CN1416340A - 用于传递皮质醇拮抗剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种皮质醇拮抗剂控释剂，其中包含至少一种释放速度控制剂和皮质醇拮抗剂。本发明还涉及预防或治疗哺乳动物代谢综合征、II型糖尿病或其症状或并发症的方法，包括给予哺乳动物有效量的所述组合物，所述有效量为能够治疗代谢综合征或II型糖尿病及其并发症的一种或多种临床表征的有效量。

Description

用于传递皮质醇拮抗剂的组合物
本发明涉及含有一种或多种皮质醇拮抗剂(例如皮质醇合成抑制剂)的组合物和制剂，还涉及所述制剂的制备方法以及它们的治疗用途。更具体地说，本发明涉及此类组合物在预防或治疗代谢综合征和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)(又称II型糖尿病)中的用途。
通常，耐糖性异常、胰岛素抗性或II型糖尿病患者还具有心血管病、中风或其他动脉硬化性疾病的危发因素，例如肥胖，尤其是腹部肥胖，高血压，血脂蛋白异常和微变性蛋白尿。这一组病症被冠以不同的名称：代谢综合征，X综合征或胰岛素抗性综合征。最近，对代谢综合征有了更全面的描述(Diabet.Med.1998，15，539-553)，并提出了一种有用的临床识别标准，其中包括以下特征：不耐糖，耐糖性异常或糖尿病和/或胰岛素抗性，并伴有以下情形之一或多种：(1)血糖调节不全或糖尿病，(2)抗胰岛素，(3)动脉压升高，(4)血浆甘油三酯升高和/或高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇降低，(5)向心肥胖和或体重指数超过30kg/m2和(6)微变性蛋白尿。
代谢综合征患者极易发生糖尿病，因此，对代谢综合征的强效早期治疗对于预防糖尿病具有重要意义。所有与代谢综合征相关的生理失衡都是诱发心血管病的危险因素，因此，对代谢综合征有效的早期治疗还对预防心血管病，中风及其他动脉硬化性疾病具有重要意义。
目前，普遍缺乏对代谢综合征的商品化治疗手段。目前，用得最多的是饮食控制和运动(减重疗法)。美国专利5,756,513，5,849,740和WO98/36770曾提出过一些其他疗法，分别采用多巴胺激动剂，酮康唑或皮质醇合成抑制剂(例如酮康唑)与人生长激素联用。美国专利5,849,740采用酮康唑的基础是市场上已有的一种口服瞬释剂型Nizoral_(Fungoral_)，最初由Janssen Pharmaceutics(Belgium)开发用于治疗真菌感染。
因此，皮质醇合成抑制剂在治疗代谢综合征及相关病症中的用途是已知的。然而，皮质醇的正常24小时血浆曲线表现出一种日周期性变化，在日间构成浅底(间或有一些显示分泌增加的矮峰)，午夜过后则迅速升高，在夜间维持一个宽的高峰，凌晨起迅速下降，直至上午八点左右。本发明认为，如美国专利5,849,740所述，服用瞬释剂型的活性成分，即使是在10p.m.左右服用，也无法抵消出现在凌晨的血浆皮质醇水平升高。
代谢综合征的特征在于沿下丘脑-垂体-肾上腺轴工作的负反馈机制失灵，造成皮质醇分泌增多。因此，最好能用可模拟健康人体内负反馈调节的外部手段来降低皮质醇活性。
代谢综合征和II型糖尿病是典型的“西方”病，对其有效的治疗方法将使众多人群受益。许多患者是颇有经验的健康护理产品使用者，因此，既有效，使用和获得又方便的治疗方法将产生显著的效益。优选的是日用单次剂量，而且最好是日间即患者醒时给予。但是这样的要求有违于机体的皮质醇合成正常节律，根据该节律，Nizoral_之类药物最好在午夜至凌晨3点之间给予。因此，虽然，使用皮质醇合成抑制剂(例如酮康唑)治疗代谢综合征和II型糖尿病在概念上非常有利，但美国专利5,849,740等所述的治疗方法需就其疗效和给药方便性加以改进。
目前，对改进皮质醇拮抗剂，具体如酮康唑吸收途径尤其是在胃肠道内吸收途径只有很少的研究(Daneshmend，Clin.Pharmacokinetics(1988) 14，13-34)。具体地说，曾试图通过在制剂中添加酸性成分来增强酮康唑的吸收，但不太成功。曾将酮康唑制成溶液或悬浮液的形式给药，试图提高其生物利用度和/或降低吸收不稳定性。但未曾提出过控释剂型。
本发明对以上问题进行了研究。因此，内容之一，本发明提供了一种皮质醇拮抗剂的控释组合物，其中包含至少一种释放速度控制剂和药学有效量的所述皮质醇拮抗剂。
“皮质醇拮抗剂”包括可减少生物活性皮质醇产生或降低其循环水平，或通过竞争性或非竞争性抑制皮质醇(糖皮质素)受体抑制皮质醇的生物作用，或以其他方式干扰下丘脑-垂体-肾上腺轴的皮质醇合成调节的任意化合物或药剂。因此，“皮质醇拮抗剂”可广义地定义为对皮质醇活性具有拮抗作用或抑制作用(即减少或阻抑)任意化合物或药剂。
已知许多药剂可抑制人体内糖皮质素的产生或其受体结合性：丙戊酸钠(Aggernaes，H.等，Acta Psychiatr.Scand.(1988)77：170-174)；脑啡肽(Enkephalins)及其合成类似物(Stubbs，W.A.等，柳叶刀(1978)1225-1227)；阿片样物质，例如洛哌丁胺，即市售的Janssen Pharmaceutica N.V.的IMODIUM；抗高血压药可乐定(Slwinska-Srzednicka，J.等，欧洲临床药物学杂志(1988)35：115-121)；缩宫素(Legros，J.J.等，内分泌学(1978)114：345-349)和米非司酮，即Roussel-Uclaf的RU486或RU38486。
以上及业内已知的许多皮质醇合成抑制剂(例如含有吡咯基的衣康唑(Squibb，U.K.)、酮康唑和米康唑(Janssen，Belgium)及其衍生物)都可用作本发明所述的皮质醇拮抗剂。就衣康唑和米康唑而言，优选它们的衍生物。
其他已知作用于皮质醇分泌和/或其活性的药剂包括氨鲁米特(Elipten_)，美替拉酮(Metopiron_)，依托咪酯，曲洛司坦，米托坦(Lysodren_)和Trilostan。被发现具有皮质醇拮抗活性的其他药物还包括苯妥英(Phenyltoin)(Dilantin，diphenylhydantoin，DPH)，普鲁卡因，维生素C，阿司匹林等水杨酸酯(盐)，西咪替丁和立多卡因(KRONOS)(医学假设13：31-44，1984)。本发明还包括除酮康唑及其衍生物之外的其他咪唑衍生物。此外，最近提出用磷酰胆碱和丝氨酸作为皮质醇合成抑制剂来治疗运动过度引起的皮质醇分泌增多。
美国专利5,252,564还描述了其他皮质醇拮抗剂，即美仑孕酮乙酸酯及其衍生物。
优选的皮质醇拮抗剂通过减少各种形式皮质醇的产生，或通过产生生物活性低于天然皮质醇的皮质醇修饰形式来抑制皮质醇的合成。较好的是，皮质醇合成抑制剂作用于皮质醇合成路径及其作用的方式对其他甾体类激素的正常产生没有显著影响。本发明优选酮康唑及其衍生物(式(I)显示了部分酮康唑衍生物)，此外，酮康唑的异构体是已知的，也可单用或联用(Rotstein等，医学化学杂志(1992)35，2818-2825)。顺-2S，4R和顺2R，4S异构体特别为本发明所优选。
所述组合物和其中的皮质醇拮抗剂在给药前可以是任意以下形式(或它们的混合物)：固体，固体溶液，半固体，固体分散体，无定形(液体或固体)，玻璃体，液态晶体，液态基质或液体。通常将皮质醇拮抗剂分散于固态、半固态、无定形、液晶或液态基质形式的释放速度控制剂中。皮质醇拮抗剂可溶解、分散、乳化或悬浮于上述释放速度控制剂中。
酮康唑是用于治疗以高皮质醇血为特征或与之相关的疾病例如代谢综合征和II型糖尿病特别好的皮质醇合成抑制剂。然而，该化合物难以制成制剂给药，主要是因为其溶解度低。因此，能制备出含酮康唑作为活性成分的有效控释组合物可说出人意料。
尤其意外的是，在本发明组合物中，活性成分可以固体或半固体的形式给予，这构成了本发明的一种优选实施方式。因此，本发明的一种优选实施方式提供了一种皮质醇拮抗剂的控释组合物，其中至少包含一种释放速度控制剂和一种药学有效量的皮质醇拮抗剂，所述皮质醇拮抗剂呈固态。
“固体形式”皮质醇在临给药之前呈非溶液状态，即在所述组合物中或该组合物的任一组分或组分混合物中不溶解、不溶剂化或不明显溶解或溶剂化，即溶解或溶剂化程度低于40％，以低于20％为佳，低于10％更好。这样，皮质醇拮抗剂一般呈固态、晶体或无定形态，整个组合物则为固态至半固态且基本不含水的系统(即含水量低于10％或5％)，其中分散着微粒化(或纳米化)的和/或晶体形式的和/或无定形的(可以是微粒化的)皮质醇拮抗剂。就以上定义而言，临用前所述组合物及其组分的温度是室温(即15-30℃)。
然而，本发明组合物在临用前并非必须呈固态，它也可以呈液态或乳液。此时，合适的活性物质包括可溶于例如微乳液、聚合物胶束或脂类-聚合物混合物形成的混合胶束的哪些，表面释放控速物质则包括A-B-A型嵌段共聚物，例如帕洛沙姆，尤其是Pluronic F68和Pluronic F127。Pluronic F68和Pluronic F127的特征在于受热后会由液态转化至半固态(Pluronic F127凝胶的药物释放，Chen-Chow，Pai-Chie，博士论文，俄亥俄州立大学，1979)。极性脂类也具有会从液态变成半固态的相变特征。特别有用的单酸甘油酯是甘油一油酸酯和甘油一亚油酸酯，它们可由液态反胶束相转变成半固态立方液晶相。
虽然本发明特别优选酮康唑及其异构体，但优选的皮质醇拮抗剂还包括酮康唑的衍生物。此类化合物包括结构上与其相关，体内降皮质醇活性能力与之相近的化合物。此类衍生物的抗皮质醇活性一般为酮康唑的至少30％，至少50％为佳，至少75％或85或更高则更好。如何对酮康唑进行不显著影响其活性的化学修饰对本领域技术人员来说显而易见，而且/或可通过常规试验或模型来制备和检测。至少，以下式I所代表的这些化合物可认为是上述酮康唑的衍生物。
Figure A0180390400081
其中，R1和R5是相同或不同的C1-3烷基，R2和R3相同或不同，可以是H，卤原子或一卤代或多卤代甲基，R4是(CH2)nCH3基团，其中的n是0、1或2。酮康唑本身也是式I化合物之一，其时的R1和R5是CH2，R2和R3是Cl，R4是CH3。
本说明书中，“酮康唑”包括其本身及以上所述的其异构体和衍生物。
“控释”指活性成分以一种有调的方式从制剂中释放并为机体所吸收，所述方式取决于释放速度控制剂以及活性成分、释放速度控制剂和制剂介质环境(例如胃液)之间的相互作用。本发明组合物可以是定时控释系统，即，将制剂设计成以一种特定的时段方式释放出活性物质。大部分的活性成分并不立即释放，而是被延迟、维持或延长。因此，“控释”包括业内所知的维持、延迟、延长或被改变的释放，与瞬释剂型相对。
“控释”已为本领域所公知，一般依赖于给药后制剂内的状态改变，至少这种状态改变引起了活性成分从制剂中的释放。状态的改变可以是由于例如温度，pH，离子浓度等的改变。所述状态改变包括相变和/或胶凝。
本发明组合物提供了一种非常有效和灵活的皮质醇控释方式。在本发明优选实施方式之一中，皮质醇拮抗剂的体内吸收至少可维持0.5小时，以1或2小时为佳，3或4小时更好，6或8小时尤其好。就治疗代谢综合征而言，药物释放以持续1-12小时为宜，2-12小时为佳，3-8小时，例如4至6小时之间更好。
缓释可在上述时间内保持药学有效量的皮质醇拮抗剂可被吸收并存在于患者的血浆中。在本发明中，药学有效量(水平)即能够引起皮质醇活性生理性显著降低，尤其是循环皮质醇水平生理学显著降低的量。药学有效即生理有效皮质醇拮抗剂水平和生理性显著的循环皮质醇水平降低因不同患者而异，但不难确定，尤其是根据所治病症的重要参数来确定。例如，就酮康唑而言，较好的是，缓释能使酮康唑的循环血浆水平在至少2小时，3小时或4小时以上，例如4-8小时或4-6小时内维持在100ng/ml以上(一般在200，500甚至1000ng/ml以上)。
皮质醇拮抗剂的生理有效循环血浆水平不仅因患者不同而异，而且因皮质醇拮抗剂不同而异。为了清楚起见，如果血浆内的皮质醇拮抗剂水平不一致，则相关器官例如肾上腺内的循环血浆水平显得很重要。
可将活性成分从本发明制剂中的体内释放速度与该组合物在体内情况模拟环境中的体外溶解速度相关联。这样，皮质醇拮抗剂的体外溶解可维持至少0.75小时，以1或2小时为佳，3或4小时更好，6或8小时尤其好，这与市售酮康唑瞬释产品的约0.5小时构成反差。实施例包括一个测定体外溶解的试验。
本发明的优点之一就是可将体外溶解信息与皮质醇拮抗剂在体内达到最大血浆浓度50％所需时间相关联。这样就可以建立起tp0.5与t50％之间可信的关联性。tp0.5即皮质醇拮抗剂在体内达到最大血浆浓度50％所需的时间，t50％即体外溶解(释放)达到剂量50％所需的时间。对至少一种释放速度控制剂是单酸甘油酯尤其是富含一油酸和/或一亚油酸脂族酰基链的单酸甘油酯而言，上述关联性可表示为：
tp0.5＝1.0至1.5+0.75至0.95t50％
实施例12解释道，这样的关联性对一族不同的皮质醇拮抗剂来说可能是相同的。这种关联性意味着可在体外再现体内实验，并大批量地鉴定合适的候选制剂。
如上所述，体内皮质醇水平一般在夜间升高和达到峰值。出人意料的是，本发明的部分优选制剂可延迟皮质醇拮抗剂释放的启动。这种延迟的优点在于可在患者醒时给药(例如临睡前，9-11p.m.之间)，但皮质醇拮抗剂的释放却被延迟，使得皮质醇拮抗剂的血浆水平更贴合循环皮质醇水平的正常节律。藉此，皮质醇合成抑制剂例如酮康唑可在最适当的时刻被用来抵消皮质醇合成夜间的增多。
因此，本发明优选实施方式之一中，皮质醇拮抗剂的循环血浆水平在给药后1/2小时以后才达到药学有效水平，1小时以后为佳，2小时以后更好。对“药学有效”的可操作性定义可见前文就缓释所述部分。
因此，本发明制剂一般从给药到达到药学有效血浆水平之间有一段“滞后期”。定义和研究这种皮质醇拮抗剂释放启动延迟的另一种方法是计算tlst，即活性成分出现于血浆前最后一次取样的时间与血浆中第一次测得活性成分的时间的数均值。例如，如果自给药后每隔20分钟进行一次样品分析，在第300分钟时仍未测得拮抗剂，但在第320分钟时测到了拮抗剂，则tlst即310分钟。tlst可能会因所用检测方法而略有不同；根据本发明所述的方法，酮康唑在血浆的浓度只有达到或超过100ng/ml时才能被测得。本发明组合物的tlst一般超过0.5小时，以1小时以上为佳，1.5甚至2小时以上更好。tlst一般为平均值，因为患者与患者之间可能存在较大的差异。
利用组合物为了释放出有效成分而需与其环境反应(例如组合物吸收水分，对pH改变做出反应)和经历相变所需的时间和即可实现所述的延迟。
本领域技术人员不难看出，本发明制剂的药物动力学参数，例如Cmax(皮质醇拮抗剂的最高血浆浓度)，tmax(达到皮质醇拮抗剂最高血浆浓度所需的时间)，tlst(如前所述)和生物利用度取决于例如：(1)皮质醇拮抗剂的选择，(2)释放速度控制剂的选择，(3)给药途径和(4)患者情况。就(1)而言，对体外特性的研究和比较显示，某些皮质醇拮抗剂的体内特性与体外相似，因而制剂后具有相似的药物动力学/动态学特性，见实施例8至12。
较好的是，当皮质醇拮抗剂是酮康唑时，从给药后到其血浆水平首次超过100ng/ml所需的时间在0.5小时以上，1小时以上为佳，2或3小时以上更好。正如后文将详细论述的，这样的延迟通过将本发明组合物口服即可实现。患者之间可能存在较大的差异，以上值反映的是多患者样品的典型值或平均值。
和皮质醇拮抗剂达到循环浓度阈值所需的时间一样，可依据皮质醇拮抗剂循环浓度达到峰值所需的时间，将本发明制剂释放的延迟和持续与标准瞬释剂型例如Nizoral_对比。这段时间一般为给药后2小时以上，3小时以上更好，例如4至8小时之间。
含于本发明组合物中给药的皮质醇拮抗剂血浆浓度的典型曲线具有明显的4相。在第一相期间，皮质醇拮抗剂从制剂中的释放极少，其循环水平的升高即使有也是可以忽略的。第二相期间，血浆浓度有一个相当陡直的升高。第三相是一个循环水平大致保持平稳的“平台”期。最后一相，循环水平降至起始浓度。相3和相4的区分可能不明显，血浆浓度可能在达到峰值后缓慢下降。在该血浆曲线中皮质醇拮抗剂浓度有一个延迟的相当迅速的升高是本发明的优点之一。测定皮质醇拮抗剂浓度的这一升高究竟有多快可通过测定从tlst到达到Cmax所经历的时间，这一时间以7小时以下为宜，6小时以下更好，也可能在4小时以下，但可能因患者和制剂不同而存在显著差异。
合适的释放速度控制剂是药学上认可的能够改变皮质醇拮抗剂被机体得到并吸收的速度的赋形剂。释放速度控制剂是按照预定方式改变活性成分释放方式的关键。该物质和/或其所在的整个制剂在给药后的相变能力提供了允许活性成分从组合物中缓慢且持续释放的机制。
释放速度控制剂的形式以便于皮质醇拮抗剂分散于其中的固体或半固体基质为宜。相反，简单的胶囊、薄膜、包衣等会在活性成分与机体之间形成临时屏障，但它们并非本领域所述的释放速度控制剂。
在本发明优选实施方式之一中，所述释放速度控制剂是液体，以极性液体为佳，即具有一个疏水性部分和至少一个亲水性部分的化合物。较好的是，所述释放速度控制剂包含脂肪酸，尤其是脂肪酸酯，例如含有C6-26的饱和或不饱和脂肪酸组分。
本发明所述脂肪酸酯中的饱和脂肪酸部分可选自例如：己酸，辛酸，癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，花生油酸和二十二烷酸。
本发明所述脂肪酸酯中的不饱和脂肪酸部分可选自例如：棕榈油酸，油酸，亚油酸，亚麻酸和花生四烯酸。
尤其适合本发明的脂肪酸酯选自：多元醇的脂肪酸酯，羟基羧酸的脂肪酸酯，单糖的脂肪酸酯，甘油磷酸酯衍生物的脂肪酸酯，甘油硫酸酯衍生物的脂肪酸酯，和它们的混合物。以上当脂肪酸酯的含羟基组分为多价时，该含羟基组分可被一种或多种脂肪酸部分或完全酯化。
本发明脂肪酸酯的多元醇组分宜选自：甘油，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，二酰基半乳糖基甘油，二酰基二半乳糖基甘油，赤藓醇，木糖醇，核糖醇，阿拉伯糖醇，甘露醇和山梨醇。由多元醇形成的脂肪酸酯可以是一价或多价的，例如二价，三价等，优选的是脂肪酸单酯。多元醇上酯键的形成位置是任意的。当脂肪酸酯为二酯、三酯等时，其中的脂肪酸组分可以相同或不同。在本发明最好的实施方式中，所述多元醇为甘油。
当本发明所用的脂肪酸酯是由羟基羧酸(或其衍生物)与脂肪酸(或其衍生物)形成时，其中的羟基羧酸组分宜选自：苹果酸，酒石酸，柠檬酸和乳酸。
如上所述，本发明脂肪酸酯中的含羟基组分还可以是糖类，例如葡萄糖、甘露糖、果糖、苏糖、古洛糖、阿拉伯糖、核糖、赤藓糖、来苏糖、半乳糖、山梨糖、阿卓糖、塔罗糖(tallose)、艾杜糖、鼠李糖或阿洛糖等单糖。当所述含羟基组分是单糖时，所述脂肪酸酯最好是山梨糖、半乳糖、核糖和鼠李糖的单糖脂肪酸单酯。
本发明脂肪酸酯的含羟基组分还可以是甘油磷酸酯衍生物，选自磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇和磷脂酰甘油。
尤其有意义的含磷脂化合物是其中脂肪酸酯为甘油磷酸酯的脂肪酸酯衍生物的化合物，其中的脂肪酸组分选自：月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，油酸，亚油酸，亚麻酸和二十二烷酸。此类有用的脂肪酸酯例如：二油酰磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，二二十二烷酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰甘油，二月桂酰基磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油，二棕榈酰基磷脂酰甘油，二硬脂酰基磷脂酰甘油，二棕榈酰基磷脂酸，和它们的混合物。
本发明所用的许多脂肪酸酯都是已知化合物，可以购得，或通过常规酯化反应制得，例如脂肪酸衍生物(例如相应酸的酰氯)与含羟基化合物(如有必要可用合适的保护基保护)反应，根据需要去除保护基后，分离出脂肪酸酯。许多市售的脂肪酸酯被用于食品和制药，而且一般不需要将其制成近乎100％纯的脂肪酸酯。例如，Danisco Grindsted Ingredients A/S的甘油单油酸酯(Rylo MG 19_)是一种非常纯的产品，约含98wt％以上的单酯，单酯中80wt％以上(例如92wt％)是甘油一油酸酯，其余为甘油一亚油酸酯，甘油一棕榈酸酯和甘油一硬脂酸酯。因此，本发明所用的脂肪酸酯可以是多种脂肪酸酯的混合物。另一种市售甘油一油酸酯产品是Danisco的Rylo MG20_。
所述脂肪酸酯可以是甘油酯，也可以是磷脂，己脂肪酸酯化的sn-甘油-3-磷酸酯。
尤其好的释放速度控制剂是甘油酯，包括甘油一脂、二酯和三酯，其中的脂肪酸侧链含6-22个碳原子，以16-22个为佳。特别好的是富含C16-22不饱和脂肪酸的单酸甘油酯。本发明组合物也可以采用例如甘油二油酸酯等甘油二酯。后者可以美国专利5,807,573所述的组合物为基础，该专利公开了一种基于甘油酯的控释组合物，是至少一种含C16-22不饱和脂肪酸链的二酰基甘油与至少一种磷脂的混合物，所述磷脂是甘油磷脂或鞘磷脂。本发明优选甘油二油酸酯，尤其是其与卵磷脂和/或磷脂酰胆碱的混合物。
单酸甘油酯，例如甘油一油酸酯和富含甘油一油酸酯的混合单酸甘油酯特别适用于本发明组合物。“甘油一油酸酯”指以甘油一油酸酯为主的产品，但也可能包含甘油的其他油酸及其他脂肪酸酯。因此，本发明的组合物可含有甘油一油酸酯或甘油一亚油酸酯，单优选甘油一油酸酯。
已发现，含有甘油一油酸酯之类单酸甘油酯的组合物还宜包含少量甘油二酯，例如甘油二油酸酯。市售的单酸甘油酯产品(例如Rylo MG19_)可能含有少量例如0.5-2％的甘油二酯，主要为单酸甘油酯，还可能存在极少量的甘油三酯。在部分实验中，向Rylo MG19_(该起始物含1.0％甘油二酯和98.7％单酸甘油酯)加入2-9％甘油二酯，形成单酸甘油酯含量为90.9-97.7％的组合物。
对这些组合物溶解曲线的研究意外发现，中量(超过Rylo MG19_中的常见含量)甘油二酯的效果最好。因此，在优选实施方式中，本发明组合物在单酸甘油酯之外宜另含2.5-6.5wt％甘油二酯，以3-5.3wt％为佳。尤其好的是，组合物含97-94.5％单酸甘油酯和3-5.5％甘油二酯。
较好的是，所述极性脂类所含为液态而非晶体的脂肪酸部分。因此，所述脂肪酸部分最好是不饱和的而非饱和的。本发明组合物可包含多种脂肪酸和/或含脂肪酸分子的混合物；较好的是，这些脂肪酸中不饱和的占5或10％以上，20％以上更好，50％，甚至70％以上最好。
所述释放速度控制剂可以包含聚合物，它可以取代上述液态脂类，但更宜与之并存。
在本发明优选实施方式中，聚合物的作用是改变皮质醇拮抗剂从制剂中释放的速度。这些聚合物可以作为皮质醇拮抗剂释放的阻碍因素，例如抑制溶解皮质醇拮抗剂向制剂外扩散。优选的聚合物包括多糖。合适的聚合物包括：藻酸盐，聚丙烯酸(Carbopol)，几丁质，羧基乙烯基聚合物，纤维素和纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，粉末纤维素和淀粉及其衍生物。
脂肪酸酯尤其是甘油酯及其混合物是本发明优选的释放速度控制剂，但本发明制剂还宜包含其他脂类组分，例如C16-22的脂肪酸，例如油酸。
因此，本发明的优选组合物包含脂肪酸酯，尤其是甘油一油酸酯等单酸甘油酯，油酸或麻油和/或基于纤维素的聚合物。
本发明组合物还可以包含一种或多种除皮质醇拮抗剂之外的其他活性成分。其他活性成分的选择可根据所治的疾病和患者自身状况。生长激素、睾酮和雌激素(或效仿它们活性的类似物)可以与皮质醇拮抗剂，例如酮康唑，一同给药来治疗代谢综合征。“一同给药”并不要求将所有组分包含在同一制剂中，因为同一给药途径并不适合所有情况。
还可以加入其他释放速度控制剂以及其他药学上认可的载体，稳定剂和制剂改性剂。这些都是本领域所熟知的，包括pH调节剂，抗氧化剂和络合剂，例如二水合氯化钙，聚乙烯醇，二氧化钛，磷酸钙，氯化钠，盐酸，半乳糖甘露聚糖，硬葡聚糖，柠檬酸，NaHPO4和二水合柠檬酸三钠。
然而，本发明提供的组合物，其最简单的形式包含至少一种释放速度控制剂和药学有效量的皮质醇拮抗剂。
本发明组合物可包含1-1000mg皮质醇拮抗剂，多为50-800mg，较好的是200-600mg(如200mg酮康唑)。这占组合物总重的1-99％，一般为10-80％，较好的是25-75％。
已发现，皮质醇活性过度与许多疾病有有关，因此，本发明组合物适合用于治疗所有这些疾病。降皮质醇药物疗法曾被考虑用来缓解紧张症(医学假设13：31-44，1984)，抗皮质醇疗法曾被建议用于治疗包括Cushing氏病/综合征和抑郁症在内的多种疾病(精神神经内分泌学22：(增刊1)S3-10，1997)。可用本发明组合物治疗的其他疾病还包括与雄激素相关的疾病，例如前列腺癌，多毛症和多囊卵巢综合征。因此，本发明还提供了用于治疗皮质醇活性和/或雄激素活性升高相关性疾病的组合物。可作为适应症的，其中皮质醇和/或雄激素水平的升高至少是可见症状的部分诱因，或者构成其他疾病的危发因素。
然而，本发明组合物特别适用于预防或治疗代谢综合征或II型糖尿病或它们的综合征和并发症。因此，本发明优选实施方式之一提供一种用于治疗代谢综合征或II型糖尿病的皮质醇拮抗剂控释组合物，其中包含至少一种释放速度控制剂和药学有效量的皮质醇拮抗剂。
“治疗”指完全或部分缓解至少一种与代谢综合征和II型糖尿病相关疾病或并发症的症状。本发明还提供一种治疗代谢综合征或II型糖尿病以及相关症状和并发症的方法，包括给予本发明所述的组合物。本发明组合物可用于治疗哺乳动物，尤其是人。
此前，甘油一油酸酯已被用于控释制剂。此前的用途主要与放入体腔或某些部位例如放入腹腔的制剂有关，见WO92/09272和美国专利5,262,164。然而，现在本发明意外发现，含甘油一油酸酯之类释放速度控制剂的本发明组合物可以口服。当组合物通过胃肠道(GI)时，皮质醇拮抗剂可按照所需的时间相关性方式释放而被吸收。
出人意料的是，所述组合物在口服时仍能达到要求的皮质醇拮抗剂血浆水平。活性成分的吸收可发生在胃肠道的任意部位。可采用已知方法，例如用含酸性缓冲剂的肠溶包衣以实现在中至下胃肠道释放。然而，本发明意外发现，可以实现皮质醇拮抗剂在胃内的持续良好吸收。为了协助组合物滞留在胃内，可在组合物中加入膨胀性聚合物。胃通过幽门将其内容物排入小肠。如果片剂比幽门大，它们就能够长时间停留在胃内。为了便于吞咽，片剂应到胃内才膨胀并迅速膨大。或者，可制备能在胃内停留较久的“漂浮”制剂，漂浮在胃的内容物之上。欲制备漂浮制剂，可在片剂中加入可形成凝胶的亲水胶体(例如HPMC)和低密度填料。
非常出人意料的是，皮质醇拮抗剂如本发明所述进行制剂时可在小肠内吸收。由于小肠内的pH比胃内高，(例如)酮康唑的吸收可能被认为微乎其微。但是，前述发现却为本发明赋予了另一优点，即，如果药物吸收可在胃肠道全程或大部分区段发生，则其吸收的时间可进一步延长。
小肠吸收后常会看到活性成分的血浆水平降低，有时这是有利的，例如在需要长时间内的多低峰剂量时。淋巴吸收可能与小肠吸收有关，可将组合物设计成加强淋巴吸收，例如通过加入油酸。在所述碱性制剂(例如实施例7制剂I)出人意料的实现了小肠吸收之外，还可以利用肠溶包衣来增强小肠吸收使之强于胃吸收。
虽然本发明制剂可用各种已知途径给药，例如包括颊侧和舌下的口服，透皮，透粘膜(包括鼻粘膜)，肺内，直肠，阴道内或肠胃外(包括静脉、皮下或肌内)，但优选的是口服。因此，本发明实施方式之一提供了一种适合口服(尤其当所述皮质醇拮抗剂为酮康唑时)并允许或促进皮质醇拮抗剂主要在胃内吸收的皮质醇拮抗剂控释组合物，包含至少一种释放速度控制剂和药学有效量的所述皮质醇拮抗剂。对其他皮质醇拮抗剂而言，该组合物还可允许或促进皮质醇拮抗剂在小肠内的吸收。
所述吸收可以沿胃肠道全程进行，但对酮康唑之类皮质醇拮抗剂而言，其进入血浆循环的大部分(即50％以上，60％以上更好，80％或90％以上更好)在胃内吸收。所述吸收既可以通过淋巴途径也可以通过肝途径。
制备口服组合物的合适方法是已知的。制剂的形式可以是片剂，胶囊，粉剂，糖浆，乳液或悬浮液，优选片剂和胶囊。以固态或半固体形式为佳的本发明组合物可用明胶或类似的胶囊包裹以便口服。所述胶囊可以是例如000号大小的明胶胶囊，43.000Capsugel(Bornem，Belgium)之类硬胶囊，也可以是软胶囊，优选硬明胶胶囊。合适的胶囊化和片剂技术可参见Takada K.等在“药物控释传递全书”(1999)2：698-728所述。通常，胶囊的作用仅在于作为含活性成分和释放速度控制剂的组合物的容器。胶囊在服药后会迅速变得可渗透/崩解或分解，一般在5-15分钟内，因此不是本发明所述的释放速度控制剂。
如前所述，本发明组合物最好以胶囊或片剂形式口服。这样的制剂可在服用后和皮质醇拮抗剂的整个控释过程中保持基本单一的形式。所给制剂的大小一般从0.5至1.5cm3不等，以1cm3左右为宜，其中不包括胶囊的体积。所述制剂可崩解成数份，例如2到3份，但每一份仍基本上呈球形。制剂保留一定程度的完整性(例如胶囊消失后)适合设计成在胃内滞留的制剂。这还意味着所述组合物与胃肠道粘膜的接触最少，剂量较大的球形只有很少一部分表面与粘膜接触。这样，释放速度控制剂或其他组分的生物粘附性基本不用考虑，制剂组分的选择与其生物粘附性无关。生物粘附性制剂一般包含小颗粒或设计成尽可能扩大与粘膜的接触。
本发明组合物可用各种如实施例所述的已知方法来配制。较好的是，在组合物熔点以上制备皮质醇拮抗剂和释放速度控制剂的均质分散体，然后固化。或者，也可将释放速度控制剂冷冻，然后粉碎成细粉，再与皮质醇拮抗剂及其他赋形剂干混成均相制剂。
因此，本发明还提供制备皮质醇拮抗剂控释组合物的方法，包括将所述皮质醇拮抗剂与释放速度控制剂混合成均相制剂。
甘油一油酸酯及类似化合物曾被由作生物粘附剂，例如Nielsen等的美国专利5,995,502和WO98/47487所述。
Hansen等的WO95/26715用脂肪酸酯作为生物粘附剂用于粘附于或通过包括小肠粘膜在内的粘膜。Nielsen等的WO98/47487描述的生物粘附性组合物含有某些作为调节剂的结构单元(structruant)，优选脂肪酸酯，它们能够形成一种或多种感胶离子液晶。Nielsen等的WO97/13528描述的生物粘附性组合物含有包含在生物粘附性基质内的抗疱疹病毒，所述基质是基于能形成感胶离子液晶相的脂肪酸酯。
以下将通过非限定性实施例进一步说明本发明，其中：
图1是本发明组合物溶解速度曲线与Nizoral_(Fungoral)的比较；
图2是实施例7所述，表3中制剂E在健康人体内的血浆曲线；
图3是表3中制剂E平均血浆曲线与Nizoral_的比较；
图4是实施例7所述，表3中制剂F在健康人体内的血浆曲线；
图5是表3中制剂F平均血浆曲线与Nizoral_的比较；
图6是实施例7所述，表3中制剂I在健康人体内的血浆曲线；
图7是表3中制剂I平均血浆曲线与Nizoral_的比较；
图8是实施例7所述，表3中制剂J在健康人体内的血浆曲线；
图9是表3中制剂J平均血浆曲线与Nizoral_的比较；
图10是实施例7所述，表3中制剂A在健康人体内的血浆曲线；
图11是表3中制剂A平均血浆曲线与Nizoral_的比较；
图12是实施例7所述，表3中制剂B在健康人体内的血浆曲线；
图11是表3中制剂B平均血浆曲线与Nizoral_的比较；
图14显示表3中制剂J，E和F的体外/体内关联性，即体外溶解(释放)达剂量50％所需时间t50％与体内达到最大血浆浓度50％所需的时间tp0.5。用作对照的是200mg Nizoral_(瞬释(IR)产品数据，Huang，Y.C.等，抗生素化学治疗，1986，30(2)：206-10和Daneshmend，T.K.等，抗生素化学治疗杂志，1986，18(2)：289-91)。虚线曲线显示线性回归(实线)的95％置信区间；
图15显示实施例9组合物的溶解速度曲线；
图16显示实施例10组合物的溶解速度曲线；
图17显示实施例11组合物的溶解速度曲线。
实施例
材料：
                        表1赋形剂赋形剂           缩写           供应商                     质量甘油一油酸酯    GMO           Danisco Ingr.甘油二油酸酯    GDO           Danisco Ingr.磷脂酰胆碱      PC            Lucas MayerSesamolja       SO            Apoteksbolaget            Ph Eur酮康唑          KC            Gufic Health Care Ltd.油酸            OA            Kebo Lab.羟丙基甲基纤维素        HPMC        Sigma               USP羧甲基纤维素钠          SCMC        Sigma               USPCarbopol 934P级         CP          BF Goodrich         Ph蔗糖                                Sigma               USP藻酸钠/Kelgin Lv        Na-Alg      Kelco二水合氯化钙            CaCl2      Apoteksbolaget      Ph Eur聚乙烯醇                PvA         Sigma               USP二氧化钛                TiO         Sigma磷酸钙                  TriCaP      Merck               BP注射用水                WFI         Braun               Ph Eur氯化钠                  NaCl        Merck               pa37％盐酸                HCl         Merck               pa半乳糖甘露聚糖                      Pentapharm Ltd.硬葡聚糖                            Alban Muller Int.柠檬酸                  CA          Apoteksbolaget      Ph Eur二水合磷酸氢二钠        NaHPO4     Merck               pa二水合柠檬酸三钠        NaCA        Merck               pa溶液
模拟胃液，
2.0gNaCl+7ml HCl(发烟，37％)，用蒸馏水稀释至1000ml。
柠檬酸缓冲液，pH1：
将21.1ml 0.1M NaCA和88.9ml 0.1M HCl混合，用1M NaOH调节至pH1.0。
柠檬酸-磷酸盐缓冲液，pH7：
将7.0ml 0.1M CA和33.0ml 0.2NaHPO4混合。
其他：
硬明胶胶囊，尺寸000号，Capsugel
实施例1
在40℃，按照以下比例将酮康唑(USP)加入熔融的甘油二油酸酯：
组分 wt％
酮康唑 20
甘油二油酸酯 48
磷脂酰胆碱 32
制备以上制剂有多种方法。其中之一是：将磷脂酰胆碱溶于乙醇(95％)，向其中加入甘油二油酸酯。将所得混合物冻干至恒重。将混合物加热至40℃，加入酮康唑。然后，将制剂制成均质的混合物，然后将其装入硬明胶胶囊(43,000Capsugel_)。用HPLC评价酮康唑的均匀度。实施例2
在37℃，用以下方法测定酮康唑在甘油一油酸酯中的溶解度。取2g酮康唑(USP)样品，按不同比例与甘油一油酸酯混合，37℃将其放在磁力搅拌仪上。观察含1、3和5wt％酮康唑的样品，看是否有晶体。含1wt％酮康唑的样品在2小时后，18小时前完全溶解。含3wt％酮康唑的样品在48小时后成为均质的溶液，此后不再发生变化。含5wt％酮康唑的样品中有晶体存在，说明其未完全溶解。因此，在37℃，酮康唑在甘油一油酸酯中的溶解度是有限的，估计约为1-3wt％。
在40℃，按以下比例将酮康唑(USP)加入熔融的GMO：
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 80
制备以上制剂有多种方法。其中之一是：在40℃将酮康唑加入熔融的甘油一油酸酯，搅拌至均匀。然后，每粒硬明胶胶囊中装1g该混合物(43,000Capsugel_)。
另一种方法是，将冻干的甘油一油酸酯研为粉末，向其中加入酮康唑。然后在低温下将所得混合物制备均匀。在每粒胶囊中装1g该制剂。在溶解试验前，该胶囊保存于冰箱中。
用HPLC测定酮康唑的均匀度。
实施例3
按以下比例将酮康唑(USP)加入甘油一油酸酯和麻油：
组分  wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 70.4
麻油 9.6
实施例4
室温下，用实施例1中的方法测定酮康唑在油酸中的溶解度。将含5、10、15和33wt％酮康唑的样品与油酸混合，24小时和48小时后观察酮康唑是否溶解。24小时后，含5wt％酮康唑的样品完全溶解，48小时后，含10wt％酮康唑的样品完全溶解。因此，据估计，酮康唑在油酸中的溶解度约为10wt％。
将酮康唑(USP)加入不同配比的甘油一油酸酯与油酸的混合物中：
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 70
油酸 10
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 60
麻油 20
实施例5
制备本发明的以下制剂：
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 70.4
麻油 9.6
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 78
羟丙基甲基纤维素 2
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 79
藻酸钠 1
含藻酸钠(Kelgin-LV，Kelco)：
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 58
藻酸钠 1
油酸 21
含藻酸钠(Kelgin-LV，Kelco)和氯化钙：
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 58
藻酸钠 1
氯化钙 2
熔融的粉碎甘油一油酸酯
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 56
藻酸钠 1
氯化钙 2.5
油酸 21
羟丙基甲基纤维素(Sigma，USP)：
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 74
藻酸钠 1
氯化钙 3.3
羟丙基甲基纤维素 2
含羧甲基纤维素钠(Sigma，USP)：
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 75
藻酸钠 1
氯化钙 2.5
含羧甲基纤维素钠 2
含Carbopol 934P(BF Goodrich)：
组分 wt％
酮康唑 20
甘油一油酸酯 74
藻酸钠 1
氯化钙 2.6
Carbopol  2
实施例6
用可进行254nm光谱检测的1型USP仪测定以上(及其他)组合物中酮康唑从硬明胶胶囊内释放速度控制剂基质中的释放曲线。
用以下两种方法之一制备制剂：用冻干GMO
将GMO和研铂在冷冻箱内放置过夜。然后将GMO研成细粉。将GMO粉末与干的KC，NaAlg，CaCl2，HPMC，SCMC和/或CP混合成均匀的制剂。每粒胶囊中装1g该制剂。将所得胶囊保存于冰箱中，待溶解试验。用熔融GMO
40℃熔化GMO，与KC，NaAlg，CaCl2，HPMC，SCMC和/或CP混合成均匀的制剂。该制剂在冰箱中冷却，直至其稠度变厚，但仍可用注射器注射。每粒胶囊中装1g该制剂，保存于冰箱中，待溶解试验。
如下制备用作介质的溶液。不含胃蛋白酶的USP XXIII模拟胃液(SGF)：2.0gNaCl+7ml HCl，发烟，37％，用蒸馏水稀释至1000ml。所得SGF的pH为1.2。pH1的柠檬酸钠缓冲液：将21.1ml 0.1M NaCA与88.9ml 0.1M的HCl混合，用1M的NaOH调节至pH1.0。pH7的柠檬酸-磷酸盐缓冲液：将7.0ml 0.1M的CA与33.0ml 0.2M的NaHPO4混合。
此外，对组合物的溶胀率和浮力进行研究。先将含50ml SGF的烧瓶加热至37℃，然后进行目测。将烧瓶放在以150-200rpm慢速转动的振荡板上，胶囊于是下落。启动计时器，观察其浮力和溶胀率。
试验结果见表2和图1。
制剂的组成(％，w/w) 时间(h)50％释放        37℃对胶囊在SGF中的目测
30分钟前的溶胀率 浮力
GMO/KC80/20 0.8 极少 漂浮
GMO/KC/OA60/20/20170/20/101 2.21.8 极少极少 漂浮漂浮
GMO/KC/HPMC78/20/21 1.6 极少 漂浮
GMO/KC/HPMC/TriCaP67/20/3/10 极少 漂浮
GMO/KC/OA/HPMC67/20/11/2 极少 漂浮
GMO/KC/OA/HPMC/TiO257/20/11/2/10 极少 沉降
GMO/KC/OA/HPMC/TriCaP63/20/5/2/1057/20/11/2/10 极少极少 漂浮沉降
GMO/KC/HPMC/TriCaP/硬葡聚糖61/20/2/15/2.6 极少 沉降
GMO/KC/HPMC/TriCaP/半乳糖甘露聚糖60/20/2/15/3 极少 漂浮
GMO/KC/SCMC78/20/2 极少 先漂浮，后漂浮
GMO/KC/SO70.4/20/9.6 1.6 不可用(碎裂) 漂浮
GMO/KC/Carbopol78/20/2 极少 漂浮
GMO/KC/NaAlg79/20/12 1.5 极少 漂浮
GMO/KC/NaAlg/OA58/20/1/211 2.0 极少 漂浮
GMO/KC/NaAlg/OA/HPMC/Tri-CaP56/20/1/11/2/10 极少 沉降
GMO/KC/NaAlg/CaCl276/20/1/2176/20/1/22 2.1 极少 漂浮
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/OA56/20/1/2.5/211 3.5 极少 漂浮
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC74/20/1/3.3/22 5.4 极少 漂浮
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC/PVA
74/20/1/2.5/2/5 极少 漂浮
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC/TiO274/20/1/2.5/2/5 不可用(碎裂) 漂浮
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/HPMC/蔗糖74/20/1/2.6/2/51 极少 漂浮
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/SCMC75/20/1/2.5/22 5.1 极少 漂浮
GMO/KC/NaAlg/CaCl2/Carbopol74/20/1/2.6/2 4.8 极少 漂浮
GDO/PC/KC48/16/20 6.5 极少 漂浮
1＝用熔融GMO制成
2＝用冻干GMO制成
实施例7
为了确定6种制剂(200mg酮康唑)的单次口服剂量、安全性、耐受性和药物动力学曲线，对12名志愿者进行了一次小规模、I期、三路交叉、一次夜间口服剂量、交叉分组试验。测定的是硬明胶胶囊的剂量。采血时间为给药前，给药后0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，6，12，16和18小时。
将表3中的制剂装入硬明胶胶囊(43,000)。将制剂A和B制成肠溶包衣硬明胶胶囊给药，以Eudragit作为包衣材料。因此，这些可作为“小肠”制剂，即欲使其中活性物质在小肠内吸收。肠溶包衣被设计成可耐胃液，因此其tmax被延长，超过GMO等释放速度控制剂。其他制剂为“胃溶”即不耐胃液的制剂。
对装填后的胶囊进行包衣。实施例6的体外释放试验中，先将包衣胶囊在模拟胃液(pH1.2)中放2小时，然后改放在模拟肠液(pH7.7)中，结果显示，酮康唑在后者中溶解，在酸性介质中不溶解。如所预计的，pH3以上溶解的酮康唑若如本发明配制，其溶解量与无包衣胶囊相当。
测定酮康唑血浆水平的方法是按照Kay Hay Yuen和Kok Khiang Peh在《层析法杂志B》(715，(1998)，436-440)上所述。
结果见表3及附图。
                                       表3
制剂编号：组成 酮康唑血浆浓度超过100ng/ml所需平均时间(分钟±sd)
E：GMO/HPMC/TriCaP/KC(63/2/15/20) 250±95(n＝6)
F：GMO/NaAlg/KC(79/1/20) 180±105(n＝6)
I：GMO/OA/HPMC/NaAlg/TriCaP/KC(52/2/1/20/20) 220±135(n＝6)
J：GMO/KC(80/20) 195±130(n＝6)
A：GMO/OA/KC(70/20/10) 360±85(n＝5)
B：GMO/OA/KC(59/21/20) 345±225(n＝6)
而且，没有人出现副作用。Nizoral的常见副作用是胃肠道刺激。
有的结果显示酮康唑在小肠内被完全吸收，例如受试者1的制剂F和受试者8的制剂E和I。这些制剂并非为肠吸收所设计，但其血浆水平与专为肠吸收制剂的相当。这样的小肠吸收虽然出人意料但有时却是有利的。可将肠吸收制剂与胃吸收制剂一同给药。
进一步研究了这些制剂的药物动力学特征，结果见表4和表5。
                               表4
参数                                                      制剂
    A     B     E     F     I     J
    N     5     6     6     6     6     6
    Cmax(ng/ml)±sd     792.20±361.568     595.72±799.452     2278.35±1358.281     2074.00±885.778     1900.58±1092.738     2550.05±934.900
    最小值     472.70     263.80     876.90     880.10     721.10     1048.90
    中值     743.10     674.30     1898.20     2002.20     1662.65     2415.40
    最大值     1403.50     2300.50     4715.90     3369.90     3952.30     3616.80
    CV％     45.6     83.3     59.6     42.7     57.5     36.7
    tmax(h)±sd     8.80±1.789     8.00±2.191     6.17±1.835     5.50±2.168     7.67±0.816     5.75±1.782
    最小值     8.00     6.00     3.00     3.00     6.00     2.50
    中值     8.00     8.00     6.00     5.00     8.00     6.00
    最大值     12.00     12.00     8.00     8.00     8.00     8.00
    CV％     20.3     27.4     29.8     39.4     10.6     31.0
    AUC(0-tz)(ng.h/ml)±sd     4312.15±3130.644     3807.66±2982.569     12068.10±9082.754     10236.20±3918.934     10447.79±8742.368     12500.44±4408.601
    最小值     892.50     527.60     3985.70     3689.79     2973.87     4561.06
    中值     4660.58     3851.25     10125.53     10265.18     7639.92     16707.76
    最大值     9091.27     8524.96     29178.95     14546.73     27340.06     16707.76
    CV％     72.6     78.3     75.3     38.3     83.7     35.3
AUC(曲线下)＝0至t时刻血浆/血液浓度-时间曲线下面积，t即最后一次测得浓度的时刻。
                                                         表5
   参数     E     F     I     J
   t50％(h)     4.23     2.44     18.41a     1.87
   tlst(h)±SD     3.58±1.23     2.58±1.48     3.25±1.93     2.75±1.782
   t最后(h)±SD     15.2±1.84     14.5±1.22     14.7±1.63     14.7±1.07
   t＞100(h)±SD     9.50±3.55     9.67±2.56     9.33±4.71     10.1±2.56
   tmax(h)±SD     6.17±1.835     5.50±2.618     7.67±0.816     5.75±1.782
   Cmax(ng/ml)±SD     2278.35±1358.281     2074.00±855.788     1900.58±1092.738     2550.05±934.900
   AUC(0-tz)(ng·h/ml)±SD     12068.10±9082.754     10236.20±3918.934     10447.79±8742.386     12500.44±4408.601
a：平衡时，预计仅释放50％。
表中的数均值定义如下：
t50％：体外释放50％所需的时间；
t＞100：血浆水平超过检测极限所需的时间；
tlst：在血浆中测得酮康唑之前最后一次取样的时间与第一次在血浆中测得酮康唑的时间的算数平均值；
tp0.5：达到血浆浓度最大值的一半所需的时间；
t最后：与tlst相似，在血浆中可测得酮康唑的最后一次取样的时间与第一次发现酮康唑血浆水平低于检测极限的时间的算数平均值；
Tmax：与药物动力学研究中的标准定义相同，即达到血浆浓度最大值Cmax的时间；
Cmax(ng/ml)：测得的血浆浓度最大值。
实施例8
用实施例7中的释放改变组合物J、E和F(含200mg酮康唑)研究体外50％溶解(释放)时间与体内达到50％最大血浆浓度时间之间的体外/体内关联性。本领域技术人员知道，这是一种C水平(level C)函数关系，可用于根据溶解数据推测体内性能。结果见图14。根据数据的线性回归发现：
tp0.5＝1.203+0.85t50％
tp0.5：达到血浆浓度最大值的一半所需的时间；
t50％：体外释放50％所需的时间；
实施例9
按实施例2所述配制实施例7的组合物J、E和F，但加入皮质醇拮抗剂氨鲁米特(CAS编号125-84-8)代替酮康唑。将所得制剂装入硬明胶胶囊，然后按照实施例6所述测定其在模拟胃液中的体外溶解，以Orimeten_250mg作为瞬释产品对照。结果见图15。
                                    表6
制剂                              组成(wt％)
    氨鲁米特     GMO     Na-alg.     HPMC     TriCaP
    J     20     80     -     -     -
    F     20     79     1     -     -
    E     20     63     -     2     15
瞬释产品对照Orimeten_250mg片剂(氨鲁米特)
实施例10
按实施例2所述配制实施例7的组合物J、E和F，但加入皮质醇拮抗剂西咪替丁(CAS编号51481-61-9)代替酮康唑。将所得制剂装入硬明胶胶囊，然后按照实施例6所述测定其在模拟胃液中的体外溶解，以Acinil_200mg作为瞬释产品对照。结果见图16。
                                    表7
制剂                               组成(wt％)
    西咪替丁     GMO     Na-alg.     HPMC     TriCaP
    J     20     80     -     -     -
    F     20     79     1     -     -
    E     20     63     -     2     15
瞬释产品对照Acinil_250mg片剂(西咪替丁)
实施例11
按实施例2所述配制实施例7的组合物J、E和F，但加入皮质醇拮抗剂美替拉酮(CAS编号54-36-4)代替酮康唑。将所得制剂装入硬明胶胶囊，然后按照实施例6所述测定其在模拟胃液中的体外溶解，以Metopiron_250mg作为瞬释产品对照。结果见图17。
                                     表8
制剂                              组成(wt％)
    美替拉酮     GMO     Na-alg.     HPMC     TriCaP
    J     20     80     -     -     -
    F     20     79     1     -     -
    E     20     63     -     2     15
瞬释产品对照Metopiron_250mg片剂(美替拉酮)
实施例12
瞬释产品Orimeten_，Acinil_和Metopiron_的体外释放与Nizoral_相似，即药物释放达到50％所需的时间少于或大大少于30分钟(在图15，16和17中为10分钟)。
例如Acinil_瞬释产品的特征在于其在人体内生物利用度为70％，达到血浆浓度最大值的时间为1-2小时。这样的药物动力学参数与Nizoral_的相似。另一个例子是瞬释产品Orimeten_，它在人体内的生物利用度为90％，达到血浆浓度最大值的时间不超过2小时。这样的药物动力学参数也与Nizoral_的相似。瞬释产品Metopiron_的特征是在胃肠道内的迅速吸收，750mg给药一次后，达到人体内血浆浓度最大值的时间是1小时。这样的药物动力学参数也与Nizoral_的相似。
所以，可以认为，氨鲁米特、西咪替丁和美替拉酮的三种改变释放制剂J、E和F具有与实施例8的酮康唑改变释放制剂J、E和F相似的体外/体内相关性(图14)。利用这种相关性的结果见表9。
                                  表9
皮质醇拮抗剂或对照     制剂     t50％(h)     tp0.5(h)
氨鲁米特     J     7.6     7.6
    E     4.6     5.1
    F     7.9     7.9
Orimeten_     市售瞬释产品     ＜0.17     ＜1
西咪替丁     J     5.7     6.0
    E     3.6     4.3
    F     7.8     7.8
Acinil_200mg     市售瞬释产品     ＜0.17     ＜1
酮康唑     J     1.9     3.1
    E     2.4     3.4
    F     4.2     7.8
Nizoral_200mg     市售瞬释产品     ＜0.17     ～1
美替拉酮     J     0.7     1.8
    E     0.3     1.5
    F     0.4     1.5
Metopiron 250mg     市售瞬释产品     ＜0.17     ＜1

Claims (35)

1.一种皮质醇拮抗剂控释组合物，包含至少一种释放速度控制剂和所述皮质醇拮抗剂。
2.根据权利要求1所述的组合物，所述的皮质醇拮抗剂选自：丙戊酸钠，脑啡肽，阿片样物质，可乐定，缩宫素，米非司酮，酮康唑，氨鲁米特，美替拉酮，依托咪酯，曲洛司坦，米托坦，Trilostan，苯妥英，普鲁卡因，维生素C，水杨酸盐，西咪替丁，立多卡因，以及它们的类似物和等效衍生物。
3.根据权利要求1所述的组合物，所述的皮质醇拮抗剂是式(I)所示的化合物，其中的R1和R5是相同或不同的C1-3烷基，R2和R3相同或不同，可以是H，卤原子或一卤代或多卤代甲基，R4是(CH2)nCH3基团，其中的n是0、1或2。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述的皮质醇拮抗剂是酮康唑。
5.根据权利要求1所述的组合物，所述的皮质醇拮抗剂是皮质醇合成抑制剂。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，皮质醇拮抗剂的体外释放至少可持续2小时。
7.根据权利要求6所述的组合物，皮质醇拮抗剂的体外释放至少可持续4小时。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，皮质醇拮抗剂的体内吸收至少可持续2小时。
9.根据权利要求8所述的组合物，皮质醇拮抗剂的体内吸收至少可持续4小时。
10.根据权利要求4所述的组合物，所述组合物可使酮康唑的循环血浆水平保持高于200ng/ml至少4小时。
11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，皮质醇拮抗剂的循环血浆水平至少在给药后30分钟才达到药学有效量。
12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述至少一种释放速度控制剂是固体、半固体、无定形体、液晶或液体基质，优选固体或半固体基质，基质中分散有所述皮质醇拮抗剂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述至少一种释放速度控制剂是脂类。
14.根据权利要求13所述的组合物，所述脂类是极性脂类。
15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述的释放速度控制剂是脂肪酸酯，其中的脂肪酸组分是含有6至26个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸。
16.根据权利要求15所述的组合物，所述脂肪酸组分选自：棕榈油酸，油酸，亚油酸，亚麻酸和花生四烯酸。
17.根据权利要求15或16所述的组合物，所述脂肪酸酯由多元醇与脂肪酸构成，所述多元醇选自：甘油，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，二酰基半乳糖基甘油，二酰基二半乳糖基甘油，赤藓醇，木糖醇，核糖醇，阿拉伯糖醇，甘露醇和山梨醇。
18.根据权利要求15或16所述的组合物，所述脂肪酸酯由羟基羧酸与脂肪酸构成，所述羟基羧酸选自：苹果酸，酒石酸，柠檬酸和乳酸。
19.根据权利要求15或16所述的组合物，所述脂肪酸酯中的含羟基组分是单糖或甘油磷酸酯衍生物，所述单糖选自：葡萄糖、甘露糖、果糖、苏糖、古洛糖、阿拉伯糖、核糖、赤藓糖、来苏糖、半乳糖、山梨糖、阿卓糖、塔罗糖、艾杜糖、鼠李糖或阿洛糖，所述甘油磷酸酯衍生物选自：磷脂酸，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇和二磷脂酰甘油。
20.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，所述至少一种释放速度控制剂是脂肪酸酯，选自：二油酰磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱，二硬脂酰磷脂酰胆碱，二二十二烷酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰甘油，二月桂酰基磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油，二棕榈酰基磷脂酰甘油，二硬脂酰基磷脂酰甘油，二棕榈酰基磷脂酸，和它们的混合物。
21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述至少一种释放速度控制剂是甘油一酯或甘油二酯。
22.根据权利要求21所述的组合物，所述至少一种释放速度控制剂选自：甘油二油酸酯，甘油一油酸酯和甘油一亚油酸酯。
23.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，所述至少一种释放速度控制剂是聚合物。
24.根据权利要求23所述的组合物，所述聚合物选自：藻酸酯(盐)，聚丙烯酸(Carbopol)，几丁质，羧基乙烯基聚合物，纤维素和纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，粉末纤维素和淀粉，以及它们的衍生物。
25.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，所述至少一种释放速度控制剂是脂肪酸酯，油酸或麻油和或纤维素类聚合物的混合物。
26.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，被制成适合人及其他哺乳动物口服的形式。
27.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，在口服后和在皮质醇拮抗剂控释的全过程中基本保持单一形式。
28.一种对哺乳动物体内皮质醇活性进行拮抗或抑制的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-27所述组合物，所述有效量为能够降低皮质醇合成或循环水平或限制皮质醇生物作用的有效量。
29.一种预防或治疗哺乳动物代谢综合征，II型糖尿病或相关症状和并发症的方法，包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-27所述组合物，所述有效量为能够治疗代谢综合征，II型糖尿病或相关症状和并发症的一种或多种临床表征的有效量。
30.一种制备用于皮质醇拮抗剂控释的组合物的方法，包括将所述皮质醇拮抗剂与至少一种释放速度控制剂混合。
31.权利要求1至27中任一项所述组合物的治疗用途。
32.权利要求1至27中任一项所述组合物在治疗以血液皮质醇含量过高为特征或与之相关疾病中的用途。
33.权利要求1至27中任一项所述组合物在人类疾病治疗中的用途。
34.权利要求1至27中任一项所述组合物在治疗代谢综合征或II型糖尿病中的用途。
35.皮质醇拮抗剂和释放速度控制剂在制造用于治疗代谢综合征或II型糖尿病的皮质醇拮抗剂控释剂中的用途。
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