CN101631859B - 用于治疗代谢综合征的新组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含第一药剂、第二药剂和第三药剂的组合物，所述第一药剂选自氧化磷酸化抑制剂、离子载体以及腺苷5’‑单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活剂；所述第二药剂具有抗炎活性；所述第三药剂具有血清素活性。

Description

用于治疗代谢综合征的新组合物
相关申请的交叉引用
此申请要求2007年1月16日提交的美国临时专利申请60/885,212的权益，其全部内容通过引用并于本文。
背景技术
代谢综合征的特征在于一组代谢风险因子，包括腹部肥胖、致动脉粥样硬化性血脂异常(例如，高甘油三酯水平、低HDL胆固醇水平及高LDL胆固醇水平)、高血压、胰岛素抵抗、促凝血状态(例如，高纤维蛋白原或纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1水平)及促炎症反应状态(例如，C反应蛋白水平升高)。代谢综合征在美国已日益常见。据估计有超过5千万美国人患有此病症。需要开发有效治疗此病症的新药。
发明内容
本发明是基于出乎意料的发现：某些已知药物的组合在治疗代谢综合征及多种其它疾病方面表现出协同效应。
在一个方面，本发明的特征为一种组合物，其包含第一药剂、第二药剂和第三药剂，其中所述第一药剂可以是氧化磷酸化抑制剂、离子载体或腺苷5’-单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)的激活剂；所述第二药剂具有抗炎活性；所述第三药剂具有或维持血清素活性。术语″氧化磷酸化抑制剂″指抑制氧化磷酸化的任何合适药剂，如氧化磷酸化解偶联剂。离子载体是一种能将离子运输跨过细胞膜脂质双层的脂溶性分子；AMPK激活剂是一种能活化AMPK以将其底物磷酸化的药剂，例如乙酰辅酶A羧化酶及丙二酸单酰基辅酶A脱羧酶。所述第一药剂的实例包括二甲双胍(例如盐酸二甲双胍)、苯乙双胍、丁二胍、麻黄碱、甲状腺素、水杨酰苯胺及水杨酸。所述第二药剂可为任何合适的抗炎化合物(例如，非甾体抗炎化合物)。实例包括阿司匹林、双氯芬酸(例如双氯芬酸钾或双氯芬酸钠)、布洛芬(例如右旋布洛芬或右旋布洛芬赖氨酸)、吲哚美辛、对乙酰氨基酚、尼美舒利及COX-2抑制剂(例如，基于一氧化氮的COX-2抑制剂)。所述第三药剂可为具有或维持至少一种血清素活性的化合物，并且当其与所述第一和第二药剂组合使用时能有效治疗一种或多种本发明的目标疾病。实例包括血清素(例如，硫酸血清素、硫酸血清素肌酸酐复合物或盐酸血清素)和血清素重吸收抑制剂。优选的组合物包含盐酸二甲双胍、阿司匹林以及硫酸血清素肌酸酐复合物。上述三种药剂可通过与其它地方所述那些不相同的生物学机制来治疗所述目标疾病。例如，二甲双胍可通过抑制氧化磷酸化或活化AMPK以外的其它机制来治疗目的疾病(例如糖尿病)。
在另一个方面，本发明的特征为一种基本上由第一药剂、第二药剂和第三药剂组成的组合物，其中所述第一药剂可以是氧化磷酸化抑制剂、离子载体或AMPK激活剂；所述第二药剂具有抗炎活性；所述第三药剂具有血清素活性。本文中使用的术语″基本上由...组成”将组合物限定为三种指定的药剂以及实质上不影响其基本和新颖特征(即治疗描述本文所述目标疾病的功效)的那些组合物。该组合物的实施例包含上述三种药剂及可药用载体。
上述组合物可包含5-5,000mg(例如5-3,000mg、5-1,500mg或5-1,000mg)的第一药剂、1-5,000mg(例如1-3000mg、1-1,000mg、1-500mg或1-100mg)的第二药剂以及0.1-1,000mg(例如0.1-100mg，0.1-50mg或0.1-30mg)的第三药剂，或基于上述量计算的相同比例的量。
在又一个方面，本发明的特征为一种治疗代谢综合征、帕金森病或多囊性卵巢综合征的方法。所述方法包括给有此需要的对象施用有效量的一种或多种上述组合物。上述疾病亦包括其相关病症。例如，与代谢综合征相关的病症包括动脉粥样硬化、冠心病、中风、肥胖、糖尿病、致动脉粥样硬化性血脂异常(例如高甘油三酯水平、低HDL胆固醇水平和高LDL胆固醇水平)、高血压、胰岛素抵抗、促凝血状态(例如高纤维蛋白原或纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂-1水平)及促炎性反应状态(例如，C反应蛋白水平升高)。
本文中使用的术语″治疗″指给患有上述疾病、具有所述疾病之症状、或易患所述疾病的对象施用一种或多种上述组合物，其目的为赋予治疗作用，例如治愈、减轻、改变、影响、缓解或预防此疾病、其症状或对其易感性。
上述组合物可为干燥形式(例如粉末或片剂)或水性形式(例如饮料或糖浆)。其可为膳食补充剂或药物制剂(包含可药用载体)。其也可以是饮料或食品。实例包括茶(例如茶饮料及茶袋内容物)、软饮料、果汁(例如水果提取物和果汁饮料)、牛奶、咖啡、饼干、谷类、巧克力及点心棒(snack bar)。
上述第一、第二和第三药剂包括活性化合物及其盐、前药和溶剂化物(如果适用的话)。盐例如可以在阴离子与药剂上的正电荷基团(例如氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯、溴、碘、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、氯苯氧基醋酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡萄糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根、苯甲酸根、双羟萘酸根、羟乙酸根、双羟萘酸根、天冬胺酸根、对氯苯氧基异丁酸根、甲酸根、琥珀酸根、环己烷羧酸根、己酸根、辛酸根、癸酸根、十六烷酸根、十八烷酸根、苯磺酸根、三甲氧基苯甲酸根、对甲苯磺酸根、金刚烷羧酸根、乙醛酸根、吡咯烷酮羧酸根、萘磺酸根、1-葡萄糖磷酸根、亚硫酸根、连二硫酸根及马来酸根。同样，盐也可在阳离子与药剂上的负电荷基团(例如羧酸盐)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子(诸如四甲基铵离子)。所述药剂还可以包括含季氮原子的盐。前药的实例包括酯及其它药学上可接受的衍生物，其在给对象施用后能提供活性化合物。溶剂化物指在活性化合物与药学上可接受的溶剂之间形成的复合物。药学上可接受溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
在本发明范围内还包括用于治疗上述疾病的一种或多种上述组合物，以及所述组合物在制造用于上述治疗的药物中的用途。
在以下说明书中详细描述了本发明的一个或多个具体实施方案。通过说明书和权利要求书，本发明的其它特征、目标和优点将显而易见。
具体实施方式
本发明的组合物可包含三种药剂。
除了上述那些外，第一药剂还可包括4，6-二硝基-邻甲酚、解偶联蛋白(例如UCP1、UCP2或UCP3)、羰基氰化物对-(三氟甲氧基)苯基-腙、羰基氰化物间氯苯基-腙、C5基因产物、二硝基苯酚(例如，2，4-二硝基苯酚)、肽抑制素(efrapeptin)(A23871)、胍乙啶、氯丙嗪、阿米妥、司可巴比妥、鱼藤酮、孕酮、抗霉素A、萘醌、8-羟基喹啉、一氧化碳、氰化物、叠氮化物(例如NaN3)、双香豆素、胆红素、胆色素、麻黄碱、硫化氢、四碘甲状腺氨酸、槲皮素、2，4-双-(对氯苯胺基)嘧啶、甘油醛-3-磷酸脱氢酶、寡霉素、氯化三丁基锡、金轮霉素(aurovertin)、芦他霉素、杀黑星菌素、汞剂、二环己基碳二亚胺、Dio-9、间氯苯基-腙，美索沙罗腈(mesoxalonitrile)、离子霉素(ionomycin)、钙离子载体(例如A23187、NMDA、CA1001或恩镰孢菌素B)、增加线粒体中Ca+2浓度的化合物(例如苍术苷、米酵菌酸、毒胡萝卜素(thapsigargin)、氨基酸神经递质、谷氨酸、N-甲基-D-天冬氨酸、碳酰胆碱、离子载体、钾去极化的诱导物)、致凋亡剂(apoptogen)(即诱导细胞凋亡的化合物)、缬氨霉素、短杆菌肽、无活菌素、尼日利亚菌素、拉沙里菌素和莫能菌素。所述第一药剂可以是AMPK激活剂(例如二甲双胍或苯乙双胍、丁二胍、AICAR、噻吩并吡啶酮类、白藜芦醇、诺卡酮、噻唑或脂联素)。
所述第二药剂可包括甾体抗炎药及非甾体抗炎药。甾体抗炎药的实例包括糖皮质激素、氢化可的松、可的松、二丙酸倍氯米松、倍他米松、地塞米松、泼尼松、甲泼尼松龙、曲安西龙、醋酸肤轻松、氟氢可的松及丙酸倍氯米松。非甾体抗炎药(NASID)的实例包括A183827、ABT963、醋氯芬酸、阿西美辛、乙酰水杨酸、AHR10037、阿氯芬酸、阿明洛芬、安吡昔康、呱氨托美丁、炎爽痛、阿利洛芬甲酯、AU8001、苯噁丙芬、氟灭酸炎痛静(benzydamineflufenamate)、柏莫洛芬、贝派洛隆(bezpiperylon)、BF388、BF389、BIRL790、BMS347070、溴芬酸、布氯酸、布替布芬、BW755C、C53、C73、C85、卡洛芬、CBS1108、塞来考昔、CHF2003、氯联苯、三水杨酸胆碱镁、CHX108、西米考昔、辛诺昔康、环氯茚酸、CLX1205、COX-2抑制剂、CP331、CS502、CS706、D1367、达布非龙(darbufelone)、地拉考昔、右旋酮洛芬、DFP、DFU、二氟尼柳、DP155、DRF4367、E5110、E6087、依尔替酸、ER34122、艾氟洛芬、依托考昔(etoricoxib)、F025、联苯乙酸乙酯(felbinac ethyl)、联苯丁酮酸、芬氯酸、氯苯噻唑乙酸、芬克洛酸、苯氧苯丙酸、芬替酸、戊烯保泰松、非来那朵、氟罗布芬(flobufen)、氟非宁、氟舒胺、甲磺酸氟必青(flubichin methanesulfonate)、氟灭酸、氟洛芬、氟比洛芬、FPL62064、FR122047、FR123826、FR140423、FR188582、FS205397、呋罗芬酸、GR253035、GW406381、HAI105、HAI106、HCT2035、HCT6015、HGP12、HN3392、HP977、HX0835、HYAL AT2101、对异丁基苯乙酸、异丁普生-β-环糊精、依可杜林(icodulinum)、IDEA070、艾拉莫德(iguratimod)、艾瑞考昔(imrecoxib)、吲哚洛芬、IP751、伊索克酸、伊索昔康、KC764、酮洛芬、L652343、L745337、L748731、L752860、L761066、L768277、L776967、L783003、L784520、L791456、L804600、L818571、LAS33815、LAS34475、利克非隆(licofelone)、LM4108、氯布洛芬、氯诺昔康、鲁米考昔(lumiracoxib)、马布洛芬、甲氯灭酸、甲氯灭酸钠、甲灭酸、美洛昔康、巯乙基胍、中卟啉、布洛芬愈创木酚酯(metoxibutropate)、咪洛芬、莫非布宗、莫苯唑酸、MX1094、萘丁美酮、甲氧萘丙酸钠、甲氧萘丙酸钠/甲氧氯普胺、NCX1101、NCX284、NCX285、NCX4016、NCX4215、NCX530、尼氟酸、基于一氧化氮的NSAID(NitroMed，Lexington，MA)、硝芬那克(nitrofenac)、硝氟洛芬(nitroflurbiprofen)、硝萘普生(nitronaproxen)、NS398、圣罗勒油(ocimum sanctum oil)、ONO3144、奥帕诺辛、奥沙普泰、羟吲达酸、奥平内克(oxpinac)、羟考酮/布洛芬、羟基保泰松、P10294、P54、P8892、帕米格雷、帕西他沙、帕瑞考昔(parecoxib)、PD138387、PD145246、PD164387、培比洛芬(pelubiprofen)、培美酸、苯基保泰松、吡拉唑酸、吡罗昔康、吡罗昔康β-环糊精、特戊酸吡罗昔康、吡丙芬、普拉洛芬、白藜芦醇、R-酮洛芬、R-酮咯酸、罗非考昔、RP66364、RU43526、RU54808、RWJ63556、S19812、S2474、S33516、水杨酸水杨酸(salicylsalicylic acid)、沙替格雷、SC236、SC57666、SC58125、SC58451、SFPP、SKF105809、SKF86002、水杨酸钠、舒多昔康、柳氮磺吡啶、舒林酸、舒洛芬、SVT2016、T3788、TA60、他美辛、他尼氟酯、他唑非隆、特丁非隆、替尼达普、替诺昔康、替泊沙林、噻洛芬酸、替马考昔(tilmacoxib)、替洛芬阿酯、替诺立定、硫平酸、硫噁洛芬、托芬那酸、托美丁、三氟柳、托匹星、TY10222、TY10246、TY10474、UR8962、熊果酸、伐地考昔、WAY120739、WY28342、WY41770、希莫洛芬、YS134、扎托洛芬、齐多美辛以及佐美酸。
所述第三药剂包括血清素及其功能等同物。血清素的功能等同物包括血清素运载蛋白抑制剂(例如帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙咪嗪以及WO 03/00663中所公开的那些)、血清素受体2c调节剂(例如BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348以及美国专利3,914,250、WO 01/66548、WO 02/10169、WO 02/36596、WO 02/40456和WO 02/40457、WO 02/44152、WO02/48124、WO 02/51844和WO 03/033479中所公开的那些)、血清素重吸收抑制剂(例如芳基吡咯烷化合物、苯基哌嗪化合物、苄基哌啶化合物、哌啶化合物、三环γ-咔啉类度洛西汀化合物、哌唑嗪并喹腛啉化合物、吡啶并吲哚化合物、哌啶基吲哚化合物、米那普仑、西酞普兰、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、诺氟西汀(norfluoxetine)、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、艾司西酞普兰、d，l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、奈法唑酮、西文氯胺、曲唑酮、米氮平、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、茚洛秦、米那普仑、帕罗西汀、舍曲林、西布曲明、齐美定、盐酸曲唑酮、右芬氟拉明，以及在美国专利6,365,633、WO 01/27060和WO 01/162341中公开的那些)、血清素及去甲肾上腺素重吸收抑制剂(例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明及氯米帕明代谢物去甲氯米帕明)、血清素1A受体拮抗剂(例如芳基哌嗪化合物、杂环稠合的苯并二噁烷的氮杂环基甲基衍生物，或丁螺环酮)、血清素2A受体拮抗剂(例如MDL100907及法南色林)、血清素2B或2C受体拮抗剂(例如吡嗪并(氮杂)吲哚化合物或血清素能化合物)、血清素6受体拮抗剂(例如5-卤代-色胺化合物)、血清素7受体拮抗剂(例如5-卤-色胺化合物或喹啉化合物)、血清素多巴胺拮抗剂(例如奥氮平和齐拉西酮)、单胺重吸收抑制剂(例如酰胺类)、哒嗪酮醛糖还原酶抑制剂(例如哒嗪酮化合物)、血清素能药剂、血清素受体刺激剂(例如，甲磺酸双氢麦角碱或甲磺酸培高利特)、血清素合成刺激剂(例如维生素B1、维生素B3、维生素B6、生物素、S-腺苷甲硫氨酸、叶酸、抗坏血酸、镁、辅酶Q10或吡拉西坦)、或血清素激动剂(例如芬氟拉明)。
上述全部化合物皆为已知药物且可容易公开获得。它们中的一些可从诸如Sigma-Aldrich St.Louis M.的化学公司购买到。施用这些药物化合物的方案是众所周知的，并且，如果需要，可以很容易地重新确立。本领域技术人员公认，有效剂量将随以下因素而变化：待治疗疾病的类型或程度；对象的身材大小、体重、年龄及性别；给药途径；赋形剂使用；以及可能的与其它治疗的共用。上述组合物的每日剂量可以是5-5,000mg(例如10-2,500或10-3,000mg)的所述第一药剂、1-5,000mg(例如2-1,000或2-3,000mg)的所述第二药剂以及0.1-1,000mg(例如1-50mg)的所述第三药剂。
本发明的一个方面的特征在于一种给对象施用有效量的一种或多种上述组合物以治疗上述疾病的方法。所述对象可由保健专业人员基于来自任何适当诊断方法的结果来鉴定。″有效量″指需要赋予被治疗对象以治疗效果的上述一种或多种组合物的量。
为实施本发明的方法，可以通过胃肠外、口服、鼻、直肠、局部或口含施用一种或多种上述组合物。本文中使用的术语″胃肠外″指皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内(intrasternal)、鞘内(intrathecal)、病灶内或颅内注射、以及任何合适的输注技术。
无菌注射组合物可以是在无毒的、胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或混悬液，诸如在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受载体及溶剂有甘露醇、水、林格氏溶液及等渗氯化钠溶液。此外，通常使用不挥发性油作为溶剂或混悬介质(例如合成的甘油单酯或二酯)。脂肪酸(诸如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，因为它们是天然的可药用油，如橄榄油或蓖麻油(特别是以其聚氧乙基化的形式)。这些油溶液或混悬液还可包括长链醇稀释剂或分散剂、羧甲基纤维素、或类似的分散剂。出于制剂的目的，还可使用其它常用的表面活性剂，如吐温类(Tweens)或司盘类(Spans)或常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它类似的乳化剂或生物利用度增强剂。
供口服施用的组合物可以是任何口服可接受的剂型，包括胶囊、片剂、乳剂和水性混悬液、分散剂以及溶液。对于片剂来说，常用的载剂包括乳糖及玉米淀粉。通常还加入润滑剂如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用来说，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服施用水性混悬液或乳液时，活性成分可混悬或溶解在含有乳化剂或混悬剂的油相中。必要时，可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
可根据药物制剂领域中众所周知的技术来制备鼻气雾剂或吸入组合物。例如，可利用苄醇或其它合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域中已知的其它增溶剂或分散剂将此组合物制备成在盐水中的溶液。
表面施用的组合物可制备成软膏、凝胶、硬膏(plaster)、乳剂、洗剂、泡沫、混合相或两亲乳液系统(水包油-油包水混合相)的乳膏、脂质体、传递体(transfersome)、糊剂或粉末的形式。
任何上述组合物还可以供直肠施用的栓剂形式来施用。还可以设计使得所述组合物在肠中释放。例如，所述组合物被限制在固体亚单位或胶囊隔室中，所述固体亚单位或胶囊隔室分别有含有肠溶性聚合物的基质或壁或封闭物，所述肠溶性聚合物在小肠或大肠的pH下溶解或分散以在肠中释放出药物。合适的这类聚合物已在上文中描述过，例如参考美国专利5,705,189。
在药物组合物中的载体必须是″可接受″意义上的，其与组合物的活性成份相容(以及，优选地，能够稳定活性成分)且对于待治疗对象无毒。可使用一种或多种增溶剂作为药物赋形剂来递送活性噻吩化合物。其它载剂的实施例包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、月桂基硫酸钠以及D&C黄#10。
可通过体外试验对上述组合物治疗上述疾病的功效进行初步筛选，然后通过动物实验(参见下列实施例1-4)及临床试验证实。对本领域技术人员而言，其它方法也将是显而易见的。
以下具体实施例仅被视为说明性的，而无论如何都不应视为是对本公开内容其余部分的限制。毋庸多言，相信本领域技术人员在本文说明书的基础上能在最大程度上实施本发明。本文中所引用的全部公开文献均全文通过引用并入本文。
实施例1：减肥作用的体内测定
将120只八周龄的Sprague-Dawly(SD)雌性大鼠及100只八周龄的SD雄性大鼠每只喂食14天，食物不限量。每日测量每只大鼠的食物摄取和体重变化。然后，使用下列等式计算每只大鼠的食物转化率：
R＝100×ΔW/Ft％
在此式中，R指食物转化率，ΔW指体重变化，Ft指每日食物摄取。然后，选择88只雌性大鼠和77只雄性大鼠并将其分配至11个组，每组有8只雌性大鼠和7只雄性大鼠。将下列10种测试组合物中的每一种溶解在10％葡萄糖水溶液中，且每日给大鼠组皮下施用，施用28天：(1)盐酸二甲双胍(以下指二甲双胍)15mg/千克，(2)硫酸血清素肌酸酐复合物(以下指血清素)0.25mg/千克，(3)阿司匹林4mg/千克，(4)血清素0.25mg/千克+阿司匹林4mg/千克，(5)二甲双胍15mg/千克+阿司匹林4mg/千克，(6)二甲双胍15mg/千克+血清素0.25mg/千克，(7)二甲双胍5mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，(8)二甲双胍15mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，(9)二甲双胍45mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，以及(10)西布曲明2mg/千克。第11组中的大鼠不给予任何药物而用作对照组。结果表明，与单独施用每种成分以及施用两种成分的组合相比，施用二甲双胍、阿司匹林和血清素的组合的大鼠所增加的体重较少。另外，大鼠的平均体重增加随着二甲双胍每日剂量的增加而减少。
对所有组测量全部28天的总食物摄取。结果表明，第(1)-(10)组的总食物摄取与对照组(11)基本上相同。换句话说，测试组合物不显著影响大鼠的食欲。
计算所有组的食物转化率。结果表明，与单独施用每种成分以及施用两种成分的组合相比，施用二甲双胍、阿司匹林和血清素的组合的大鼠可具有低得多的食物转化率。
实施例2：抗高血压作用的体内测定
由广东医学实验室动物中心(中国广东，佛山)提供60只SD雄性大鼠(90-110克)。在将每只大鼠麻醉后，使用内径0.2-0.25毫米的U形银夹钳来缩窄肾动脉。选择手术两周后恢复良好的40只大鼠并将其分配至5组，每组有8只大鼠。将下列4种测试组合物中的每一种溶解在10％葡萄糖水溶液中并每日给大鼠组施用，施用9周：(1)二甲双胍45mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，(2)二甲双胍15mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，(3)二甲双胍5mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，以及(4)硝苯地平2mg/千克。第5组中的大鼠仅给予10％葡萄糖水溶液并用作对照组。除硝苯地平外(其通过灌胃给药)，皮下施用测试组合物。在第5周及第9周结束时测量每只大鼠的尾动脉血压。
结果表明，在第5及第9周结束时第(1)组中大鼠的血压明显比对照组(即第(5)组)中大鼠以及喂食硝苯地平的大鼠组(即第(4)组)中的低。
实施例3：急性抗高血压作用的体内测定
如下制备肾血管高血压大鼠：以戊巴比妥钠(45mg/千克)麻醉雄性SD大鼠(90-110克)。利用内径0.18毫米的U形银夹钳来缩窄肾动脉。大鼠血压在3-6周后明显增加且在约8周后稳定。在下列步骤中使用收缩压为180-240mmHg的大鼠。
将上述制备的大鼠分配至4个组中。将下列3种测试组合物中的每一种溶解在10％葡萄糖水溶液中：(1)二甲双胍45mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，(2)二甲双胍15mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克，以及(3)二甲双胍5mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.25mg/千克。第4组中的大鼠仅给予10％葡萄糖溶液而用作为对照组。然后，以戊巴比妥钠(45mg/千克)麻醉每只大鼠且将其固定于板上。给气管插管以维持大鼠呼吸。然后，给颈动脉插入另一支管以测量血压。使用BL-420E生物学信号采集及处理系统来测量血压。当大鼠的颈动脉血压稳定时，在腹部部分皮下施用测试组合物或10％葡萄糖水溶液。测量给药后15、30、45、60、90、120、150、180、210及240分钟时的颈动脉血压。
结果表明，在15分钟时第(1)和第(2)组中大鼠的颈动脉血压开始降低，并在120-150分钟时达到最低水平。与施用测试组合物前的测量值相比，平均颈动脉血压值分别降低多达29.7±5.2mmHg和20.3±2.9mmHg。甚至在4小时后，颈动脉血压也未回复到施用测试组合物之前的水平。结果还表明，测试组合物对大鼠心率无显著影响。
实施例4：降低血糖水平之作用的体内测定
给雄性Sprague-Dawly(SD)大鼠(180-210克)腹膜内注射链脲霉素(50mg/千克)以诱发2型糖尿病。将注射后血糖水平高于17mmol/L的大鼠随机分配到五组中，每组包含10只大鼠。然后，将五组中每组的大鼠以上面实施例3中所述的三种测试组合物进行处理，即二甲双胍45mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.2mg/千克(高剂量)、二甲双胍15mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.2mg/千克(中剂量)和二甲双胍5mg/千克+阿司匹林4mg/千克+血清素0.2mg/千克(低剂量)；单独二甲双胍，剂量为0.135g/千克(二甲双胍)；以及载体对照(对照)。将10只正常雄性SD大鼠(作为正常对照)进行相同处理。
在处理前和治疗后3小时、6小时、3天、7天、14天和21天时测量每只经处理大鼠的血糖水平。如此获得的结果表明，三种测试组合物明显降低在2型糖尿病大鼠的血糖水平。
其它实施方案
本专利说明书中所公开的全部特征可以任何组合方式相组合。本专利说明书中所公开的每一个特征均可被提供相同、等同或类似目的的替代特征所替换。因此，除非明确指明，否则所公开的每个特征仅为一系列一般性相等或类似特征的实例。
根据上述说明书，本领域技术人员可容易地确定本发明的基本特征而不背离其精神及范围，并且可做出本发明的多种变化和改变，以使其适合不同的用途和条件。因此，其它实施方案也在以下权利要求书的范围内。

Claims (15)

1.一种组合物，其特征为由下列含量比例的药剂制成：
5～45mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.2～0.25mg/千克的血清素。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于各药剂的含量比例为：
5mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.2～0.25mg/千克的血清素。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于各药剂的含量比例为：
15mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.2～0.25mg/千克的血清素。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于各药剂的含量比例为：
45mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.2～0.25mg/千克的血清素。
5.权利要求1所述的组合物在制备治疗肥胖药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
5～45mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.25mg/千克的血清素。
6.根据权利要求5所述的组合物在制备治疗肥胖药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
5mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.25mg/千克的血清素。
7.根据权利要求5所述的组合物在制备治疗肥胖药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
15mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.25mg/千克的血清素。
8.根据权利要求5所述的组合物在制备治疗肥胖药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
45mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.25mg/千克的血清素。
9.权利要求1所述的组合物在制备治疗高血压药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
15～45mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.25mg/千克的血清素。
10.根据权利要求9所述的组合物在制备治疗高血压药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
15mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.25mg/千克的血清素。
11.根据权利要求9所述的组合物在制备治疗高血压药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
45mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.25mg/千克的血清素。
12.权利要求1所述的组合物在制备治疗2型糖尿病药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
5～45mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.2mg/千克的血清素。
13.根据权利要求12所述的组合物在制备治疗2型糖尿病药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
5mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.2mg/千克的血清素。
14.根据权利要求12所述的组合物在制备治疗2型糖尿病药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
15mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.2mg/千克的血清素。
15.根据权利要求12所述的组合物在制备治疗2型糖尿病药剂的用途，其特征为该组合物由下列含量比例的成分制成：
45mg/千克的二甲双胍，
4mg/千克的阿斯匹林，及
0.2mg/千克的血清素。
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