。
表6在0.1mol/L HCL溶液中的相对溶出百分率
从表6中可以看出，本发明提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶在胃内的随时间能够缓慢释放，与对照例4相比，盐酸小檗碱口服微丸干凝胶内所述凝胶成型剂选自卡拉胶、魔芋胶、明胶、黄原胶、琼脂、卵磷脂、红藻胶、槐豆胶中的一种或多种组合，能够有效促进微丸干凝胶在胃内缓释，实施例7与实施例6相比，缓释效果较高，因此，本发明中所述凝胶成型剂优选为质量份数比为1:1:1的卵磷脂、红藻胶、槐豆胶的混合物。
试验6本发明提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶防腐性能的测试
1、检测样品：
取本发明实施例2、实施例14、实施例18和对照例5提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶进行检测试验。
2、采集样品：
分别取实施例2、实施例14、实施例18和对照例5提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，在温度为20℃的条件下保存6个月后，不同时间段分别检测微丸干凝胶内细菌总数；结果如下表7：。
由上述表7数据得出，由实施例14、实施例18与实施例2、对照例5对比可知，本发明实施例14、实施例18提供的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶中选择的所述防腐剂为山梨酸钾、对羟苯甲酸乙酯、山梨酸、羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、脱氢醋酸钠、甲酸钙、乌洛托品中的一种或几种组合，能够有效起到防腐效果，能够有效抑制细菌滋生，实施例18与实施例14相比，防腐效果更好，因此，本发明中所述防腐剂优选为质量份数比为2:3的脱氢醋酸钠和甲酸钙的混合物，能够显著提高防腐效果，有效延长盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的保质期限。
本发明不局限于上述最佳实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品，但不论在其形状或结构上作任何变化，凡是具有与本申请相同或相近似的技术方案，均落在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，其特征在于，所述微丸干凝胶主要包括以下重量份数的成分：盐酸小檗碱30-300份、微丸辅料10-2000份、微丸包衣材料1-200份、凝胶成型剂20-200份、固化剂5-30份；所述微丸辅料为质量份数比为9:3:8的海藻酸钠、淀粉浆和壳聚糖的混合物，所述包衣材料为质量份数比为3:5的邻苯二甲酸醋酸纤维素和聚维酮的混合物。
2.如权利要求1所述的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，其特征在于，所述凝胶成型剂为卡拉胶、魔芋胶、明胶、黄原胶、琼脂、卵磷脂、红藻胶、槐豆胶中的一种或多种组合；所述固化剂为氯化钙、氯化钾中的一种或两种组合；
所述微丸干凝胶还包括以下重量份数的成分：矫味剂10-3000份、芳香剂10-200份、pH调节剂1-25份；所述矫味剂为木糖醇、阿斯巴甜、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇、香兰素、甲基环糊精、甘草甜素中的一种或几种组合；所述芳香剂为柠檬香精、草莓香精、橘子香精、香蕉香精、菠萝香精、椰子香精、牛奶香精中的一种或几种组合；所述pH调节剂为柠檬酸缓冲盐、磷酸缓冲盐中的一种或几种组合。
3.如权利要求2所述的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，其特征在于，所述微丸干凝胶还包括重量份数为1-25份的防腐剂，所述防腐剂为山梨酸钾、对羟苯甲酸乙酯、山梨酸、羟苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、脱氢醋酸钠、甲酸钙、乌洛托品中的一种或几种组合。
4.如权利要求3所述的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，其特征在于，制备所述微丸干凝胶主要包括以下重量份数的成分：
盐酸小檗碱120份、海藻酸钠45份、淀粉浆15份、壳聚糖40份、邻苯二甲酸醋酸纤维素24份、聚维酮40份、卵磷脂15份、红藻胶15份、槐豆胶15份、氯化钾5份、蔗糖2000份、甲基环糊精1000份、柠檬香精80份、脱氢醋酸钠2份、乌洛托品3份、柠檬酸缓冲盐10份。
5.如权利要求1所述的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶，其特征在于，所述盐酸小檗碱口服微丸干凝胶为固体颗粒剂。
6.一种权利要求3所述的盐酸小檗碱口服微丸干凝胶的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
S1、盐酸小檗碱微丸的制备：将重量份数为30-300份的盐酸小檗碱与重量份数为10-2000份的微丸辅料均匀混合制成软材，经挤出、滚圆、或流化床制含药素丸，所述含药素丸采用重量份数为1-200份的微丸包衣材料经流化床包衣制成所述盐酸小檗碱微丸，备用；
S2、凝胶基质的制备：按照重量份数分别称量凝胶成型剂、固化剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂，并分别过筛40-100目后，混合均匀制成凝胶基质，备用；
S3、将步骤S1中制备的所述盐酸小檗碱微丸放入至步骤S2中制备的凝胶基质中进行混合并搅拌，使其混合均匀；
S4、分装，即得到盐酸小檗碱口服微丸干凝胶。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述盐酸小檗碱微丸的直径为0.5-3.0mm，其中，70％以上的所述盐酸小檗碱微丸的直径为1.0-2.0mm，直径为2.6-3.0mm的所述盐酸小檗碱微丸少于5％。
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