TW201536355A - 中藥微滴丸的製備方法與以其製備的中藥微滴丸 - Google Patents

中藥微滴丸的製備方法與以其製備的中藥微滴丸 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種中藥微滴丸製備工藝與以其製備的中藥微滴丸，特別是涉及一種載藥量高、製備工序簡單、生產速率高的微滴丸製備方法以及由所述方法制得的微滴丸。具體而言，本發明所採用的滴丸製備方法包括如下步驟：(1)化料步驟：藥物與滴丸基質加熱熔融，得到熔融藥液；(2)滴製步驟：將所述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，通過振動滴製法使所述熔融藥液滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴經過冷卻氣體冷卻，得到微滴丸。

Description

中藥微滴丸的製備方法與以其製備的中藥微滴丸
本發明涉及一種中藥微滴丸製備工藝與以其製備的中藥微滴丸，特別是涉及一種載藥量高、製備工序簡單、生產速率高的微滴丸製備方法以及由所述方法制得的微滴丸。該方法可用於製備高載藥量的素丸微滴丸、包衣微滴丸以及微滴丸膠囊。
滴丸作為一種重要的傳統中藥製劑已經得到廣泛應用，它的優點在於：生產週期短、無粉塵污染、生物利用度高、起效迅速、局部給藥有長效作用、能減小藥物揮發、增加藥物穩定性且便於攜帶貯存。
但是，傳統滴丸的製備工藝採用將熔融藥液滴到與其不相混溶的冷卻介質(多數情況下採用冷凝液作為冷卻介質)中來獲得，由於主要依靠下落重力、藥液表面張力及內應力的作用成形，所以單位載藥量小(主藥載藥量一般僅在25wt%左右)、基質的使用量大，不符合國際市場對聚乙二醇(PEG)類輔料每日最高服用劑量不超過700mg的限制，無法滿足國際市場的要求。而且，傳統滴丸工藝很難做到小於2.5mm粒徑的滴丸，病人每次需要服用大量不易吞咽的藥丸，不適應現代快節奏的要求，也容易出現劑量不准等問題，不易為國際市場消費者普遍接受。此外，傳統滴丸的滴製頻次較低，圓整度不夠，丸重及滴丸大小差異較大；使用冷凝液凝固滴丸，後期需加入除去冷凝液的工序，且會有冷凝液無法除盡所帶來的有機溶劑殘留問題。並且，採用傳統滴丸乾燥方法耗時長、乾燥不均勻、容易造成含揮發油產品的揮發或含冰片產品在乾燥過程中析出冰片等問題。
因此，如何找到一種能夠有效提高生產速率、降低基質使用量、提高載藥量並能製備小粒徑的微滴丸，是現代滴丸製備工藝需要發展和探索的重要課題。
本發明的目的是提供一種簡單高速製備高載藥量、基質使用量小的微滴丸的製備方法。本發明所述的微滴丸的製備方法包括如下步驟：化料步驟：藥物與滴丸基質加熱熔融，得到熔融藥液。
滴製步驟：將所述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，通過振動滴製法使所述熔融藥液滴出。
冷凝步驟：滴出的藥滴經過冷卻氣體冷卻，得到微滴丸。
本發明的另一目的是提供一種中藥微滴丸，在所述微滴丸中，藥物與基質的重量比為1：5~5：1，微滴丸的粒徑為0.2mm~4mm，並且，所述微滴丸根據本發明所述的微滴丸製備方法製造，無滴丸冷凝液殘留。
本發明所述的“微滴丸”是指與現有的滴丸相比，體積更小的滴丸。具體而言，是指粒徑為0.2mm~4mm的滴丸，特別是指粒徑為0.2mm~2mm、優選粒徑為1mm~2mm的滴丸。
本發明中所述的“滴丸冷凝液”是指在製造傳統滴丸中常用的冷凝液，例如，液體石蠟、甲基矽油、植物油(豆油、蓖麻油等)，但不限於此。
本發明所述的藥物包括任何適合可製備成滴丸的中藥和化學藥。如果是中藥，優選採用其提取物，如：銀杏、柴胡、丹參、穿心蓮的提取物，也可以是芪參益氣、藿香正氣、複方丹參配方的提取物，這些提取物可以從市場上購買，也可以通過現有技術製備。本發明的微滴丸包括：複方丹參微滴丸、芪參益氣微滴丸、丹參微滴丸、藿香正氣微滴丸、穿心蓮內酯微滴丸、複方銀杏微滴丸、冠心丹參微滴丸、血塞通微滴丸等，但不限於此。本發明 優選的藥物為複方丹參活性成分和芪參益氣活性成分。
本發明的另一目的是提供一種由本發明的方法製備得到的複方丹參微滴丸，其特徵在於：所述複方丹參微滴丸是由重量比為1：5~5：1的複方丹參活性成分與滴丸基質製成，所述複方丹參微滴丸的粒徑為0.2mm~4mm，優選粒徑為0.2mm~2mm，更優選為1mm~2mm，所述複方丹參活性成分是由原藥材按如下重量份製成：丹參75.0~90.0份、三七10.0~25.0份、冰片0.1~4.0份，並且，根據本發明所述的微滴丸製備方法製造，無滴丸冷凝液殘留。
本發明的又一目的是提供一種由本發明的方法製備得到的芪參益氣微滴丸，其特徵在於：所述芪參益氣微滴丸是由重量比為1：5~5：1的活性成分與滴丸基質製成，所述芪參益氣微滴丸的粒徑為0.2mm~4mm，優選粒徑為0.2mm~2mm，更優選為1mm~2mm，所述活性成分是由原藥材按如下重量份製成：黃芪100~200份、丹參50~100份、三七10~20份、降香揮發油0.5~2份，並且，根據本發明所述的微滴丸製備方法製造，無滴丸冷凝液殘留。
具體而言，作為第一方面，本發明包括如下技術方案：
1.一種微滴丸的製備方法，所述方法包括如下步驟：(1)化料步驟：藥物與滴丸基質加熱熔融，得到熔融藥液；(2)滴製步驟：將所述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，並通過振動滴製法使所述熔融藥液滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴經過冷卻氣體冷卻，得到微滴丸。
2.如段落1所述的製備方法，所述方法包括如下步驟：(1)化料步驟：將所述藥物與所述滴丸基質在40~120℃的溫度下加熱熔融，均質成均勻的熔融藥液，均質時間0.5~4h，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：5~5：1；(2)滴製步驟：將所述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，在滴頭溫度為40~200℃、滴製振動頻率為20~300Hz、滴製壓力 0.5~4.0Bar、熔融藥液的黏度為300~1500cp進行滴製；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中冷卻，使其凝固成型，得到粒徑為0.2mm~4mm的滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0℃以下。
3.如段落1或2所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述滴丸基質包括PEG類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖中的一種或多種組合；優選的滴丸基質為固體PEG，例如PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-5000、PEG-6000、PEG-7000、PEG-8000，進一步優選PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000中的一種或多種組合，最優選為PEG-6000、PEG-4000或PEG-4000和PEG-6000的組合。
4.如段落1~3任一項所述的製備方法，上述步驟(1)中，加熱熔融溫度為60~100℃，更優選65~90℃，進一步優選為75~85℃。
5.如段落2~4任一項所述的製備方法，上述步驟(1)中，均質時間優選為1~3h、進一步優選為2h。
6.如段落1~5任一項所述的製備方法，上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1，優選為1：(1~3)。
7.如段落1~6任一項所述的製備方法，上述步驟(2)中，所述的滴頭溫度為40~120℃，優選40~100℃；所述滴製振動頻率優選為20~300Hz、更優選為50~300Hz、更優選為20~200Hz，更優選為20~150Hz、最優選50~150Hz；所述振動的方式包括磁力/電動振動的方式或氣動振動的方式。
8.如段落1~7任一項所述的製備方法，上述步驟(3)中，所述的冷卻氣體的溫度為0℃~-150℃、優選-10℃~-140℃、進一步優選-40℃~-140℃、進一步優選-60℃~-140℃、更優選-80℃~-120 ℃，所述冷卻氣體為空氣、氮氣或惰性氣體。
9.如段落1~8任一項所述的製備方法，上述步驟(3)中，所述滴丸的粒徑為1.0mm~2.0mm，優選為0.5mm~2mm。
10.如段落2所述的製備方法，其中，所述方法包括如下步驟：(1)化料步驟：將所述藥物與所述滴丸基質在60~100℃的溫度下加熱熔融，均質成均勻的熔融藥液，均質時間1~3h，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1；(2)滴製步驟：將所述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，在滴頭溫度為60~120℃、滴製振動頻率為20~200Hz、滴製壓力0.5~4.0Bar、熔融藥液黏度700~1000cp下滴製；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中冷卻，使其凝固成型，得到粒徑為0.5mm~2mm的滴丸，所述冷卻氣體的溫度0℃~-150℃。
11.如段落2所述的製備方法，其中，所述方法包括如下步驟：
(1)化料步驟：將所述藥物與所述滴丸基質投入均質機中，以1000~5000rpm均質混合，時間1~200min，然後，以3000~10000rpm均質化料，時間1~100min，在化料過程中，溫度保持在60~100℃，得熔融藥液，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：5~5：1；
(2)滴製步驟：將所述熔融藥液通過加壓方式輸送至滴頭，在滴頭溫度40~200℃、滴製振動頻率20~300Hz、滴製壓力0.5~4.0Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；。
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm固態滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0~-150℃。
12.如段落11所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1，以3000~5000rpm均 質混合，時間10~60min，然後，以4000~9000rpm均質化料，時間5~30min，在化料過程中，溫度保持在70~90℃。
13.如段落11所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：(1~3)，以3000~4000rpm均質混合，時間10-30min，然後，以4000~6000rpm均質化料，時間6~30min，在化料過程中，溫度保持在75~85℃。
14.如段落11所述的製備方法，其中，上述步驟(2)中，滴頭溫度為70~100℃，滴製振動頻率為90~200Hz，滴製壓力為1.0~3.0Bar；優選地，振動頻率137Hz、加速度4G、滴製壓力1.8Bar、滴頭溫度75~85℃。
15.如段落11所述的製備方法，其中，上述步驟(2)中，滴製速度為10~40Kg/h，優選12~30Kg/h，進一步優選15~25Kg/h。
16.如段落1~15任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法還包括作為步驟(4)的乾燥步驟，經步驟(3)完成滴製後的低溫滴丸，經過溫度40~150℃、優選溫度40~60℃的流化床乾燥，乾燥時間1~4h、優選1~3h、最優選為2h，得素丸。
17.如段落16所述的製備方法，其中，所述步驟(4)採用梯度升溫乾燥法：於-20~30℃形成流化態，於15~35℃乾燥10~120min，於35~55℃乾燥10~60min，於55~100℃乾燥0~60min，優選地，所述梯度升溫乾燥法如下進行：於0~20℃形成流化態，於25℃乾燥60min，於45℃乾燥30min，於55℃乾燥0~30min。
18.如段落1~17任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法還包括作為步驟(5)的包衣步驟，所述步驟是在所述步驟(4)得到的素丸處於流化狀態下，對所述素丸進行包衣；包衣液濃度為15~25wt%，優選18~20wt%，其中，包衣材料選自：蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或歐巴代；所述包衣材料與素丸的重量比為1：50~1：25。
19.如段落1~18任一項所述的製備方法，其中，所述製備方 法在步驟(1)前，還可以具有物料預混步驟，將所述藥物浸膏或粉末加水後，於30~80℃攪拌10min以上，得到藥物預混料。
作為第二方面，本發明包括如下技術方案：
20.一種中藥微滴丸，其中，在所述微滴丸中，藥物與基質的重量比為1：5~5：1，微滴丸的粒徑為0.2mm~4mm，並且，所述微滴丸根據段落1~19任一項所述的方法製造，無滴丸冷凝液殘留。
21.如段落20所述的中藥微滴丸，其特徵在於，所述微滴丸的粒徑為0.2mm~2mm。
22.如段落21所述的中藥微滴丸，其特徵在於，所述微滴丸的粒徑為1mm~2mm。
23.一種複方丹參微滴丸，其中，所述的複方丹參微滴丸由重量比為1：5~5：1的複方丹參活性成分與滴丸基質製成，所述複方丹參微滴丸的粒徑為0.2mm~4mm，所述複方丹參活性成分是由原藥材按如下重量份製成：丹參75.0~90.0份、三七10.0~25.0份、冰片0.1~4.0份，並且，所述的微滴丸根據段落1~19任一項所述的方法製造，無滴丸冷凝液殘留。
24.如段落23所述的複方丹參微滴丸，其中，所述複方丹參微滴丸由重量比為1：3~3：1的複方丹參活性成分與滴丸基質製成。
25.如段落24所述的複方丹參微滴丸，其中，所述複方丹參微滴丸由重量比為1：(1~3)的複方丹參活性成分與滴丸基質製成。
26.如段落23~25任一項所述的複方丹參微滴丸，其特徵在於，所述微滴丸的粒徑為0.2mm~2mm。
27.如段落26所述的複方丹參微滴丸，其特徵在於，所述微滴丸的粒徑為1mm~2mm。
28.如段落23~27任一項所述的複方丹參微滴丸，其中，所述複方丹參活性成分是由原藥材按如下重量份製成：丹參80.0~86.0份、三七15.0~18.0份、冰片0.2~2.0份。
29.如段落23~28任一項所述的複方丹參微滴丸，其中，所 述複方丹參活性成分是由原藥材按如下重量份製成：丹參82.0~84.0份、三七16.0~17.0份、冰片0.4~1.2份。
30.一種芪參益氣微滴丸，其特徵在於：所述芪參益氣微滴丸是由重量比為1：5~5：1的活性成分與滴丸基質製成，所述芪參益氣微滴丸的粒徑為0.2mm~4mm，所述活性成分是由原藥材按如下重量份製成：黃芪100~200份、丹參50~100份、三七10~20份、降香揮發油0.5~2份並且，所述的微滴丸根據段落1~19任一項所述的方法製造，無滴丸冷凝液殘留。
31.如段落30所述的芪參益氣微滴丸，其中，所述芪參益氣微滴丸由重量比為1：3~3：1的活性成分與滴丸基質製成。
32.如段落31所述的芪參益氣微滴丸，其中，所述芪參益氣微滴丸由重量比為1：(1~3)的活性成分與滴丸基質製成。
33.如段落30~32任一項所述的芪參益氣微滴丸，其特徵在於，所述微滴丸的粒徑為0.2mm~2mm。
34.如段落33所述的芪參益氣微滴丸，其特徵在於，所述微滴丸的粒徑為1mm~2mm。
35.如段落30~34任一項所述的芪參益氣微滴丸，其中，所述活性成分是由原藥材按如下重量份製成：黃芪150~180份、丹參75~85份、三七13~18份、降香揮發油0.5~1份。
36.如段落30~35任一項所述的芪參益氣微滴丸，其中，所述活性成分是由原藥材按如下重量份製成：黃芪150份、丹參75份、三七15份、降香揮發油1份。
作為本發明的一種實施方式，本發明的微滴丸的製備方法包括如下步驟：(1)化料步驟：將藥物與滴丸基質在40~120℃的溫度下加熱 熔融，均質成均勻的熔融藥液，均質時間0.5~4h，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：5~5：1；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，在滴頭溫度為40~200℃、滴製振動頻率為2~2000Hz、滴製壓力0.5~4.0Bar、熔融藥液的黏度為300~1500cp下進行滴製；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中冷卻，使其凝固成型，得到粒徑為0.2mm~4mm的滴丸，所述冷卻氣體的溫度0℃以下。
上述步驟(1)中，所述滴丸基質包括PEG類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖中的一種或多種組合；優選的滴丸基質為固體PEG，例如PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-5000、PEG-6000、PEG-7000、PEG-8000，進一步優選PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000中的一種或多種組合，最優選為PEG-6000、PEG-4000或PEG-4000和PEG-6000的組合。
上述步驟(1)中，加熱熔融溫度優選為60~100℃，更優選65~90℃，進一步優選為75~85℃。
上述步驟(1)中，均質時間優選為1~3h、進一步優選為2h。
上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1，優選為1：(1~3)。
上述步驟(2)中，所述的滴頭溫度優選為60~120℃，優選60~100℃；所述滴製振動頻率優選為20~300Hz、更優選為50~300Hz、更優選為20~200Hz，更優選為20~150Hz、最優選50~150Hz；所述振動的方式包括磁力/電動振動的方式或氣動振動的方式。其中，氣動振動的方式振動頻率和振幅較大。當物料黏度超過800cp，電動方式無法將物料有效切割，造成滴頭堵塞，此 時若影響滴丸製備時，可採用氣動振動的方式。本發明優選的振動方式為電動振動的方式，熔融藥液的黏度優選為500~1000cp、更優選為700~1000cp。
在滴製過程中，利用振動波形作為過程分析技術(PAT)的監測指標，可測定滴丸的粒徑分佈情況，並可通過頻閃裝置對滴丸的流化狀態進行即時監控。
上述步驟(3)中，所述的冷卻氣體冷卻是指將利用低溫冷阱對下落藥滴進行冷卻，使其凝固成形。冷卻氣體的溫度優選為0℃~-150℃、更優選-10℃~-140℃、進一步優選-40℃~-140℃、進一步優選-60℃~-140℃、更優選-80℃~-120℃，所述冷卻氣體為空氣、氮氣或惰性氣體；所述滴丸的粒徑為1.0mm~2.0mm，優選為0.5mm~2mm。
作為一種優選的實施方式，本發明的微滴丸的製備方法包括如下步驟：(1)化料步驟：將藥物與滴丸基質在60~100℃的溫度下加熱熔融，均質成均勻的熔融藥液，均質時間1~3h，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，在滴頭溫度為60~120℃、滴製振動頻率為20~200Hz、滴製壓力0.5~4.0Bar、熔融藥液黏度700~1000cp下滴製；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中冷卻，使其凝固成型，得到粒徑為0.5mm~2mm的滴丸，所述冷卻氣體的溫度0℃~-150℃。
作為另一優選的實施方式，本發明的微滴丸的製備方法包括如下步驟：
(1)化料步驟：將藥物與滴丸基質投入均質機中，以1000~5000rpm均質混合，時間1~200min，然後，以3000~10000rpm均質化料，時間1~100min，在化料過程中，溫度保持在60~100 ℃，得熔融藥液，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：5~5：1；
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度40~200℃、滴製振動頻率20~300Hz、滴製壓力0.5~4.0Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；。
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm固態滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0~-150℃。
其中，優選地，上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1，以3000~5000rpm均質混合，時間10~60min，然後，以4000~9000rpm均質化料，時間5~30min，在化料過程中，溫度保持在70~90℃；最優選地，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：(1~3)，以3000~4000rpm均質混合，時間10-30min，然後，以4000~6000rpm均質化料，時間6~30min，在化料過程中，溫度保持在75~85℃。
其中，優選地，上述步驟(2)中，優選滴頭溫度為70~100℃，滴製振動頻率為90~200Hz，滴製壓力為1.0~3.0Bar；最優選為振動頻率137Hz、加速度4G、滴製壓力1.8Bar、滴頭溫度75~85℃；優選的滴製速度為10~40Kg/h，優選12~30Kg/h，進一步優選15~25Kg/h。
進一步地，本發明的微滴丸的製備方法還包括作為步驟(4)的乾燥步驟，經步驟(3)完成滴製後的低溫滴丸，經過溫度40~150℃、優選溫度40~60℃的流化床乾燥，乾燥時間1~4h、優選1~3h、最優選為2h，得素丸。
上述步驟(4)中，優選如下的梯度升溫乾燥法：於-20~30℃形成流化態，於15~35℃乾燥10~120min，於35~55℃乾燥10~60min，於55~100℃乾燥0~60min；進一步優選如下的梯度升溫乾燥法：於0~20℃形成流化態，於25℃乾燥60min，於45℃乾燥30min，於55℃乾燥0~30min。
上述步驟(4)中，發明人經過從大量的乾燥方法中進行篩選，結果是，步驟(3)所述素丸採用低濕度環境下晾曬法、包衣鍋乾燥法、真空乾燥箱烘乾法、熱風迴圈乾燥箱烘乾法、履帶式微波乾燥機乾燥法、流化乾燥包衣機乾燥法中一種。從成品率及產能方面考慮，優選包衣鍋乾燥法、履帶式微波乾燥機乾燥法和流化乾燥包衣機乾燥法。從產業化的角度考慮，優選流化床乾燥法，更優選流化乾燥包衣機乾燥法。表1示出了不同乾燥方法的優劣。
進一步地，本發明的微滴丸的製備方法還包括作為步驟(5)的包衣步驟。該步驟是在所述步驟(4)得到的素丸處於流化狀態下，對所述素丸進行包衣；包衣液濃度為15~25wt%，優選18~20wt%，其中，包衣材料選自：蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或歐巴代。所述包衣材料與素丸的重量比優選為1：50~1：25。
為了更好地實施本發明的微滴丸的製備方法，優選在步驟(1)前，還可以具有物料預混步驟，將藥物浸膏或粉末加水後，於30~80℃攪拌10min以上，得到藥物預混料，以保證水分均一。該步驟可以彌補乾粉投料的缺點。
由本發明的方法制得的滴丸可以直接包裝，也可以裝入膠囊殼後製成膠囊劑。在製成膠囊劑後，還可增加逐粒膠囊稱重的步驟，灌裝後的膠囊在包裝之前進行高速逐粒稱重，以剔除可能存在的不合格膠囊。
本發明的上述方法的特點在於：首次將振動滴製、氣體冷卻與流化乾燥包衣處理的工藝創造性地結合在一起，並應用於滴丸製劑和滴丸膠囊製劑，由此提升了滴丸的生產速率和成形品質，更簡化了藥品生產工序，本發明的方法的具體優點如下：
1.將傳統滴丸製備(自然滴製/壓力滴製+冷卻液冷卻)改變為振動滴製+氣體冷卻
氣體冷卻的工藝滿足了滴丸製備中對高速滴製、製備滴丸能力(粒徑2.5mm以下)以及提高載藥量的要求，成倍地提高滴丸的載藥量，大幅降低了滴丸基質的用量和服用劑量。另外，從產 能方面考慮，從傳統滴製的1~2丸/秒提升到1000~1250丸/秒，極大地提高了產能；滴製丸徑的範圍從2mm~4mm擴大到0.2mm~4mm的滴丸，可生產出能更好地滿足膠囊灌裝要求的微滴丸；通過調節振動參數和流化載藥包衣，可將傳統滴丸的載藥量從25wt%左右提高至50wt%以上，滴丸基質的用量也大幅減少。
2.由於採用低溫空氣、氮氣或惰性氣體進行冷卻，避免了傳統的採用液體石蠟、矽油等液體冷凝方式的後續殘留溶劑處理工序(如後續脫油處理步驟)，因而簡化了操作工序，完全無有機溶劑殘留，並降低了滴丸製備的成本；
3.增加流化乾燥包衣工藝，不僅解決了空氣冷卻方法製備滴丸在存放過程中可能出現的黏連及成分析出、揮發油成分降低等問題，還能夠縮短乾燥時間(從4~24h縮短到僅需2h)。使用流化包衣技術，噴射熔融藥液進行載藥包衣，可進一步提高滴丸的載藥量。也可使用該工序噴射進行滴丸包衣，以滿足不同工藝要求(如緩釋包衣、薄膜包衣、糖包衣等)。由於流化處理方式較溫和，不僅可確保滴丸水分達到穩定值，也提高了載藥及包衣的均勻性，不會出現傳統滴丸發生裂丸和出現白點的現象，同時提高了產品收率。
本發明的微滴丸與現有的微滴丸在理化參數方面的比較匯總與下表2中。
實施例
以下通過實施例對本發明的工藝進一步加以詳細說明。該實施例僅用於說明本發明，而沒有意圖對本發明構成限制。
實施例1複方丹參微滴丸
複方丹參滴丸為天津天士力制藥股份有限公司開發的活血化瘀、理氣止痛中藥，用於胸中憋悶、心絞痛，其主要成分為丹參、三七、冰片，其藥理作用包括增加冠脈血流量，增加心肌耐缺氧保護缺血心肌，抗血小板聚集防止血栓形成以及改善微循環等。
現有的複方丹參滴丸的製備方法如下：將丹參、三七水煮提取得到提取液，將提取液濃縮得到浸膏，將浸膏和滴丸基質混合，放入滴丸機中，加入冰片混勻，化料，以液體石蠟為冷凝劑，經過滴製得到複方丹參滴丸。儘管現有技術對於複方丹參滴丸的製備已經非常成熟，但在製備過程中仍然面臨上文提到的基質使用量大、單位載藥量小等問題。
本發明所述的複方丹參微滴丸是由重量比為1：5~5：1的複方丹參活性成分與滴丸基質製成；優選地，本發明的複方丹參微滴丸是由重量比為1：3~3：1複方丹參活性成分與滴丸基質製成；最優選地，本發明的複方丹參微滴丸是由重量比為1：(1~3)複方丹參活性成分與滴丸基質組成。
本發明所述的複方丹參活性成分是由原藥材按如下重量份製成： 冰片 0.1~4.0份。
優選地，本發明所述的複方丹參活性成分是由原藥材按如下重量份製成：
最優選地，本發明的複方丹參活性成分是由原藥材按如下重量份製成：
本發明所述的複方丹參活性成分是複方丹參滴丸製劑中的藥物活性成分，它是通過採用丹參、三七經過提取加工得到丹參三七提取物，然後再加上冰片得到，該活性成分的製備屬於現有技術，可以是採用本發明的藥材比例、按照現有技術製備得到，或者購買市售的丹參提取物、三七提取物以及冰片得到。為了更好地實現本發明，所述的複方丹參活性成分優選通過下述方法製備得到：(1)丹參、三七在鹼性條件下用水煎煮，煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上清液濾過，回收乙醇並濃縮，乾燥得丹參三七提取物；(2)加入冰片混勻即可。
優選地，所述步驟(1)中，在鹼性條件下，將丹參、三七用水煎煮1~3次，每次煎煮1~3h，過濾，濾液I備用，藥渣加水煎煮1~3次，每次煎煮1~3h，濾過，濾液II備用，濾液I、II合併濃縮，濃縮液醇沉，靜置，取上清液，過濾，回收乙醇，濃縮乾 燥得丹參三七提取物。
所述的鹼性條件不限於碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂中一種或幾種，優選控制pH為7.5~9.0，以保證丹參素鈉完全得到提取。
優選地，優選加入50~100%(v/v)乙醇溶液(最優選95%(v/v)的乙醇溶液)醇沉，醇沉至醇的濃度優選為60~75%(v/v)。
本發明的複方丹參微滴丸的製備方法，包括如下步驟：(1)化料步驟：將重量比為1：5~5：1的複方丹參活性成分與滴丸基質投入均質機中，以1000~5000rpm均質混合，時間1~200min，然後，以3000~10000rpm均質化料，時間1~100min，在化料過程中，物料的溫度保持在60~100℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70~200℃、滴製振動頻率為50~300Hz、滴製壓力為0.5~4.0Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為0~-150℃。
經過上述步驟(2)和(3)後，滴丸的丸重由傳統滴丸的23.5~27.5mg減小至3~4mg，可用於膠囊灌裝，氣體冷凝步驟解決了現有滴丸產品中殘留液狀石蠟等冷凝液的問題。
為了更好地證明本發明的微滴丸的有益效果，通過下述試驗來說明：
試驗例1兩種複方丹參滴丸樣品對大鼠急性心肌梗死影響的比較試驗
1．實驗動物：
SD大鼠，雄性，體重340~360g，購自北京維通利華實驗動物 技術有限公司，動物合格證號：SCXK(京)2007-0001。
2.藥物、試劑和儀器：
本發明的複方丹參微滴丸按照複方丹參微滴丸製備例1進行製備。
對比藥物：國內已經上市的複方丹參滴丸，天津天士力制藥股份有限公司。
麻醉用水合氯醛、氯化三苯基四氮唑(TTC)。
實驗儀器：MedLab-U/8c生物信號採集處理系統，南京美易公司。
3．實驗方法
動物分組：將試驗大鼠按照體重隨機分為S組(假手術組)、M組(模型組)、Y組(陽性藥組，酒石酸美托洛爾，批號：1201039)、F組(本發明的複方丹參微滴丸)、G組(國內產品，批號：2011L16)，每組10只。
造模及給藥方法：動物分組後，灌胃給藥7d，見表3。第8d，大鼠以10%水合氯醛(3ml/kg)腹腔內麻醉。麻醉後仰臥位固定於小木板上，以大頭針插入大鼠右前肢和雙後肢皮下，連接MedLab-U/8c生物信號採集處理系統，記錄大鼠心電圖。左胸前壁剃毛，經口腔氣管插管，連接動物呼吸機，呼吸頻率80次/min，潮氣量3ml/100g，吸呼比1：1。胸部以左前外側切口剪斷第三肋進胸，用鑷子小心提起心包膜並撕開，大部分動物在左心耳下緣與肺動脈圓錐間可以看見左冠狀靜脈主幹走行，LAD與之伴行。用4-0醫用縫合絲線在距左心耳下緣約1~2mm處，左冠狀靜脈主幹附近的室間溝內，將LAD連同少量心肌組織一起縫紮。觀察見心電圖有J點升高0.1mV以及左心室前壁變蒼白者表示模型建立成功。然後逐層關胸，待大鼠自主呼吸恢復後拔除氣管插管。連續記錄心電圖4h，動物麻醉狀態下剪取心臟，切片染色，計算心 肌梗死率；取動物血清，備用。
心肌梗死率(%)=梗死區濕重/全心濕重×100%
4.實驗結果
4.1 對心肌梗死率的影響
結果見表4。由表4可見，在預給藥7天后，M組(模型組)心肌梗死率顯著高於S組(假手術組)，說明模型成功。G組、F組的心肌梗死率分別為3.38%、3.32%，顯著低於模型組(5.07%)，且有顯著性差異(p<0.01)，說明兩樣品均具有一定的抗急性心肌梗死作用。但是，G組和F組相比，心肌梗死率無統計學上的差異(p>0.05)。
4.2 對心梗大鼠心率的影響
結果見表5，各組大鼠在觀測時間內，結紮0~1h內，各組大鼠心率大小依次為F組，G組、M組、Y組、S組，1h後，各組心率均出現下降趨勢。在觀察時間內，Y組、S組的心率變化較平穩。各組大鼠間心率無顯著性差異。
5、結論
在本實驗設定的劑量下，各組對冠狀動脈結紮大鼠均具有一定的抗急性心肌梗死作用，尤其是本發明的微滴丸在劑量84mg/kg時的心肌梗死率3.38±0.49%與國內的複方丹參滴丸產品在劑量115mg/kg的心肌梗死率3.32±0.59%的療效相似。由此可見，本發明的微滴丸在劑量84mg/kg就能達到國內複方丹參滴丸產品在劑量115mg/kg的藥效作用，本發明的微滴丸比現有複方丹參滴丸的療效好，且具有生物利用度高、患者服用藥物劑量小、依從性好等有益效果。
複方丹參微滴丸製備例1
取丹參三七提取物75g、冰片7.5g、PEG-6000 165g。
(1)預混步驟：將複方丹參活性成分加水預混，40±10℃保溫罐內攪拌60min以上，使複方丹參活性成分的含水量為13.0wt%，得到複方丹參活性成分預混料，備用；
(2)化料步驟：先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入複方丹參活性成分預混料，採用低速均質(3200rpm)混合物料，混合完成後，提高均質速度至5000rpm進行化料，時間6min，在化料過程中，物料的溫度保持在80±5℃。由此，得到熔融藥液。
(3)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，調節滴頭的振動頻率為137Hz，滴頭溫度控制在80℃，藥液通過加壓方式(滴製壓力1.8Bar)流入滴頭，並從滴頭底部振動滴出，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；
(4)冷凝步驟：滴出的藥滴到冷卻管道中，採用低溫惰性氣體冷卻，冷卻溫度-115±5℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；
(5)乾燥步驟：將所述滴丸進行流化乾燥，待物料在床體內形成較好的流態後，升溫至25℃乾燥60min，再升溫至45℃乾燥30min，繼續升溫至55℃乾燥30min，然後降溫至30℃以下出料。將滴丸水分控制在3.0~7.0wt%，得到中間體素丸；
(6)包衣步驟：按照包衣投料量和處方計算包衣粉用量，取素丸重量的4%的歐巴代配製成濃度為18wt%的包衣液，攪拌45min。設定進風溫度為25℃，將合格素丸投入流化床後，提高設定進風溫度至48℃，待物料溫度達到38℃後，開始包衣。包衣過程中物料溫度控制在35~45℃，包衣完成後降溫至30℃以下出料，篩丸，得到中間體包衣丸。將中間體包衣丸的增重控制在3.3±0.7wt%，水分控制在3.0~7.0wt%；
(7)製膠囊、包裝步驟：將製成粒徑為1.0mm~2.0mm滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
其中，滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
其中，複方丹參活性成分的製備方法如下：(1)取丹參83.0kg、三七16.0kg，在鹼性條件下用水煎煮，煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上清液濾過，回收乙醇並濃縮，乾燥得丹參三七提取物；(2)加入冰片0.8kg混勻即可。
其中，步驟(1)中，在鹼性條件下(pH 8.0)，丹參、三七用水煎煮2次，每次煎煮2h，過濾，濾液I備用，藥渣加水煎煮2次，每次煎煮2h，濾過，濾液II備用，將濾液I、II合併濃縮，濃縮液加入乙醇到醇濃度70%(v/v)，靜置，取上清液，過濾，回收乙醇，濃縮乾燥得丹參三七提取物。
另外，冰片從市場上購買得到。
複方丹參微滴丸製備例2
除丹參三七提取物是由丹參75重量份、三七10重量份、冰片0.1重量份進行製備，複方丹參活性成分與PEG-6000的重量比為1：5外，其他與複方丹參微滴丸製備例1相同，製備複方丹參微滴丸。
複方丹參微滴丸製備例3
除丹參三七提取物是由丹參90重量份、三七25重量份、冰片4重量份進行製備，複方丹參活性成分與PEG-6000的重量比為5：1外，其他與複方丹參微滴丸製備例1相同，製備複方丹參微滴丸。
複方丹參微滴丸製備例4
取丹參三七提取物75g、冰片7.5g、環糊精和瓊脂1：1的混合物165g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：(1)化料步驟：將複方丹參活性成分與作為滴丸基質的環糊精和瓊脂1：1的混合物投入到均質機中，以1000rpm均質混合，時間1min，然後，以3000rpm均質化料，時間1min，在化料過程中，物料的溫度保持在60℃，由此得到熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70℃、滴製振動頻率50Hz、滴製壓力為0.5Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為0℃。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
複方丹參微滴丸製備例5
取丹參三七提取物75g、冰片7.5g、阿拉伯膠和乳糖1：1的混合物165g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：(1)化料步驟：將複方丹參活性成分與作為滴丸基質的阿拉伯膠和乳糖1：1的混合物投入到均質機中，以5000rpm均質混合，時間200min，然後，以10000rpm均質化料，時間100min，在化料過程中，物料的溫度保持在100℃，由此得到熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度300℃、滴製振動頻率為300Hz、滴製壓力為4.0Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為4.0mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-150℃。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
複方丹參微滴丸製備例6
取丹參三七提取物75g、冰片7.5g、乳糖醇165g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：
(1)化料步驟：將複方丹參活性成分與作為滴丸基質的乳糖醇投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間50min，在化料過程中，物料的溫度保持在80℃，由此得到熔融藥液；
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度150℃、滴製振動頻率150Hz、滴製壓力為2Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-100℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用流化乾燥設備進行流化乾燥，於50℃乾燥2h，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為10wt%，於溫度40℃進行包衣，得包衣滴丸，包衣材料為歐巴代。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
複方丹參微滴丸製備例7
取複方丹參活性成分粉末(丹參三七提取物75g、冰片7.5g)、PEG-8000 165g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：將上述複方丹參活性成分粉末加水後，於60℃攪拌10min以上，得到複方丹參活性成分預混料。
(1)化料步驟：將上述複方丹參活性成分預混料與PEG-8000投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間50min，在化料過程中，物料的溫度保持在80℃，得熔融藥液；
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度150℃、滴製振動頻率150Hz、滴製壓力為2Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-100℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用流化乾燥設備進行流化乾燥，於50℃乾燥2h，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為10wt%，於溫度40℃進行包衣，得包衣滴丸，包衣材料蟲膠。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
複方丹參微滴丸製備例8
取複方丹參活性成分粉末(丹參三七提取物90g、冰片2g)、PEG-1000 270g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：將複方丹參活性成分粉末加水後，於30℃攪拌10min以上，得到藥物預混料。
(1)化料步驟：將上述複方丹參活性成分與PEG-1000投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間20min，在化料過程中，物料的溫度保持在100℃，得熔融藥液；
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70℃、滴製振動頻率100Hz、滴製壓力為1.0Bar、加速度1G，滴製速度10Kg/h的條件下，經滴頭振動滴製，上述滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-80℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用梯度升溫乾燥法乾燥，-20℃形成流化態，於15℃乾燥10min，於35℃乾燥10min，於55℃乾燥30min，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為10wt%，於溫度40℃進行包衣，得包衣滴丸，包衣材料為苯二甲酸醋酸纖維素。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
複方丹參微滴丸製備例9
取複方丹參活性成分粉末(丹參三七提取物100g、冰片5g)，PEG-4000和PEG-6000 1：1的組合35g，製備成複方丹參微滴丸，製備方法如下：將複方丹參活性成分粉末加水後，於80℃攪拌10min以上， 得到複方丹參活性成分預混料。
(1)化料步驟：將複方丹參活性成分預混料與PEG-4000和PEG-6000 1：1的組合投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間80min，在化料過程中，物料的溫度保持在80℃，得熔融藥液；
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度100℃、滴製振動頻率200Hz、滴製壓力為3.0Bar、加速度20G、滴製速度40Kg/h的條件下，經滴頭振動滴製，上述滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-120℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用梯度升溫乾燥法乾燥，30℃形成流化態，於35℃乾燥120min，於55℃乾燥60min，於100℃乾燥60min，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為10wt%，於溫度35℃進行包衣，得包衣滴丸，包衣材料是丙烯酸甲酯。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
複方丹參微滴丸製備例10
取丹參三七提取物600g、冰片5g以及滴丸基質木糖醇600g。
(1)化料步驟：先將木糖醇加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入複方丹參活性成分，混合均勻成熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為40℃、滴製振動頻率為50Hz的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-20℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸； (4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為75℃，製成粒徑為0.2mm~1.0mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品，滴丸粒徑0.2~1.0mm。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
其中，在滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸的粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
複方丹參微滴丸製備例11
取丹參三七提取物600g、冰片5g以及PEG-6000和PEG-4000滴丸基質3000g。
(1)化料步驟：先將PEG-6000和PEG-4000加入化料罐中，加熱至120℃，預先熔融，再加入複方丹參活性成分，混合均勻成熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為80℃、滴製振動頻率為20Hz的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-80℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為150℃，製成粒徑為0.5mm~1.0mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸 製備例1所記載的相同。
其中，在滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸的粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
複方丹參微滴丸製備例12
取丹參三七提取物600g、冰片5g以及PEG-1000滴丸基質120g。
(1)化料步驟：先將PEG-1000加入化料罐中，加熱至40℃，預先熔融，再加入複方丹參活性成分，混合均勻成熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為40~60℃，滴製振動頻率為200Hz的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-100℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，20℃形成流化態，25℃乾燥60min，45℃乾燥30min，55℃乾燥30min，製成粒徑為3.0mm~4.0mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
其中，在滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸的粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
複方丹參微滴丸製備例13
取丹參三七提取物600g、冰片5g以及PEG-6000、PEG-4000滴丸基質3000g。
(1)化料步驟：先將PEG-6000和PEG-4000加入化料罐中， 加熱至120℃，預先熔融，再加入複方丹參活性成分，投入均質機中，以1000rpm均質混合，時間1min，然後，以3000rpm均質化料，時間1min，在化料過程中，物料的溫度保持在60℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為70℃，滴製振動頻率為50Hz、滴製壓力為0.5Bar的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度0℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為150℃，製成粒徑為0.2mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
複方丹參微滴丸製備例14
取丹參三七提取物600g、冰片5g以及PEG-6000滴丸基質1800g。
(1)化料步驟：先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至120℃，預先熔融，再加入複方丹參活性成分，投入均質機中，以5000rpm均質混合，時間200min，然後，以10000rpm均質化料，時間1min，在化料過程中，物料的溫度保持在100℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為300℃，滴製振動頻率為300Hz、滴製壓力為4.0Bar的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出； (3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-150℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為150℃，製成粒徑為4.0mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
複方丹參微滴丸製備例15
取丹參三七提取物600g、冰片5g以及PEG-4000滴丸基質2400g。
(1)化料步驟：先將PEG-4000加入化料罐中，加熱至120℃，預先熔融，再加入複方丹參活性成分，以3000rpm均質混合，時間10min，然後，以4000rpm均質化料，時間5min，在化料過程中，物料的溫度保持在70~90℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為70℃，滴製振動頻率為90Hz、滴製壓力為1.0Bar的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-140℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥，乾燥溫度為150℃，製成粒徑為1.0mm的微滴丸素丸。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
複方丹參微滴丸製備例16
取丹參三七提取物600g、冰片5g以及PEG-4000滴丸基質2400g。
(1)化料步驟：先將PEG-4000加入化料罐中，加熱至120℃，預先熔融，再加入複方丹參活性成分，以4000rpm均質混合，時間60min，然後，以9000rpm均質化料，時間30min，在化料過程中，物料的溫度保持在90℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為100℃，滴製振動頻率為200Hz、滴製壓力為3.0Bar的條件下，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-140℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥，乾燥溫度為150℃，製成粒徑為2.0mm的微滴丸素丸。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
複方丹參微滴丸製備例17
取丹參三七提取物600g、冰片5g以及PEG-6000滴丸基質2000g。
(1)化料步驟：先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入複方丹參活性成分，混合均勻成熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，滴頭採用蒸汽夾套保溫，在滴頭溫度為80℃，滴製振動頻率為50Hz，使所述熔融藥液流入滴頭，並從滴頭底部滴出；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻管道內採用低溫惰性氣體進行冷卻，冷卻溫度-20℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；(4)乾燥、包衣步驟：將冷卻後的固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為75℃，製成粒徑為1.0~2.0mm的包衣微滴丸；(5)包裝步驟：將所述包衣微滴丸進行膠囊裝填，並通過膠 囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
該製備例中，丹參三七提取物的製備方法與複方丹參微滴丸製備例1所記載的相同。
其中，在滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸的粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
經過發明人的研究發現，比現有複方丹參滴丸產品而言，複方丹參微滴丸製備例2-17得到的微滴丸同樣具有療效好、生物利用度高、患者服用藥物劑量小、依從性好等類似的有益效果。同時，複方丹參微滴丸製備例2-17得到的微滴丸同樣具有表2所列的優點。
實施例2芪參益氣微滴丸
芪參益氣滴丸為黃芪、丹參、三七、降香製成的中藥製劑，能夠顯著改善心肌損傷、心功能減退等各種症狀，治療慢性心功能不全、心肌炎及後遺症、心肌梗塞恢復期、心肌纖維化。現有的芪參益氣滴丸具有劑量小、服用方便、溶出速度快、可直接經黏膜吸收入血、生物利用度高、療效高及無胃腸刺激、無明顯毒副作用的特點。
現有技術中，製備芪參益氣滴丸主要採用以下方法：取黃芪、丹參、三七、降香、PEG-6000。將丹參和三七用水煎煮，乙醇沉澱，回收乙醇，濃縮得丹參三七浸膏；用水煎煮黃芪、乙醇沉澱，得黃芪醇沉物；用水提取降香中的揮發油，得降香揮發油；取上述丹參三七浸膏、黃芪醇沉物及PEG-6000，水浴溶化，化勻後，加入上述降香揮發油，混勻，移至滴丸機中，製成滴丸。儘管現有技術對於芪參益氣滴丸的製備也已經非常成熟，但在製備過程中也同樣面臨上面提到的基質使用量大、單位載藥量小等問題。
本發明所述的芪參益氣微滴丸是由重量比為1：5~5：1活性成分與滴丸基質組成，所述活性成分是由原藥材按如下重量份製成：
優選地，所述活性成分是由原藥材按如下重量份製成：
最優選地，所述活性成分是由原藥材按如下重量份製成：
優選本發明的微滴丸是由重量比為1：3~3：1的活性成分與滴丸基質製成。最優選是由重量比為1：1~3的活性成分與滴丸基質製成。
本發明所述的芪參益氣微滴丸活性成分是芪參益氣微滴丸製劑中的藥物活性成分，它是通過用黃芪、丹參、三七經過提取加工得到提取物，然後加上降香揮發油得到，該活性成分的製備屬於現有技術，可以是依據本發明所述的藥材比例按照現有技術製備得到，或者購買市售的黃芪、丹參提取物、三七提取物以及降香揮發油得到。為了更好地實現本發明，優選通過下述方法製備得到：(1)在鹼性條件下，將丹參、三七用水煎煮，將煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上清液濾過，回收乙醇並濃縮得丹參三七浸膏；(2)在鹼性條件下，將黃芪煎煮，濾過，濾液濃縮醇沉，濾過，回收乙醇，濃縮得黃芪浸膏； (3)丹參三七浸膏和黃芪浸膏混合均勻，加入降香揮發油，得到所述活性成分。
優選地，上述步驟(1)中，在鹼性條件下，將丹參、三七用水煎煮1~3次，每次煎煮1~3h，過濾，濾液濃縮，得到濃縮液；在濃縮液中加70~100%(v/v)乙醇，使得含醇量為50~70%(v/v)，靜置，分離上清液，過濾，濃縮乙醇，得丹參三七浸膏。最優選地，將丹參、三七加水和適量堿煎煮2次，每次煎煮2h，過濾，合併濾液，濾液濃縮至相對密度為1.13~1.23(80℃)，加乙醇使得含醇量達65~70%(v/v)，靜置12h以上，濾過，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.30~1.38(80℃)的浸膏，得丹參三七浸膏。
上述步驟(2)中，將黃芪用鹼性水溶液煎煮1~3次，每次煎煮1~3h，濾過，得濾液I，藥渣加水提取1~3次，每次提取1~3h，濾過，得濾液II，濾液I、II合併濃縮，加50~100%(v/v)乙醇醇沉1~3次，醇沉至含醇量為60~80%(v/v)，靜置，濾過得濾液III，回收濾液III，採用乙醇進行濃縮，得黃芪浸膏。
最優選地，上述步驟(2)中，將黃芪加水及適量碳酸氫鈉提取2h，提取液濾過，得濾液I；藥渣繼續加水提取1h，提取液濾過，得濾液II，濾液I、II合併濃縮至相對密度1.05~1.20(75±5℃)，濃縮液加乙醇至含醇量60±1%(v/v)，靜置12h以上，分離上清液，濾過，上清液減壓回收乙醇至相對密度1.18~1.30(60±5℃)得濃縮液，濃縮液加乙醇至含醇量80±1%(v/v)，靜置12h以上，分離上清液，濾過上清液，減壓回收乙醇濃縮至相對密度1.30~1.38(70±5℃)，得黃芪浸膏。
所述的鹼性條件為pH為7.5~9.0的環境，所使用的鹼性物質可以是碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂中一種或幾種，但並不限於此。
本發明的芪參益氣微滴丸的製備方法，包括如下步驟：(1)化料步驟：將重量比為1：5~5：1的活性成分與滴丸基質 投入到均質機中，以1000~5000rpm均質混合，時間1~200min，然後，以3000~10000rpm均質化料，時間1~100min，在化料過程中，物料的溫度保持在60~100℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70~300℃、滴製振動頻率為50~300Hz、滴製壓力為0.5~4.0Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為0~-150℃。
經過上述步驟(2)和(3)後，滴丸的丸重由傳統滴丸的23.5~27.5mg減小至3~5mg，可用於膠囊灌裝，氣體冷凝步驟解決了現有滴丸產品中殘留液狀石蠟等冷凝液的問題。
芪參益氣微滴丸製備例1
取芪參益氣微滴丸活性成分80g、PEG-6000 165g
(1)預混步驟：將芪參益氣微滴丸活性成分加水預混，40±10℃保溫罐內攪拌60min以上，使活性成分的含水量13.0wt%，得到芪參益氣微滴丸活性成分預混料，備用；
(2)化料步驟：先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入芪參益氣微滴丸活性成分預混料，採用低速均質(3200rpm)混合物料，混合完成後，提高均質速度至5000rpm進行化料，時間6min。在化料過程中，物料溫度保持在80±5℃。由此，得到熔融藥液。
(3)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，調節滴頭的振動頻率為137Hz，滴頭溫度控制在80℃，藥液通過加壓方式(滴製壓力0.18Bar)流入滴頭，並從滴頭底部振動滴出；
(4)冷凝步驟：滴出的藥滴到冷卻管道中，採用低溫惰性氣體冷卻，冷卻溫度-115±5℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸；
(5)乾燥步驟：將所述滴丸進行流化乾燥，待物料在床體內 形成較好的流態後，升溫至25℃乾燥60min，再升溫至45℃乾燥30min，繼續升溫至55℃乾燥30min，然後降溫至30℃以下出料。將滴丸水分控制在3.0~7.0wt%，得到中間體素丸；
(6)包衣步驟：按照包衣投料量和處方計算包衣粉用量，取素丸重量4%的歐巴代配置成濃度為18wt%包衣液，攪拌45min。設定進風溫度為25℃，將合格素丸投入流化床後，提高設定進風溫度至48℃，待物料溫度達到38℃後，開始包衣。包衣過程中物料溫度控制在35~45℃，包衣完成後降溫至30℃以下出料，篩丸，得到中間體包衣丸。將中間體包衣丸的增重控制在3.3±0.7wt%，水分控制在3.0~7.0wt%；
(7)製膠囊、包裝步驟：將製成的粒徑為1.0mm~2.0mm滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
其中，滴製過程中，滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
其中，芪參益氣微滴丸活性成分的製備方法如下：(1)取丹參75重量份、三七15重量份，在鹼性條件下用水煎煮，煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上清液濾過，回收乙醇並濃縮，得丹參三七浸膏；(2)取黃芪150重量份，在鹼性水溶液中煎煮，濾過，濾液濃縮醇沉，濾過，回收乙醇，濃縮得黃芪浸膏；(3)丹參三七浸膏和黃芪浸膏混合均勻，加入降香揮發油1重量份即可。
其中，上述步驟(1)中，丹參、三七加水及適量堿煎煮2次，每次煎煮2h，過濾，合併濾液，濾液濃縮至相對密度為1.13~1.23(80℃)，加乙醇使含醇量達65~70%(v/v)，靜置12h以上，濾過，回收乙醇，濃縮成相對密度為1.30~1.38(80℃)的浸膏，得 丹參三七浸膏。
其中，上述步驟(2)中，將黃芪加水及適量碳酸氫鈉提取2h，提取液濾過，得濾液I；藥渣繼續加水提取1h，提取液濾過，得濾液II，濾液I、II合併濃縮至相對密度1.05~1.20(75±5℃)，濃縮液加乙醇至含醇量60±1%(v/v)，靜置12h以上，分離上清液，濾過，上清液減壓回收乙醇至相對密度1.18~1.30(60±5℃)得濃縮液，濃縮液加乙醇至含醇量80±1%(v/v)，靜置12h以上，分離上清液，濾過上清液，減壓回收乙醇濃縮至相對密度1.30~1.38(70±5℃)，得黃芪浸膏。
其中，降香揮發油為市場上購買的產品。
芪參益氣微滴丸製備例2
取丹參三七浸膏100g、黃芪浸膏200g、降香揮發油10g以及PEG-6000滴丸基質900g。
(1)化料步驟：將將PEG-6000加入化料罐中，加熱至70~80℃，預先熔融；再加入混合均勻的黃芪浸膏和丹參三七浸膏以及降香揮發油，混合，均質成熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度80℃、滴製振動頻率為50Hz的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，所述冷卻氣體為低溫氮氣，所述冷卻氣體的溫度為-40℃，凝固成固態滴丸；(4)然後進行流化150℃乾燥及載藥包衣，並通過篩丸及整粒，最後包裝成最終產品。
芪參益氣微滴丸製備例3
除芪參益氣微滴丸活性成分是由黃芪100重量份、丹參50重量份、三七10重量份、降香揮發油0.5重量份進行製備，芪參益氣微滴丸活性成分與PEG-6000的重量比為1：5外，其他與芪參益 氣微滴丸製備例1相同，製備芪參益氣微滴丸。
芪參益氣微滴丸製備例4
除芪參益氣微滴丸活性成分是由黃芪200重量份、丹參100重量份、三七20重量份、降香揮發油2重量份進行製備，芪參益氣微滴丸活性成分與PEG-6000的重量比為5：1外，其他與芪參益氣微滴丸製備例1相同，製備芪參益氣微滴丸。
芪參益氣微滴丸製備例5
取芪參益氣微滴丸活性成分80g，環糊精和瓊脂1：1的混合物165g，製備成芪參益氣微滴丸，製備方法如下：(1)化料步驟：芪參益氣微滴丸活性成分與環糊精和瓊脂1：1的混合物投入到均質機中，以1000rpm均質混合，時間1min，然後，以3000rpm均質化料，時間1min，在化料過程中，物料的溫度保持在60℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70℃、滴製振動頻率50Hz、滴製壓力為0.5Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm的滴丸素丸，所述的冷卻氣體溫度為0℃。
芪參益氣微滴丸製備例6
取芪參益氣微滴丸活性成分80g、阿拉伯膠和乳糖1：1的混合物165g，製備成芪參益氣微滴丸，製備方法如下：(1)化料步驟：將芪參益氣微滴丸活性成分與阿拉伯膠和乳糖1：1的混合物投入到均質機中，以5000rpm均質混合，時間200min，然後，以10000rpm均質化料，時間100min，在化料過程中，物料的溫度保持在100℃，得熔融藥液；(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度300℃、滴製振動頻率300Hz、滴製壓力為4.0Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配； (3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為4.0mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-150℃。
芪參益氣微滴丸製備例7
取芪參益氣微滴丸活性成分80g、乳糖醇165g，製備成芪參益氣微滴丸，製備方法如下：
(1)化料步驟：將芪參益氣微滴丸活性成分與乳糖醇投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間50min，在化料過程中，物料的溫度保持在80℃，得熔融藥液；
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度150℃、滴製振動頻率150Hz、滴製壓力為2Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的固態素丸，所述冷卻氣體的溫度為-100℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用流化乾燥設備進行流化乾燥，於50℃乾燥2h，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料蟲膠與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為10wt%，於溫度45℃進行包衣，得包衣滴丸。
芪參益氣微滴丸製備例8
取芪參益氣微滴丸活性成分粉末80g、PEG-8000 165g，製備成芪參益氣微滴丸，製備方法如下：將芪參益氣微滴丸活性成分粉末加水後，於60℃攪拌10min以上，得到藥物預混料。
(1)化料步驟：將上述預混料與PEG-8000投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間50min，在化料過程中，物料的溫度保持在80℃，得熔融藥液；
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度150℃、滴製振動頻率150Hz、滴製壓力為2.0Bar的條件下，經滴頭振動滴製，上述滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-100℃。
(4)乾燥步驟：採用流化乾燥設備乾燥，於50℃乾燥2h，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料苯二甲酸醋酸纖維素與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為25wt%，於溫度35℃進行包衣，得包衣滴丸。
芪參益氣微滴丸製備例9
取芪參益氣微滴丸活性成分粉末90g、PEG-1000 270g，製備成芪參益氣微滴丸，製備方法如下：將芪參益氣微滴丸活性成分粉末加水後，於30℃攪拌10min以上，得到預混料。
(1)化料步驟：將上述預混料與PEG-1000投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間20min，在化料過程中，物料的溫度保持在100℃，得熔融藥液；
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度70℃、滴製振動頻率100Hz、滴製壓力為1.0Bar、加速度1G，滴製速度10Kg/h的條件下，經滴頭振動滴製，上述滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-80℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用梯度升溫乾燥法乾燥，-20℃形成流化態，於15℃乾燥10min，於35℃乾燥10min，於55℃乾燥30min，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料歐巴代與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為20wt%，於溫度40℃進行包衣，得包衣滴丸。
芪參益氣微滴丸製備例10
取芪參益氣微滴丸活性成分粉末105g，PEG-4000和PEG-6000 1：1的組合35g，製備成芪參益氣微滴丸，製備方法如下：將芪參益氣微滴丸活性成分粉末加水後，於80℃攪拌10min以上，得到預混料。
(1)化料步驟：將上述預混料與PEG-4000和PEG-6000 1：1的組合投入到均質機中，以2500rpm均質混合，時間100min，然後，以6000rpm均質化料，時間80min，在化料過程中，物料的溫度保持在80℃，得熔融藥液；
(2)滴製步驟：將上述熔融藥液輸送至滴頭，在滴頭溫度100℃、滴製振動頻率200Hz、滴製壓力為3.0Bar、加速度20G、滴製速度40Kg/h的條件下，經滴頭振動滴製，上述滴製速度與步驟(1)化料速度匹配；
(3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為2mm的滴丸素丸，所述冷卻氣體的溫度為-120℃。
(4)乾燥步驟：將所述滴丸採用梯度升溫乾燥法乾燥，30℃形成流化態，於35℃乾燥120min，於55℃乾燥60min，於100℃乾燥60min，得乾燥滴丸素丸。
(5)包衣步驟：所述乾燥滴丸素丸在流化床中包衣，包衣材料丙烯酸甲酯與素丸重量比為1：25，包衣液濃度為5wt%，於溫度35℃進行包衣，得包衣滴丸。
經過發明人的研究發現，比現有芪參益氣滴丸產品而言，芪參益氣微滴丸製備例1-10得到的微滴丸同樣具有表2所列的優點。
實施例3丹參微滴丸
丹參微滴丸製備例1
取丹參提取物600g，加水60g，加PEG-6000 1500g，放入化料罐中加熱至90℃，使其完全融化混合均勻成液體。滴製振動頻率為20Hz，採用紅外加熱保溫，滴頭溫度控制在80℃，藥液加壓輸送至滴頭。採用低溫氮氣冷卻，冷卻溫度為-10℃。然後，於40℃進行流化床乾燥及載藥包衣，並通過篩丸及整粒，最後包裝成最終產品。
其中，取丹參提取物可以採用現有的方法製備或者購買市售品。
丹參微滴丸製備例2
取丹參提取物600g，加水60g，加PEG-6000 600g，放入化料罐中加熱至90~100℃，使其完全融化混合均勻成液體。滴製振動頻率為150Hz，滴頭溫度控制在80~100℃，藥液加壓輸送至滴頭。採用低溫氮氣冷卻，冷卻溫度為-140℃。然後，於150℃進行流化床乾燥，並用18~20wt%包衣液包衣，並通過篩丸及整粒，最後包裝成最終產品。
其中，取丹參提取物可以採用現有的方法製備或者購買市售品。
實施例4藿香正氣微滴丸
藿香正氣微滴丸製備例1
取藿香正氣浸膏200g、廣藿香油1ml、紫蘇葉油2ml、PEG-6000 600g，將上述原料同時加入化料罐中，加熱至65~85℃，熔融，混合均勻成液體。調節電動振動滴頭的振動頻率為200Hz，，滴頭溫度控制在80℃，藥液通過加壓方式流入滴頭，藥液從滴頭底部滴出到冷卻管道內，冷卻氣體採用低溫氮氣冷卻，冷卻溫度為-20℃，得到固態滴丸。然後，於60℃進行流化乾燥，並用15wt%包衣液包衣，並通過篩丸及整粒，最後包裝成最終產品。
其中，藿香正氣浸膏可以採用公開號CN100563635A、 CN 1745799A的方式製備，廣藿香油、紫蘇葉油為市售購買。
藿香正氣微滴丸製備例2
取藿香正氣浸膏200g、廣藿香油1ml、紫蘇葉油2ml、PEG-6000 600g。將全部藿香正氣浸膏和550g PEG-6000加入到1#化料罐中，加熱至65~85℃，熔融，混合均勻成液體；取廣藿香油1ml、紫蘇葉油2ml、PEG-6000 50g，加入到2#化料罐中，加熱至65~85℃，熔融，混合均勻成液體。2#罐的藥液通過雙層滴頭內層，1#罐的藥液通入雙層滴頭外層。調節振動滴頭的振動頻率為200Hz，滴頭溫度控制在80℃，藥液通過加壓方式流入滴頭。液滴通過低溫空氣進行冷卻，冷卻氣體的溫度為-40℃，得到固態滴丸。然後，與製備例1同樣，進行流化乾燥及載藥包衣，並通過篩丸及整粒，最後包裝成最終產品。
其中，藿香正氣浸膏可以採用公開號CN100563635A、CN 1745799A方式製備，廣藿香油、紫蘇葉油為市售產品。
實施例5穿心蓮內酯微滴丸
穿心蓮內酯微滴丸製備例1
取穿心蓮內酯400g與PEG-6000 800g、PEG-4000 800g。先將PEG-6000、PEG-4000加入化料罐中，加熱至70~80℃，預先熔融；再加入穿心蓮內酯，混合均勻成液體。調節氣動振動滴頭的振動頻率為30Hz，滴頭溫度控制在80℃，藥液通過加壓方式流入滴頭，藥液從滴頭底部滴出到冷卻管道內，採用低溫氮氣冷卻，冷卻溫度為-20℃。然後，進行流化乾燥並用25wt%的包衣液包衣，並通過篩丸及整粒，最後包裝成最終產品。
穿心蓮內酯微滴丸製備例2
取穿心蓮內酯400g與澱粉400g。先將澱粉加入化料罐中，加熱至70~80℃，預先熔融：再加入穿心蓮內酯，混合均勻成液體。調節氣動振動滴頭的振動頻率為30Hz，滴頭溫度控制在80℃，藥液通過加壓方式流入滴頭，藥液從滴頭底部滴出到冷卻管道內， 採用低溫氮氣冷卻，冷卻溫度為-20℃。然後，進行流化乾燥及載藥包衣，並通過篩丸及整粒，最後包裝成最終產品，滴丸粒徑0.5mm~1mm。
穿心蓮內酯微滴丸製備例3
取穿心蓮內酯1200g與羧甲基纖維素400g。先將羧甲基纖維素加入化料罐中，加熱至90~100℃，預先熔融；再加入穿心蓮內酯，混合均勻成液體。調節氣動振動滴頭的振動頻率為30Hz，滴頭溫度控制在80℃，藥液通過加壓方式流入滴頭，藥液從滴頭底部滴出到冷卻管道內，採用低溫氮氣冷卻，冷卻溫度為-20℃。然後，進行流化乾燥及載藥包衣，並通過篩丸及整粒，最後包裝成最終產品，滴丸粒徑1.5mm~2mm。
穿心蓮內酯按照現有技術製備或市購。
實施例6複方銀杏微滴丸
複方銀杏微滴丸製備例1
取丹參銀杏提取物600g以及PEG-6000 2000g。先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入丹參銀杏提取物，混合均勻成液體。調節氣動振動滴頭的振動頻率為50Hz，，滴頭溫度控制在80℃。藥液通過加壓方式流入滴頭，並從滴頭底部滴出到冷卻管道內。採用低溫惰性氣體冷卻，冷卻溫度-20℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸。然後，將所述固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為75℃。將製成的粒徑為1.0mm~2.0mm滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
其中，丹參銀杏提取物按照CN 1872099B的方法製備。
其中，滴製過程中滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
複方銀杏微滴丸製備例2
取丹參銀杏提取物600g以及PEG-6000 2000g。先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入丹參銀杏提取物，混合均勻成液體。調節氣動振動滴頭的振動頻率為50Hz，滴頭溫度控制在80℃。藥液通過加壓方式流入滴頭，並從滴頭底部滴出到冷卻管道內，採用低溫惰性氣體冷卻，冷卻溫度-20℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸。然後，將上述固態滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為75℃。將製成的粒徑為1.0mm~2.0mm滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
其中，丹參銀杏提取物按照CN 101015527B的方法製備。
其中，滴製過程中滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
實施例7冠心丹參微滴丸
取丹參三七提取物600g、降香揮發油5g以及PEG-6000滴丸基質2000g。先將PEG-6000加入化料罐中，加熱至90℃，預先熔融，再加入丹參三七提取物和降香揮發油，混合均勻成液體。調節氣動振動滴頭的振動頻率為50Hz，，滴頭溫度控制80℃。藥液通過加壓方式流入滴頭，並從滴頭底部滴出到冷卻管道內。採用低溫惰性氣體冷卻，冷卻溫度-20℃，使滴出的藥液冷卻成固態滴丸。然後將滴丸進行流化乾燥及載藥包衣，乾燥溫度為75度。將製成的粒徑為1.0~2.0mm滴丸進行膠囊裝填，並通過膠囊檢重機完成100%線上檢重，然後包裝成最終產品。
其中，丹參三七提取物和降香揮發油可以購買市售的丹參提取物、三七提取物以及降香揮發油，丹參三七提取物也可以採用製備複方丹參滴丸或芪參益氣微滴丸時製備丹參三七提取物所採用的方法。
其中，滴製過程中滴丸成形情況通過頻閃照射加目測，可進 行即時線上監控及調整；在載藥包衣後，為提高滴丸粒徑均勻度及圓整度，還可加入篩丸整粒步驟。
實施例8血塞通微滴丸
取三七總皂苷400g與澱粉400g。先將澱粉加入化料罐中，加熱至70~80℃，預先熔融：再加入三七總皂苷，混合均勻成液體。調節氣動振動滴製振動頻率為30Hz，滴頭採用蒸汽夾套保溫，滴頭溫度控制在80℃，藥液通過加壓方式流入滴頭，並從滴頭底部滴出到冷卻管道內，採用低溫氮氣冷卻，冷卻溫度為-20℃。然後，進行流化乾燥及載藥包衣，並通過篩丸及整粒，最後包裝成最終產品，滴丸粒徑0.5mm~1mm。
經過發明人的研究發現，比現有的滴丸產品而言，實施例3-8得到的各種微滴丸同樣具有表2所列的優點。

Claims (36)

  1. 一種微滴丸的製備方法，所述方法包括以下步驟：(1)化料步驟：將藥物與滴丸基質加熱熔融，得到熔融藥液；(2)滴製步驟：將所述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，並通過振動滴製法使所述熔融藥液滴出；以及(3)冷凝步驟：將滴出的藥滴經過冷卻氣體冷卻，得到微滴丸。
  2. 如請求項1所述的製備方法，其中，所述方法包括以下步驟：(1)化料步驟：將所述藥物與所述滴丸基質在40~120℃的溫度下加熱熔融，均質成均勻的熔融藥液，均質時間為0.5~4h，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：5~5：1；(2)滴製步驟：將所述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，在滴頭溫度為40~200℃、滴製振動頻率為2~2000Hz、滴製壓力為0.5~4.0Bar、熔融藥液的黏度為300~1500cp進行滴製；以及(3)冷凝步驟：將滴出的藥滴在冷卻氣體中冷卻，使其凝固成型，得到粒徑為0.2mm~4mm的滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0℃以下。
  3. 如請求項1或2所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述滴丸基質包括PEG類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、澱粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環糊精、瓊脂、乳糖中的一種或多種組合；優選的滴丸基質為固體PEG，例如PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-5000、PEG-6000、PEG-7000、PEG-8000，進一步優選PEG-1000、PEG-2000、PEG-3000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000中的一種或多種組合，最優選為PEG-6000、PEG-4000或PEG-4000和PEG-6000的組合。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的製備方法，其中，上述步 驟(1)中，加熱熔融溫度為60~100℃，更優選65~90℃，進一步優選為75~85℃。
  5. 如請求項2至4中任一項所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，均質時間優選為1~3h、進一步優選為2h。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1，優選為1：(1~3)。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的製備方法，其中，上述步驟(2)中，所述滴頭溫度為60~120℃，優選60~100℃；所述滴製振動頻率優選為20~300Hz、更優選為50~300Hz、更優選為20~200Hz，更優選為20~150Hz、最優選50~150Hz；所述振動的方式包括磁力/電動振動的方式或氣動振動的方式，優選電動振動的方式；所述熔融藥液的黏度為500~1000cp、優選為700~1000cp。
  8. 如請求項1至7中任一項所述的製備方法，其中，上述步驟(3)中，所述的冷卻氣體的溫度為0℃~-150℃、更優選-10℃~-140℃、進一步優選-40℃~-140℃、進一步優選-60℃~-140℃、更優選-80℃~-120℃，所述冷卻氣體為空氣、氮氣或惰性氣體。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的製備方法，其中，上述步驟(3)中，所述滴丸的粒徑為1.0mm~2.0mm，優選為0.5mm~2mm。
  10. 如請求項2所述的製備方法，其中，所述方法包括以下步驟：(1)化料步驟：將所述藥物與所述滴丸基質在60~100℃的溫度下加熱熔融，均質成均勻的熔融藥液，均質時間為1~3h，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1；(2)滴製步驟：將所述熔融藥液通過加壓方式輸送到滴頭，在滴頭溫度為60~120℃、滴製振動頻率為20~200Hz、滴製壓力為0.5~4.0Bar、熔融藥液黏度為700~1000cp下滴製；以及(3)冷凝步驟：將滴出的藥滴在冷卻氣體中冷卻，使其凝固 成型，得到粒徑為0.5mm~2mm的滴丸，所述冷卻氣體的溫度0℃~-150℃。
  11. 如請求項2所述的製備方法，其中，所述方法包括以下步驟：(1)化料步驟：將所述藥物與所述滴丸基質投入均質機中，以1000~5000rpm均質混合，時間為1~200min，然後，以3000~10000rpm均質化料，時間為1~100min，在化料過程中，溫度保持在60~100℃，得熔融藥液，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：5~5：1；(2)滴製步驟：將所述熔融藥液通過加壓方式輸送至滴頭，在滴頭溫度為40~200℃、滴製振動頻率為20~300Hz、滴製壓力為0.5~4.0Bar的條件下，經滴頭振動滴製，滴製速度與所述步驟(1)化料速度匹配；以及(3)冷凝步驟：將滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻，凝固成粒徑為0.2mm~4.0mm固態滴丸，所述冷卻氣體的溫度為0~-150℃。
  12. 如請求項11所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：3~3：1，以3000~5000rpm均質混合，時間為10~60min，然後，以4000~9000rpm均質化料，時間為5~30min，在化料過程中，溫度保持在70~90℃。
  13. 如請求項11所述的製備方法，其中，上述步驟(1)中，所述藥物與所述滴丸基質的重量比為1：(1~3)，以3000~4000rpm均質混合，時間為10-30min，然後，以4000~6000rpm均質化料，時間為6~30min，在化料過程中，溫度保持在75~85℃。
  14. 如請求項11所述的製備方法，其中，上述步驟(2)中，滴頭溫度為70~100℃，滴製振動頻率為90~200Hz，滴製壓力為1.0~3.0Bar；優選地，振動頻率137Hz、加速度4G、滴製壓力1.8Bar、滴頭溫度75~85℃。
  15. 如請求項11所述的製備方法，其中，上述步驟(2)中，滴製速度為10~40Kg/h，優選12~30Kg/h，進一步優選15~25Kg/h。
  16. 如請求項1至15中任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法還包括步驟(4)的乾燥步驟，經所述步驟(3)完成滴製後的低溫滴丸，經過溫度40~150℃、優選溫度40~60℃的流化床乾燥，乾燥時間為1~4h、優選1~3h、最優選為2h，得素丸。
  17. 如請求項16所述的製備方法，其中，所述步驟(4)採用梯度升溫乾燥法：於-20~30℃形成流化態，於15~35℃乾燥10~120min，於35~55℃乾燥10~60min，於55~100℃乾燥0~60min；優選地，所述梯度升溫乾燥法如下進行：於0~20℃形成流化態，於25℃乾燥60min，於45℃乾燥30min，於55℃乾燥0~30min。
  18. 如請求項1至17中任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法還包括步驟(5)的包衣步驟，所述步驟(5)是在所述步驟(4)得到的素丸處於流化狀態下，對所述素丸進行包衣；包衣液濃度為15~25wt%，優選18~20wt%，其中，包衣材料選自：蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯或歐巴代；所述包衣材料與所述素丸的重量比為1：50~1：25。
  19. 如請求項1至18中任一項所述的製備方法，其中，所述製備方法在步驟(1)前，還可以具有物料預混步驟，將所述藥物浸膏或粉末加水後，於30~80℃攪拌10min以上，得到藥物預混料。
  20. 一種中藥微滴丸，其中，在所述微滴丸中，藥物與基質的重量比為1：5~5：1，所述微滴丸的粒徑為0.2mm~4mm，並且，所述微滴丸如請求項1至19中任一項所述的方法製造，無滴丸冷凝液殘留。
  21. 如請求項20所述的中藥微滴丸，其中，所述微滴丸的粒徑為0.2mm~2mm。
  22. 如請求項21所述的中藥微滴丸，其中，所述微滴丸的粒徑為1mm~2mm。
  23. 一種複方丹參微滴丸，其中，所述的複方丹參微滴丸由重量比為1：5~5：1的複方丹參活性成分與滴丸基質製成，所述複方丹參微滴丸的粒徑為0.2mm~4mm，所述複方丹參活性成分是由原藥材按以下重量份製成：丹參75.0~90.0份、三七10.0~25.0份、冰片0.1~4.0份，並且，所述的微滴丸如請求項1至19中任一項所述的方法製造，無滴丸冷凝液殘留。
  24. 如請求項23所述的複方丹參微滴丸，其中，所述複方丹參微滴丸由重量比為1：3~3：1的複方丹參活性成分與滴丸基質製成。
  25. 如請求項24所述的複方丹參微滴丸，其中，所述複方丹參微滴丸由重量比為1：(1~3)的複方丹參活性成分與滴丸基質製成。
  26. 如請求項23至25中任一項所述的複方丹參微滴丸，其中，所述微滴丸的粒徑為0.2mm~2mm。
  27. 如請求項26所述的複方丹參微滴丸，其中，所述微滴丸的粒徑為1mm~2mm。
  28. 如請求項23至27中任一項所述的複方丹參微滴丸，其中，所述複方丹參活性成分是由原藥材按如下重量份製成：丹參80.0~86.0份、三七15.0~18.0份、冰片0.2~2.0份。
  29. 如請求項23至28中任一項所述的複方丹參微滴丸，其中，所述複方丹參活性成分是由原藥材按以下重量份製成：丹參82.0~84.0份、三七16.0~17.0份、冰片0.4~1.2份。
  30. 一種芪參益氣微滴丸，其中：所述芪參益氣微滴丸是由重量比為1：5~5：1的活性成分與滴丸基質製成，所述芪參益氣微滴丸的粒徑為0.2mm~4mm，所述活性成分是由原藥材按以下重量份製成：黃芪100~200份、丹參50~100份、三七10~20份、降香揮發油0.5~2份並且，所述的微滴丸如請求項1至19中任一項所述的方法製造，無滴丸冷凝液殘留。
  31. 如請求項30所述的芪參益氣微滴丸，其中，所述芪參益氣微滴丸由重量比為1：3~3：1的活性成分與滴丸基質製成。
  32. 如請求項31所述的芪參益氣微滴丸，其中，所述芪參益氣微滴丸由重量比為1：(1~3)的活性成分與滴丸基質製成。
  33. 如請求項30至32中任一項所述的芪參益氣微滴丸，其中，所述微滴丸的粒徑為0.2mm~2mm。
  34. 如請求項33所述的芪參益氣微滴丸，其中，所述微滴丸的粒徑為1mm~2mm。
  35. 如請求項30至34中任一項所述的芪參益氣微滴丸，其中，所述活性成分是由原藥材按以下重量份製成：黃芪150~180份、丹參75~85份、三七13~18份、降香揮發油0.5~1份。
  36. 如請求項30至35中任一項所述的芪參益氣微滴丸，其中，所述活性成分是由原藥材按以下重量份製成：黃芪150份、丹參75份、三七15份、降香揮發油1份。
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