CN107184575A - 一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症及2,3‑二磷酸甘油酸代谢异常的药物的用途 - Google Patents

一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症及2,3‑二磷酸甘油酸代谢异常的药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症及2,3‑二磷酸甘油酸代谢异常所导致的病症的药物的用途，其特征为该苯酞类化合物可发挥与2,3‑二磷酸甘油酸相似的调节血红蛋白使其对氧亲和力降低的功效，扮演2,3‑二磷酸甘油酸代用物的角色，使阿兹海默症及2,3‑二磷酸甘油酸代谢异常患者在2,3‑二磷酸甘油酸浓度过低时，得以维持血红蛋白正常释放氧气到组织细胞的生物功能，使细胞含氧量维持在正常范围。

Description

一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症及2,3-二磷酸甘 油酸代谢异常的药物的用途
技术领域
本发明为医药领域，涉及一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症及2,3-二磷酸甘油酸代谢异常所导致的病症的药物的用途。
背景技术
阿兹海默症(Alzheimer disease，AD)是一常见的脑神经退化性疾病，占所有失智症的60-70％，全球目前已有约四千万人受此病症影响，预计到2050年，全球罹患AD的患者将超过一亿人。然而目前针对阿兹海默症并没有可行有效的治疗方法。阿兹海默症的发生可能是由于脑中的代谢随着年纪增长而发生异常所导致。这些异常的转变可用于当作判断阿兹海默症的生物标的。越来越多的研究证实，在AD病患中，除了大脑或其周边组织以外，其它细胞也会有影响，例如红血球、血小板、或白血球。红血球在AD患者中会呈现不一样的细胞型态，且功能较为受损，改变了红血球通过微循环的能力。最近的研究也发现AD病患中主导动作、直觉、辨认功能的脑顶叶及主导大脑思考、概念、情绪及统整功能的额叶具有显著较低的血氧浓度，导致主导这些对应功能的脑部受损，无法正常发挥功能。
血红蛋白(hemoglobin，简称Hb)为红血球细胞中，用以携带、运送氧气的蛋白质，可以将氧气自呼吸道及肺部等呼吸器官，将氧气输送并释放至人体内各器官及周边组织，使各器官及周边组织得以获得足够的氧气，以维持各器官及周边组织的正常生理功能。
成人血红蛋白系由α1、α2、β1及β2等四个次单元(subunit)所组成的四聚体，各次单元内依靠次单元内氢键(intra-subunit hydrogen bond)等分子间作用力，以稳定各次单元的二级及三级结构(secondary and tertiary structures)，而各次单元之间另可以形成次单元间氢键(inter-subunit hydrogen bond)，使前述四个次单元可以共同形成四级结构(quaternary structure)。
血红蛋白的四级结构存在高氧亲合力的松弛态(relaxed form，R态)及低氧亲合力的紧张态(tensed form，T态)两种不同之构型，当血红蛋白经血液循环运送至肺部时，血红蛋白可以与氧气结合，进而携带氧气并呈现R态，并随着血液循环运送至各器官及周边组织，并且受到各器官及周边组织的pH、二氧化碳浓度、2,3-BPG浓度等异构因子的影响，使血红蛋白释放氧气至各器官及周边组织中并转换为对氧气亲和力较低的T态。
2,3-二磷酸甘油酸(2,3-bisphosphorglycerate(2,3-BPG)或2,3-diphosphoglycerate(2,3-DPG)，以下用2,3-BPG)是血红蛋白的内源异构因子，为人体内红血球中除了负责携带氧气之血红蛋白以外最重要的物质。2,3-BPG透过与Hb的β1及β2两个次单元间的作用精密地调控血红蛋白的构型，使Hb稳定于对氧亲和力较小的T态以降低血红蛋白对氧的亲合力，协助血红蛋白将氧气有效释放至体内各器官及组织细胞。
一旦体内2,3-BPG代谢发生异常，使2,3-BPG浓度过低时，血红蛋白将无法正常释放氧气，体内各器官及组织细胞在含氧量过低情况下，将可能发生包括阿兹海默症或其他因2,3-BPG代谢异常所致疾病。
Y.G.Kaminsky et al(Aging Dis.,2013,4(5):244–255.)揭示，在AD患者中的2,3-BPG量会显著下降。此外，Elena A.Kosenko et al.(CNS&Neurological Disorders-DrugTargets,2016,15,113-123)亦指出，阿兹海默症患者的2,3-BPG浓度会有显著的下降及代谢异常。因此，本发明旨在于改善2,3-BPG代谢异常及阿兹海默症所导致的细胞缺氧症状为目标。
发明内容
随着年龄增长，2,3-BPG的代谢会被扰乱，导致2,3-BPG浓度过低、血红蛋白对氧亲和力过高、血氧释放至细胞组织的效率降低、低细胞氧化程度、器官功能失调、最终导致各种疾病的发病率提高，如阿兹海默症。Y.G.Kaminsky et al(Aging Dis.2013Oct；4(5):244–255.)揭示，在AD患者中的2,3-BPG浓度会较年轻族群及同龄族群显著下降(图1)。此外，Elena A.Kosenko et al.(CNS&Neurological Disorders-Drug Targets,2016,15,113-123)亦指出，阿兹海默症患者的2,3-BPG会有显著的下降及代谢异常。而Arai,H.et al及Hock,C.et al针对阿兹海默病患的脑额叶(主导大脑思考、概念、情绪及统整功能)及顶叶(主导动作、直觉、辨认功能)做检测，发现AD病患这些脑部位的Hb血氧浓度显著下降，导致这些脑部无法正常行使功能。因此，本发明目标为透过本发明的苯酞类化合物做为2,3-BPG功能替代品，补足因2,3-BPG浓度过低时所导致的Hb氧气传送效率不足，进而治疗阿兹海默症及2,3-二磷酸甘油酸代谢异常所导致的病症，或是其他非阿兹海默症的失智症。
故本发明的主要目的为提供一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症的用途，其特征为该苯酞类化合物具有与2,3-BPG相似的调节血红蛋白使其对氧亲和力降低的功效，可扮演2,3-BPG代用物的角色，使阿兹海默症患者在2,3-BPG浓度过低时，透过该苯酞类化合物的补给得以维持血红蛋白正常释放氧气到组织细胞的生物功能，使细胞含氧量维持在正常范围，以改善阿兹海默症。该苯酞类化合物可以为任何包含苯酞官能基分子结构特征的化合物，如图9所示，圈起处为苯酞官能基分子结构，其特征为一内环的氧原子及相邻的酮。
正常人在海平面的2,3-BPG浓度约为5mM。而当2,3-BPG代谢异常时，体内2,3-BPG浓度下降，导致血红蛋白不易释氧至器官及组织细胞。故本发明另提供一苯酞类化合物用于制备治疗2,3-BPG代谢异常所致的病症的用途，用以替代或补足2,3-BPG代谢异常患者体内过低的2,3-BPG，协助血红蛋白释氧的生物功能，用以治疗或改善该病症。
在一较佳实施例中，苯酞类化合物具有可抑制带氧血红蛋白转变为R态的能力，使带氧的血红蛋白稳定处于对氧亲和力小使氧气容易释放的T态。
本发明的苯酞类化合物不仅可以替代、补足阿兹海默症患者或2,3-BPG代谢异常患者体内过低的2,3-BPG，也可以与2,3-二磷酸甘油酸发生协同作用，而具有加乘的功效(如图2)。
故本发明用途为可在2,3-BPG量下降或是代谢混乱时利用苯酞类化合物制备的药物协同/替代2,3-BPG来提升Hb的释氧率，提高氧气传送效率，进而治疗阿兹海默症及2,3-BPG代谢异常所致病症的用途，且与2,3-BPG具有加乘的功效。。
附图说明
图1为各组别受试者的2,3-BPG量；YC：年轻成人控制组(Young adult control)；AC：与阿兹海默病患年龄相近之控制组(Age-matched controls)；AD：阿兹海默病患组(Alzheimer disease)；NA：非阿兹海默之失智症组(non-Alzheimer dementia)
图2为苯酞化合物与2,3-BPG的加乘作用程度图；A：Z-藳本内酯；B：洋川芎内酯I。
图3为在不同的2,3-BPG量(0.2-12mM)之下，血红蛋白的氧合平衡曲线；曲线代表意义由左至右分别为：纯血红蛋白(Pure Hb)(控制组)、1.2mM 2,3-BPG、4.0mM 2,3-BPG、8.0mM 2,3-BPG、及12.0mM 2,3-BPG。
图4为苯酞类化合物浓度(mM)，显示Hb之P50随着不同的苯酞化合物的浓度提升而上升，代表Hb之氧亲和力下降，释氧率上升。
图5为2,3-BPG浓度(mM),显示即使在较低的2,3-BPG含量的状况下，不同苯酞类化合物可使Hb达到正常的P50。
图6显示苯酞类化合物可以协助2,3-BPG使血红蛋白释氧率提升、血氧饱和分率下降；曲线代表意义由左至右分别为：纯血红蛋白(Pure Hb)(控制组)、1.2mM 2,3-BPG、1.2mM2,3-BPG及1.2mM苯酞类化合物、1.2mM 2,3-BPG及4.0mM苯酞类化合物。
图7显示在不同浓度的2,3-BPG之下的氧合曲线以及对应到人类脑部组织、一般细胞、及肺泡在不同生理氧分压条件下其血氧饱和分率受2,3-BPG调控改变情形；曲线代表意义由左至右分别为：纯血红蛋白(Pure Hb)(控制组)、0.6mM 2,3-BPG、1.2mM 2,3-BPG、4.0mM 2,3-BPG、8.0mM 2,3-BPG、及12.0mM 2,3-BPG。
图8A至8L为12种苯酞类化合物之结构式；8A：Z-丁烯基苯酞；8B：Z-藳本内酯；8C：洋川芎内酯A；8D：洋川芎内酯H；8E：洋川芎内酯I；8F：洋川芎内酯F；8G：E-丁烯基苯酞；8H：E-藳本内酯；8I：3-丁基苯酞；8J：3-丁烯基-4羫基苯酞；8K：6，7-二羫基藳本内图9为苯酞化合物官能基分子结构示意图。
具体实施方式
以下通过具体的实施例进一步说明本发明的技术方案，具体实施例不代表对本发明保护范围的限制。其他人根据本发明理念所做出的一些非本质的修改和调整仍属于本发明的保护范围。
本发明所述之苯酞类化合物，可以为任何包含苯酞分子结构特征的化合物，如，Z-丁烯基苯酞(Z-butylidenephthalide)(图8A)、Z-藳本内酯(Z-ligustilide)(图8B)、洋川芎内酯A(senkyunolide A)(图8C)、洋川芎内酯H(senkyunolide H)(图8D)、洋川芎内酯I(senkyunolide I)(图8E)、洋川芎内酯F(senkyunolide F)(图8F)、E-丁烯基苯酞(E-butylidenephthalide)(图8G)、E-藳本内酯(E-ligustilide)(图8H)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)(图8I)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)(图8J)、6,7-二羫基藳本内酯(6,7-dihydroxyligustilide)(图8K)、及6,7-环氧藳本内酯(6,7-epoxyligustilide)(图8L)。
该苯酞类化合物更可以与能够稳定带氧血红蛋白呈现T态的其他种化合物共同使用。
血红蛋白与氧亲和力高低，常用P50表示。P50是使氧饱和度达到50％时所需的氧分压。正常成人P50约为3.59kPa(27mmHg)。血液PCO2升高、pH降低或红细胞内2,3-BPG含量增加，都可使血红蛋白氧亲和力降低，使氧合平衡曲线右移，P50增大(如图3)；反之，当血红蛋白对氧亲和力升高，会引发氧合平衡曲线左移，P50变小。在一较佳实施例中，苯酞类化合物可以有效地降低血红蛋白的氧亲和力，且越高浓度的苯酞类化合物，其P50越高，对氧亲和力越低(图4)。
在另一实施例中，没有苯酞类化合物存在的条件下，需要约4mM的2,3-BPG使血红蛋白的P50达到18.8mmHg；而给予苯酞类化合物后，仅需约0.6-1.2mM的2,3-BPG即可达到接近或更高的P50(如图5)。
在另一实施例中，如图6所示，于PO2＝20mmHg/1.2mM的2,3-BPG情况下，氧饱和度约为60％，但给予了额外的苯酞类化合物后，氧饱和度降至约47％，也就是说释氧率从40％提升至53％。因此可以证实苯酞类化合物可以协助2,3-BPG使血红蛋白释出氧气。
在另一实施例中，可额外将2,3-BPG与该苯酞类化合物所制备之药物共同投予一对象，投予方式包含：口服、注射。
在另一实施例中，该药物可另包含2,3-BPG。
正常状况下，人类脑部的PO2(氧分压)大约为33.8±2.6mmHg(J.Cell.Mol.Med.,15,1239-1253(2011))，但透过氧合平衡曲线(图7)了解到若给予不同量的2,3-BPG后，在同样的氧分压之下脑部的氧饱和度从大约90％降至70％，也就是释氧率从10％提升至30％。一般细胞的释氧率也从大约20％提升至约65％左右。
综合上述，本发明的苯酞类化合物的用途，为可发挥与2,3-二磷酸甘油酸相似的调节血红蛋白使其对氧亲和力降低的功效，扮演2,3-二磷酸甘油酸代用物的角色，使阿兹海默症及2,3-二磷酸甘油酸代谢异常患者在2,3-二磷酸甘油酸浓度过低时，得以弥补2,3-二磷酸甘油酸-不足以维持血红蛋白-正常释放氧气到组织细胞的生物功能，使细胞含氧量维持在正常范围，进而达到治疗或预防阿兹海默症及2,3-BPG代谢异常所致的病症。

Claims (9)

1.一种苯酞类化合物用于制备治疗阿兹海默症之药物的用途，其中该苯酞类化合物具有替代/协同阿兹海默症患者的2,3-二磷酸甘油酸作用以提升该患者脑部的血红蛋白释氧率之功效。
2.如权利要求1所述的用途，其中该苯酞类化合物选自下列化合物组成的群组：Z-丁烯基苯酞(Z-butylidenephthalide)、Z-藳本内酯(Z-ligustilide)、洋川芎内酯A(senkyunolide A)、洋川芎内酯H(senkyunolide H)、洋川芎内酯I(senkyunolide I)、洋川芎内酯F(senkyunolide F)、E-丁烯基苯酞(E-butylidenephthalide)、E-藳本内酯(Z-ligustilide)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)、6,7-二羫基藳本内酯(6,7-dihydroxyligustilide)、及6,7-环氧藳本内酯(6,7-epoxyligustilide)。
3.如权利要求1所述的用途，其中该苯酞类化合物具有与该阿兹海默症患者的2,3-二磷酸甘油酸产生加乘作用之功效。
4.如申请专利范围第1项之用途，其中该药物可另包含一2,3-二磷酸甘油酸。
5.一种苯酞类化合物用于制备治疗2,3-二磷酸甘油酸代谢异常所致病症的药物的用途，其中该苯酞类化合物具有替代/协同该病症患者的2,3-二磷酸甘油酸提升该患者的血红蛋白释氧率之功效。
6.如权利要求5所述的用途，其中该苯酞类化合物选自下列化合物组成的群组：Z-丁烯基苯酞(Z-butylidenephthalide)、Z-藳本内酯(Z-ligustilide)、洋川芎内酯A(senkyunolide A)、洋川芎内酯H(senkyunolide H)、洋川芎内酯I(senkyunolide I)、洋川芎内酯F(senkyunolide F)、E-丁烯基苯酞(E-butylidenephthalide)、E-藳本内酯(Z-ligustilide)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)、6,7-二羫基藳本内酯(6,7-dihydroxyligustilide)、及6,7-环氧藳本内酯(6,7-epoxyligustilide)。
7.如权利要求5之用途，其中该苯酞类化合物具有与2,3-二磷酸甘油酸代谢异常患者的2,3-二磷酸甘油酸产生加乘作用之功效。
8.如权利要求5之用途，其中该苯酞类化合物具有提升该2,3-二磷酸甘油酸代谢异常患者的血红蛋白释氧率的功效。
9.如权利要求5之用途，其中该药物可另包含一2,3-二磷酸甘油酸。
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