CN102908355B - 一种药物组合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物组合物，其主要是由化合物丹酚酸B和人参皂苷Rg1按一定重量份配比制备而成。本发明的药物组合物在心肌缺血再灌中对心肌起保护作用，可用于治疗心血管疾病。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物组合物及其在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
背景技术
心肌缺血是目前中老年人常见的心血管病之一，是指因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌机能障碍或器质性病变，在心肌梗死的急性期溶栓治疗和介入是保证病人预后的非常重要的手段，在溶栓的同时常会伴随有心肌缺血再灌的风险。本发明研究丹酚酸B和人参皂苷Rg1配伍在心肌缺血再灌中的心肌保护作用。目前国内已研制出不少治疗心肌缺血的配方，但在心肌缺血再灌中对心肌保护的药物研究的还比较少，中药单体配伍的研究更少；单体化合物丹酚酸B和人参皂苷Rg1的配伍治疗心肌缺血再灌，在国内未见相同研发报道。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种药物组合物。
本发明的另一个目的是提供该药物组合物在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
本发明的药物组合物包括化合物丹酚酸B和人参皂苷Rg1，按重量份计，所述化合物丹酚酸B和人参皂苷Rg1的配比为1∶5～5∶5，优选为2∶5～3∶5。本发明的药物组合物组分的用量也是发明人经过大量摸索总结得出的，所述化合物丹酚酸B和人参皂苷Rg1的配比为2∶5～3∶5时疗效最佳。
本发明的药物组合物可以进一步通过加入常规辅料(如崩解剂、润滑剂、粘合剂等)以常规方法制成任何一种常用口服剂型，如片剂、胶囊、口服液等。
本发明的药物组合物在心肌缺血再灌中具有心肌保护作用，可用于制备治疗心血管疾病的药物，其中，所述心血管疾病是心肌缺血再灌、心肌梗死、心肌缺血、心肌肥大或心力衰竭。
附图说明
图1显示了不同重量份配比的丹酚酸B和Rg1给药组的大鼠血流动力学检测，其中“##”表示与假手术组比较P＜0.01，“*”表示与缺血再灌组比较P＜0.05。
图2显示了假手术对照组、缺血再灌模型组、丹酚酸B给药组、Rg1给药组以及丹酚酸B与Rg1联合给药(配比为2∶5)组的大鼠血流动力学检测，说明丹酚酸B与Rg1合用可明显改善心脏功能。其中“#”表示与假手术组比较P＜0.05，“##”表示与假手术组比较P＜0.01，“*”表示与缺血再灌组比较P＜0.05，“**”表示与缺血再灌组比较P＜0.01。
图3显示了本发明的药物组合物可明显降低心脏的梗死面积。其中“##”表示与假手术组比较P＜0.01，“*”表示与缺血再灌组比较P＜0.05。
图4显示了本发明的药物组合物对大鼠受损心脏结构和形态的改善作用，其中A为假手术对照组图，B为缺血再灌模型组，C为丹酚酸B给药组，D为Rg1给药组，E为丹酚酸B与Rg1联合给药(配比为2∶5)组。
具体实施方式
以下将通过试验例并结合附图来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果。
制备实施例
药品：丹酚酸B、人参皂苷Rg1购自上海友思生物科技有限公司(纯度高于98％)。
实施例1
以1∶5为例说明药物的配置方法：分别称取0.83mg丹酚酸B和4.17mg人参皂苷Rg1混合均匀(总量为5mg)，溶于0.5ml已过滤的生理盐水，涡旋3分钟直至混合物完全溶解，得到本发明所述1∶5的药物组合物。
按照上述方法，分别制备重量份比例为2∶5、3∶5、4∶5和5∶5的药物组合物。
试验例
药品：红四氮唑(TTC)购自sigma，水合氯醛购自国药集团化学试剂有限公司，氯胺酮购自江苏恒瑞医药股份有限公司，化合物纯度均高于95％。
1.试验例1本发明药物组合物的配比筛选药效试验
1.1方法
1.1.1大鼠急性心肌缺血再灌模型
实验前采用300mg/kg水合氯醛腹腔注射的方式对大鼠(购自中科院上海实验动物中心)实施麻醉。通过后背位固定方式将动物固定于手术台上，II导联连接检测心电。剃净左胸毛，用75％酒精消毒皮肤，沿胸骨左缘1cm左右纵向剪开皮肤，钝性分离肌肉，剪断第四根肋骨，剥开心包，暴露心脏，于肺动脉圆锥及左心耳之间找出冠状动脉前降支，用无创缝合针6/0丝线穿过冠状动脉前降支起始部下2mm处打结。观察心脏左心室部位是否发白并配合心电确定结扎位置的准确性，40分钟后检测心电图并剪断无创缝合线使缺血心肌恢复灌流。复灌的同时进行尾静脉给药并缝合肌肉及皮肤，将大鼠置于37℃保温台，苏醒后放回笼中。复灌60分钟后进行心电及血流动力学评价。
1.1.2分组及给药
实验随机分为以下7组：假手术对照组、缺血再灌模型组以及不同重量份配比的丹酚酸B(Sal B)与人参皂苷Rg1(1∶5、2∶5、3∶5、4∶5和5∶5)联合给药组，即为上述制备实施例1制备的药物组合物。每组至少8个重复。给药浓度10mg/ml，按每100g体重0.1ml给药，体重240g的大鼠须抽取0.24ml药液进行尾静脉注射，即每kg小鼠的给药量是10mg。
1.1.3血流动力学检测
大鼠腹腔注射氯胺酮(10mg/kg)后，尾静脉给予200单位肝素，分离右侧颈总动脉并插入连接压力传感器(MLT0380/D，ADINSTRUMETS)的PE管，用Powerlab 8/30生理记录仪(ML870，ADINSTRUMETS)记录颈动脉压、心室内压、左心室最大收缩速度、左心室最大舒张速度等血流动力学指标。
1.2实验结果：
1.2.1血流动力学检测显示(图1)，缺血再灌模型组与假手术对照组比较左心室最大舒张速度，左心室最大收缩速度均显著性降低(P＜0.01)。丹酚酸B与人参皂苷Rg1联合给药组与缺血再灌模型组相比，左心室最大收缩速度和最大舒张速度都有一定的改善。特别是丹酚酸B和人参皂苷Rg1的配比为2∶5和3∶5时，左心室最大收缩速度(P＜0.05)和最大舒张速度(p＜0.05)显著增加。
1.2.2小结：左心室最大收缩速度，即左心室收缩压变化的最大速率，反映了心脏收缩的功能，变化的速率越大说明心肌的收缩力越好；左心室最大舒张速度即左心室舒张压变化的最大速率，反映了心脏舒张的功能，变化的速率越大说明心肌的舒张越好，提示心肌的顺应性较好。本实验的结果说明给药后心脏的收缩和舒张功能均得到一定程度的改善，尤其是2∶5和3∶5组心脏的收缩和舒张功能明显改善，心肌顺应性接近正常。
试验例2本发明药物组合物的药效试验(以2∶5为代表与单用作比较)
2.1方法：
2.1.1大鼠急性心肌缺血再灌模型
方法同试验例1中1.1.1。
2.1.2分组及给药
实验随机分为以下5组：假手术对照组、缺血再灌模型组、丹酚酸B给药组(10mg/kg)、Rg1给药组(10mg/kg)、丹酚酸B与Rg1联合给药组(10mg/kg)。联合给药组丹酚酸B和Rg1的配比是2∶5(重量份)，即为上述制备实施例1制备的药物组合物。每组至少9个重复。
2.1.3血流动力学检测
方法同试验例1中1.1.3。
2.1.4心肌梗死面积测定
开胸，摘取心脏，用生理盐水冲洗血污，滤纸吸干多余水分，称取全心重，然后从心尖部开始将心脏切成0.2cm厚的心肌片。于37℃下，在0.1％四氮唑溶液中孵育15min，取出心肌片，用水冲洗多余染料，梗死心肌不着色，非梗死区被TTC染成红色，拍照并采用IPP图像处理系统分析梗死百分比。
2.1.5组织学染色
对TTC染色后的心脏样本进行甲醛固定、石蜡包埋、切片等处理后，再进行苏木素-伊红(苏木素购自国药集团化学试剂有限公司，伊红购自上海试剂三厂)染色，拍照。
2.2实验结果：
2.2.1血流动力学检测显示(图2)，缺血再灌模型组与假手术对照组比较，最大压，左心室最大舒张速度和左心室最大收缩速度均有极其显著性降低(P＜0.01)，末端舒张压、舒张时程等有显著性差异(p＜0.05)。丹酚酸B与人参皂苷Rg1联合给药组与缺血再灌模型组相比，最大压(p＜0.05)、左心室最大收缩速度(P＜0.01)和最大舒张速度(p＜0.05)具有显著性增加，末端舒张压、舒张时程有改善的趋势。各组心率均无明显变化。提示丹酚酸B与人参皂苷Rg1合用可明显改善心脏损害动物的心脏功能。
2.2.2TTC染色结果显示(图3)，丹酚酸B与人参皂苷Rg1合用可明显降低缺血区域的面积，说明丹酚酸B与人参皂苷Rg1联合用药可明显降低心肌坏死的程度(P＜0.05)。
2.2.3通过苏木素伊红染色的方法对各组动物的心脏结构进行评价，结果见图4。图4A为假手术组，在光镜下可见心肌细胞排列整齐，未见出血及细胞变性坏死；B为缺血再灌组，光镜下可见心肌细胞排列紊乱，缺血再灌区可见大量红细胞漏出，部分心肌细胞肿胀变性甚至出现坏死灶；C为丹酚酸B给药组，光镜下可见心肌细胞排列欠整齐，缺血再灌区红细胞漏出，部分心肌细胞肿胀变性；D为Rg1给药组，光镜下可见心肌细胞排列较整齐，缺血再灌区少量红细胞漏出，部分心肌细胞肿胀变性；E为丹酚酸B与Rg1联合给药(配比为2∶5)组，光镜下可见心肌细胞排列较整齐，缺血再灌区少量红细胞漏出，未见心肌细胞肿胀变性。以上结果表明丹酚酸B与人参皂苷Rg1联合给药组与缺血再灌模型组相比，小血管破裂出血及心肌细胞肿胀变性的程度明显改善，心肌细胞排列较整齐。
2.2.4小结：丹酚酸B与人参皂苷Rg1的重量配比为2∶5时可有效的减少心肌细胞的坏死，改善心肌的收缩和舒张功能，并且分别强于单独给予丹酚酸B组和单独给予人参皂苷Rg1组。
以上结果表明，单体化合物丹酚酸B和人参皂苷Rg1配伍在心肌缺血再灌中减少了心肌的出血及坏死，改善了心肌的收缩和舒张功能，对心肌具有保护作用，并且二者重量比为2∶5～3∶5时效果最佳。可用于制备治疗心血管疾病的药物，其中，所述心血管疾病是心肌缺血再灌、心肌梗死、心肌缺血、心肌肥大或心力衰竭。
Claims (4)
1.一种药物组合物，其特征在于，其由化合物丹酚酸B和人参皂苷Rg1组成，按重量份计，所述化合物丹酚酸B和人参皂苷Rg1的配比为1∶5～5∶5。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物丹酚酸B和人参皂苷Rg1的重量份配比为2∶5～3∶5。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述心血管疾病是心肌缺血再灌、心肌梗死、心肌缺血、心肌肥大或心力衰竭。
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