PT85135B - Processo para a preparacao de misturas de diflunisal e trometamina - Google Patents
Processo para a preparacao de misturas de diflunisal e trometamina Download PDFInfo
- Publication number
- PT85135B PT85135B PT85135A PT8513587A PT85135B PT 85135 B PT85135 B PT 85135B PT 85135 A PT85135 A PT 85135A PT 8513587 A PT8513587 A PT 8513587A PT 85135 B PT85135 B PT 85135B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- diflunisal
- tromethamine
- treatment
- mixture
- tablet
- Prior art date
Links
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 title claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 53
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 39
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 22
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940085072 diflunisal 500 mg Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940097901 diflunisal 250 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 of a non-toxic Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MISTURAS DE DIFLUNISAL E TROMETAMINA
e trometamina, isto é,ΝΗρΟ(CHpOH)3, as quais exibem velocidades de absorção melhoradas e por conseguinte um periodo menor para iniciar actividade.
processo consiste em se incluir na referida mistura de 125 a 500 mg de diflunisal e de 50 a 424 mg de trometamina.
Esta mistura é utilizada, juntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitável para preparar composições farmacêuticas para o tratamento de dores e inflama- !
I ções
Antecedentes do invento diflunisal, ácido 2',4'-di-fluoro-4-hidroxi-/-l,1'-bi-fenil7-3-carboxilico, tem mostrado exibir actividade analgésica e anti-inflamatória, em seres humanos. Contudo, o diflunisal, é lento a iniciar a actividade surpreendentemente, descobriu-se que as composições do presente diminuem o periodo de inicio da actividade.
Sumário do invento
Este invento diz respeito misturas de diflunisal e trometamina. 0 diflunisal é descrito na Patente dos E.U.A. 3,714,226, que é aqui incorporada como referência. A mistura do presente invento aumenta marcadamente a velocidade de solubilização e de dissolução sob condições aquosas e melhora o perfil farmaco-cinético, quando com parado com o diflunisal sozinho.
Descrição detalhada do invento presente invento é dirigido a uma mistura de diflunisal e de trometamina. 0 diflunisal pode ser representado pela seguinte fórmula estrutural (A):
A trometamina pode ser representada pela estrutura (B) seguinte: Nf^CÍCl^OH) 3.
A mistura pode ser opcionalmente usada em combinação com excipientes farmacêuticos.
Este método também se relaciona com um método de tratamento de inflamação em pacientes, usando a mistura.
A mistura do presente invento pode ser usada no tratamento de inflamação por redução da inflamação e alívio da dor em doenças como artrites reumáticas, osteoartrites, gota, artrites infecciosas e febre reumática.
Para além disso, a mistura do presente invento tem uma melhor potência nos mesmos níveis de dosagem do gue compostos de tipo similar, conhecidos na técnica anterior e exibe uma menor incidência de efeitos secundários .
A mistura tem também actividade analgésica e deve ser administrada e usada na mesma maneira e na mesma gama de dosagem de quando está a ser usada no tratamento de inflamações, como discutido posteriormente.
A mistura exibe, em adição a efeitos anti-inflamatórios potentes , uma menor incidência de vómitos (efeito de emésis) do que compostos de tipo similar da técnica anterior, especialmente em compostos do tipo acido acetil-salicilico (aspirina). A mistura do presente invento tem uma melhor razão terapêutica do que tem a aspirina.
tratamento de inflamações de acordo com o método do presente invento é alcançado por administração oral a pacientes, duma dose terapêutica da mis tura, particularmente dum excipiente não-tóxico, farmaceuticamente aceitável, preferencialmente na forma de comprimidos ou na forma de capsulas.
excipiente farmacêutico não-tóxico pode ser, por exemplo, tanto um sólido como um liquido. Exemplos de excipientes sólidos são lactose, amido de milho, gelatina, talco, terotex, ácido esteárico, estearato de magnésio, terra alba, sacarose, agar, pectina, cab-o-sil (silica sub-microscopico) e acácia.
ί Exemplos de excipientes líquidos são óleo de amendoim, óleo de azeitona, óleo de sésamo e
I água.
Várias formas de mistura terapeuticamente útil, podem ser usadas. Por exemplo, se um excipiente sólido é usado, a mistura pode tomar a forma de comprimidos, capsulas, pós, trociscos ou pastilhas, preparados por técnicas farmacêuticas padrão. Se o excipiente liquido for usado, a preparação pode ser na forma duma capsula gelatinosa macia, um xarope ou uma suspensão liquida.
A mistura é usada numa quantidade suficiente para tratar a inflamação, isto é, para reduzir a inflamação.
Vantajosamente, a mistura conterá o ingrediente activo, nomeadamente o diflunisal numa quantidade de cerca de 1 mg a 35 mg por kg de peso corporal e por dia (30 mg a 2,5 g por paciente e por dia) preferencialmente desde cerca de 2 mg a 14 mg por kg de peso corporal e por dia (100 mg a 1 g por paciente e por dia).
O método de tratamento deste invento compreende administração interna a um paciente (animal ou humano) da mistura, particularmente misturada com um excipiente farmacêutico não-tóxico, como exemplificado anteriormente .
-Ί-
Ο efeito anti-inflamatório mais rápido e efectivo é obtido a partir de administração oral duma dosagem diária de desde cerca de 4 a 10 mg/kg/dia. Contudo, deve ser entendido, que embora as gamas de dosagens preferidas são as indicadas, o nivel da dose para qualquer paciente depende da idade, peso corporal, sexo, tempo de administração, via de administração, velocidade de excreção, combinação da droga, sensibilidade reaccionais e severidade da doença particular do paciente.
O diflunisal e a trometamina são compostos conhecidos e são preparados de acordo com procedimento publicados.
A mistura pode convenientemente compreender desde 125 a 500 mg de diflunisal e de 50 a 905 mg de trometamina.
È preferível que a mistura compreenda cerca de 200 a 500 mg de diflunisal e cerca de 50 a 670 mg de trometamina e que a razão entre o diflunisal e a trometamina seja cerca de 10:1 a cerca de 1:3,3. Preferencialmente a mistura compreende 125-500 mg de diflunisal e 50 a 424 mg de trometamina, especialmente de 200-500 mg de diflunisal e 100 a 424 mg de trometamina.
A mistura pode ser preparada por mistura da diflunisal, trometamina a um agente de ligação adequada, num misturador adequado e granulado por adição de água ou mistura aquosa, de solventes. A massa húmida pode ser moida, seca repeneirada e misturada com desintegrantes e lubrificantes, antes da compressão. Para preve-8-
nir contra a irritação pelo diflunisal da boca, garganta, os comprimidos podem ser revestidos com uma pelicula.
Os seguintes Exemplos são usadas como modo de ilustração:
Exemplo 1
Foi em estudo de duas vias cruzadas, de dose única, open-label, em 18 sujeitos saudáveis. Dezasseis completaram os seguintes tratamentos. Os tratamentos diários foram separados pelo menos de 7 dias. Tratamento A: um comprimido de diflunisal-tremetamina, que contem 250 mg (1 mEq) de diflunisal e 550 mg (4,5 mEq) de trometamina.
I
Tratamento B: um comprimido de DOLOBID (fabricado pela Merck & Co. Inc.) que contem 250 mg de diflunisal,
Amostras de plasma foram recolhidas a 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2,3; 4 e 6 horas. A urina completa foi recolhida durante os seguintes intervalos: 1 a 0 horas (controle), 0-2, 2-4, 4-5, 6-24, 24-48, 48-72, e 72-96 horas. Todas as amostras foram guardadas congeladas até ao tempo de análise.
Quadro 1 lista as propriedades físico químicas das duas formas de dosagem. 0 quadro 2 sumariza os parâmetros farmaco-cinéticos. Baseado nos dados apresentados, é evidente que a recuperação do diflunisal na urina total e que o do nível do diflunisal no pias ma ao pico são comparáveis, entre os dois tratamentos. Contudo, o pico tempo plasma aparece deslocado para a esquerda sugerindo um melhoramento na velocidade de absorção. A extenção da absorção, julgada pela recuperações unitárias totais não foi afectada.
Quadro 1
Propriedades fisico-quimicas das formas de dosagem de teste Comprimidos de
Comprimidos diflunisal
| de DOLOB1D | trometamina | ||
| Composição Diflunisal | 250 mg | 250 mg | |
| Hidroxi-propi1-celulose | 8,5 mg | — | |
| (agente de ligação) LF NF p/0,3% silica Amido pre-gelatinizado NF | 1500 | 104 mg |
(agente de enchimento/desintegrante)
| Celulose micro-cristalina NF | 43,5 mg | -- | |
| (agente de enchimento/desintegrante) | |||
| Estearato de Magnésio NF | 4 mg | 5,25 mg | |
| (lubrificante) | |||
| Revestimento | 10 mg | — | |
| Trometamina | — | 550 mg | |
| Gelatina Byco C (agente de ligação) | — | 40 mg | |
| Talco purificado (anti-aderente) | — | 35 mg | |
| Explotad (desintegrante) | — | 35 mg | |
| Revestimento | |||
| Hidroxi-Propil-metil-celulose | — | 5 mg | |
| Poli-etileno glicol 400 | — | 0,3 mg | |
| Dióxido de titânio | — | 0,56 | mg |
| Talco purificado | — | 1,14 | mg |
| Peso total | 420 mg | 922,25 | mg |
| Valores de ensaio — para o diflunisal | 244 mg | 245,3 | mg |
| — para trometamina | — | 552 | mg |
| Dissolução -- Q = 80% em 30 minutos conforme | — | ||
| — em 30 minutos | — | 101% | |
| Uniformidade no peso — | conforme | — | |
| — Gama | — | 929-946 | mg |
| — Desvio padrão | da | ||
| Gama | — | 0,45 | mg |
| Sumário dos | dados | Quadro 2 farmaco-cinéticos a | ||||||
| nível | do pico do | plasma | Recuperação na urina | |||||
| C mcg/ml mix= | Razão | T max= | hr$ | mg | Razão | |||
| Subj. | D | DT | (DT/D) | D | DT | 0 | DT (DT/D) | |
| 1 | 32,23 | 35,68 | 1,11 | 2,° | ¥ | 124,21 | 114,27 | 0,92 |
| 2 | 27,00 | 39,37 | 1,46 | b5 | ¥ | 150,58 | 127,07 | 0y84 |
| 3 | 25,99 | 33,57 | 1,29 | 1.5 f | 161,73 | 160,69 | 0,99 | |
| 4 | 35,72 | 32,21 | 0,90 | ¥ | 1.5 ! | 114,31 | 105,72 | 0,92 |
| 5 | 31,92 | 22,42 | 0,70 | b5 | 0,75 | 170.79 f | 140,35 | 0,82 |
| 6 | 26,53 | 49,00 | 1,85 | 4,0 | ¥ | 148,02 | 146,49 | 0,98 |
| 7 | 31,70 | 31,68 | 1,00 | 3.0 1 | ¥ | 170,92 | 127,75 | 0,74 |
| 8 | 27,64 | 44,08 | 1,59 | <7° | 2T° | 91^52 | 167,20 | 1.82 1 ! |
| 9 | 31,96 | 37,97 | 1;!9 | b5 | b° | 191,34 | 154,96 | 0,81 |
| 10 | — | 36,55 | — | — | 0.5 | — | 113,66 | — |
| 11 | 41,59 | 37,72 | 0,91 | ¥ | 2?° | 132,97 | 116,90 | 0,87 |
| 12 | 32,91 | 25.37 I | 0,77 | L5 j | 2,0 | 165.,93 | 156,13 | 0.94 / |
| 13 | 29,86 | 45,74 | 1,53 | 3.0 | 0,75 | 118,49 | 125,17 | 1,05 |
| 14 | 30,60 | — | — | ¥ | — | 142,13 | — | — |
| 15 | 37.14 1 | 50,96 | 1,37 | 0,75 | 93,27 | 119,79 | 1,28 | |
| 16 | 37,15 | 38,02 | 1,02 | ¥ | ¥ | 165,08 | 171,70 | 1,03 |
| 17 | 24,70 | 27,43 | 1.11 / | 4,0 | 3.0 1 | 165,94 | 140,19 | 0,84 |
| 18 | 30,72 | 33,63 | 1,09 | 6,0 | 0,75 | 148,91 | 160,03 | 1,07 |
| Média Desvio aaarao | 31,50 ♦4,52 | 36,55 ♦7,85 | 1.14* 1 0,98 | 2,6 ♦b3 | M ♦0,7 | — | — | 0,97*« 0,87 |
| 1,31 | 1.09 | |||||||
| a D=Comprimidos DOLOBID (Tratamento A);DT=diflunisal trometamina (tratamento B) * Media geométrica; os valores em parenteses indicam 95% ** Corrigido para a dose ensaiada |
Na presença de trometamina, os níveis de plasma do pico de diflunisal, seguindo uma administração oral não foram afectados; contudo, o tempo do pico foi melhorado. A recuperação na urina do diflunisal permaneceu inalterada. Este teste mostra que o tempo para o bio-disponibilidade do pico da mistura diflunisal/trometamina é reduzido de 2,6 horas bio-disponibilidade do pico do diflunisal sozinho para 1,4 horas, de modo que um inicio clinico mais cedo, com a mistura diflunisal/trometamina seja anticipada.
Exemplo 2 '
Foi um estude aleatório de 4 vias cruzadas, open-label, em 16 voluntários machos saudáveis. Cada sujeito recebeu os tratamentos seguintes, que são separados pelo menos de 6 dias.
Tratamento A: um comprimido DOLOBID de 500 mg.
Tratamento B: um comprimido de diflunisal/trometamina de 500/417 mg
Tratamento C: um comprimido de diflunisal/trometamina de
500/538 mg.
Tratamento D: um comprimido de diflunisal/trometamina de 500/670 mg.
Amostras de plasma foram recolhidas para o ensaio de diflunisal às 0,15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 140, 160, 180, 210 e 240 minutos. Os especimens foram guardados a -15°C até o tempo de análise.
Urina evacuado fresca foi recolhida à hora zero (pré-dose) e às 0-1, 1-2, 2-3, e 3-4 horas pós-dose. O pH de cada especimen foi imediatamente medido e assente.
Quadro 1 lista as propriedades fisico-quimicas das quatro formulações testadas no estudo.
A média dos dados do plasma, apresentado no Quadro 2, indice uma absorção mais rapida do fiflunisal na presença da trometamina, manifestada por uma elevação mais rapida nas concentrações do plasma iniciais.
O Quadro 3 lista a concentrações de plasma pico individual (c max) e ° tempo do tipo do plasma (T ). Em geral, não houve variação em C . Contudo, veri ficou-se uma diminuição no A diminuição foi em média de 0,67 + 0,69; 0,56 + 1,06; e 0,71 + 0,74 horas, seguindo a administração de 500/417 mg, 500/538 mg, e 500/670 mg, respectivamente (Quadro 4).
As variações das concentrações em diflunisal no plasma como resultado duma absorção de diflunisal mais rapida estão resumidas no Quadro 5. Para as três formulações contendo trometamina, os níveis de plasma iniciais superiores são acompanhados por um mais rápido declinio dos niveis de plasma, começando a aproximadamente 2 horas pos-tratamento.
Propriedades fisico-quimicas das formulações de teste
| Tratamento | B | C | 0 | A |
| Diflunisal | 500 mg | 500 mg | 500 mg | 500 mg |
| Trometamina | 417 mg | 538 mg | 670 mg | |
| Avicel pH 101 | 50 mg | 50 mg | 50 mg | 87 mg |
| Amido 1500 | 75 mg | 75 mg | 75 mg | 208 mg |
| Klucel LF | — | — | — | 17 mg |
| Avicel pHIOl | 40 mg | 40 mg | 40 mg | — |
| Talco purificado | 30 mg | 30 mg | 30 mg | — |
| Estearato de magnésio | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 10 mg |
| Hidroxi-proDil-metil | 14^30 mg | 14,30 mg | 14,30 mg | 4,20 mg |
| celulose | ||||
| Klucel LF | — | *— | — | 4,20 mg |
| Laca LD&CYellow# Aluminium | — | — | — | 1,50 mg |
| Poli-etileno glicol | 0,85 mg | 0,85 mg | 0.85 mg | — |
| Dioxido de titânio | 1,60 mg | 1,60 mg | 1,60 mg | 0,55 mg |
| Talco purificado | 3?25 mg | 3,25 mg | 3,25 mg | 3,55 mg |
| Peso do comprimido | 1142 mg | 1263 mg | 1395 mg | 834 mg |
| Conteúdo do ensaio: | 507 mg | 508 mg | 511 mg | 494 mg |
| diflunisal | ||||
| Trometamina | 410 mg | 524 mg | 661 mg | — |
| Peso médio do comprimido | 1138 mg | 1263 mg | 1395 mg | 834 mg |
| % de dissolução a: | ||||
| 15 minutos | 44 | 55 | 56 | — |
| 30 minutos | 89 | 97 | 97 | 98 |
| 45 minutos | 99 | 100 | 100 | — |
| Tempo de desintegração | <15 | <12 | <16 | <7 |
| min. |
Nível no plasma de diflunisal (média + desvio padrão), seguindo dosagens de 500 mg de diflunisal e várias quantidades de trometamina
Nivel do plasma
Tratamento
A B C D
Tempo hora
| 0,25 | 5,3 ♦ | 8.9 f | 9,0 i | 8,0 | 8,4 | 4 | ¥ | H,1 | 4 | 8,2 | ||
| °)5 | 18.0 1 | 4 | 15,3 | 29,3 | 4 | 25,8 | 22,6 | 4 | 10,3 | 31.1 / | 4 | 14,7 |
| 0,75 | 33,7 | i | 21.5 ) | 46,4 | 4 | 30,7 | 42,9 | 4 | 18,0 | 45,4 | 4 | 18,3 |
| 1 | 42,2 | 4 | 19;4 | 53,7 | 4 | 27,2 | 55,5 | 4 | 20,0 | 59,1 | 4 | 18,3 |
| 1,25 | 52,6 | 4 | 16,3 | 61,7 | 4 | 21,8 | 61.3 7 | 4 | 16,1 | 63,9 | 4 | 16,6 |
| ¥ | 59,! | 4 | 15,6 | 63,2 | 4 | 19,6 | 64,3 | 4 | 20,7 | 65,0 | 4 | 17,3 / |
| 1,75 | 63,2 | 4 | 19,5 | 63,8 | 4 | 20,2 | 62,4 | 4 | 15,5 | 69,4 | 4 | 16z7 |
| 2 | 64,9 | 4 | 19z9 | 63,3 | 4 | 15,.7 | 64,5 | 4 | 14,4 | 63,4 | 4 | 15,4 |
| 2.33 ) | 61.6 / | 4 | 17,9 | 62,2 | 4 | 15,8 | 61,3 | 4 | 13,4 | 61.0 / | 4 | 11,8 |
| 2,67 | 63,3 | 4 | 24,4 | 60,4 | 4 | 11,9 | 58,6 | 4 | 13,3 | 60,3 | 4 | 15,9 |
| 3 | 59,3 | 4 | 14;9 | 56,2 | 4 | 12,5 | 56,5 | 4 | 16,9 | 53,1 | 4 | 10,9 |
| ¥ | 55,7 | 4 | 12.5 | 53,9 | 4 | 10,2 | 51,2 | 4 | 13,7 | 52.1 / | 4 | 10,0 |
| 4 | 54,6 | 4 | 11,6 | 50.6 z | 4 | 10,9 | 49,9 | 4 | 11,5 | 46;8 | 4 | 10,6 |
I
Quadro 3
Máximo Observado da concentração de diflunisal e tempo do máximo da concentração de diflunisal numa formulação dum comprimido contendo diferentes quantidade s (mg) de trometamina___—
| Sujeito A | Snax' 8 | vg/ml C | D | A | bnax’ B | tir C | D | |
| 1 | 92,8 | 109,9 | 103,1 | 99.5 ! | 2I° | 1,50 | 1,50 | 1,75 |
| 2 | 84,5 | 80,5 | 66,5 | 78,6 | 2,33 | 2,00 | 1.75 / | 1,50 |
| 3 | 73,7 | 76,3 | 70,6 | 95.Ô / | 4,00 | 3,00 | 1.50 | 1.75 |
| 4 | 74,1 | 85,9 | 77,5 | 80,2 | 2,00 | 1^00 | 1.50 / | ’;00 |
| 5 | 106,0 | 104,2 | 98,2 | 104,9 | 1,75 | 1,00 | 1.50 ) | 1.25 |
| 6 | 70,4 | 51,6 | 56,1 | 70,0 | 3,00 | 1.50 / | 2,33 | 1,50 |
| 7 | 81,5 | 85,1 | 76,7 | 67,8 | 1,25 | 1,25 | 1.00 | 1,25 |
| 8 | 72,9 | 101,1 | 70,5 | 76,1 | 2,00 | 0,75 | 2,00 | 1,75 |
| 9 | 132.4 1 | 90,8 | 82,0 7 | 103,9 | 2.66 / | 2,33 | 2,00 | 2.66 i |
| 10 | 74,5 | 69,8 | 66,9 | 74,4 | 1,00 | 1,75 | 2,00 | 0.75 |
| 11 | 83,1 | 73,6 | 91,7 | 85,1 | 2,33 | 2,66 | 1,00 | 1,50 |
| 12 | 67,3 | 67,9 | 74.6 1 | 71,8 | 1,50 | 1,25 | 1,00 | 1,00 |
| 13 | 46,9 | 78,9 | 32,3 | 48,7 | 2,66 | 0,75 | 4,00 | 2,66 |
| 14 | 65,7 | 68,7 | 82,3 | 62,8 | 2,66 | 2.00 / | 1,50 | 2,66 |
| 15 | 33,9 | 60,7 | 62,3 | 66,9 | 4,00 | 2,66 | 1,25 | 1,75 |
| 16 | 79,3 | 104,8 | 74,1 | 67,4 | 2,66 | 1,75 | 3,00 | b75 |
| Média | 77,4 | 81,9 | 74,1 | 78,4 | 2,36 | 1,70 | 1,80 | 1,66 |
| D.P. | 22,1 | 16,9 | 16,8 | 15,9 | 0.85 / | 0,70 | 0,79 | 0.59 / |
Desvio padrão
-19Variação em Tmax do tratamento em compridos de diflunisal para os tratamentos em comprimidos de diflunisal/trometamina____ lí
| Sujeito No. | ΔΤ* , hr mix | ||
| B | C | 0 | |
| 1 | 0.50 í | 0,50 | 0,25 |
| 2 | 0,33 | 0,58 | 0,83 |
| 3 | 1.00 I | 2,50 | 2,25 1 |
| 4 | 1,00 | 0,50 | 1,00 |
| 5 | 0,75 | 0,25 | 0r50 |
| 6 | 1,50 | 0,67 | 1,50 |
| 7 | 0 | 0,25 | 0 |
| 8 | 1;25 | 0 | 0,25 |
| 9 | 0,33 | 0,66 | 0 |
| 10 | -0,75 | -1.00 t | 0.25 / |
| 11 | -0.33 | 1.33 f | 0,83 |
| 12 | 0,25 | 0,50 | 0,50 |
| 13 | 1,91 | -1,34 | 0 |
| 14 | 0,66 | 1,16 | 0 |
| 15 | 1,34 | 2.75 i | 2,25 |
| 16 | 0.91 f | -0,34 | 0,91 |
| média | 0,67 | 0,56 | 0,71 |
| D.P. | 0,69 | 1,06 | 0.74 7 |
a âT =T (tratamento de diflunisal) -T (tratamento de max max max
Diflunisal/trometamina)
Quadro 5
Aumento no nível de diflunisal do plasma (média + D.P.), seguindo dosagens de 500 mg de diflunisal e várias quantidades de trometamina
ACpa, vg/ml
| Tempp hrs. | B | C | D | ||||||
| 0,25 | V | V | 3,1 | + | 5'/8 | + | V | ||
| 11,3 | + | 24.6 / | 4,6 | ♦ | 15,9 | 13,1 | + | 19,4 | |
| 0.)75 | Í2.7 | 32.0 / | + | 21,2 | H,7 | ± | 23,9 | ||
| 1 | V | + | 34,7 | 13.3 l | i | 25,5 | 16,8 | 23.1 / | |
| 1,25 | V | + | 25,5 | V | 18,2 | 11,3 | + | 18,2 | |
| h5 | V | + | 20,9 | V | + | 18,9 | V | + | 18,6 |
| 1,75 | °76 | + | 21;8 | A9 | + | 19,1 | 6·,2 | ♦ | 22,6 |
| 2 | -1.6 f | + | 12,3 | ♦ | 12,8 | b5 | + | 19,2 | |
| 2^33 | °/7 | + | 14,8 | -0,3 | + | 14,9 | -0,6 | 14,1 | |
| 2?67 | ♦ | 18?9 | -4,7 | ♦ | 18,4 | -3,0 | * | 16,2 | |
| 3 | -3?1 | ♦ | 18,0 | -2,8 | 18,4 | -6,2 | 14,7 | ||
| V | -1,8 | -4.5 / | ♦ | 13,5 | -3,7 | ± | 8,9 | ||
| 4 | -4.0 1 | 4- | 12,2 | -4,6 | ♦ | 10,9 | _7?7 | V |
a Cp = Cp (Tratamento de diflunisal/Trometamina) - Cp (Tratamenmento de diflunisal)
Resumo dos resultados
Comparado com o tratamento de DOLOBID todas as três formulações de diflunisal/trometamina (500/ 417 mg, 500/538 mg, 500/670 mg) mostram uma absorção mais rapida do diflunisal, indicado por uns menores tempos para a concentração do plasma no pico. O nível de melhoramento foi similar entre as três formulações. Embora a trometamina não aumente a intensidade da concentração de diflunisal no plasma no pico, produz níveis iniciais no plasma superiores antes de se atingir o pico do plasma. O maior aumento foi produzido pelo tratamento com 500/670 mg. Durante o intervalo de tempo inicial de 0-2 horas, o tratamento com 500/ /670 mg também produziu um número ligeiramente superior de sujeitos com concentrações superiores da droga.
Exemplo 3
Seguindo substancialmente o mesmo procedimento descrito nos Exemplos 1 e 2, realizou-se um estud aleatório de 4 vias cruzadas, open-label, em 16 voluntários machos. Cada sujeito recebeu os seguintes tratamentos, que são separados pelo menos de 6 dias.
Tratamento
Tratamento
Tratamento
Tratamento
Tratamento listada no
A: um comprimido de DOLOBID 500 mg (formulação preparada como a denominada de A, do Quadro 1 do Exemplo 2)
B: um comprimido de diflunisal/trometamina 500/400.
C: um comprimido de diflunisal/trometamina 500/300.
D: um comprimido de diflunisal/trometamina 500/200.
E: um comprimido de diflunisal/trometamina 500/100.1
I
A composição dos comprimidos é
Quadro 1, seguinte.
Quadro 1
Composições dos comprimidos para os tratamentos B, C, D e E
| Ingredientes | B | C | D | E |
| Diflunisal | 500 mg | 500 mg | 500 mg | 500 mg |
| Trometamina | 400 mg | 300 mg | 200 mg | 100 mg |
| Celulose micro-cristalina | 90 mg | 90 mg | 90 mg | 90 mg |
| (Avical pHIOl) | ||||
| Amido pre-gelatinizado | 50 mg | 50 mg | 50 mg | 5U mg |
| (Amido 1500) | ||||
| Poli-vinil-pirrolidona de liga- | 40 mg | 40 mg | 40 mg | 40 mg |
| ção cruzada da (Plasdona XL) | ||||
| Talco | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 10 mg |
| Estearato de magnésio | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 10 mg |
| Hidroxi-propil-metil-celulose (Metocel) | 10,73 mg | 10,73 mg | 10,73 mg | 10,73 mg |
| Poli-etileno glicol | 0?637 mg | 0,637 mg | 0,637 mg | 0,637 mg |
| Dióxido de titânio | 1,20 mg | 1,20 mg | 1,20 mg | 1,20 mg |
| Talco | 2,438 mg | 2.438 mg | 2,438 mg | 2,438 mg |
| Peso do comprimido revestido | l?115g | 1,105 g | 915 mg | 815 mg |
| Após conclusão do tratamento | , resulta |
similares ao do Exemplo 2 são esperados para o tratamento B e C, mas numa extensão menor para os tratamentos D e E.
Claims (5)
- REIVINDIC AÇÕES lâ. - Processo para a preparação duma mistura, caracterizado por se incluir na referida mistura desde 125 a 500 mg de diflunisal e desde 50 a 424 mg de trometamina.
- 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir de 200 a 500 mg de diflunisal e 100 a 424 mg de trometamina.
- 3^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a razão entre diflunisal e trometamina, em peso, ser de 5:1 a 5:4.
- 4®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir (a) 500 mg de diflunisal e 400 mg de trometamina; (b) 500 mg de diflunisal e 300 mg de trometamina; (c) 500 mg de diflunisal e 200 mg de trometamina; ou (d) 500 mg de diflunisal e 100 mg de trometamina.
- 5a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica para o tratamento de dores e inflamações, caracterizado por se incluir na referida composição a mistura obtida de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um seu veiculo farmaceuticamente aceitável.-25Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incluir 200 a 500 mg de diflunisal; 100 a 424 mg de trometamina; e um veiculo farmaceuticamente aceitável.7êProcesso de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incluir uma mistura de diflunisal e trometamina e um veiculo farmaceuticamente aceitável, em que a razão entre o diflunisal e trometamina em peso, é de 5:1 a 5:4.Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incluir uma mistura de: (a) 500 mg de diflunisal e 400 mg de trometamina;(b) 500 mg de diflunisal de trometamina; ou (d) 500 mg de diflunisal e 100 mg de trometamina; e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878712921A GB8712921D0 (en) | 1987-06-02 | 1987-06-02 | Admixtures of diflunisal & tromethamine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT85135A PT85135A (en) | 1989-05-31 |
| PT85135B true PT85135B (pt) | 1992-07-31 |
Family
ID=10618279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT85135A PT85135B (pt) | 1987-06-02 | 1987-06-22 | Processo para a preparacao de misturas de diflunisal e trometamina |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0293529A1 (pt) |
| JP (1) | JPS63310829A (pt) |
| DK (1) | DK316387A (pt) |
| GB (1) | GB8712921D0 (pt) |
| IL (1) | IL82898A0 (pt) |
| PT (1) | PT85135B (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105853401A (zh) * | 2016-05-20 | 2016-08-17 | 云南中医学院 | 氨丁三醇在作为治疗高尿酸血症及相关疾病药物中的应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0017102A1 (en) * | 1979-03-22 | 1980-10-15 | Merck & Co. Inc. | Composition containing a phenyl benzoic acid compound and acetaminophen combination for the treatment of pain and inflammation and process for preparing the same |
| EP0230125A1 (en) * | 1985-12-23 | 1987-07-29 | Merck & Co. Inc. | Admixtures of diflunisal and tromethamine |
-
1987
- 1987-06-02 GB GB878712921A patent/GB8712921D0/en active Pending
- 1987-06-16 IL IL82898A patent/IL82898A0/xx unknown
- 1987-06-22 PT PT85135A patent/PT85135B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-06-22 EP EP87305528A patent/EP0293529A1/en not_active Withdrawn
- 1987-06-22 DK DK316387A patent/DK316387A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-06-23 JP JP62154581A patent/JPS63310829A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8712921D0 (en) | 1987-07-08 |
| DK316387A (da) | 1988-12-03 |
| PT85135A (en) | 1989-05-31 |
| IL82898A0 (en) | 1987-12-20 |
| JPS63310829A (ja) | 1988-12-19 |
| DK316387D0 (da) | 1987-06-22 |
| EP0293529A1 (en) | 1988-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4834984A (en) | Controlled release dihydrocodeine composition | |
| EP4122483B1 (en) | Oral pharmaceutical composition | |
| JP4021507B2 (ja) | プロリン含有医薬組成物 | |
| PT1792610E (pt) | Sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada | |
| AU2009273361B2 (en) | Pharmaceutical formulation for treating the upper digestive tract | |
| JPS6388122A (ja) | 吸収および作用が速やかなサリンダツクまたはサリンダツクナトリウムと塩基の併用剤 | |
| CN100389751C (zh) | 含扑热息痛的吞咽片剂 | |
| EP2298321A1 (en) | Novel pharmaceutical compositions for treating IBD | |
| JP2005247874A (ja) | ジクロフェナックを含有する経口固体剤形の製造方法 | |
| TWI850283B (zh) | 用於治療糜爛性手部骨關節炎的孟魯司特 | |
| RU2240784C1 (ru) | Лекарственное средство на основе арбидола | |
| RU2101014C1 (ru) | Анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее лекарственное средство и способ его получения | |
| US12178824B2 (en) | Orodispersible formulations | |
| PT85135B (pt) | Processo para a preparacao de misturas de diflunisal e trometamina | |
| EP3923931A1 (en) | Orally disintegrating tablets comprising glycopyrrolate and methods for increasing bioavailability | |
| US20050089558A1 (en) | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene | |
| RU2774597C1 (ru) | Способ получения лекарственного средства | |
| EP0230125A1 (en) | Admixtures of diflunisal and tromethamine | |
| EP1810674A1 (en) | Stable pharmaceutical composition containing carisoprodol and meloxicam | |
| RU2809024C2 (ru) | Монтелукаст для лечения эрозивного остеоартрита кистей рук | |
| CN113214065B (zh) | 棉酚晶iii型物质及制备方法和其组合物与用途 | |
| CN110812332B (zh) | 一种双氯芬酸钠咽部滞留颗粒 | |
| RU2276982C2 (ru) | Средство, обладающее противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим действием в форме таблетки | |
| US20040010044A1 (en) | Medicaments | |
| WO2024255858A1 (zh) | 一种肽酰胺类化合物的口服药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19920117 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 19930731 |