TW202143997A - 口服藥物組合物 - Google Patents

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汪順洪
任東
李小平
莫毅
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Abstract

本發明揭露一種肽醯胺類化合物（化合物A）的口服藥物組合物：

Description

口服藥物組合物
本發明涉及一種肽醯胺類化合物的口服藥物組合物。本發明還涉及該口服藥物組合物的製備方法和用途。
生物利用度低，限制了其臨床使用。例如，已上市的索馬魯肽片絕對生物利用度僅0.4-1%。為了達到起效所需的血藥濃度，口服劑量較高，對於某些成本較高或治療窗較窄的多肽藥物難以實現口服給藥。因此，改善多肽藥物的口服生物利用度是實現多肽藥物口服給藥的關鍵。
多數多肽類藥物由於其易受胃內酸啟動的蛋白酶的降解導致多肽藥物的活性降低，通常採用腸溶包衣技術對多肽進行保護，製造複雜且成本較高。
WO2019/015644公佈了一類結構新穎、鎮痛效果佳的肽醯胺類化合物，通式如下：
Figure 02_image003
。此類化合物對人κ-阿片受體具有明顯激動作用。其中具體揭露了化合物A：
Figure 02_image001
，化學名稱：7-(D-苯丙氨醯基-D-苯丙氨醯基-D-亮氨醯基-D-賴氨醯基)-2-乙醯基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷(7-(D-phenylalanyl-D-phenylalanyl-D-leucyl-D-lysyl)-2-acetyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonane)。
本發明開發了一種口服多肽類藥物組合物，該組合物通過將多肽藥物與特定的吸收促進劑及其他非活性成分共同製備，能夠促進該多肽藥物在胃腸道的通透性，改善該多肽藥物的口服生物利用度，實現口服給藥，從而提高患者的依從性。
本發明提供了一種簡單的胃內給藥技術，較大程度地簡化了製造過程，同時可大幅提高多肽類化合物A的口服生物利用度。
本發明的一個目的是提供化合物A的口服藥物組合物：
Figure 02_image001
（化合物A）。
本發明顯著改善了化合物A的口服生物利用度，更有利於將化合物A開發為藥物。
本發明的另一個目的是提供製備該口服藥物組合物的方法。
本發明的另一個目的是提供該口服藥物組合物的用途。
在一個方面，本發明提供了一種口服藥物組合物，包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）吸收促進劑。
本發明的一些實施方案中，吸收促進劑選自N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽、4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽、月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽、辛酸鈉、癸酸鈉、癸酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一種或多種；較佳地，該可藥用鹽選自鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽的吸收促進劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A與N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽的重量比為：1:20-1:80，較佳1:40-1:60，進一步較佳1:40。
本發明的一些實施方案中，化合物A與N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽的重量比為1:20。
本發明的一些實施方案中，化合物A與N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽的重量比為1:30。
本發明的一些實施方案中，化合物A與N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽的重量比為1:40。
本發明的一些實施方案中，化合物A與N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽的重量比為1:80。
本發明的一些實施方案中，吸收促進劑為N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸鈉。
本發明的一些實施方案中，吸收促進劑為N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸鉀。
本發明的一些實施方案中，吸收促進劑為N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸鈣。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽的吸收促進劑; c)一種或多種選自以下的非活性成分： （1）填充劑，較佳地該填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或多種； （2）黏合劑，較佳地該黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、纖維素衍生物中的一種或多種；該纖維素衍生物選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素中的一種或多種； （3）崩解劑，較佳地該崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種； （4）pH調節劑，較佳地該pH調節劑選自枸櫞酸、無水枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫鈣、碳酸鈣中的一種或多種； （5）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （6）潤滑劑，較佳地該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽的吸收促進劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A與4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽的重量比為：1:20-1:200，較佳1:40-1:80，進一步較佳1:40。
本發明的一些實施方案中，化合物A與4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽的重量比為1:20。
本發明的一些實施方案中，化合物A與4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽的重量比為1:40。
本發明的一些實施方案中，化合物A與4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽的重量比為1:80。
本發明的一些實施方案中，化合物A與4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽的重量比為1:100。
本發明的一些實施方案中，化合物A與4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽的重量比為1:200。
本發明的一些實施方案中，化合物A與4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽的重量比為3:200。
本發明的一些實施方案中，吸收促進劑為4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸鈉。本發明的一些實施方案中，吸收促進劑為4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸鉀。
本發明的一些實施方案中，吸收促進劑為4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸鈣。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽的吸收促進劑; c)一種或多種選自以下的非活性成分： （1）填充劑，較佳地該填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或多種； （2）黏合劑，較佳地該黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、纖維素衍生物中的一種或多種；該纖維素衍生物選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素中的一種或多種； （3）崩解劑，較佳地該崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種； （4）pH調節劑，較佳地該pH調節劑選自枸櫞酸、無水枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫鈣、碳酸鈣中的一種或多種； （5）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （6）潤滑劑，較佳地該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。
本發明的一些實施方案中，該潤滑劑為硬脂酸鎂。
本發明的一些實施方案中，該填充劑為微晶纖維素和/或無水磷酸氫鈣。
本發明的一些實施方案中，該黏合劑為聚維酮。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A）； b）4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽； c）潤滑劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：潤滑劑的重量比為1:（20-200）:（0.2-2）。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：潤滑劑的重量比為1: 200:2。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A）； b）4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽； c）硬脂酸鎂。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：硬脂酸鎂的重量比為1:（20-200）:（0.2-2）。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：硬脂酸鎂的重量比為1: 200:2。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A）； b）4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽； c）填充劑； d）黏合劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：填充劑：黏合劑的重量比為1:（20-200）:200:5。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：填充劑：黏合劑的重量比為1:200:200:5。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A）； b）4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽； c）微晶纖維素； d）聚維酮。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：微晶纖維素：聚維酮的重量比為1:（20-200）:200:5。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：微晶纖維素：聚維酮的重量比為1:200:200:5。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A）； b）4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽； c）填充劑； d）黏合劑； e）潤滑劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：填充劑：黏合劑：潤滑劑的重量比為1:（20-200）:200:5:（1-5）。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：填充劑：黏合劑：潤滑劑的重量比為1:200:200:5:（4-5），例如1:200:200:5:4.06。.
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：填充劑：黏合劑：潤滑劑的重量比為3:200:200:5:1。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：填充劑：黏合劑：潤滑劑的重量比為3:200:200:5:4。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A）； b）4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽； c）微晶纖維素； d）聚維酮； e）硬脂酸鎂。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：微晶纖維素：聚維酮：硬脂酸鎂的重量比為（1-3）:（20-200）:200:5:（1-5）。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：微晶纖維素：聚維酮：硬脂酸鎂的重量比為1: 200:200:5:（4-5），例如1:200:200:5:4.06。.
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：微晶纖維素：聚維酮：硬脂酸鎂的重量比為3:200:200:5:4。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A）； b）4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽； c）聚維酮； d）無水磷酸氫鈣； e）硬脂酸鎂。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：聚維酮：無水磷酸氫鈣：硬脂酸鎂的重量比為（1-3）:（20-200）:5:200:（1-5）。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：聚維酮：無水磷酸氫鈣：硬脂酸鎂的重量比為3:200:5:200:4。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A）； b）4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽； c）表面活性劑； d）填充劑； e）潤滑劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：表面活性劑：填充劑：潤滑劑的重量比為（1-3）:（20-200）:（3-9）:200:（1-5），例如3:200:6:200:1。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A）； b）4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽； c）丙二醇單月桂酸酯和/或聚乙二醇（例如聚乙二醇300）； d）無水磷酸氫鈣； e）硬脂酸鎂。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A）； b）4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽； c）丙二醇單月桂酸酯； d）聚乙二醇300； e）無水磷酸氫鈣； f）硬脂酸鎂。
本發明的一些實施方案中，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：丙二醇單月桂酸酯：聚乙二醇300：無水磷酸氫鈣：硬脂酸鎂的重量比為（1-3）:（20-200）:（3-9）:（3-9）:200:（1-5），例如3:200:3:3:200:1。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽的吸收促進劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽的重量比為1:10-1:150，例如1:10、1:15、1:20、1:30、1:50、1:75、1:100或1:150。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自月桂醯-L-肉堿的吸收促進劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿的重量比為1:10-1:50，較佳1:10-1:20，進一步較佳1:10。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿的重量比為1:10。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿的重量比為1:20。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿的重量比為1:50。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽的吸收促進劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽的重量比為1:15-1:150，較佳月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽用量為75-150mg，進一步較佳月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽用量為75mg。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽的重量比為1:15。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽的重量比為1:20。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽的重量比為1:30。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽的重量比為1:75。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽的重量比為1:100。
本發明的一些實施方案中，化合物A與月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽的重量比為1:150。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物中的吸收促進劑選自月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽時,該藥物組合物中不含有腸溶輔料。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物中的吸收促進劑選自月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽時，該藥物組合物的劑型不為腸溶片劑或腸溶膠囊劑。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物中的吸收促進劑選自月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽時，該藥物組合物的劑型為胃溶膠囊劑、胃溶片劑或胃溶顆粒劑。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽的吸收促進劑； c）一種或多種選自以下的非活性成分： （1）填充劑，較佳地該填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或多種； （2）黏合劑，較佳地該黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、纖維素衍生物中的一種或多種；該纖維素衍生物選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素的一種或多種； （3）崩解劑，較佳地該崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種； （4）pH調節劑，較佳地該pH調節劑選自枸櫞酸、無水枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫鈣、碳酸鈣中的一種或多種； （5）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （6）潤滑劑，較佳地該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）月桂醯-L-肉堿； c）pH調節劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A：月桂醯-L-肉堿：pH調節劑的重量比為：1:（10-50）:24。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）月桂醯-L-肉堿； c）枸櫞酸。
本發明的一些實施方案中，化合物A：月桂醯-L-肉堿：枸櫞酸的重量比為：1:（10-50）:24。
本發明的一些實施方案中，化合物A：月桂醯-L-肉堿：枸櫞酸的重量比為：1:50:24。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自癸酸鈉的吸收促進劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A與癸酸鈉重量比為1:50-1:200，較佳1:100-1:200最佳1:100。
本發明的一些實施方案中，化合物A與癸酸鈉的重量比為1:50。
本發明的一些實施方案中，化合物A與癸酸鈉的重量比為1:100。
本發明的一些實施方案中，化合物A與癸酸鈉的重量比為1:200。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自癸酸鈉的吸收促進劑； c）一種或多種選自以下的非活性成分： （1）填充劑，較佳地該填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或多種； （2）黏合劑，較佳地該黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、纖維素衍生物中的一種或多種；該纖維素衍生物選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素中的一種或多種； （3）崩解劑，較佳地該崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種； （4）甘油酯，較佳地該甘油酯選自單辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯中的一種或多種。 （5）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （6）潤滑劑，較佳地該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。
本發明的一些實施方案中，黏合劑為聚維酮。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）癸酸鈉； c）聚維酮。
本發明的一些實施方案中，化合物A：癸酸鈉：聚維酮的重量比為1：（50-200）：50，例如1:50:50，1:100:50或1:200:50。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自癸酸的吸收促進劑； c）一種或多種選自以下的非活性成分： （1）填充劑，較佳地該填充劑選在微晶纖維素、乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或多種； （2）黏合劑，較佳地該黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、纖維素衍生物中的一種或多種；該纖維素衍生物選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素中的一種或多種； （3）崩解劑，較佳地該崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種； （4）甘油酯，較佳地該甘油酯選自單辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯中的一種或多種。（5）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （6）潤滑劑，較佳地該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。 本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的吸收促進劑。
本發明的一些實施方案中，化合物A與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯重量比為：1:600-1:3600，較佳1:2400-1:3600，最佳1:2400。
本發明的一些實施方案中，化合物A與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比為1:600。
本發明的一些實施方案中，化合物A與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比為1:1200。
本發明的一些實施方案中，化合物A與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比為1:1800。
本發明的一些實施方案中，化合物A與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比為1:2400。
本發明的一些實施方案中，化合物A與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比為1:3600。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的吸收促進劑； c）一種或多種選自以下的非活性成分： （1）疏水介質，較佳地該疏水介質選自椰子油、蓖麻油、橄欖油中的一種或多種； （2）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （3）甘油酯，較佳地該甘油酯選自單辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯中的一種或多種。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）選自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的吸收促進劑； c）一種或多種選自以下的非活性成分： （1）疏水介質，較佳地該疏水介質選自椰子油、蓖麻油、橄欖油中的一種或多種； （2）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （3）除辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯以外的甘油酯，較佳地該甘油酯選自單辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯中的一種或多種。
本發明的一些實施方案中，口服藥物組合物包括： a）化合物A：
Figure 02_image001
（化合物A），以及 b）辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯； c）癸酸。
本發明的一些實施方案中，化合物A：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：癸酸的重量比為1：（3000-6000）：（50-200），例如1：3000：（50-100）或1:（4000-6000）：200，例如1:3000:50，1:3000:75，1:3000:100，1:4000:200或1:6000:200。
本發明的一些實施方案中，該口服藥物組合物為溶液劑、混懸劑、顆粒劑、粉末劑、膠囊劑、片劑或其他口服劑型。
本發明的一些實施方案中，該口服藥物組合物為胃溶膠囊劑、胃溶片劑或胃溶顆粒劑。
在發明的一些實施方案中，化合物（A）以治療有效量或單位劑量存在於該口服藥物組合物中。在發明的一些實施方案中，化合物（A）以小於1mg、1-3mg、3-5mg、5-10mg、10-25mg、25-32mg、32-100mg或大於100mg的劑量存在於該口服藥物組合物中。
本發明的一些實施方案中，上述口服藥物組合物是這樣製備得到的：將化合物A、吸收促進劑和其他非活性成分直接混合後填充膠囊或壓片。
本發明的一些實施方案中，上述口服藥物組合物是這樣製備得到的：將化合物A、吸收促進劑和其他非活性成分濕法制粒後填充膠囊或壓片。
本發明的一些實施方案中，上述口服藥物組合物是這樣製備得到的：將化合物A、吸收促進劑和親水性非活性成分濕法制粒後分散于疏水介質，填充膠囊。
本發明中，該口服藥物組合物還可以使用常規製備製造製備為溶液劑、混懸劑、顆粒劑、粉末劑或其他口服劑型。
本發明中，膠囊劑可以是硬膠囊劑或軟膠囊劑。
本發明還提供了該口服藥物組合物在製備治療與κ阿片樣物質受體相關的疾病或病況的藥物中的用途。
本發明還提供了一種治療受試者中與κ阿片樣物質受體相關的疾病或病況的方法，包括給受試者施用上述任一項的口服藥物組合物。
本發明的一些實施方案中，與κ阿片樣物質受體相關的疾病或病況選自疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
本發明的一些實施方案中，該疼痛選自神經性疼痛、軀體痛、內臟痛和皮膚痛。
本發明的一些實施方案中，所述的疾病或病況選自關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛和GI紊亂（胃腸道紊亂）相關的疼痛。
在本發明的一個實施方案中，該口服藥物組合物可用於治療急慢性疼痛和瘙癢。
在某些實施方案中，該口服藥物組合物按照每天給藥1、2或3次的方式被施用於受試者。
在某些實施方案中，該受試者為哺乳動物，例如牛科動物、馬科動物、豬科動物、犬科動物、貓科動物、齧齒類動物、靈長類動物；其中，特別較佳的受試者為人。
除非有相反的陳述，在說明書和請求項書中使用的術語具有下述含義。 （1）SNAC ：N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸單鈉鹽。 （2）4-CNAB ：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸單鈉鹽。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
實施例中使用的原料/試劑為商購或自製，實施例中處方均為單製劑用量。
如無特殊說明，以下實施例中“0#膠囊”指的是可用於製備胃溶硬膠囊劑的殼，其規格為0#。
化合物A參照WO2019/015644公佈的方法製備得到。 實施例1
將3mg 化合物A溶於生理鹽水中，配製得到0.06mg/mL生理鹽水溶液。 實施例2
將5mg 化合物A和150mg SNAC混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例3
將5mg 化合物A和100mg SNAC混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例4
將5mg 化合物A和200mg SNAC混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例5
將5mg 化合物A和400mg SNAC混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例6
將5mg 化合物A、50mg月桂醯-L-肉堿和120mg枸櫞酸混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例7
將5mg 化合物A和100mg 4-CNAB混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例8
將5mg 化合物A和200mg 4-CNAB混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例9
將5mg 化合物A和400mg 4-CNAB混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例10
將1mg 化合物A和200mg 4-CNAB混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例11
將1mg 化合物A、200mg 4-CNAB、2mg硬脂酸鎂混合均勻後壓片。 實施例12
將1mg 化合物A、200mg 4-CNAB、200mg微晶纖維素、5mg聚維酮混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例13
將1mg 化合物A、200mg 4-CNAB、200mg微晶纖維素、5mg聚維酮、4.06mg硬脂酸鎂混合均勻後壓片。 實施例14
取1mg 化合物A、200mg 4-CNAB、200mg微晶纖維素、5mg聚維酮，將化合物A與4-CNAB溶解在水中旋轉蒸發乾燥後研磨粉碎，與其他非活性成分混合均勻後填充於0#膠囊中。 實施例15
取1mg 化合物A、200mg 4-CNAB、200mg微晶纖維素、5mg聚維酮、4.06mg硬脂酸鎂，化合物A與4-CNAB溶解在水中旋轉蒸發乾燥後研磨粉碎，與其他非活性成分混合均勻後壓片。 實施例16
將2mg化合物A和200mg 4-CNAB混合均勻後填充於0#膠囊內。 實施例17
將3mg化合物A和200mg 4-CNAB混合均勻後填充於0#膠囊內。 實施例18
將10mg化合物A和200mg 4-CNAB混合均勻後填充於0#膠囊內。 實施例19
將3mg 化合物A、200mg 4-CNAB、5mg聚維酮、200mg微晶纖維素、4mg硬脂酸鎂混合均勻後填充於0#膠囊內。 實施例20
將3mg 化合物A、200mg 4-CNAB、5mg聚維酮、200mg無水磷酸氫鈣、4mg硬脂酸鎂混合均勻後填充於0#膠囊內。 實施例21
①將3mg 化合物A、200mg 4-CNAB混合均勻。 ②將3mg丙二醇單月桂酸酯和3mg聚乙二醇300採用200mg無水磷酸氫鈣吸收分散。 ③將上兩步樣品混合均勻。 ④加入1mg硬脂酸鎂，混合均勻後填充於0#膠囊內。 實施例22
將100mg 化合物A、5g聚維酮K12和5g癸酸鈉在100g純化水中溶解完全後冷凍乾燥，乾燥樣品過120目篩，填充於0#膠囊內。 實施例23
將100mg 化合物A、5g聚維酮K12和10g癸酸鈉在100g純化水中溶解完全後冷凍乾燥，乾燥樣品過120目篩，填充於0#膠囊內。 實施例24
將25mg 化合物A、1.25g聚維酮K12和5g癸酸鈉在100g純化水中溶解完全後冷凍乾燥，乾燥樣品過120目篩，填充於00#膠囊內。 實施例25
將1mg 化合物A和0.6g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加純化水溶解完全得10ml溶液。 實施例26
將1mg 化合物A和1.2g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加純化水溶解完全得10ml溶液。 實施例27
將1mg 化合物A和1.8g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加純化水溶解完全得10ml溶液。 實施例28
將1mg 化合物A和2.4g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加純化水溶解完全得10ml溶液。 實施例29
將1mg 化合物A和3.6g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯加純化水溶解完全得10ml溶液。 實施例30
將1mg 化合物A和0.6g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯超聲分散混懸均勻後填充於0#膠囊內。 實施例31
將1mg 化合物A和1.8g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯超聲分散混懸均勻後填充於0#膠囊內。 實施例32
將5mg 化合物A和3.0g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯超聲分散混懸均勻後填充於0#膠囊內。 實施例33
將1mg 化合物A、3g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和50mg癸酸鈉加純化水溶解完全得10ml溶液。 實施例34
將1mg 化合物A、3g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和75mg癸酸鈉加純化水溶解完全得10ml溶液。 實施例35
將1mg 化合物A、3g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和100mg癸酸鈉加純化水溶解完全得10ml溶液。 實施例36
將1mg 化合物A、4g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和200mg癸酸加純化水溶解完全得10ml溶液。 實施例37
將1mg 化合物A、6g辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和200mg癸酸加純化水溶解完全得10ml溶液。 實施例38
將5mg 化合物A、50mg月桂醯-L-肉堿填充於0#膠囊中。 實施例39
將5mg 化合物A、100mg月桂醯-L-肉堿填充於0#膠囊中。 實施例40
將5mg 化合物A、250mg月桂醯-L-肉堿填充於0#膠囊中。 實施例41
將5mg 化合物A、100mg月桂醯-L-肉堿填充於0#腸溶膠囊中。 實施例42
將5mg 化合物A、75mg月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽填充於0#膠囊中。 實施例43
將5mg 化合物A、100mg月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽填充於0#膠囊中。 實施例44
將5mg 化合物A、150mg月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽填充於0#膠囊中。 實施例45
將1mg 化合物A、75mg月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽填充於0#膠囊中。 實施例46
將1mg 化合物A、100mg月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽填充於0#膠囊中。 實施例47
將1mg 化合物A、150mg月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽填充於0#膠囊中。 實施例48
將1mg 化合物A、200mg己酸鈉填充於0#膠囊中。 實施例49
將1mg 化合物A、100mg辛酸鈉填充於0#膠囊中。 實施例50
將1mg 化合物A、200mg月桂酸鈉填充於0#膠囊中。 實施例51
將1mg 化合物A、200mg肉豆蔻酸鈉填充於0#膠囊中。 實施例52
將1mg 化合物A、200mg棕櫚酸鈉填充於0#膠囊中。 測試例1
將實施例1得到的化合物A生理鹽水溶液單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只），於0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。
將實施例2得到的膠囊單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只5粒樣品後，於0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表1  SNAC對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例2 125±47 3.46±1.62
結果和討論： 處方中加入150mg SNAC後生物利用度明顯提高，絕對生物利用度可達3.46%。 測試例2
將實施例3-5得到的膠囊單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只1粒樣品後，於0、0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、4、8、10、12 和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表2  SNAC用量對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例3 6.88±5.8 2.18±1.3
實施例4 109±56 9.82±3.8
實施例5 41.2±22 5.60±3.3
結果和討論： 化合物A與SNAC重量比在1:20-1:80範圍內均能顯著改善化合物A的生物利用度，化合物A與SNAC重量比為1:40時絕對生物利用度更佳。 測試例3
將實施例6得到的膠囊單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只5粒樣品後，於0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、28、48 和 72h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表3  配方對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例6 451±384 6.62±5.3
結果和討論： 處方中加入50mg月桂醯-L-肉堿和120mg枸櫞酸時具有良好促進吸收作用，化合A絕對生物利用度達6.62%。 測試例4
將實施例7-9得到的膠囊單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只1粒樣品後，於0、0.083、0.25、0.5、0.75、1、2、4、8、10、12 和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表4   4-CNAB用量對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例7 61.7±48 4.83±2.7
實施例8 166±54 10.5±1.6
實施例9 80.7±70 6.63±4.5
結果和討論： 化合物A與4-CNAB重量比在1:20-1:80範圍內均能顯著改善化合物A的生物利用度，化合物A與4-CNAB重量比為1:40時絕對生物利用度更佳。 測試例5
將實施例10-15採用不同製造製備得到的製劑樣品單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只1粒/片樣品後，於0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12、24、28和48 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表5不同製劑製造對化合物A吸收的影響
配方 製劑方法 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 溶於生理鹽水中 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例10 混合均勻後膠囊填充 15.8±11 6.14±4.1
實施例11 混合均勻後壓片 14.5±15 5.57±5.5
實施例12 混合均勻後膠囊填充 24.1±19 8.57±7.1
實施例13 混合均勻後壓片 22.0±7.4 7.91±2.9
實施例14 化合物A與4-CNAB溶解在水中旋轉蒸發乾燥後研磨粉碎，與其他輔料混合均勻後膠囊填充 18.4±3.2 5.70±0.46
實施例15 化合物A與4-CNAB溶解在水中旋轉蒸發乾燥後研磨粉碎，與其他輔料混合均勻後壓片 14.2±3.6 6.28±1.9
結果和討論： 處方中加入4-CNAB後不同劑型及製備製造製備樣品絕對生物利用度均顯著增加。 測試例6
將實施例22-24得到的製劑樣品單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只1粒樣品後，於0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12和24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表6癸酸鈉用量對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例22 1.53±0.19 1.36±0.15
實施例23 9.10±3.7 5.59±2.0
實施例24 15.9±14 5.73±3.3
結果和討論： 處方中癸酸鈉以劑量回應的方式改善了化合物A的生物利用度，當化合物A與癸酸鈉重量比為1:50時生物利用度無明顯改變，當化合物A與癸酸鈉重量比為1:100和1:200時生物利用度顯著增加。 測試例7
將實施例25-29得到的製劑樣品單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只10ml樣品後，於0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表7  辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯用量對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例25 20.0±3.4 6.97±2.7
實施例26 16.3±4.0 6.53±1.4
實施例27 17.4±7.5 6.75±2.6
實施例28 20.6±4.9 9.38±1.6
實施例29 21.9±18 7.73±4.6
結果和討論： 處方中化合物A與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯重量比為1:600-1:3600時生物利用度顯著提升，且重量比為1:2400時絕對生物利用度更佳。 測試例8
將實施例25、27、30-32得到的製劑樣品單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）後，於0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表8  劑型及規格對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例25 20.0±3.4 6.97±2.7
實施例30 28.0±11 8.63±2.5
實施例27 17.4±7.5 6.75±2.6
實施例31 17.8±4.7 6.47±1.8
實施例32 65.1±40 6.97±4.7
結果和討論： 處方中加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的溶液劑與膠囊劑均能將化合物A生物利用度顯著提升，且化合物A規格1mg和5mg時生物利用度提升程度相近。 測試例9
將實施例33-35得到的製劑樣品單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只10ml樣品後，於0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表9辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和癸酸鈉用量對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例33 17.9±12 7.52±5.1
實施例34 16.1±7.3 6.95±2.6
實施例35 23.2±4.5 12.2±2.9
結果和討論： 處方中化合物A：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：癸酸鈉重量比為1:3000:50-100時化合物A生物利用度顯著提升，重量比為1:3000:100時生物利用度更佳。 測試例10
將實施例36-37得到的製劑樣品單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只10ml樣品後，於0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表10辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯和癸酸用量對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例36 15.0±5.8 6.02±1.7
實施例37 15.1±1.7 7.86±1.6
處方化合物A：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯：癸酸重量比為1:(4000-6000):200時化合物A生物利用度顯著提升，當重量比為1:6000:200時生物利用度更佳。 測試例11
將實施例43-45得到的製劑樣品單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只1粒樣品後，於0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表11月桂醯-L-肉堿用量對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例38 56.6±82 5.33±5.9
實施例39 232±124 16.7±5.2
實施例40 105±103 8.92±8.0
實施例41 62.8±13 4.05±0.48
結果和討論： 處方中化合物A與月桂醯-L-肉堿重量比為1:10-1:50時化合物A生物利用度顯著提升，重量比為1:20時生物利用度更佳。 化合物A與月桂醯-L-肉堿重量比為1:20時，胃溶膠囊是腸溶膠囊製劑生物利用度的4倍。 測試例12
將實施例42-47得到的製劑樣品單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只1粒樣品後，於0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表12月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽用量對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例42 117±49 11.8±6.1
實施例43 90.1±107 8.32±9.3
實施例44 125±33 8.30±1.3
實施例45 25.4±25 12.4±8.9
實施例46 16.5±8.3 9.17±5.3
實施例47 24.1±20 6.04±4.1
結果和討論： 化合物A與月桂醯-L-肉堿鹽酸鹽重量比為1:15-1:150時化合物A生物利用度顯著提高，其中重量比為1:15和1:75時生物利用度更佳。 測試例13
將實施例24、48-52得到的製劑樣品單次口服給與雄性Beagle犬（每個製劑3只）每只1粒樣品後，於0、0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12和 24 h時取靜脈血，以化合物A血漿濃度作為時間的函數所做的點得到的曲線下面積計算出絕對生物利用度（F%）（相對於化合物A靜脈注射劑量）。 表13  脂肪酸鹽種類對化合物A吸收的影響
配方 Cmax (ng/ml) F%
實施例1 2.60±0.49 1.81±0.01
實施例24 15.9±14 5.73±3.3
實施例48 1.80±1.1 0.792±0.31
實施例49 13.7±4.11 1.58±1.11
實施例50 3.54±1.1 1.53±0.31
實施例51 0.837±0.48 1.22±0.38
實施例52 1.48±1.0 1.36±0.22
結果和討論： 不同脂肪鏈長度脂肪酸鹽對生物利用度的影響不同，脂肪鏈長度為C6 -C16 的脂肪酸鹽中，僅脂肪鏈長度為C10 的脂肪酸鹽對化合物A的生物利用度具有明顯增強作用。
無
無
Figure 110109517-A0101-11-0001-2

Claims (34)

  1. 一種口服藥物組合物，包括： a）化合物A：
    Figure 03_image001
    （化合物A），以及 b）吸收促進劑。
  2. 如請求項1所述的口服藥物組合物，其中，吸收促進劑選自N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽、4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽、月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽、辛酸鈉、癸酸鈉、癸酸、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯中的一種或多種；較佳地，該可藥用鹽選自鈉鹽、鉀鹽或鈣鹽。
  3. 如請求項2所述的口服藥物組合物，其中，吸收促進劑選自N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽。
  4. 如請求項3所述的口服藥物組合物，其中，化合物A與N-[8-(2-羥基苯甲醯基)氨基]辛酸或其可藥用鹽的重量比為：1:20-1:80，較佳1:40-1:60，進一步較佳1:40。
  5. 如請求項3或請求項4所述的口服藥物組合物，還包括一種或多種選自以下的非活性成分： （1）填充劑，較佳地該填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或多種； （2）黏合劑，較佳地該黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、纖維素衍生物中的一種或多種；該纖維素衍生物選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素中的一種或多種； （3）崩解劑，較佳地該崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種； （4）pH調節劑，較佳地該pH調節劑選自枸櫞酸、無水枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫鈣、碳酸鈣中的一種或多種； （5）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （6）潤滑劑，較佳地該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。
  6. 如請求項2所述的口服藥物組合物，其中，吸收促進劑選自4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽。
  7. 如請求項6所述的口服藥物組合物，其中，化合物A與4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽的重量比為：1:20-1:200，進一步較佳1:40-1:80，更進一步較佳1:40或3:200。
  8. 如請求項6或請求項7所述的口服藥物組合物，還包括一種或多種選自以下的非活性成分： （1）填充劑，較佳地該填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或多種； （2）黏合劑，較佳地該黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、纖維素衍生物中的一種或多種；該纖維素衍生物選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素一種或多種； （3）崩解劑，較佳地該崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種； （4）pH調節劑，較佳地該pH調節劑選自枸櫞酸、無水枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫鈣、碳酸鈣中的一種或多種； （5）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （6）潤滑劑，較佳地該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。
  9. 如請求項8所述的口服藥物組合物，該非活性成分為潤滑劑；較佳地化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：潤滑劑的重量比為1:（20-200）:（0.2-2），較佳地為1:200:2。
  10. 如請求項9所述的口服藥物組合物，其中潤滑劑為硬脂酸鎂。
  11. 如請求項8所述的口服藥物組合物，該非活性成分為填充劑和黏合劑；較佳地，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：填充劑：黏合劑的重量比為1:（20-200）:200:5，較佳地為1:200:200:5。
  12. 如請求項11所述的口服藥物組合物，其中填充劑為微晶纖維素，黏合劑為聚維酮。
  13. 如請求項8所述的口服藥物組合物，該非活性成分為填充劑、黏合劑和潤滑劑；較佳地，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：填充劑：黏合劑：潤滑劑的重量比為1:（20-200）:200:5:（1-5），較佳地為3:200:200:5:4，1:200:200:5:4或3:200:200:5:1。
  14. 如請求項13所述的口服藥物組合物，其中填充劑選自微晶纖維素或無水磷酸氫鈣，黏合劑為聚維酮，潤滑劑為硬脂酸鎂。
  15. 如請求項8所述的口服藥物組合物，該非活性成分為表面活性劑、填充劑和潤滑劑；較佳地，化合物A：4-[(4-氯-2-羥基-苯甲醯基）氨基]丁酸或其可藥用鹽：表面活性劑：填充劑：潤滑劑的重量比為3:200:6:200:1。
  16. 如請求項15所述的口服藥物組合物，其中表面活性劑為丙二醇單月桂酸酯和/或聚乙二醇，填充劑為無水磷酸氫鈣，潤滑劑為硬脂酸鎂。
  17. 如請求項2所述的口服藥物組合物，其中，吸收促進劑選自月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽。
  18. 如請求項17所述的口服藥物組合物，其中，化合物A與月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽的重量比為1:10-1:150，較佳1:10-1:100，進一步較佳1:10-1:75。
  19. 如請求項17或請求項18所述的口服藥物組合物，還包括一種或多種選自以下的非活性成分： （1）填充劑，較佳地該填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或多種； （2）黏合劑，較佳地該黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、纖維素衍生物中的一種或多種；該纖維素衍生物選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素中的一種或多種； （3）崩解劑，較佳地該崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種； （4）pH調節劑，較佳地該pH調節劑選自枸櫞酸、無水枸櫞酸、酒石酸、富馬酸、枸櫞酸鈉、磷酸氫鈣、碳酸鈣中的一種或多種； （5）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （6）潤滑劑，較佳地該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。
  20. 如請求項19所述的口服藥物組合物，該非活性成分為pH調節劑；較佳地，化合物A：月桂醯-L-肉堿或其鹽酸鹽：pH調節劑的重量比為：1:（10-50）:24。
  21. 如請求項20所述的口服藥物組合物，其中，pH調節劑為枸櫞酸。
  22. 如請求項2所述的口服藥物組合物，其中，吸收促進劑為癸酸鈉。
  23. 如請求項22所述的口服藥物組合物，其中，化合物A與癸酸鈉的重量比為1:50-1:200，較佳1:100-1:200，進一步較佳1:100。
  24. 如請求項22或請求項23所述的口服藥物組合物，還包括一種或多種選自以下的非活性成分： （1）填充劑，較佳地該填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或多種； （2）黏合劑，較佳地該黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、纖維素衍生物中的一種或多種；該纖維素衍生物選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素中的一種或多種； （3）崩解劑，較佳地該崩解劑選自交聯聚維酮、低取代羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉中的一種或多種； （4）甘油酯，較佳地該甘油酯選自單辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯中的一種或多種。（5）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （6）潤滑劑，較佳地該潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山崳酸甘油酯中的一種或多種。
  25. 如請求項2所述的口服藥物組合物，其中，吸收促進劑為癸酸。
  26. 如請求項25所述的口服藥物組合物，還包括一種或多種選自以下的非活性成分： （1）填充劑，較佳地該填充劑選自微晶纖維素、乳糖、甘露醇、無水磷酸氫鈣、預膠化澱粉、磷酸氫鈣二水合物中的一種或多種； （2）黏合劑，較佳地該黏合劑選自聚維酮、共聚維酮、纖維素衍生物中的一種或多種；該纖維素衍生物選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、甲基纖維素中的一種或多種； （3）疏水介質，較佳地該疏水介質選自椰子油、蓖麻油、橄欖油中的一種或多種； （4）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （5）甘油酯，較佳地該甘油酯選自單辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯中的一種或多種。
  27. 如請求項2所述的口服藥物組合物，其中，吸收促進劑為辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯。
  28. 如請求項27所述的口服藥物組合物，其中，化合物A與辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯的重量比為1:600-1:3600，較佳1:2400-1:3600，進一步較佳1:2400。
  29. 如請求項27或請求項28所述的口服藥物組合物，還包括一種或多種選自以下的非活性成分： （1）疏水介質，較佳地該疏水介質選自椰子油、蓖麻油、橄欖油中的一種或多種； （2）表面活性劑，較佳地該表面活性劑選自聚乙二醇、泊洛沙姆、磷脂、吐溫80、司盤40、丙二醇單月桂酸酯、十二烷基硫酸鈉中的一種或多種； （3）甘油酯，較佳地該甘油酯選自單辛酸甘油酯、三辛酸甘油酯中的一種或多種。
  30. 請求項1至請求項29任意一項所述的口服藥物組合物的製備方法，包括：將化合物A、吸收促進劑和其他非活性成分直接混合後填充膠囊或壓片；或將化合物A、吸收促進劑和其他非活性成分濕法制粒後填充膠囊或壓片；或將化合物A、吸收促進劑與親水性的其他非活性成分濕法制粒後分散于疏水介質，填充膠囊；或將化合物A、吸收促進劑和其他非活性成分溶解于純化水中製成溶液；或將化合物A、吸收促進劑和其他非活性成分溶解乾燥粉碎後填充膠囊或壓片。
  31. 請求項1至請求項29任意一項所述的口服藥物組合物在製備治療與κ阿片樣物質受體相關的疾病或病況的藥物中的用途。
  32. 如請求項31所述的用途，其中與κ阿片樣物質受體相關的疾病或病況選自疼痛、炎症、瘙癢、水腫、低鈉血症、低鉀血症、腸梗阻、咳嗽和青光眼。
  33. 如請求項32所述的用途，其中該疼痛選自神經性疼痛、軀體痛、內臟痛和皮膚痛。
  34. 如請求項33所述的用途，其中所述的疾病或病況選自關節炎疼痛、腎結石疼痛、子宮痙攣、痛經、子宮內膜異位症、消化不良、外科手術後疼痛、醫療處理後疼痛、眼部疼痛、耳炎疼痛、爆發性癌症疼痛和GI紊亂相關的疼痛。
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