CN109331014A - 一种苯并咪唑衍生物在制备治疗心衰药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用LB2G作为一种新颖的、有效性的阻断体内关键的促心脏肥大和纤维化信号通路,从而抑制心衰进展过程中心脏肥大和心脏纤维化、延缓或/和逆转心衰的病程。本发明提供了LB2G在治疗心衰中的应用,其疗效显著,且未见明显毒副作用。因此,本发明所述的LB2G可制备成用于治疗心衰的药物制剂。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯并咪唑衍生物在制备治疗心衰药物中的用途,特别是涉及2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)在制备治疗心衰药物中的用途。
背景技术
随着全球人口老龄化,心衰已成为全球医疗的沉重负担。心衰是各种心脏病进展到晚期的一种综合征。心脏肥大是心衰的独立危险因素,是各种心脏病发展到心衰的一个必然病理生理过程,左心室肥大常预示心脏疾病不良预后,临床试验进一步确认左心室肥厚改善常预示心脏病患者良好预后。因此抑制心脏肥大不但可以保护心脏,而且延缓疾病进展。然而,目前临床上尚缺乏有效延缓心衰进展的药物。针对心衰的发病机制,寻找有效地抑制或延缓心衰进展的药物无疑是当前心脏病学界的当务之急,成为亟待攻克的战略重点之一。
心脏肥大病理生理与多种信号通路相关,其中肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)多个组分,如血管紧张素II(AngII),肾素(renin),血管紧张素转换酶(ACE),血管紧张素受体1(AT1),醛固酮(aldosteron),与心脏肥大改变相关。另外,研究发现心脏疾病存在Wnt信号活化,对疾病进展至关重要。已知Wnt/β-catenin信号和RAAS共同参与了心脏疾病发展,RAAS信号和Wnt通路相互交织,可能推动了疾病发生和发展。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并咪唑衍生物在制备治疗心衰的药物中的用途。
根据本发明所述的苯并咪唑衍生物在制备治疗心衰的药物中的用途,所述苯并咪唑衍生物是2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)。
根据本发明所述的用途的进一步特征,所制备的药物包括:治疗上有效剂量的化合物LB2G,以及药学上可接受的辅料。
发明人通过实验证实LB2G可以有效地阻断体内关键的Wnt/β-catenin信号通路,从而抑制心衰进展过程中心肌肥大和心脏纤维化、炎症,延缓或/和逆转心衰的病程。
主动脉缩窄(TAC)心衰模型是常用的心衰动物模型。发明人采用主动脉缩窄(TAC)小鼠模型,实验发现8周TAC模型中,心脏内心肌细胞肥大,心脏纤维化、炎症明显,同时伴有明显Wnt/β-catenin活化。
在病理上,通常采用HE染色,来观察组织细胞形态。更具体的心脏组织肥大常常应用β-肌球蛋白、α-肌动蛋白的免疫染色和免疫印迹方法(Westernblotting)来定性、定量观察和评估。而心脏组织纤维化则常常应用肌成纤维细胞的标志蛋白平滑肌肌动蛋白α、纤连蛋白和I型胶原的免疫染色和免疫印迹方法(Western blotting)来定性、定量观察和评估。
本发明的实验证明,小分子化合物LB2G在小鼠动物实验中无明显毒副作用。发明人对LB2G进行TAC模型实验。结果表明:与TAC模型组比较,腹腔注射LB2G组显示,对TAC模型小鼠心脏有保护作用,能够明显减慢心脏肥大和心脏纤维化进程,β-肌球蛋白、α-肌动蛋白、平滑肌肌动蛋白α、纤连蛋白及I型胶原均显著降低,Wnt/β-catenin所介导的β-catenin和active-β-catenin信号通路的激活受阻,其下游靶基因表达明显下调,表明LB2G能有效抑制TAC所致的心脏肥大及组织纤维化。综上所述,LB2G具有显著抑制心脏组织肥大、纤维化和心衰进展的作用,且无明显毒副作用,因此可用于制备有效抑制心衰进展的药物。
本发明的另一个方面提供了化合物LB2G的衍生物在制备治疗心衰的药物中的用途。
根据本发明所述的用途的进一步特征,所述LB2G的衍生物为LB2G药学上可接受的盐。
本发明涉及具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐,例如:氯化盐,硝酸盐,硫酸盐,三氟乙酸盐等。将活性化合物制备成盐可以保留原有的活性同时提高水溶性,这是药物化学领域常规技术。
附图说明
图1为LB2G抑制小鼠TAC模型小鼠心脏肥大、纤维化的定量结果图(n=6)。图1A中,从左到右,1:假手术组(Sham);2:TAC模型组(TAC+PBS);3:TAC+LB2G 1mg/kg/d组。图1B-J是免疫印迹方法显示LB2G抑制心脏纤连蛋白、α平滑肌肌动蛋白、I型胶原、波形蛋白、和纤溶酶原激活物抑制因子1、β-肌球蛋白、α-肌动蛋白的表达和抑制β-连环蛋白和激活型β-连环蛋白表达激活。
图2显示LB2G抑制小鼠TAC模型小鼠心脏的肥大指标:心钠肽(图2A)、脑钠肽(图2B)、β-肌球蛋白(图2C);纤维化指标:纤连蛋白(图2E)、α平滑肌肌动蛋白(图2F);炎症指标:α肿瘤坏死因子(图2H)和Wnt/β-catenin信号通路激活指标:wnt3a(图2D)、人蜗牛同源物1蛋白mRNA(图2G)的表达水平。
图3是LB2G抑制小鼠TAC模型心脏肥大的结果图,图示TAC模型各组心脏HE染色。
图4是LB2G抑制小鼠TAC模型心脏肥大的结果图,图示TAC模型各组心脏β-肌球蛋白、α-肌动蛋白的免疫荧光染色。
图5是LB2G抑制小鼠TAC模型心脏纤维化的结果图,图示TAC模型各组心脏的纤连蛋白的免疫荧光染色。
图6是LB2G在体外抑制大鼠心肌细胞Wnt/β-catenin激活的蛋白表达的定量结果图。图6A是免疫印迹方法显示LB2G拮抗AII所引起的β-肌球蛋白、α-肌动蛋白表达和抑制β-连环蛋白(β-catenin)和激活型β-连环蛋白(active-β-catenin)表达激活。图6B-E是LB2G抑制β-肌球蛋白(6B)、α-肌动蛋白(6C)、β-连环蛋白(β-catenin)(6D)和激活型β-连环蛋白(active-β-catenin)(6E)。
图7显示LB2G抑制大鼠心脏肥大指标:心钠肽(图7A)、脑钠肽(图7A)、β-肌球蛋白(图7A)、α-肌动蛋白和Wnt/β-catenin信号通路激活指标β-连环蛋白(β-catenin)(图7A)的mRNA表达水平。
图8是LB2G在体外抑制大鼠心脏成纤维细胞Wnt/β-catenin激活和细胞外基质过量表达的定量结果图,图8A是免疫印迹方法显示LB2G拮抗AII所引起的纤连蛋白、α平滑肌肌动蛋白表达和抑制β-连环蛋白(β-catenin)和激活型β-连环蛋白(active-β-catenin)表达激活,图B-E是LB2G抑制纤连蛋白(B)、α平滑肌肌动蛋白(C)、β-连环蛋白(β-catenin)(D)和激活型β-连环蛋白(active-β-catenin)(E)表达。
图9是LB2G抑制大鼠心脏成纤维化指标(纤连蛋白、α平滑肌肌动蛋白;和Wnt/β-catenin信号通路激活指标β-连环蛋白(β-catenin)mRNA的表达水平结果图。
具体实施方式
下面仅以实施例的方式结合附图对本发明做进一步的说明。
本发明所述的2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)由广西师范大学化学与药学学院彭艳课题组提供,其化学结构与合成工艺已获得我国发明专利(专利号:ZL2015 10502195.4)。
实施例一:LB2G对TAC小鼠心脏肥大和纤维化的抑制
1、实验动物:C57小鼠,雄性,体重25-30g,SPF级。先将动物称重、编号,选择健康的小鼠18只,随机分为3组,每组6只。包括假手术组、模型对照组及用药组(1mg/kg/d)。
2、各组处理
1)假手术组:室温,3%戊巴比妥钠以1ml/公斤体重麻醉小鼠后,将小鼠固定,气管插管后连通呼吸机,呼吸频率100次/分钟,潮气量1ml。脱毛膏涂于小鼠胸前区,脱毛后,75%酒精消毒胸前区备皮。卤素灯下,显微剪剪开第二肋间隙皮肤,并依次切开胸大肌,胸小肌及肋间肌;用眼科镊撑开二内间隙,暴露心脏脂肪垫,用镊子从对称的脂肪垫中间分开脂肪垫,暴露主动脉弓区域,用眼科镊和晶体镊协同分开主动脉弓和周围筋膜组织。清晰暴露主动脉弓上方的头臂动脉,左颈总动脉,左锁骨下动脉后,随即逐层缝合。局部消毒后,核实标记,置于相应鼠笼。
2)模型对照组:同上麻醉、消毒。处理同假手术组至清晰暴露主动脉弓上方的头臂动脉,左颈总动脉,左锁骨下动脉。此时用带缝线的穿刺针在头臂动脉和左颈总动脉之间挑出主动脉,5-0缝线在头臂动脉和左颈总动脉之间绕穿主动脉,加以27G垫针,将主动脉和垫针一起结扎,然后轻轻抽出垫针,减掉线头。逐层缝合胸小肌,胸大肌,皮肤。撤掉呼吸机,拔出气管插管。将小鼠置于37℃温床复温,待苏醒后,局部消毒后,核实标记,置于相应鼠笼。
3)用药组:处理同模型组,术后第五周开始腹腔注射LB2G(1mg/kg/d),持续给药4周。
3、实验过程
LB2G用生理盐水稀释。各组分笼饲养。假手术组仅观察。模型对照组仅给予生理盐水腹腔注射。用药组予以含有1mg/kg体重的LB2G的生理盐水腹腔注射。术后饲养4周后,用药组再持续给药4周,然后采用CODA系统小鼠尾套法血压测量以及小鼠心脏超声。
最后杀死各组小鼠,均取心脏,分别予以10%中性缓冲甲醛固定及液氮冰冻组织。甲醛固定组织在经脱水、包埋、切片、制片后,分别予以HE染色及β-肌球蛋白、α-肌动蛋白免疫染色、纤连蛋白免疫荧光染色。冰冻组织匀浆后提取蛋白,用免疫印迹法(Western Blot)检测纤连蛋白、α平滑肌肌动蛋白、I型胶原、波形蛋白、和纤溶酶原激活物抑制因子1、β-肌球蛋白、α-肌动蛋白、β-连环蛋白和激活型β-连环蛋白基因和蛋白表达水平。
4、实验结果
(I)、LB2G减少TAC小鼠心脏肥大相关蛋白的表达
实验结果如图1所示,与模型对照组比较,LB2G用药组能抑制心脏组织中β-肌球蛋白、α-肌动蛋白的表达。
(II)、LB2G减少TAC小鼠心脏间质纤维化相关蛋白的表达
实验结果如图1所示,与模型对照组比较,LB2G用药组能地抑制心脏组织中纤连蛋白、α平滑肌肌动蛋白、I型胶原、波形蛋白、和纤溶酶原激活物抑制因子1的表达。
(III)、LB2G减少TAC小鼠心脏肥大
实验结果如图2所示,与模型对照组比较,LB2G用药组能地抑制心脏组织中β-肌球蛋白、α-肌动蛋白、心钠肽、脑钠肽的mRNA的表达。
(IV)、LB2G抑制TAC小鼠心脏纤维化相关基因的表达
实验结果如图2所示,与模型对照组比较,LB2G用药组能抑制心脏组织中纤连蛋白、α平滑肌肌动蛋白的mRNA的表达。
(V)、LB2G抑制TAC小鼠心脏炎症相关基因的表达
实验结果如图2所示,与模型对照组比较,LB2G用药组能剂量依赖性地抑制心脏组织中α肿瘤坏死因子的mRNA的表达。
(VI)、LB2G抑制TAC小鼠wnt/β-Catenin信号通路基因的激活
实验结果如图2所示,与模型对照组比较,LB2G用药组能剂量依赖性地抑制心脏组织中Wnt3a、人蜗牛同源物1蛋白的mRNA的表达。
(VII)、LB2G抑制TAC模型小鼠心脏肥大,改善心功能。
实验结果如表1所示,与模型对照组比较,LB2G用药组能剂量依赖性地抑制心脏肥大和心衰进展相关的以下指标的上调:室间隔舒张末厚度(IVSd)、室间隔收缩末厚度(IVSs)、左心室后壁舒张期厚度(LVPWd)、左心室后壁收缩期厚度(LVPWs)、左心室收缩末内径(LVIDs)、射血分数(EF)。
表1:LB2G抑制TAC模型小鼠心脏肥大和改善心功能。
TAC手术导致心室壁明显增厚,心室腔明显增大,心功能下降,表现为失代偿心脏肥大(IVSd 1.04±0.11,IVSs 1.42±0.11,LVPWd 0.97±0.09,LVPWs1.25±0.07,LVIDs2.99±0.07,LVEF 43.09±0.75),LB2G明显延缓了心脏肥大进程和心衰(IVSd 0.81±0.03,IVSs 1.11±0.08,LVPWd 0.81±0.05,LVPWs 1.11±0.05,LVIDs 2.78±0.05,LVEF52.52±0.70)。(P<0.05,n=6)
实施例二:LB2G抑制大鼠心脏细胞的激活和Wnt/β-catenin的信号传导
1.实验处理:
提取出生3d的SD大鼠乳鼠的心脏原代细胞,将培养好的大鼠心肌细胞和心脏成纤维细胞以1.5×106种于6孔细胞培养板,培养1天,饥饿24小时,提前1小时给予不同剂量的LB2G,然后给予AII(10-7M)刺激,24h后收取蛋白,进行Western blot实验。
2.实验结果
(I)实验结果如图6所示,LB2G能地抑制AII所介导的心脏肥大指标β-肌球蛋白、α-肌动蛋白表达。抑制AII所激活Wnt/β-catenin信号通路。
(II)如图7所示,LB2G抑制大鼠心脏肥大指标(心钠肽、脑钠肽、β-肌球蛋白、α-肌动蛋白);和Wnt/β-catenin信号通路激活指标(β-catenin)mRNA的表达水平。
(III)如图8所示,LB2G能地抑制AII所介导的心脏纤维化指标纤连蛋白、α平滑肌肌动蛋白表达。抑制AII所激活Wnt/β-catenin信号通路。
(IV)如图9所示,LB2G抑制大鼠心脏纤维化指标(纤连蛋白、α平滑肌肌动蛋白);和Wnt/β-catenin信号通路激活指标β-连环蛋白(β-catenin)mRNA的表达水平。
综上所述,LB2G可以明显减少TAC小鼠模型中心脏肥大、心脏纤维化及其炎症的进展,显著降低TAC小鼠心脏组织纤连蛋白、I型胶原、波形蛋白、和纤溶酶原激活物抑制因子1、β-肌球蛋白、α-肌动蛋白表达水平,保持正常心脏功能,并可以明显抑制心衰模型中的Wnt/β-Catenin信号通路的激活。因此,LB2G可以能制为有效抑制心衰进展的新药。
根据本领域的已知工艺,将LB2G与酸反应可以得到相应的盐,例如:氯化盐,硝酸盐,硫酸盐,三氟乙酸盐等。
本发明涉及具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐:
LB2G药学上可接受的盐同样可以用于制备治疗心衰的药物。
将活性化合物制备成盐可以保留原有的活性同时提高水溶性,这是药物化学领域常规技术。
Claims (4)
1.一种苯并咪唑衍生物在制备治疗心衰药物中的用途,其特征在于:所述苯并咪唑衍生物是2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)。
2.根据权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物包括:治疗上有效剂量的化合物LB2G,以及药学上可接受的辅料。
3.一种苯并咪唑衍生物的衍生物在制备治疗心衰药物中的用途,其特征在于:所述苯并咪唑衍生物是2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:所述LB2G的衍生物为LB2G药学上可接受的盐。
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