CN114209691A - 一种洋川芎内酯i复合物及在治疗心肌肥大疾病中的应用 - Google Patents
一种洋川芎内酯i复合物及在治疗心肌肥大疾病中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种洋川芎内酯I复合物及在治疗心肌肥大疾病中的应用，所述复合物包括洋川芎内酯I与丹酚酸B，两者质量比为1‑5:4，具有治疗心肌肥大效果好的优点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种洋川芎内酯I复合物及在治疗心肌肥大疾病中的应用。
背景技术
心肌肥大是心脏为适应各种刺激而产生的心肌细胞体积增大，质量增加的一种代偿性反应。常见发生于高血压、瓣膜病等疾病，是引起心血管病发生率和死亡率显著升高的独立危险因素。它主要表现为心肌细胞表型的改变，体积增大，心肌细胞内收缩蛋白类型的改变以及心肌间质细胞的增殖，纤维组织增生，大量胶原和纤维素产生，这些均使心肌结构发生紊乱，心肌收缩力和顺应性降低，心肌供血受阻，耗氧量增加，从而诱发心功能不全。如果心肌有适当的肥大而足以克服室壁应力时，心室功能仍得以维持，即为心力衰竭的适应阶段；当心肌肥大不足以克服室壁应力时，即进入适应不良阶段时，左室进行扩大伴功能减退，最终发展为心力衰竭。因此，治疗病理性心肌肥大具有重要的临床意义。
关于心肌肥大的发生机制，多年来一直是心血管疾病研究领域的热点，但是至今还没有一个明确的结论。一般影响心肌肥大主要的因素可归纳为机械性因素(包括压力负荷与容量负荷)和神经性与体液性因素(包括肾素-血管紧张素系统、交感神经系统、肾上腺髓质激素等)，因此现有的治疗靶点大多也聚焦在这2个方面，比如利尿剂—氢氯噻嗪，血管紧张素转换酶抑制剂—依那普利，β受体阻断剂—美托洛尔等，但是研究表明长期使用氢氯噻嗪除了引起电解质改变外，还会对脂质代谢、糖代谢产生影响，而依那普利和美托洛尔同样具有大量的副作用。因此传统中药作为一种多靶点、安全的治疗方法，在其中寻找新的抗心肌肥大药物显得尤为重要。
丹酚酸B(Salvianolic acid B)丹酚酸为唇形科植物丹参的主要的水溶性活性成分，具有抗氧化、抗炎、抗血栓、抗细胞凋亡、保护血管内皮、保护线粒体功能等多种生物活性。有研究表明丹酚酸B能够有效抑制异丙肾上腺素诱发的原代乳鼠心肌细胞肥大，但是对于丹酚酸B对大鼠心肌肥大保护作用及其确切机制，有待进一步深入研究。
中国专利申请CN102908355A公开了一种药物组合物，其主要是由化合物丹酚酸B和人参皂苷Rg1按一定重量份配比制备而成。该发明的药物组合物在心肌缺血再灌中对心肌起保护作用，可用于治疗心血管疾病，所述心血管疾病是心肌缺血再灌、心肌梗死、心肌缺血、心肌肥大或心力衰竭，但是治疗效果有待进一步提高。
洋川芎内酯I(senkynolide I)是自川芎及当归等中药提取物中分离得到的一种苯酞类化合物，具有很好的脂溶性和水溶性，能够迅速进入血液和脑脊液，具有开发新药的潜力。现对洋川芎内酯的研究较少，有研究发现它能抑制人神经细胞瘤的钙内流，且在缺血再灌注的动物模型研究中发现，它能降低脑组织中NO，并抑制NO合成酶的活性，但缺少在心血管方面的相关研究。
目前还没有关于洋川芎内酯I用于治疗心肌肥大的研究，更没有将丹酚酸B和洋川芎内酯I复合用于治疗心肌肥大疾病方面的研究。
因此，开发一种能解决上述技术问题的洋川芎内酯I复合物是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种治疗心肌肥大效果好的洋川芎内酯I复合物及在治疗心肌肥大疾病中的应用。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种洋川芎内酯I复合物，包括洋川芎内酯I与丹酚酸B，两者质量比为1-5:4。
优选地，所述洋川芎内酯I与丹酚酸B的质量比为1.25-3.75:4。
优选地，所述洋川芎内酯I与丹酚酸B的质量比为5:8。
本发明还涉及一种制剂，包括上述的洋川芎内酯I复合物和药学上可接受的辅料。
优选地，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂和表面活性剂中的至少一种。
更优选地，所述填充剂包括淀粉、蔗糖和微晶纤维素中的至少一种。
更优选地，所述粘合剂包括淀粉浆、羟丙纤维素、明胶和聚乙二醇中的至少一种。
更优选地，所述湿润剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶和聚乙二醇中的至少一种。
更优选地，所述吸收促进剂包括聚山梨酯和/或卵磷脂。
更优选地，所述表面活性剂包括伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦和聚山梨酯中的至少一种。
更优选地，所述药学上可接受的辅料还包括香味剂和/或甜味剂。
优选地，所述制剂的剂型为片剂、丸剂、粉剂、分散片、小药囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软胶囊、硬胶囊、无菌注射液、搽剂或栓剂。
优选地，所述制剂可以制成常规、速释、缓释或延迟释放制剂。
本发明所述洋川芎内酯I复合物可以通过各种途径给予，包括：口服、鼻腔、肌肉注射、皮下注射、静脉注射等。
本发明还涉及洋川芎内酯I或上述的洋川芎内酯I复合物或上述的制剂在制备治疗心肌肥大疾病药物中的应用。
优选地，所述治疗心肌肥大疾病包括具有心肌肥大特征的高血压心脏病、缺血性心脏病、糖尿病性心肌病或慢性心衰。
本发明的有益效果是：
本发明提供了洋川芎内酯I及丹酚酸B复合在制备治疗心肌肥大疾病药物的应用，两者协同作用，能够显著抑制心肌肥大的发生，为洋川芎内酯I及丹酚酸B合用的临床用药提供了依据。
附图说明
图1为洋川芎内酯I及丹酚酸B化学结构。
图2为实施例3超声心动图。
图3为实施例3超声心动图左室射血分数检测结果。
图4为实施例3超声心动图左室短轴缩短率检测结果。
图5为实施例3H.E染色结果。
图6为实施例3苦味酸-天狼猩红染色结果。
图7为实施例3使用ImageJ软件统计的胶原纤维的面积统计图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
1、实验动物及试剂
新生SD大鼠(乳鼠)(1～3d)，雌雄不限，上海斯莱克实验动物有限公司，实验动物许可证号为SCXK(沪)2017-0005。试剂与耗材如表1所示。
表1
2、试剂配制方法
D-Hank’s平衡盐溶液：NaCl：8g，KCl：0.4g，Na2HPO4·12H2O：0.135g，KH2PO4：0.06g，NaHCO3：0.35g，溶于1000mL纯水中，调pH值为7.0-7.2，用牛皮纸扎口，高温高压灭菌，冷却后4℃保存。
DMEM/F12培养液：10.6g DMEM/F12粉剂溶于1000mL 15-20℃的纯水中，用磁力搅拌器搅拌30min，加入1.18g NaHCO3至完全溶解，调pH值为7.0-7.2，0.22μm微孔滤膜过滤，4℃保存。
胎牛血清(标准)：56℃，30min灭活后分装，-20℃保存。
胰蛋白酶(0.08％)：0.064g胰酶溶于80mL D-Hank’s平衡盐溶液中，磁力搅拌器搅拌30min，过滤，4℃保存。
胶原酶Ⅱ型(0.08％)：0.064g胶原酶Ⅱ型溶于80mL DMEM/F12培养液中，磁力搅拌器搅拌30min，过滤，4℃保存。
3、乳鼠心肌细胞培养过程
取新生SD大鼠(乳鼠)(1-3d)，用大头针将头和四肢固定于泡沫板上，碘酒消毒胸腹部皮肤。无菌条件下剪开胸部皮肤，在乳鼠剑突下剪开胸腔，取出心脏，迅速用4℃的D-Hank’s平衡盐溶液清洗三次，洗去心脏表面及血管中残留的血细胞，并剪除大血管。将心脏移至消化瓶中，剪成约1mm3大小的组织块，加入5倍于组织体积的胰蛋白酶和胶原酶Ⅱ型的混合消化液(胰蛋白酶终浓度为0.04％；胶原酶Ⅱ型终浓度为0.04％)，37℃，消化至组织块消化完全。收集消化后细胞悬液于15mL离心管中，加入等量的含10％胎牛血清DMEM/F12培养液(目的是终止酶对细胞的作用)，4℃，1000rpm离心10min，弃上清，最后将所有细胞悬液集中于一支离心管中，用含10％血清的培养液充分轻柔地吹打成单细胞悬液，经200目筛网过滤(除去未消化的组织块)，将滤液转移到25cm2的细胞培养瓶中，置于37℃、5％CO2、饱和湿度孵箱中培养90min，转移未贴壁细胞，弃去贴壁细胞，未贴壁细胞即心肌细胞，计数，将细胞数调至5×105/mL，用含0.1mmol/L 5-溴脱氧尿嘧啶核苷(Brd-U)的10％血清的培养液继续培养，48h后进入实验。
4、分组及给药
细胞培养48h换无血清培养液饥饿12h后，造模与加药同时进行，分为9组，即正常对照组(Control)：细胞不做任何处理，加无血清培养液，AngⅡ组(Model)：1μmol/L，以下各组的AngⅡ也为1μmol/L，AngⅡ+丹酚酸B组：AngⅡ+16μmol/L，AngⅡ+洋川芎内酯I(A)组：AngⅡ+15μmol/L，AngⅡ+洋川芎内酯I(B)组：AngⅡ+10μmol/L；AngⅡ+洋川芎内酯I(C)组：AngⅡ+5μmol/L；配伍A组(AngⅡ+丹酚酸B16μmol/L+洋川芎内酯I15μmol/L)，配伍B组(AngⅡ+丹酚酸B16μmol/L+洋川芎内酯I10μmol/L)，配伍C组(AngⅡ+丹酚酸B16μmol/L+洋川芎内酯I 5μmol/L)，加药48h后进行指标的检测。
5、细胞活性的测定(MTT法)
将细胞接种于96孔板，每组设6个平行孔，并设空白对照孔。加药44h后每孔加入MTT溶液(5mg/ml)20uL，继续孵育4h，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150μL DMSO，振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪上540nm波长测定各孔光吸收值(OD值)，以OD值表示细胞活性。实验结果对应表2。
6、细胞面积的测定(图像分析法)
细胞接种于12孔板，每组设4个平行孔，药物作用48h后弃去培养液，用PBS平衡盐溶液快速冲洗两遍，于倒置显微镜下观察并拍照(物镜20倍)，每孔取5个视野，每个视野大概5个细胞，用Image-ProPlus5.0专业图像分析软件测量单个细胞面积(um2)。实验结果对应表3。
7、细胞内蛋白含量的测定(考马斯亮蓝法)
细胞接种于12孔板，每组设8个平行孔，药物作用48h后弃去培养液，加入1mL0.5mol/L NaOH，置37℃1h，使细胞裂解，4℃，12000rpm离心10min(目的是去除细胞碎片)。将3mL考马斯亮兰G-250与500uL上清液混匀，静置10min。用紫外可见分光光度计在595nm处测定溶液的光吸收值。以蒸馏水为空白对照，以白蛋白为标准品绘制标准曲线，然后根据标准曲线计算细胞内蛋白含量(μg/mL)。实验结果对应表4。
8、增效指数的测定
计算指标变化率和增效指数q值：其中A表示配伍组(包括配伍A组、配伍B组或配伍C组)指标数值变化率，B表示AngⅡ+丹酚酸B组检测指标数值变化率，C表示对应剂量的AngⅡ+洋川芎内酯I组检测指标数值变化率，比如配伍A组对应的是AngⅡ+洋川芎内酯I(A)组。
增效指数q＝A/(B+C-B*C)，q值＞1，说明配伍组中的丹酚酸B和洋川芎内酯I具有协同作用。
9、统计方法
实验数据以平均值±标准差
表示，用SPSS20.0分析软件进行统计分析。用Student-Newman-Keuls Test法进行组间差异性比较。P＜0.05表示差异有统计学意义，P＜0.01表示差异有显著统计学意义。
10、结果
(1)血管紧张素Ⅱ(1μmol/L)对心肌细胞活性无影响，丹酚酸B和洋川芎内酯I单用或配伍使用与模型组相比，对心肌细胞活性无影响，即对细胞均没有毒性。结果见表2。
表2丹酚酸B、洋川芎内酯Ι对血管紧张素Ⅱ致心肌细胞肥厚模型细胞活性的影响(
n＝6)
(2)与对照组相比，模型组细胞面积明显增大(P＜0.01)，丹酚酸B和洋川芎内酯I单用或配伍使用与模型组相比，对心肌细胞面积增大有一定的抑制作用，配伍组有明显的抑制作用，增效指数q值均＞1，(P＜0.01)，结果见表3。
表3丹酚酸B、洋川芎内酯Ι对血管紧张素Ⅱ致心肌细胞肥厚模型细胞面积的影响(
n＝6)
注：与对照组相比，△P＜0.05；△△P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
(3)血管紧张素Ⅱ可使心肌细胞内蛋白含量增加，丹酚酸B和洋川芎内酯I配伍组可抑制血管紧张素Ⅱ致胞内蛋白增加(P＜0.01，P＜0.05)，增效指数q值均＞1，结果见表4。
表4丹酚酸B、洋川芎内酯Ι对血管紧张素Ⅱ致心肌细胞肥厚模型细胞内蛋白含量的影响(
n＝6)
注：与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
11、结论
本实验结果显示，血管紧张素Ⅱ可使心肌细胞面积增大，蛋白含量有所增加，但对细胞活性无影响。丹酚酸B和洋川芎内酯I单用和配伍使用对血管紧张素Ⅱ所致心肌细胞面积增大均有抑制作用，配伍使用具有显著抑制作用，且对细胞活性无影响。丹酚酸B和洋川芎内酯I配伍使用亦可抑制蛋白含量增加，其中配伍B组对血管紧张素Ⅱ所致的蛋白含量增加具有显著的抑制作用，但是丹酚酸B和洋川芎内酯I单独使用对蛋白含量增加无影响。
实施例2：
1、实验动物及试剂 同实施例1。
2、乳鼠心肌细胞培养过程 同实施例1。
3、分组及给药
细胞培养48h换无血清培养液饥饿12h后，造模与加药同时进行，分为9组，即正常对照组(Control)：细胞不做任何处理，加无血清培养液，高糖高胰岛素组(Model，简称HGI)：高糖(25.5mmol/L)+高胰岛素(0.1μmol/L)培养基，HGI+丹酚酸B组：HGI+80μmol/L，HGI+洋川芎内酯I(A)组：HGI+100μmol/L，HGI+洋川芎内酯I(B)组：HGI+50μmol/L，HGI+洋川芎内酯I(C)组：HGI+20μmol/L，配伍A组(HGI+丹酚酸B 80μmol/L+洋川芎内酯I 100μmol/L)，配伍B组(HGI+丹酚酸B 80μmol/L+洋川芎内酯I 50μmol/L)，配伍C组(HGI+丹酚酸B 80μmol/L+洋川芎内酯I 20μmol/L)，加药48h后进行指标的检测。
4、细胞活性的测定(MTT法)同实施例1，实验结果对应表5。
5、心肌细胞乳酸脱氢酶(LDH)活性检测
将细胞接种于96孔板，药物作用48h后弃去培养液，每孔加入100μL上清，然后再加入100μL LDH试剂，避光，室温放置30min。酶标仪490nm读取吸光度值。实验结果对应表6。
6、增效指数的测定
计算指标变化率和增效指数q值：其中A表示配伍组(包括配伍A组、配伍B组或配伍C组)指标数值变化率，B表示HGI+丹酚酸B组检测指标数值变化率，C表示对应剂量的HGI+洋川芎内酯I组检测指标数值变化率，比如配伍A组对应的是HGI+洋川芎内酯I(A)组。
增效指数q＝A/(B+C-B*C)，q值＞1，说明配伍组中的丹酚酸B和洋川芎内酯I具有协同作用。
7、统计分析
实验数据以平均值±标准差
表示，用SPSS20.0分析软件进行统计分析。用Student-Newman-Keuls Test法进行组间差异性比较。P＜0.05表示差异有统计学意义，P＜0.01表示差异有显著统计学意义。
8、结果
(1)高糖高胰岛素对心肌细胞活性无影响，丹酚酸B和洋川芎内酯I单用或配伍使用与模型组相比，对心肌细胞活性无影响。结果见表5。
表5丹酚酸B、洋川芎内酯Ι对高糖高胰岛素诱导的心肌细胞肥厚模型细胞活性的影响(
n＝6)
(2)与对照组相比，模型组细胞LDH活力明显增大(P＜0.01)，丹酚酸B和洋川芎内酯I配伍使用与模型组相比，对心肌细胞LDH活力增大有一定的抑制作用，配伍B组和配伍C组有明显的抑制作用(P＜0.01)，增效指数q值均＞1，结果见表6。
表6丹酚酸B、洋川芎内酯Ι对高糖高胰岛素诱导的心肌细胞活力(LDH)的影响(
n＝6)
注：与对照组相比，△P＜0.05；△△P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
9、结论
本实验结果显示，高糖高胰岛素可升高心肌细胞LDH活性，但对细胞活性无影响。丹酚酸B和洋川芎内酯I配伍使用可抑制心肌细胞LDH活性，其中配伍B组和配伍C组对高糖高胰岛素所致的心肌细胞LDH活性增加具有显著的抑制作用，但是丹酚酸B和洋川芎内酯I单独使用对心肌细胞LDH活性无影响。
实施例3：
1、实验动物与试剂
健康8周龄的C57BL/6雄性小鼠，体重20g±5g，SPF级。购于上海斯莱克实验动物有限公司，实验动物许可证号为SCXK(沪)2017-0005。适应性饲养一周后，随机分组并开始正式实验。试剂与耗材如表7所示。
表7
2、ISO诱导小鼠心肌肥大模型的建立、给药及取样
雄性C57BL/6小鼠按照体重随机分为6组，分别为空白对照组(Control)、ISO组(Model)，ISO+丹酚酸B组，ISO+洋川芎内酯I组，ISO+丹酚酸B+洋川芎内酯I(配伍)组，ISO+卡托普利组(阳性药)，每组共计12只，采用梯度造模法，第一天皮下注射ISO 20mg/kg/天，第二天注射10mg/kg/天，此后连续皮下注射ISO(5mg/kg/天)至3周的方法建立小鼠心肌肥大模型；Control组皮下注射相应剂量的生理盐水。同时，丹酚酸B的给药浓度为80mg/ml，洋川芎内酯I给药浓度为50mg/ml，即配伍组的有效成分给药浓度为丹酚酸B 80μmol/L+洋川芎内酯I 50μmol/L；Control组和ISO组(Model)腹腔注射生理盐水小鼠作为对照。每天称重一次，并根据体重的变化及时调整给药体积。然后进行超声心动采集。超声检测指标包括：左室短轴缩短率(FS％)、左心室射血分数(EF％)、舒张末期及收缩末期左室后室壁厚度(LVPW,d；LVPW,s)、舒张末期及收缩末期左室内径(LVID,d；LVID,s)、舒张末期及收缩末期左室容积(LV Vol,d；LV Vol,s)。根据每组小鼠心功能与结构变化，以及病理组织学的变化，确证模型是否成功，以及单体的抗心肌肥大作用。
3、超声心动图检测
提前一天用脱毛膏将C57BL/6小鼠胸部心脏部分的鼠毛剔除，使呈仰卧位姿势，然后用3M网格胶袋将其四肢固定于超声动物操作台上，于心脏部位涂抹适量耦合剂，采用高频矩阵探头对小鼠进行超声检查。具体操作为：探头垂直放在胸部正中部位，与胸骨保持15度夹角，显示出心脏沿二尖瓣口至心尖方向的左室长轴图像。转动探头，显示垂直于左室长轴的左室短轴图像。每只小鼠超声测定的原始数据，随机选取三个连续的心动周期，划线计算取其平均值。超声检测指标：左室射血分数(EF,％)、左室短轴缩短率(FS,％)、舒张末期及缩末期左室后壁厚度(LVPW,d；LVPW,s)、舒张末期及收缩末期左室内径(LVID,d；LVID,s)、舒张末期及收缩末期左室容积(LV Vol,d；LV Vol,s)。超声心动图采集由浙江大学第二附属医院协助完成，超声心动图检测、左室射血分数和左室短轴缩短率实验结果分别对应图2-图4。图2中，单体合用能够明显改善小鼠心功能。图3和图4中，两个单体联合给药显著优于单个给药，且具有统计学差异(*P<0.05vs Esal+Esen-EsalEsen，其中Esal+Esen-EsalEsen为：丹酚酸B单用效果+洋川芎内酯I单用效果-丹酚酸B单用效果*洋川芎内酯I单用效果，反映丹酚酸B和洋川芎内酯I的协同效应阈值，即其中两者EF％的协同效应指数CI＝0.629，FS％的协同效应指数CI＝0.595，均＜1，表明在两项指标中均具有协同效应)。图3和图4中的虚线表示配伍组如果没有协同作用，丹酚酸B、洋川芎内酯I两者合用，效应指数应该在的位置。
4、动物取材
实验结束后，称取各组小鼠体重，腹腔注射0.3％戊巴比妥钠进行麻醉(0.1mL/10g)，待小鼠麻醉后，摘眼球取血(每只小鼠取0.5mL-1mL)。随后成仰卧位固定小鼠，剪开胸腔，暴露心脏和内脏，用剪刀在肝脏上剪下一刀，然后用10ml注射器向心尖注射生理盐水进行灌流，灌流至肝脏发白。非用于组织病理学观察的直接摘除心脏，生理盐水冲洗去除残留血液，剔除血管及其表面脂肪和结缔组织等异物，吸干水分，称重，然后剥离心包膜，再次称重，随后立即置于液氮中。用于组织病理学观察的用4％的多聚甲醛再次灌流，摘除心脏，吸干水分，称重，然后常温存放于4％多聚甲醛中固定备用。
5、心脏组织病理学检测
心脏组织常温固定72h后，将固定好的心脏组织用不同浓度的乙醇进行脱水处理，具体步骤为：75％乙醇浸泡4h，85％的乙醇浸泡2h，95％乙醇浸泡1h；无水乙醇浸泡30min，此步骤重复两次。然后进行透明化处理：在醇苯中浸泡10min；二甲苯浸泡10min，此步骤重复两次。向包埋筐中注入融化的石蜡，然后将处理好的心脏组织垂直放入包埋筐，置于-20℃冰箱中冷却凝固。凝固完成后修去多于石蜡备用。用切片机对包埋好的石蜡进行连续切片，每片厚度为4μm，连续切片漂浮于40℃温水展开，然后平铺于载玻片，置于60℃烤片机烘干。
将烘干的切片按照标准化流程进行脱蜡处理，采用苏木素-伊红(H.E)染色观察ISO诱导的心肌肥大小鼠心脏组织病理形态的改变。采用苦味酸-天狼猩红染色观察心脏组织胶原纤维改变。
H.E染色：改良后的苏木素染料浸染切片10min，蒸馏水漂洗苏木素染色液5min，1％盐酸酒精冲洗10s，0.6％氨水反蓝，流水再次冲洗，此步骤目的是染色细胞核。然后伊红染色液染色5min，蒸馏水冲洗，此步骤目的是染色细胞质。最后，用梯度浓度乙醇进行脱水，并采用二甲苯浸泡至透明，取出晾干后，用中性树胶封片至载玻片上。实验结果对应图5，Sham为空白对照组。H.E染色主要用于观察心脏的结构形态，在ISO诱导3周的C57BL/6小鼠中小鼠心脏的肌节紊乱(如黑色箭头所示)具有明显的心脏组织损伤，给药组能够不同程度的改善心脏结构，尤其是配伍组具有显著的改善。
苦味酸-天狼猩红染色：天狼猩红0.2g，苦味酸饱和水溶液100ml，溶解后过滤，加入结晶苦味酸避免背景染色。然后用配制好的苦味酸-天狼猩红染液染色30min，用蒸馏水漂洗多余染液，无水酒精稍脱色，然后按照标准化步骤脱水，透明，封片。实验结果对应图6。苦味酸-天狼猩红染色主要用于观察心肌纤维化状态，在光镜下胶原纤维成红色，正常心脏组织无特殊呈色。由图6所示，正常组心肌纤维排列整齐、紧密，无明显的胶原纤维沉积。而模型组小鼠心肌细胞排列稀疏，细胞间隙增宽，左心室肌间胶原纤维明显增生。给药组中，尤其是配伍组心肌细胞排列趋于正常，心室胶原纤维堆积情况明显减少。
待切片晾干后，用VS200数字切片扫描仪对每组切片进行全景扫描，随后每张切片随机选择4个视野进行拍照和统计，并采用ImageJ软件进行图像处理，统计纤维化结果。实验结果对应图7。图7为使用ImageJ软件统计的胶原纤维的面积，模型组较空白组胶原纤维面积增加了7倍，给药组中，丹酚酸B组和配伍组和阳性药组均能显著降低胶原纤维面积，使心肌组织趋于正常水平，组间显著性检测见图中标注，##P<0.01与对照组比较，*P<0.05或**P<0.01与ISO模型组比较。
6、结论
本实验采用皮下注射ISO(梯度造模法)诱导C57BL/6小鼠3周构建心肌肥大模型，同时腹腔给药丹酚酸B和洋川芎内酯I单体以及两单体配伍组，考察抗心肌肥大作用。由超声心动结果显示，与正常组相比，ISO诱导3周的C57BL/6小鼠模型组中心脏射血分数(EF％)和左室短轴缩短率(FS％)显著降低，左室后壁厚度(LVPW,s)明显变薄、左心室内径(LVID,d；LVID,s)与左室容积(LV Vol,s)明显增大，而经过单体给药保护的组别，可明显恢复小鼠心脏功能，改善心脏结构，配伍组效果尤为显著。心脏组织病理染色结果提示，配伍组同样具有显著改善心肌肥大伴随的心肌纤维化的作用，同时对两个单体药效进行协同作用分析，结果表明两种单体联合用药显著优于任意一个单个用药。
上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种洋川芎内酯I复合物，其特征在于，包括洋川芎内酯I与丹酚酸B，两者质量比为1-5:4。
2.根据权利要求1所述的洋川芎内酯I复合物，其特征在于，所述洋川芎内酯I与丹酚酸B的质量比为1.25-3.75:4。
3.根据权利要求1所述的洋川芎内酯I复合物，其特征在于，所述洋川芎内酯I与丹酚酸B的质量比为5:8。
4.一种制剂，其特征在于，包括权利要求1-3任一所述的洋川芎内酯I复合物和药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂和表面活性剂中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述填充剂包括淀粉、蔗糖和微晶纤维素中的至少一种；所述粘合剂包括淀粉浆、羟丙纤维素、明胶和聚乙二醇中的至少一种；所述湿润剂包括硬脂酸镁、微粉硅胶和聚乙二醇中的至少一种；所述吸收促进剂包括聚山梨酯和/或卵磷脂；所述表面活性剂包括伯洛沙姆、脂肪酸山梨坦和聚山梨酯中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料还包括香味剂和/或甜味剂。
8.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述制剂的剂型为片剂、丸剂、粉剂、小药囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软胶囊、硬胶囊、无菌注射液、搽剂或栓剂。
9.洋川芎内酯I或权利要求1-3任一所述的洋川芎内酯I复合物或权利要求4-8任一所述的制剂在制备治疗心肌肥大疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，所述治疗心肌肥大疾病包括具有心肌肥大特征的高血压心脏病、缺血性心脏病、糖尿病性心肌病或慢性心衰。
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