CN115154466B - 2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途 - Google Patents

2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑芳基‑1,3二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途。本发明的实验结果表明LB2G可显著延缓糖尿病小鼠蛋白尿的进展，改善糖尿病小鼠血脂及肾功能，抑制肾小球纤维化和肾小球硬化，且无明显毒副作用。本发明所述的LB2G可制备成用于有效抑制糖尿病肾病进展的药物。

Description

2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗糖尿病肾病药物 中的用途
技术领域
本发明属于生物制药领域，涉及2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(简称LB2G)的一种新的制药用途。
背景技术
申请人在2015年8月14日提出的发明专利申请“一种2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物及其合成方法和应用”(申请号：201510502195.4)中公开了一种2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(简称LB2G)，并公开了该化合物的合成方法和该化合物用于制备各种抗肾纤维化、抗慢性肾病药物的应用。
对于该小分子化合物2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)，申请人陆续提出了多项用途发明申请：名称为“一种苯并咪唑衍生物在制备治疗心衰药物中的用途”(申请号：201811268552.5；申请日：2018年10月29日)；名称为“2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗慢性肝病的药物中的用途”(申请号：202111190248.5；申请日：2021年10月13日)；名称为“2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物在制备治疗肾癌药物中的用途”(申请日：2022年3月3日)。
糖尿病肾病(DKD)是糖尿病(DM)最常见且最严重的微血管并发症之一，已经成为威胁我国居民健康的重要疾病。Tenasin-C蛋白(TNC)在DKD肾脏中高表达，小分子化合物LB2G竞争性结合TNC，破坏TNC的功能，阻断疾病微环境的形成和富集，抑制或者延缓糖尿病肾病的病程。
糖尿病肾病(DKD)作为一种全身代谢性疾病，是糖尿病(DN)最常见的慢性并发症之一，其发病机制复杂，由多种因素和通路相互作用，一直是国内外的研究热点之一。DKD主要的病理特征包括肾小球硬化、肾小管间质纤维化、基底膜均质增厚、足细胞足突弥慢性融合、系膜扩张及肾血管病变，其致病因素和发病机制复杂，主要包括代谢紊乱、遗传因素、氧化应激、炎症机制等。
目前尚无关于LB2G在糖尿病肾病方面的研究报道。
发明内容
本发明的目的在于提供小分子化合物2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(简称LB2G)的新用途，具体是LB2G在制备治疗糖尿病肾病(DKD)药物中的用途，所述2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)具有如下式I的结构：
本发明所述的用途是小分子化合物LB2G在制备糖尿病肾病(DKD)药物中的用途。
根据本发明所述的用途的进一步特征，所制备的药物包括：治疗上有效剂量的化合物LB2G，以及药学上可接受的辅料。
本发明的实验证明，小分子化合物LB2G在小鼠动物实验中无明显毒副作用。发明人利用微型泵装载LB2G对db/db小鼠模型进行治疗实验。结果表明：与对照组相比，db/db模型组小鼠在12周龄时尿蛋白肌酐比值较对照组db/m小鼠明显升高，此时给予皮下植入LB2G微量渗透压泵治疗，LB2G治疗剂量为1mg/kg/d，持续治疗8周。在治疗第四周和第八周取尿液检测治疗效果，发现db/db+LB2G组在治疗第四周和第八周时均能显著降低db/db小鼠尿白蛋白肌酐比值。在第八周治疗结束后终止实验，取小鼠血清检测各项功能指标，发现db/db+LB2G组能够改善db/db小鼠的尿素氮，肌酐和甘油三酯，且有统计学差异。Western blot检测发现，db/db+LB2G组能够恢复db/db小鼠的肾小球硬化指标纤连蛋白(Fibronectin)、肾母细胞瘤蛋白1(WT-1)的蛋白表达，以及降低纤维化指标纤连蛋白(Fibronectin)和肾小球损伤指标结蛋白(Desmin)的蛋白表达。QPCR检测发现，db/db+LB2G组能够降低纤维化指标肌腱蛋白C(Tenascin-C，简写TNC)和各种分泌糖蛋白(Wnt)的mRNA表达水平。包括(wnt3、wnt5a、wnt6、wnt7a、wnt7b、wnt8b、wnt9a、wnt9b、wnt10a、wnt10b、wnt11)。PAS和天狼星红染色发现，发现db/db+LB2G组能够改善db/db小鼠的肾小球的糖原沉积和纤维化；免疫荧光染色发现，db/db+LB2G组能够改善db/db小鼠的肾小球硬化指标肾母细胞瘤蛋白1(WT-1)、足糖萼蛋白(Podocalyxin)的表达。免疫组化染色发现，db/db+LB2G组能够降低db/db小鼠的肾小球纤维化指标纤连蛋白(Fibronectin)的表达。
在作用机制研究中发现，HG+LB2G组能够恢复高糖HG组足细胞的肾小球硬化指标紧密连接蛋白(ZO-1)的蛋白表达，以及降低纤维化指标纤连蛋白(Fibronectin)和肾小球损伤指标结蛋白(Desmin)的蛋白表达，并抑制Wnt/β-Catin信号通路的激活。QPCR检测发现，HG+LB2G组能够降低各种分泌糖蛋白(Wnt)的mRNA表达水平。包括(wnt3、wnt5a、wnt6、wnt7a、wnt9a、wnt9b、wnt10b、wnt2b)。因此，本发明所述的小分子化合物LB2G可以用于制备治疗糖尿病肾病的药物，可以有效抑制和延缓糖尿病肾病的进展。
实验表明，LB2G可显著延缓糖尿病小鼠蛋白尿的进展，改善糖尿病小鼠血脂及肾功能，抑制肾小球纤维化和肾小球硬化，且无明显毒副作用，因此可用于制备有效抑制糖尿病肾病进展的药物。
附图说明
图1是Western blot检测小鼠模型组织中纤连蛋白(Fibronectin)、肾母细胞瘤蛋白1(WT-1)、足糖萼蛋白(Podocalyxin)、肾病蛋白(Nephrin)和结蛋白(Desmin)的蛋白表达。
图2是QPCR检测检测小鼠模型组织中肌腱蛋白C(Tenascin-C，简写TNC)和各种分泌蛋白(Wnt)的mRNA表达水平。
图3是各种染色检测检测小鼠模型组织中肾小球硬化和纤维化程度。
图4是Western blot检测高糖刺激足细胞模型中纤连蛋白(Fibronectin)、活化型β-连环蛋白(Active-β-catenin)、紧密连接蛋白(ZO-1)、和结蛋白(Desmin)的蛋白表达。
图5是QPCR检测高糖刺激足细胞模型中各种分泌糖蛋白(Wnt)的mRNA表达水平。
具体实施方式
下面仅通过具体实施例结合所附的附图的方式对本发明做进一步的说明。实施例一：LB2G对db/db糖尿病小鼠的治疗作用
db/db雄性小鼠，周龄10周，体重45-51g，血糖值在30mmol/L以下，SPF条件饲养，温度湿度适中，自由饮食。此动物分3个组：db/m组，db/db组，db/db+LB2G组。其中db/m小鼠为对照组。
在12周龄时植入含LB2G的微量渗透压泵，持续给药8周。治疗期间，在第四和第八周收集小鼠尿液，观察小鼠饮食和活动情况，在治疗第8周末处死老鼠。处死之前肌饿6h,并称量体重收集尿液，给予1％苯巴比妥钠(生理盐水配制)，以0.005mL/g的剂量腹腔注射麻醉后眼球取血，收集血液和肾脏组织并称量肾脏的重量。全血常温凝固后于4℃过夜，次日离心3000rpm 15min，收集上清用于检测空腹血糖FBS、甘油三酯TG、血肌酐Scr以及血尿素氮BUN等肝肾功能指标。
1、采用DICT-500肌酐试剂盒检测小鼠血/尿肌酐：
(1)准备一块干净的96孔板，每孔加入5μl标准品或者血清上清或已离心去沉渣尿液，标准品的尿肌酐浓度为50mg/dl,尿液需为原液，不需要稀释。
(2)准备预混工作液：按照每孔200μl的工作液计算所需要的用量，将A液、B液以及纯水以1:1:2的比列充分混匀，因用排枪加工作液，需多配1-2ml的损耗量。
(3)将96孔板放置在酶标仪上，准备检查程序，检测波长设置为505nm。将工作液用排枪以200μl/孔迅速加入各孔，立即开始检测0min时的OD值，并计时5min。
(4)计时5min后测第二次OD值。
(5)计算尿/血肌酐的浓度：导出EXCEL数据，根据试剂盒说明书的方法，计算尿/血肌酐浓度。
(6)肌酐浓度(mg/mg)＝[样品OD值差(5min-0min)]/[标准品OD值差(5min-0min)]×50
2、一系列方法检测体内和体外实验的结果
(1)全自动生化分析仪检测小鼠血清，检测如下指标：肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)、白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)、胆固醇(CHO)、甘油三脂(TG)、直接胆红素(DBIL)、血糖(GLU)；
(2)Elisa检测小鼠尿蛋白；
(3)肌酐试剂盒检测小鼠尿肌酐；
(4)计算小鼠尿蛋白尿肌酐比值；
(5)组织固定脱水包埋切片，进行各种染色；
(6)PAS染色，评估肾小球损伤程度；
(7)天狼猩红染色，评估肾小管间质纤维化程度；
(8)western blot检测肾小球硬化相关蛋白：足糖萼蛋白(Podocalyxin)、肾病蛋白(Nephrin)和结蛋白(Desmin)的表达；检测肾小管间质纤维化相关蛋白纤连蛋白(Fibronectin)的表达；检测β-catenin信号通路的活化相关蛋白活化型β-连环蛋白(Active-β-catenin)的表达；
(9)免疫组化检测肾脏纤连蛋白(Fibronectin)蛋白的表达；
(10)免疫荧光检测肾脏足糖萼蛋白(Podocalyxin)、肾母细胞瘤蛋白1(WT-1)蛋白的表达；
(11)qPCR检测体外DKD细胞模型19个分泌糖蛋白(Wnt)的mRNA表达水平。
3、统计学分析
所有实验数据均代表3次以上重复实验的结果，采用均数±标准差表示，所有统计均在统计软件IBM SPSS Statistics22.0上完成。多个样本均数比较采用单因素方差分析(One-Way ANOVA)进行比较，两两比较采用LSD或者Dunnett’s T3检验，p<0.05表示有统计学意义。
4、实验结果
(1)检测LB2G降低db/db小鼠尿白蛋白肌酐比值
实验结果如表1所示。
表1：小鼠尿白蛋白与尿肌酐比值结果
#表示与db/m对照组相比有统计差异，R值<0.05；##表示R<0.01；###表示R<0.001。
表示与db/db模型组相比有统计差异，R值<0.05；/>表示R<0.01；/>表示R<0.001。
表1显示：LB2G组在治疗第四周和第八周时均能显著降低db/db小鼠尿白蛋白肌酐比值。
(2)检测LB2G改善db/db小鼠血脂及肾功能
实验结果如表2所示。
表2：各种生化指标检测结果1
#表示与db/m对照组相比有统计差异，R值<0.05；##表示R<0.01；###表示R<0.001。
表示与db/db模型组相比有统计差异，R值<0.05；/>表示R<0.01；/>表示R<0.001。
表2显示：发现LB2G组能够改善db/db小鼠的尿素氮、肌酐和甘油三酯，有统计学差异。
续表2：各种生化指标检测结果2
#表示与db/m对照组相比有统计差异，R值<0.05；##表示R<0.01；###表示R<0.001。
表示与db/db模型组相比有统计差异，R值<0.05；/>表示R<0.01；/>表示R<0.001。足糖萼蛋白(Podocalyxin)、肾病蛋白(Nephrin)和结蛋白(Desmin)的表达；检测肾小管间质纤维化相关蛋白纤连蛋白(Fibronectin)的表达；检测β-catenin信号通路的活化相关蛋白活化型β-连环蛋白(Active-β-catenin)的表达；
如图1所示，在db/db小鼠模型组织中，对比对照db/m组足糖萼蛋白(Podocalyxin)和肾病蛋白(Nephrin)蛋白表达降低，纤连蛋白(Fibronectin)和结蛋白(Desmin)蛋白表达增高，db/db+LB2G组可以恢复各种蛋白相应的表达。
如图2所示，在db/db小鼠模型组织中，对比对照db/m组肌腱蛋白C(Tenascin-C，简写TNC)和各种分泌糖蛋白(Wnt)(包括wnt3、wnt5a、wnt6、wnt7a、wnt7b、wnt8b、wnt9a、wnt9b、wnt10a、wnt10b、wnt11)的mRNA表达水平增高，db/db+LB2G组可以恢复相应的mRNA表达水平。
如图3所示，在糖原染色(PAS)和天狼星红染色(Sirius red)中发现，db/db小鼠模型组织中，对比对照db/m组，肾小球的糖原沉积和纤维化严重，db/db+LB2G组可以减少糖原沉积和肾小球纤维化；免疫荧光染色发现，db/db+LB2G组能够改善db/db小鼠的肾小球硬化指标肾母细胞瘤蛋白1(WT-1)和足糖萼蛋白(Podocalyxin)的表达。免疫组化染色发现，db/db+LB2G组能够降低db/db小鼠的肾小球纤维化指标纤连蛋白(Fibronectin)的表达。
如图4所示，在高糖刺激足细胞模型中，对比对照ctrl组，高糖HG组足细胞的肾小球硬化指标紧密连接蛋白(ZO-1)的蛋白表达降低，纤维化指标纤连蛋白(Fibronectin)和肾小球损伤指标结蛋白(Desmin)的蛋白高表达，并激活Wnt/β-Catin信号通路的激活，HG+LB2G组都能够恢复。
如图5所示，在高糖刺激足细胞模型中，对比对照ctrl组，高糖HG组各种分泌糖蛋白(Wnt)的mRNA表达水平升高。包括(wnt3、wnt5a、wnt6、wnt7a、wnt9a、wnt9b、wnt10b、wnt2b)。HG+LB2G组能够下调相应分泌糖蛋白(Wnt)的mRNA表达水平。
本实验结果表明：LB2G可显著降低db/db小鼠尿白蛋白肌酐比值，改善db/db小鼠血脂及肾功能，抑制肾小球纤维化和肾小球硬化，保护肾脏功能。
综上所述，LB2G可显著延缓糖尿病小鼠蛋白尿的进展，改善糖尿病小鼠血脂及肾功能，抑制肾小球纤维化和肾小球硬化，显著增加糖尿病小鼠体内肾母细胞瘤蛋白1(WT-1)和足糖萼蛋白(Podocalyxin)蛋白表达水平，显著减少糖尿病小鼠体内纤连蛋白(Fibronectin)和结蛋白(Desmin)蛋白表达水平；抑制疾病情况下各种分泌糖蛋白(Wnt)的mRNA表达水平，并可以明显抑制足细胞wnt/β-Catenin信号通路的激活，因此，LB2G可以能成为有效抑制糖尿病肾病进展的新药。

Claims (2)

1.一种2-芳基-1,3二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途，所述2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)具有如下式I的结构：
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物包括：治疗上有效剂量的2-芳基-1,3-二氢苯并咪唑衍生物(LB2G)，以及药学上可接受的辅料。
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