PT85135B - Processo para a preparacao de misturas de diflunisal e trometamina - Google Patents

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE MISTURAS DE DIFLUNISAL E TROMETAMINA
e trometamina, isto é,ΝΗρΟ(CHpOH)3, as quais exibem velocidades de absorção melhoradas e por conseguinte um periodo menor para iniciar actividade.
processo consiste em se incluir na referida mistura de 125 a 500 mg de diflunisal e de 50 a 424 mg de trometamina.
Esta mistura é utilizada, juntamente com um veiculo farmaceuticamente aceitável para preparar composições farmacêuticas para o tratamento de dores e inflama- !
I ções
Antecedentes do invento diflunisal, ácido 2',4'-di-fluoro-4-hidroxi-/-l,1'-bi-fenil7-3-carboxilico, tem mostrado exibir actividade analgésica e anti-inflamatória, em seres humanos. Contudo, o diflunisal, é lento a iniciar a actividade surpreendentemente, descobriu-se que as composições do presente diminuem o periodo de inicio da actividade.
Sumário do invento
Este invento diz respeito misturas de diflunisal e trometamina. 0 diflunisal é descrito na Patente dos E.U.A. 3,714,226, que é aqui incorporada como referência. A mistura do presente invento aumenta marcadamente a velocidade de solubilização e de dissolução sob condições aquosas e melhora o perfil farmaco-cinético, quando com parado com o diflunisal sozinho.
Descrição detalhada do invento presente invento é dirigido a uma mistura de diflunisal e de trometamina. 0 diflunisal pode ser representado pela seguinte fórmula estrutural (A):
A trometamina pode ser representada pela estrutura (B) seguinte: Nf^CÍCl^OH) 3.
A mistura pode ser opcionalmente usada em combinação com excipientes farmacêuticos.
Este método também se relaciona com um método de tratamento de inflamação em pacientes, usando a mistura.
A mistura do presente invento pode ser usada no tratamento de inflamação por redução da inflamação e alívio da dor em doenças como artrites reumáticas, osteoartrites, gota, artrites infecciosas e febre reumática.
Para além disso, a mistura do presente invento tem uma melhor potência nos mesmos níveis de dosagem do gue compostos de tipo similar, conhecidos na técnica anterior e exibe uma menor incidência de efeitos secundários .
A mistura tem também actividade analgésica e deve ser administrada e usada na mesma maneira e na mesma gama de dosagem de quando está a ser usada no tratamento de inflamações, como discutido posteriormente.
A mistura exibe, em adição a efeitos anti-inflamatórios potentes , uma menor incidência de vómitos (efeito de emésis) do que compostos de tipo similar da técnica anterior, especialmente em compostos do tipo acido acetil-salicilico (aspirina). A mistura do presente invento tem uma melhor razão terapêutica do que tem a aspirina.
tratamento de inflamações de acordo com o método do presente invento é alcançado por administração oral a pacientes, duma dose terapêutica da mis tura, particularmente dum excipiente não-tóxico, farmaceuticamente aceitável, preferencialmente na forma de comprimidos ou na forma de capsulas.
excipiente farmacêutico não-tóxico pode ser, por exemplo, tanto um sólido como um liquido. Exemplos de excipientes sólidos são lactose, amido de milho, gelatina, talco, terotex, ácido esteárico, estearato de magnésio, terra alba, sacarose, agar, pectina, cab-o-sil (silica sub-microscopico) e acácia.
ί Exemplos de excipientes líquidos são óleo de amendoim, óleo de azeitona, óleo de sésamo e
I água.
Várias formas de mistura terapeuticamente útil, podem ser usadas. Por exemplo, se um excipiente sólido é usado, a mistura pode tomar a forma de comprimidos, capsulas, pós, trociscos ou pastilhas, preparados por técnicas farmacêuticas padrão. Se o excipiente liquido for usado, a preparação pode ser na forma duma capsula gelatinosa macia, um xarope ou uma suspensão liquida.
A mistura é usada numa quantidade suficiente para tratar a inflamação, isto é, para reduzir a inflamação.
Vantajosamente, a mistura conterá o ingrediente activo, nomeadamente o diflunisal numa quantidade de cerca de 1 mg a 35 mg por kg de peso corporal e por dia (30 mg a 2,5 g por paciente e por dia) preferencialmente desde cerca de 2 mg a 14 mg por kg de peso corporal e por dia (100 mg a 1 g por paciente e por dia).
O método de tratamento deste invento compreende administração interna a um paciente (animal ou humano) da mistura, particularmente misturada com um excipiente farmacêutico não-tóxico, como exemplificado anteriormente .
-Ί-
Ο efeito anti-inflamatório mais rápido e efectivo é obtido a partir de administração oral duma dosagem diária de desde cerca de 4 a 10 mg/kg/dia. Contudo, deve ser entendido, que embora as gamas de dosagens preferidas são as indicadas, o nivel da dose para qualquer paciente depende da idade, peso corporal, sexo, tempo de administração, via de administração, velocidade de excreção, combinação da droga, sensibilidade reaccionais e severidade da doença particular do paciente.
O diflunisal e a trometamina são compostos conhecidos e são preparados de acordo com procedimento publicados.
A mistura pode convenientemente compreender desde 125 a 500 mg de diflunisal e de 50 a 905 mg de trometamina.
È preferível que a mistura compreenda cerca de 200 a 500 mg de diflunisal e cerca de 50 a 670 mg de trometamina e que a razão entre o diflunisal e a trometamina seja cerca de 10:1 a cerca de 1:3,3. Preferencialmente a mistura compreende 125-500 mg de diflunisal e 50 a 424 mg de trometamina, especialmente de 200-500 mg de diflunisal e 100 a 424 mg de trometamina.
A mistura pode ser preparada por mistura da diflunisal, trometamina a um agente de ligação adequada, num misturador adequado e granulado por adição de água ou mistura aquosa, de solventes. A massa húmida pode ser moida, seca repeneirada e misturada com desintegrantes e lubrificantes, antes da compressão. Para preve-8-
nir contra a irritação pelo diflunisal da boca, garganta, os comprimidos podem ser revestidos com uma pelicula.
Os seguintes Exemplos são usadas como modo de ilustração:
Exemplo 1
Foi em estudo de duas vias cruzadas, de dose única, open-label, em 18 sujeitos saudáveis. Dezasseis completaram os seguintes tratamentos. Os tratamentos diários foram separados pelo menos de 7 dias. Tratamento A: um comprimido de diflunisal-tremetamina, que contem 250 mg (1 mEq) de diflunisal e 550 mg (4,5 mEq) de trometamina.
I
Tratamento B: um comprimido de DOLOBID (fabricado pela Merck & Co. Inc.) que contem 250 mg de diflunisal,
Amostras de plasma foram recolhidas a 0; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2,3; 4 e 6 horas. A urina completa foi recolhida durante os seguintes intervalos: 1 a 0 horas (controle), 0-2, 2-4, 4-5, 6-24, 24-48, 48-72, e 72-96 horas. Todas as amostras foram guardadas congeladas até ao tempo de análise.
Quadro 1 lista as propriedades físico químicas das duas formas de dosagem. 0 quadro 2 sumariza os parâmetros farmaco-cinéticos. Baseado nos dados apresentados, é evidente que a recuperação do diflunisal na urina total e que o do nível do diflunisal no pias ma ao pico são comparáveis, entre os dois tratamentos. Contudo, o pico tempo plasma aparece deslocado para a esquerda sugerindo um melhoramento na velocidade de absorção. A extenção da absorção, julgada pela recuperações unitárias totais não foi afectada.
Quadro 1
Propriedades fisico-quimicas das formas de dosagem de teste Comprimidos de
Comprimidos diflunisal
de DOLOB1D trometamina
Composição Diflunisal 250 mg 250 mg
Hidroxi-propi1-celulose 8,5 mg —
(agente de ligação) LF NF p/0,3% silica Amido pre-gelatinizado NF 1500 104 mg
(agente de enchimento/desintegrante)
Celulose micro-cristalina NF 43,5 mg --
(agente de enchimento/desintegrante)
Estearato de Magnésio NF 4 mg 5,25 mg
(lubrificante)
Revestimento 10 mg —
Trometamina — 550 mg
Gelatina Byco C (agente de ligação) — 40 mg
Talco purificado (anti-aderente) — 35 mg
Explotad (desintegrante) — 35 mg
Revestimento
Hidroxi-Propil-metil-celulose — 5 mg
Poli-etileno glicol 400 — 0,3 mg
Dióxido de titânio — 0,56 mg
Talco purificado — 1,14 mg
Peso total 420 mg 922,25 mg
Valores de ensaio — para o diflunisal 244 mg 245,3 mg
— para trometamina — 552 mg
Dissolução -- Q = 80% em 30 minutos conforme —
— em 30 minutos — 101%
Uniformidade no peso — conforme —
— Gama — 929-946 mg
— Desvio padrão da
Gama — 0,45 mg
Sumário dos dados Quadro 2 farmaco-cinéticos a
nível do pico do plasma Recuperação na urina
C mcg/ml mix= Razão T max= hr$ mg Razão
Subj. D DT (DT/D) D DT 0 DT (DT/D)
1 32,23 35,68 1,11 2,° ¥ 124,21 114,27 0,92
2 27,00 39,37 1,46 b5 ¥ 150,58 127,07 0y84
3 25,99 33,57 1,29 1.5 f 161,73 160,69 0,99
4 35,72 32,21 0,90 ¥ 1.5 ! 114,31 105,72 0,92
5 31,92 22,42 0,70 b5 0,75 170.79 f 140,35 0,82
6 26,53 49,00 1,85 4,0 ¥ 148,02 146,49 0,98
7 31,70 31,68 1,00 3.0 1 ¥ 170,92 127,75 0,74
8 27,64 44,08 1,59 <7° 2T° 91^52 167,20 1.82 1 !
9 31,96 37,97 1;!9 b5 b° 191,34 154,96 0,81
10 — 36,55 — — 0.5 — 113,66 —
11 41,59 37,72 0,91 ¥ 2?° 132,97 116,90 0,87
12 32,91 25.37 I 0,77 L5 j 2,0 165.,93 156,13 0.94 /
13 29,86 45,74 1,53 3.0 0,75 118,49 125,17 1,05
14 30,60 — — ¥ — 142,13 — —
15 37.14 1 50,96 1,37 0,75 93,27 119,79 1,28
16 37,15 38,02 1,02 ¥ ¥ 165,08 171,70 1,03
17 24,70 27,43 1.11 / 4,0 3.0 1 165,94 140,19 0,84
18 30,72 33,63 1,09 6,0 0,75 148,91 160,03 1,07
Média Desvio aaarao 31,50 ♦4,52 36,55 ♦7,85 1.14* 1 0,98 2,6 ♦b3 M ♦0,7 — — 0,97*« 0,87
1,31 1.09
a D=Comprimidos DOLOBID (Tratamento A);DT=diflunisal trometamina (tratamento B) * Media geométrica; os valores em parenteses indicam 95% ** Corrigido para a dose ensaiada
Na presença de trometamina, os níveis de plasma do pico de diflunisal, seguindo uma administração oral não foram afectados; contudo, o tempo do pico foi melhorado. A recuperação na urina do diflunisal permaneceu inalterada. Este teste mostra que o tempo para o bio-disponibilidade do pico da mistura diflunisal/trometamina é reduzido de 2,6 horas bio-disponibilidade do pico do diflunisal sozinho para 1,4 horas, de modo que um inicio clinico mais cedo, com a mistura diflunisal/trometamina seja anticipada.
Exemplo 2 '
Foi um estude aleatório de 4 vias cruzadas, open-label, em 16 voluntários machos saudáveis. Cada sujeito recebeu os tratamentos seguintes, que são separados pelo menos de 6 dias.
Tratamento A: um comprimido DOLOBID de 500 mg.
Tratamento B: um comprimido de diflunisal/trometamina de 500/417 mg
Tratamento C: um comprimido de diflunisal/trometamina de
500/538 mg.
Tratamento D: um comprimido de diflunisal/trometamina de 500/670 mg.
Amostras de plasma foram recolhidas para o ensaio de diflunisal às 0,15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120, 140, 160, 180, 210 e 240 minutos. Os especimens foram guardados a -15°C até o tempo de análise.
Urina evacuado fresca foi recolhida à hora zero (pré-dose) e às 0-1, 1-2, 2-3, e 3-4 horas pós-dose. O pH de cada especimen foi imediatamente medido e assente.
Quadro 1 lista as propriedades fisico-quimicas das quatro formulações testadas no estudo.
A média dos dados do plasma, apresentado no Quadro 2, indice uma absorção mais rapida do fiflunisal na presença da trometamina, manifestada por uma elevação mais rapida nas concentrações do plasma iniciais.
O Quadro 3 lista a concentrações de plasma pico individual (c max) e ° tempo do tipo do plasma (T ). Em geral, não houve variação em C . Contudo, veri ficou-se uma diminuição no A diminuição foi em média de 0,67 + 0,69; 0,56 + 1,06; e 0,71 + 0,74 horas, seguindo a administração de 500/417 mg, 500/538 mg, e 500/670 mg, respectivamente (Quadro 4).
As variações das concentrações em diflunisal no plasma como resultado duma absorção de diflunisal mais rapida estão resumidas no Quadro 5. Para as três formulações contendo trometamina, os níveis de plasma iniciais superiores são acompanhados por um mais rápido declinio dos niveis de plasma, começando a aproximadamente 2 horas pos-tratamento.
Propriedades fisico-quimicas das formulações de teste
Tratamento B C 0 A
Diflunisal 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
Trometamina 417 mg 538 mg 670 mg
Avicel pH 101 50 mg 50 mg 50 mg 87 mg
Amido 1500 75 mg 75 mg 75 mg 208 mg
Klucel LF — — — 17 mg
Avicel pHIOl 40 mg 40 mg 40 mg —
Talco purificado 30 mg 30 mg 30 mg —
Estearato de magnésio 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Hidroxi-proDil-metil 14^30 mg 14,30 mg 14,30 mg 4,20 mg
celulose
Klucel LF — *— — 4,20 mg
Laca LD&CYellow# Aluminium — — — 1,50 mg
Poli-etileno glicol 0,85 mg 0,85 mg 0.85 mg —
Dioxido de titânio 1,60 mg 1,60 mg 1,60 mg 0,55 mg
Talco purificado 3?25 mg 3,25 mg 3,25 mg 3,55 mg
Peso do comprimido 1142 mg 1263 mg 1395 mg 834 mg
Conteúdo do ensaio: 507 mg 508 mg 511 mg 494 mg
diflunisal
Trometamina 410 mg 524 mg 661 mg —
Peso médio do comprimido 1138 mg 1263 mg 1395 mg 834 mg
% de dissolução a:
15 minutos 44 55 56 —
30 minutos 89 97 97 98
45 minutos 99 100 100 —
Tempo de desintegração <15 <12 <16 <7
min.
Nível no plasma de diflunisal (média + desvio padrão), seguindo dosagens de 500 mg de diflunisal e várias quantidades de trometamina
Nivel do plasma
Tratamento
A B C D
Tempo hora
0,25 5,3 ♦ 8.9 f 9,0 i 8,0 8,4 4 ¥ H,1 4 8,2
°)5 18.0 1 4 15,3 29,3 4 25,8 22,6 4 10,3 31.1 / 4 14,7
0,75 33,7 i 21.5 ) 46,4 4 30,7 42,9 4 18,0 45,4 4 18,3
1 42,2 4 19;4 53,7 4 27,2 55,5 4 20,0 59,1 4 18,3
1,25 52,6 4 16,3 61,7 4 21,8 61.3 7 4 16,1 63,9 4 16,6
¥ 59,! 4 15,6 63,2 4 19,6 64,3 4 20,7 65,0 4 17,3 /
1,75 63,2 4 19,5 63,8 4 20,2 62,4 4 15,5 69,4 4 16z7
2 64,9 4 19z9 63,3 4 15,.7 64,5 4 14,4 63,4 4 15,4
2.33 ) 61.6 / 4 17,9 62,2 4 15,8 61,3 4 13,4 61.0 / 4 11,8
2,67 63,3 4 24,4 60,4 4 11,9 58,6 4 13,3 60,3 4 15,9
3 59,3 4 14;9 56,2 4 12,5 56,5 4 16,9 53,1 4 10,9
¥ 55,7 4 12.5 53,9 4 10,2 51,2 4 13,7 52.1 / 4 10,0
4 54,6 4 11,6 50.6 z 4 10,9 49,9 4 11,5 46;8 4 10,6
I
Quadro 3
Máximo Observado da concentração de diflunisal e tempo do máximo da concentração de diflunisal numa formulação dum comprimido contendo diferentes quantidade s (mg) de trometamina___—
Sujeito A Snax' 8 vg/ml C D A bnax’ B tir C D
1 92,8 109,9 103,1 99.5 ! 2I° 1,50 1,50 1,75
2 84,5 80,5 66,5 78,6 2,33 2,00 1.75 / 1,50
3 73,7 76,3 70,6 95.Ô / 4,00 3,00 1.50 1.75
4 74,1 85,9 77,5 80,2 2,00 1^00 1.50 / ’;00
5 106,0 104,2 98,2 104,9 1,75 1,00 1.50 ) 1.25
6 70,4 51,6 56,1 70,0 3,00 1.50 / 2,33 1,50
7 81,5 85,1 76,7 67,8 1,25 1,25 1.00 1,25
8 72,9 101,1 70,5 76,1 2,00 0,75 2,00 1,75
9 132.4 1 90,8 82,0 7 103,9 2.66 / 2,33 2,00 2.66 i
10 74,5 69,8 66,9 74,4 1,00 1,75 2,00 0.75
11 83,1 73,6 91,7 85,1 2,33 2,66 1,00 1,50
12 67,3 67,9 74.6 1 71,8 1,50 1,25 1,00 1,00
13 46,9 78,9 32,3 48,7 2,66 0,75 4,00 2,66
14 65,7 68,7 82,3 62,8 2,66 2.00 / 1,50 2,66
15 33,9 60,7 62,3 66,9 4,00 2,66 1,25 1,75
16 79,3 104,8 74,1 67,4 2,66 1,75 3,00 b75
Média 77,4 81,9 74,1 78,4 2,36 1,70 1,80 1,66
D.P. 22,1 16,9 16,8 15,9 0.85 / 0,70 0,79 0.59 /
Desvio padrão
-19Variação em Tmax do tratamento em compridos de diflunisal para os tratamentos em comprimidos de diflunisal/trometamina____ lí
Sujeito No. ΔΤ* , hr mix
B C 0
1 0.50 í 0,50 0,25
2 0,33 0,58 0,83
3 1.00 I 2,50 2,25 1
4 1,00 0,50 1,00
5 0,75 0,25 0r50
6 1,50 0,67 1,50
7 0 0,25 0
8 1;25 0 0,25
9 0,33 0,66 0
10 -0,75 -1.00 t 0.25 /
11 -0.33 1.33 f 0,83
12 0,25 0,50 0,50
13 1,91 -1,34 0
14 0,66 1,16 0
15 1,34 2.75 i 2,25
16 0.91 f -0,34 0,91
média 0,67 0,56 0,71
D.P. 0,69 1,06 0.74 7
a âT =T (tratamento de diflunisal) -T (tratamento de max max max
Diflunisal/trometamina)
Quadro 5
Aumento no nível de diflunisal do plasma (média + D.P.), seguindo dosagens de 500 mg de diflunisal e várias quantidades de trometamina
ACpa, vg/ml
Tempp hrs. B C D
0,25 V V 3,1 + 5'/8 + V
11,3 + 24.6 / 4,6 ♦ 15,9 13,1 + 19,4
0.)75 Í2.7 32.0 / + 21,2 H,7 ± 23,9
1 V + 34,7 13.3 l i 25,5 16,8 23.1 /
1,25 V + 25,5 V 18,2 11,3 + 18,2
h5 V + 20,9 V + 18,9 V + 18,6
1,75 °76 + 21;8 A9 + 19,1 6·,2 ♦ 22,6
2 -1.6 f + 12,3 ♦ 12,8 b5 + 19,2
2^33 °/7 + 14,8 -0,3 + 14,9 -0,6 14,1
2?67 ♦ 18?9 -4,7 ♦ 18,4 -3,0 * 16,2
3 -3?1 ♦ 18,0 -2,8 18,4 -6,2 14,7
V -1,8 -4.5 / ♦ 13,5 -3,7 ± 8,9
4 -4.0 1 4- 12,2 -4,6 ♦ 10,9 _7?7 V
a Cp = Cp (Tratamento de diflunisal/Trometamina) - Cp (Tratamenmento de diflunisal)
Resumo dos resultados
Comparado com o tratamento de DOLOBID todas as três formulações de diflunisal/trometamina (500/ 417 mg, 500/538 mg, 500/670 mg) mostram uma absorção mais rapida do diflunisal, indicado por uns menores tempos para a concentração do plasma no pico. O nível de melhoramento foi similar entre as três formulações. Embora a trometamina não aumente a intensidade da concentração de diflunisal no plasma no pico, produz níveis iniciais no plasma superiores antes de se atingir o pico do plasma. O maior aumento foi produzido pelo tratamento com 500/670 mg. Durante o intervalo de tempo inicial de 0-2 horas, o tratamento com 500/ /670 mg também produziu um número ligeiramente superior de sujeitos com concentrações superiores da droga.
Exemplo 3
Seguindo substancialmente o mesmo procedimento descrito nos Exemplos 1 e 2, realizou-se um estud aleatório de 4 vias cruzadas, open-label, em 16 voluntários machos. Cada sujeito recebeu os seguintes tratamentos, que são separados pelo menos de 6 dias.
Tratamento
Tratamento
Tratamento
Tratamento
Tratamento listada no
A: um comprimido de DOLOBID 500 mg (formulação preparada como a denominada de A, do Quadro 1 do Exemplo 2)
B: um comprimido de diflunisal/trometamina 500/400.
C: um comprimido de diflunisal/trometamina 500/300.
D: um comprimido de diflunisal/trometamina 500/200.
E: um comprimido de diflunisal/trometamina 500/100.1
I
A composição dos comprimidos é
Quadro 1, seguinte.
Quadro 1
Composições dos comprimidos para os tratamentos B, C, D e E
Ingredientes B C D E
Diflunisal 500 mg 500 mg 500 mg 500 mg
Trometamina 400 mg 300 mg 200 mg 100 mg
Celulose micro-cristalina 90 mg 90 mg 90 mg 90 mg
(Avical pHIOl)
Amido pre-gelatinizado 50 mg 50 mg 50 mg 5U mg
(Amido 1500)
Poli-vinil-pirrolidona de liga- 40 mg 40 mg 40 mg 40 mg
ção cruzada da (Plasdona XL)
Talco 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Estearato de magnésio 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
Hidroxi-propil-metil-celulose (Metocel) 10,73 mg 10,73 mg 10,73 mg 10,73 mg
Poli-etileno glicol 0?637 mg 0,637 mg 0,637 mg 0,637 mg
Dióxido de titânio 1,20 mg 1,20 mg 1,20 mg 1,20 mg
Talco 2,438 mg 2.438 mg 2,438 mg 2,438 mg
Peso do comprimido revestido l?115g 1,105 g 915 mg 815 mg
Após conclusão do tratamento , resulta
similares ao do Exemplo 2 são esperados para o tratamento B e C, mas numa extensão menor para os tratamentos D e E.

Claims (5)

  1. REIVINDIC AÇÕES lâ. - Processo para a preparação duma mistura, caracterizado por se incluir na referida mistura desde 125 a 500 mg de diflunisal e desde 50 a 424 mg de trometamina.
  2. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir de 200 a 500 mg de diflunisal e 100 a 424 mg de trometamina.
  3. 3^. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a razão entre diflunisal e trometamina, em peso, ser de 5:1 a 5:4.
  4. 4®. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se incluir (a) 500 mg de diflunisal e 400 mg de trometamina; (b) 500 mg de diflunisal e 300 mg de trometamina; (c) 500 mg de diflunisal e 200 mg de trometamina; ou (d) 500 mg de diflunisal e 100 mg de trometamina.
  5. 5a. - Processo para a preparação duma composição farmacêutica para o tratamento de dores e inflamações, caracterizado por se incluir na referida composição a mistura obtida de acordo com a reivindicação 1, juntamente com um seu veiculo farmaceuticamente aceitável.
    -25Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incluir 200 a 500 mg de diflunisal; 100 a 424 mg de trometamina; e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
    7ê
    Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incluir uma mistura de diflunisal e trometamina e um veiculo farmaceuticamente aceitável, em que a razão entre o diflunisal e trometamina em peso, é de 5:1 a 5:4.
    Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incluir uma mistura de: (a) 500 mg de diflunisal e 400 mg de trometamina;
    (b) 500 mg de diflunisal de trometamina; ou (d) 500 mg de diflunisal e 100 mg de trometamina; e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
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