TWI638655B - 一種苯酞類化合物用於製備治療阿茲海默症及２，３－二磷酸甘油酸代謝異常所導致的病症之醫藥組合物的用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種苯酞類化合物用於製備治療阿茲海默症及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常所導致的病症之醫藥組合物的用途，其特徵為該苯酞類化合物係可發揮與2,3-二磷酸甘油酸相似之調節血紅蛋白使其對氧親和力降低之功效，扮演2,3-二磷酸甘油酸代用物之角色，使阿茲海默症及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常患者在2,3-二磷酸甘油酸濃度過低時，得以維持血紅蛋白之正常釋放氧氣之組織細胞之生物功能，使細胞含氧量維持在正常範圍。

Description

一種苯酞類化合物用於製備治療阿茲海默症及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常 所導致的病症之醫藥組合物的用途

本發明為醫藥領域，係關於一種苯酞類化合物用於製備治療阿茲海默症及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常所導致的病症之醫藥組合物的用途。

阿茲海默症(Alzheimer disease，AD)是一常見的腦神經退化性疾病，佔所有失智症的60-70%，全球目前已有約四千萬人受此病症之影響，根據估計到2050年，全球罹患AD的患者將超過一億人以上。然而目前針對阿茲海默症並沒有可行有效的治療方法。阿茲海默症的發生可能是由於腦中的代謝隨著年紀增長而發生異常所導致。這些異常的轉變可用於當作判斷阿茲海默症的生物標的。越來越多的研究證實，在AD病患中，除了大腦或其周邊組織以外，其細胞也會有影響，例如紅血球、血小板、或白血球。紅血球在AD患者中會呈現不一樣的細胞型態，且功能較為受損，改變了紅血球通過微循環的能力。最近的研究也發現AD病患中主導動作、直覺、辨認功能的腦頂葉及主導大腦思考、概念、情緒及統整功能的額葉具有顯著 較低的血氧濃度，導致主導這些對應功能的腦部受損，無法正常發揮功能。

血紅蛋白(hemoglobin，簡稱Hb)為紅血球細胞中，用以攜帶、運送氧氣之蛋白質，可以將氧氣自呼吸道及肺部等呼吸器官，將氧氣輸送並釋放至人體內各器官及周邊組織，使各器官及周邊組織得以獲得足夠之氧氣，以維持各器官及周邊組織之正常生理功能。

成人血紅蛋白係由α₁、α₂、β₁及β₂等四個次單元(subunit)所組成之四聚體，各次單元內係藉由次單元內氫鍵(intra-subunit hydrogen bond)等分子間作用力，以穩定各次單元之二級及三級結構(secondary and tertiary structures)，而各次單元之間另可以形成次單元間氫鍵(inter-subunit hydrogen bond)，使前述四個次單元可以共同形成四級結構(quaternary structure)。

血紅蛋白之四級結構存在高氧親合力之鬆弛態(relaxed form，R態)及低氧親合力之緊張態(tensed form，T態)兩種不同之構型，當血紅蛋白經血液循環運送至肺部時，血紅蛋白可以與氧氣結合，進而攜帶氧氣並呈現R態，並隨著血液循環運送至各器官及周邊組織，並且受到各器官及周邊組織之pH、二氧化碳濃度、2,3-BPG濃度等異構因子之影響，使血紅蛋白釋放氧氣至各器官及周邊組織中並轉換為對氧氣親和力較低之T態。

2,3-二磷酸甘油酸(2,3-bisphosphorglycerate(2,3-BPG)或2,3-diphosphoglycerate(2,3-DPG)，以下用2,3-BPG)係血紅蛋白之內源異構因子，為人體內紅血球中除了負責攜帶氧氣之血紅蛋白以外最重要的物質。2,3-BPG透過與Hb的β₁及β₂兩個次單元間的作用精密地 調控血紅蛋白之構型，使Hb穩定於對氧親和力較小之T態以降低血紅蛋白對氧之親合力，協助血紅蛋白將氧氣有效釋放至體內各器官及組織細胞。

一旦體內2,3-BPG代謝發生異常，使2,3-BPG濃度過低時，血紅蛋白將無法正常釋放氧氣，體內各器官及組織細胞在含氧量過低情況下，將可能發生包括阿茲海默症或其他因2,3-BPG代謝異常所致疾病。

Y.G.Kaminsky et al(Aging Dis.,2013,4(5)：244-255.)揭示，在AD患者中的2,3-BPG量會顯著下降。此外，Elena A.Kosenko et al.(CNS & Neurological Disorders-Drug Targets,2016,15,113-123)亦指出，阿茲海默症患者的2,3-BPG濃度會有顯著的下降及代謝異常。因此，本發明旨在於改善2,3-BPG代謝異常及阿茲海默症所導致之細胞缺氧症狀為目標。

隨著年齡增長，2,3-BPG的代謝會被擾亂，導致2,3-BPG濃度過低、血紅蛋白對氧親和力過高、血氧釋放至細胞組織之效率降低、低細胞氧化程度、器官功能失調、最終導致各種疾病的發病率提高，如阿茲海默症。Y.G.Kaminsky et al(Aging Dis.2013 Oct；4(5)：244-255.)揭示，在AD患者中的2,3-BPG濃度會較年輕族群及同齡族群顯著下降(圖1)。此外，Elena A.Kosenko et al.(CNS & Neurological Disorders-Drug Targets,2016,15,113-123)亦指出，阿茲海默症患者的2,3-BPG會有顯著的下降及代謝異常。而Arai,H.et al及Hock,C.et al針對阿茲海默病患的腦額葉(主 導大腦思考、概念、情緒及統整功能)及頂葉(主導動作、直覺、辨認功能)做檢測，發現AD病患這些腦部位的Hb血氧濃度顯著下降，導致這些腦部無法正常行使功能。因此，本發明目標為透過本發明之苯酞類化合物做為2,3-BPG功能替代品，補足因2,3-BPG濃度過低時所導致的Hb氧氣傳送效率不足，進而治療阿茲海默症及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常所導致的病症，或是其他非阿茲海默症的失智症。

故本發明的主要目的為提供一種苯酞類化合物用於製備治療阿茲海默症的用途，其特徵為該苯酞類化合物係具有與2,3-BPG相似之調節血紅蛋白使其對氧親和力降低之功效，可扮演2,3-BPG代用物之角色，使阿茲海默症患者在2,3-BPG濃度過低時，透過該苯酞類化合物之施給得以維持血紅蛋白之正常釋放氧氣之組織細胞之生物功能，使細胞含氧量維持在正常範圍，以改善阿茲海默症。該苯酞類化合物係為任何包含苯酞官能基分子結構特徵之化合物，如圖9所示，圈起處為苯酞官能基分子結構，其特徵為一內環的氧原子及相鄰的酮。

正常人在海平面的2,3-BPG濃度約為5mM。而當2,3-BPG代謝異常時，體內2,3-BPG濃度下降，導致血紅蛋白不易釋氧至器官及組織細胞。故本發明另提供一苯酞類化合物用於製備治療2,3-BPG代謝異常所致之病症的用途，用以替代或補足2,3-BPG代謝異常患者體內過低之2,3-BPG，協助血紅蛋白釋氧之生物功能，用以治療或改善該病症。

在一較佳實施例中，苯酞類化合物具有可抑制帶氧血紅蛋白轉變為R態的能力，使帶氧之血紅蛋白穩定處於對氧親和力小使氧氣容易釋放之T態。

本發明之苯酞類化合物不僅可以替代、補足阿茲海默症患者或2,3-BPG代謝異常患者體內過低之2,3-BPG，也可以與2,3-二磷酸甘油酸發生協同作用，而具有加乘的功效(如圖2)。

故本發明用途為可在2,3-BPG量下降或是代謝混亂時利用苯酞類化合物製備之藥物協同/替代2,3-BPG來提升Hb的釋氧率，提高氧氣傳送效率，進而治療阿茲海默症及2,3-BPG代謝異常所致病症之用途，且與2,3-BPG具有加乘之功效。

圖1為各組別受試者的2,3-BPG量；YC：年輕成人控制組(Young adult control)；AC：與阿茲海默病患年齡相近之控制組(Age-matched controls)；AD：阿茲海默病患組(Alzheimer disease)；NA：非阿茲海默之失智症組(non-Alzheimer dementia)

圖2為苯酞化合物與2,3-BPG的加成作用程度圖；A：Z-藳本內酯；B：洋川芎內酯I。

圖3為在不同的2,3-BPG量(0.2-12mM)之下，血紅蛋白的氧合平衡曲線。

圖4顯示Hb之P₅₀隨著不同的苯酞化合物之濃度提升而上升，代表Hb之氧親和力下降，釋氧率上升。

圖5顯示即使在較低的2,3-BPG含量的狀況下，不同苯酞類化合物可使Hb達到正常的P₅₀。

圖6顯示苯酞類化合物可以協助2,3-BPG使血紅蛋白釋氧率提升、血氧飽和分率下降。

圖7顯示在不同濃度的2,3-BPG之下的氧合曲線以及對應到人類腦部組織、一般細胞、及肺泡在不同生理氧分壓條件下其血氧飽和分率受2,3-BPG調控改變情形。

圖8A至8L為12種苯酞類化合物之結構式；8A：Z-丁烯基苯酞；8B：Z-藳本內酯；8C：洋川芎內酯A；8D：洋川芎內酯H；8E：洋川芎內酯I；8F：洋川芎內酯F；8G：E-丁烯基苯酞；8H：E-藳本內酯；8I：3-丁基苯酞；8J：3-丁烯基-4羫基苯酞；8K：6,7-二羫基藳本內酯；8L：6,7-環氧藳本內酯。

圖9為苯酞化合物官能基分子結構示意圖。

為了能夠更清楚地理解本發明的技術內容、特徵、及優點，特舉以下實施例並配合圖式詳細說明，但以下實施例並非用於限制本發明。

本發明所述之苯酞類化合物，係為任何包含苯酞分子結構特徵之化合物，如，Z-丁烯基苯酞(Z-butylidenephthalide)(圖8A)、Z-藳本內酯(Z-ligustilide)(圖8B)、洋川芎內酯A(senkyunolide A)(圖8C)、洋川芎內酯H(senkyunolide H)(圖8D)、洋川芎內酯I(senkyunolide I)(圖8E)、洋川芎內酯F(senkyunolide F)(圖8F)、E-丁烯基苯酞(E-butylidenephthalide)(圖8G)、E-藳本內酯(E-ligustilide)(圖8H)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)(圖8I)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)(圖8J)、6,7-二羫基藳本內酯(6,7-dihydroxyligustilide)(圖8K)、及6,7-環氧藳本內酯 (6,7-epoxyligustilide)(圖8L)。

該苯酞類化合物更可以與能夠穩定帶氧血紅蛋白呈於T態之他種化合物共同使用。

血紅蛋白與氧親和力高低，常用P₅₀表示。P₅₀是使氧飽和度達到50%時所需的氧分壓。正常成人P₅₀約為3.59kPa(27mmHg)。血液PCO₂升高、pH降低或紅細胞內2,3-BPG含量增加，都可使血紅蛋白氧親和力降低，使氧合平衡曲線右移，P₅₀增大(如圖3)；反之，當血紅蛋白對氧親和力升高，會引發氧合平衡曲線左移，P₅₀變小。在一較佳實施例中，苯酞類化合物可以有效地降低血紅蛋白的氧親和力，且越高濃度的苯酞類化合物，其P₅₀越高，對氧親和力越低(圖4)。

在另一實施例中，沒有苯酞類化合物存在之下，需要約4mM的2,3-BPG使血紅蛋白的P₅₀達到18.8mmHg；而給予苯酞類化合物後，僅需約0.6-1.2mM的2,3-BPG即可達到接近或更高的P₅₀(如圖5)。

在另一實施例中，如圖6所示，於PO₂=20mmHg/1.2mM的2,3-BPG情況下，氧飽和度約為60%，但給予了額外的苯酞類化合物後，氧飽和度降至約47%，也就是說釋氧率從40%提升至53%。因此可以證實苯酞類化合物可以協助2,3-BPG使血紅蛋白釋出氧氣。

正常狀況下，人類腦部的PO₂(氧分壓)大約為33.8±2.6mmHg(J.Cell.Mol.Med.,15,1239-1253(2011))，但透過氧合平衡曲線(圖7)了解到若給予不同量的2,3-BPG後，在同樣的氧分壓之下腦部的氧飽和度從大約90%降至70%，也就是釋氧率從10%提升至30%。一般細胞的釋氧率也從大約20%提升至約65%左右。

綜合上述，本發明之苯酞類化合物之用途，係可發揮與2,3-二磷酸甘油酸相似之調節血紅蛋白使其對氧親和力降低之功效，扮演2,3-二磷酸甘油酸代用物之角色，使阿茲海默症及2,3-二磷酸甘油酸代謝異常患者在2,3-二磷酸甘油酸濃度過低時，得以彌補2,3-二磷酸甘油酸之不足以維持血紅蛋白之正常釋放氧氣之組織細胞之生物功能，使細胞含氧量維持在正常範圍，進而達到治療或預防阿茲海默症及2,3-BPG代謝異常所致之病症。

雖然本發明已利用上述較佳實施例揭示，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者在不脫離本發明之精神和範圍之內，相對上述實施例進行各種更動與修改仍屬本發明所保護之技術範疇，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

Claims (3)

1. 一種苯酞類化合物與2,3-二磷酸甘油酸組合以用於製備治療2,3-二磷酸甘油酸代謝異常所致病症之藥物的用途，其中該苯酞類化合物具有替代/協同2,3-二磷酸甘油酸並與2,3-二磷酸甘油酸產生加乘作用以提升該病症之患者的血紅蛋白釋氧率之功效，其中該苯酞類化合物係選由下列化合物組成之群組：Z-丁烯基苯酞(Z-butylidenephthalide)、Z-藳本內酯(Z-ligustilide)、洋川芎內酯A(senkyunolide A)、洋川芎內酯H(senkyunolide H)、洋川芎內酯I(senkyunolide I)、洋川芎內酯F(senkyunolide F)、E-丁烯基苯酞(E-butylidenephthalide)、E-藳本內酯(Z-ligustilide)、3-丁基苯酞(3-butylphthalide)、3-丁烯基-4羫基苯酞(3-butylidene-4-hydrophthalide)、6,7-二羫基藳本內酯(6,7-dihydroxyligustilide)、及6,7-環氧藳本內酯(6,7-epoxyligustilide)。
2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該2,3-二磷酸甘油酸代謝異常所致病症係指阿茲海默症(Alzheimer disease)。
3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該2,3-二磷酸甘油酸代謝異常所致病症係指非阿茲海默症引起之失智症。