RU2809024C2 - Монтелукаст для лечения эрозивного остеоартрита кистей рук - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области фармакологического лечения эрозивного остеоартрита кистей рук, и касается применения монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли для лечения эрозивного остеоартрита кистей рук и для получения лекарственного средства для лечения эрозивного остеоартрита кистей рук у субъекта-человека. Предлагается также способ лечения эрозивного остеоартрита кистей рук, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли. Показано, что пациенты, страдающие эрозивным остеоартритом кистей рук, получавшие лечение монтелукастом, показали улучшение клинических симптомов и радиологических параметров, а также сообщали об уменьшении боли и улучшении функциональности кистей рук. 3 н и 14 з.п. ф-лы, 4 табл., 6 пр.

Description

Область техники

Настоящее изобретение относится к фармакологическому лечению эрозивного остеоартрита кистей рук.

Уровень техники

Остеоартрит представляет собой дегенеративное заболевание суставов, которое поражает весь сустав, включая гиалиновый хрящ, субхондральную кость, синовиальную мембрану, связки и суставную капсулу, и характеризуется деградацией суставного хряща, изменениями субхондральной кости и образованием остеофитов по краям суставов, что обычно ассоциируется с болью. Суставы, обычно ассоциируемые с остеоартритом, включают колено, бедро и кисть руки.

По сравнению с эрозивным остеоартритом коленного сустава и эрозивным остеоартритом тазобедренного суставов, эрозивный остеоартрит кистей рук, вероятно, представляет собой отдельную существенно отличающуюся подгруппу заболевания с точки зрения генетических факторов, патогенеза и течения болезни, как описано Ramoneda et al., Joint and bone assessment in hand osteoarthritis, Clin. Rheumatol., 2014, 33 (1), 11-19.

Также в статье Stern et al., Association of erosive hand osteoarthritis with a single nucleotide polymorphism on the gene encoding interleukin-1 beta, Osteoarthritis Cartilage, 2003, 11 (6), 394-402, подтверждается, что существуют генетические факторы, специфичные для остеоартрита кистей рук и, в частности, для эрозивного остеоартрита кистей рук, а именно, автор статьи описывает ассоциацию между эрозивным остеоартритом кистей рук и геномной областью, содержащей однонуклеотидный полиморфизм интерлейкина-1b (IL-1b) 5810. Аналогично, в статье Ramoneda et al., Immunogenic aspects of erosive osteoarthritis of the hand in patients from northern Italy, Scand. J. Rheumatol, 2011, 40, 139-144 также сообщается о некоторой генетической предрасположенности к эрозивному остеоартриту кистей рук.

Характерной чертой остеоартрита кистей рук является то, что он одновременно поражает несколько суставов кисти, что делает его гетерогенным и сложным заболеванием. Однако остеоартрит кистей рук традиционно привлекает меньше внимания, чем остеоартрит опорных суставов, например, суставов коленей и бедер.

Клинические признаки остеоартрита кистей рук включают костное разращение и деформацию суставов кисти, иногда сопровождающиеся отеком мягких тканей (Zhang et al., EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of hand osteoarthritis: report of a task force of ESCISIT, Ann. Rheum. Dis., 2009, 68: 8-17). Симптомы остеоартрита кистей рук включают боль, скованность, деформацию суставов и функциональные нарушения, включая снижение силы хвата, подвижности и ловкости кистей рук, что приводит к снижению качества жизни пораженных пациентов.

Эрозивный остеоартрит кистей рук представляет собой особенно тяжелую форму остеоартрита кисти, преобладающими признаками которого являются центральные эрозии и коллапс субхондральной костной пластины. Эрозивный остеоартрит кистей рук может поражать первый запястно-пястный сустав, а также межфаланговые суставы. Эрозивный остеоартрит кистей рук характеризуется бурным началом, более выраженной болью и функциональными нарушениями, более быстрым прогрессированием, воспалением и тяжелым исходом, чем неэрозивный остеоартрит кистей рук.

Остеоартрит кистей рук является широко распространенным заболеванием, которым поражено 20-30% взрослого населения, и этот процент с возрастом повышается, достигая 50% в возрасте после 60 лет, как сообщает Gabay et al., Symptomatic Effects of Chondroitin 4 and Chondroitin 6 sulfate on hand osteoarthritis, Arthritis Rheum., 2011, 63 (11), 3383-3391. Среди факторов риска возникновения остеоартрита кистей рук, возраст является, очевидно, самым важным, причем частота случаев заболевания повышается с возрастом. Кроме того, остеоартрит также связан с полом и гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин, предполагая гормональное влияние на частоту случаев заболевания. Другими распространенными факторами риска являются ожирение, профессиональные факторы, а также генетические факторы.

В отношении эрозивного остеоартрита кистей рук, частота случаев заболевания среди женщин (9,9%) выше, чем среди мужчин (3,3%), как сообщается Haugen et al. Prevalence, incidence and progression of hand osteoarthritis in the general population: the Framingham Osteoarthritis Study, Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (9), 1581-1586. У популяции с болью в кисти руки или с симптоматическим остеоартритом кистей рук, частота случаев эрозивного остеоартрита кистей рук составляет около 7% и 10% соответственно. Тем не менее, в популяции с симптоматическим остеоартритом, после оказания вторичной медицинской помощи, частота случаев заболевания повышается до 25%.

Фармакологическое лечение остеоартрита кистей рук, и в частности эрозивного остеоартрита кистей рук, влечет за собой определенные проблемы, которые отличаются от проблем при остеоартрите тазобедренного или коленного сустава. Таким образом, первоочередной задачей является не только обезболивание, но и улучшение функциональности кистей рук, поскольку оно оказывает значительное влияние на качество жизни пациентов с заболеванием.

Соответственно, в обновленных в 2018 г. рекомендациях Европейской лиги по борьбе с ревматизмом (EULAR) по лечению остеоартрита кистей рук (Kloppenburg et al., Ann. Rheum. Dis, 2018) утверждается, что основной целью лечения остеоартрита кистей рук является контроль симптомов, таких как боль и скованность в суставе, а также оптимизация функции рук с целью максимизировать активность, участие и качество жизни. Пациентов с остеоартритом кистей рук не следует лечить обычными или биологическими противоревматическими препаратами, изменяющими течение заболевания, поскольку их эффективность не может быть продемонстрирована.

В данной области техники были описаны различные возможные методы терапии остеоартрита кистей рук, как описано, например, в Altman R.D., Pharmacological therapies for osteoarthritis of the hand, Drugs Aging, 2010, 27 (9), 729-745. Применимые в настоящее время возможные методы терапии включают только анальгетики, такие как парацетамол, пероральные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как напроксен, декскетопрофен, ибупрофен или диклофенак, пероральные опиоиды, такие как трамадол и пероральные кортикостероиды. Однако эти препараты могут вызывать серьезные побочные эффекты, которые обычно усиливаются с возрастом, поэтому их нельзя рекомендовать пациентам с остеоартритом кистей рук.

Местное лечение, например, с помощью НПВП диклофенака натрия или капсаицина, является предпочтительным с точки зрения безопасности, хотя эффективность может быть не вполне удовлетворительной.

Другими препаратами, которые, как сообщается, снимают боль и улучшают функции у пациентов с остеоартритом кистей рук, являются хондроитинсульфат и глюкозамин, хотя имеются ограниченные доказательства их эффективности.

Другие варианты терапии включают внутрисуставные кортикостероиды или гиалуроновую кислоту, но они показывают лишь умеренную симптоматическую эффективность и несопоставимы с результатами эффективности, когда эти вмешательства выполняются для терапии остеоартрита коленного и тазобедренного суставов.

Таким образом, текущая фармакологическая терапия направлена только на облегчение симптомов, а доступные до сих пор варианты показали незначительную эффективность в борьбе с болью и часто вызывают нежелательные побочные эффекты, особенно связанные с применением пероральных НПВП.

С другой стороны, оперативное вмешательство является тоже не лучшим вариантом терапии, поскольку оперативные вмешательства при остеоартрите кистей рук намного менее эффективны, чем оперативные вмешательства при остеоартрите коленного или тазобедренного сустава.

Таким образом, в настоящее время не существует эффективной фармакологической терапии остеоартрита кистей рук и, в частности, эрозивного остеоартрита кистей рук, ни для остановки развития заболевания, ни для эффективного ослабления его симптомов.

В статье Fanning et al., Montelukast sodium as a treatment for experimental osteoarthritis in mice, Osteoarthr. Cartil., 2009, 17 (Suppl. 1), S282 описано применение монтелукаста в экспериментальной модели остеоартрита коленного сустава у мышей, где правые коленные суставы мышей были хирургически приведены к состоянию остеоартрита с использованием дестабилизации внутреннего мениска (DMM). Вследствие сходства модели DMM с DMM человека, подверженного риску остеоартрита в результате повреждения мениска, предполагается, что лечение монтелукастом может сдержать развитие ранней стадии остеоартрита у пациентов ближе к моменту восстановления мениска. Однако, как и ожидалось, не описывается и не предполагается применение монтелукаста в лечении сложного случая эрозивного остеоартрита кистей рук человека вследствие специфических генетических факторов, участвующих в возникновении эрозивного остеоартрита кистей рук.

Ввиду высокой частоты случаев заболевания эрозивного остеоартрита кистей рук, его сильного влияния на качество жизни пораженных пациентов и наличия безуспешных возможных методов лечения, существует потребность в новых безопасных и эффективных фармакологических методах лечения этого расстройства.

Подробное описание изобретения

Предметом настоящего изобретения является монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении эрозивного остеоартрита кистей рук у субъекта-человека.

Другой аспект изобретения представляет собой способ лечения эрозивного остеоартрита у пациента, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли.

Другим аспектом изобретения является применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения эрозивного остеоартрита кистей рук у субъекта-человека.

Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что монтелукаст, антагонист лейкотриеновых рецепторов, применяемый для лечения астмы и для облегчения симптомов сезонной аллергии, эффективен в лечении остеоартрита кистей рук и, в частности, для лечения эрозивного остеоартрита кистей рук.

В настоящем описании, а также в формуле изобретения термины в форме единственного числа не только включают аспекты с одним элементом (единственное число), но также включают аспекты с более чем одним элементом (множественное число).

Термины “около” или “приблизительно”, относящиеся к количествам, используемым в настоящем документе, предназначены для включения определенного отклонения от определенного количества, а именно ±5%.

Подразумевается, что описанные в настоящем документе числовые диапазоны включают любое число, попадающее в эти диапазоны, а также нижний и верхний пределы.

Эрозивный остеоартрит кистей рук

Настоящее изобретение относится к лечению эрозивного остеоартрита кистей рук. В контексте настоящего изобретения, “лечение” означает лечение субъекта-человека.

Пациенты с остеоартритом диагностируются по стандартным методикам, хорошо известным врачам, специалистам или терапевтам, которые обычно сочетают клинические и рентгенологические наблюдения.

Остеоартрит кистей рук в первую очередь проявляется в виде боли и припухлости в дистальных межфаланговых (DIP) суставах (узелки Гебердена), проксимальных межфаланговых (PIP) суставах (узелки Боучарда) и суставах основания большого пальца; часто наблюдается костное разращение с деформацией или без нее, например, как описано Arden et al., Atlas of osteoarthritis, 2014, Springer Healthcare, ISBN 978-1-910315-15-6.

Например, широко используются критерии Американской коллегии ревматологов (ACR), описанные Altman et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification of osteoarthritis of the hand, Arthritis Rheum., 1990, 33, 1601-1610. В соответствии с этими критериями, остеоартрит кистей рук диагностируется в случае, когда присутствует боль в руке, ноющая боль или скованность в суставе, и 3 или 4 из следующих признаков: i) увеличение твердых тканей двух, или больше, из 10 выбранных суставов, ii) увеличение твердых тканей двух, или больше, дистальных межфаланговых (DIP) суставов, iii) меньше 3 опухших пястно-фаланговых (MCP) суставов и iv) деформации, по крайней мере, 1 из 10 выбранных суставов; при этом 10 выбранных суставов представляют собой второй и третий дистальные межфаланговые суставы (DIP), второй и третий проксимальные межфаланговые суставы (PIP) и первые запястно-пястные суставы (CMP) обеих рук.

Альтернативно, в соответствии с критериями EULAR (Европейская лига по борьбе с ревматизмом), как описано Zhang et al., EULAR evidence-based recommendations for the diagnosis of hand osteoarthritis: report of a task force of ESCISIT, Ann. Rheum. Dis., 2009, 7, 17, достоверный клинический диагноз остеоартрита может быть поставлен у взрослых старше 40 лет с (i) болью при движении, (ii) эпизодическими симптомами; и (iii) лишь незначительной утренней скованностью или неподвижностью, затрагивающей один или несколько суставов в любой момент времени.

В отношении рентгенологического исследования, для диагностики остеоартрита кистей рук подходят простые рентгенограммы, а именно рентгенограммы в задне-передней проекции обеих рук. Наблюдаемые признаки включают сужение суставной щели, склероз субхондральной кости и субхондральные кисты, что хорошо известно в данной области.

Эрозивный остеоартрит кистей рук является подгруппой остеоартрита кистей рук, характеризующийся наличием эрозий субхондральной кости в межфаланговых суставах, видимых на простых рентгенограммах. В общем случае, эрозивный остеоартрит кистей рук имеет внезапное начало, более быстрое прогрессирование и более агрессивное течение заболевания с выраженной болью и воспалением, а также снижением функциональности кисти. Синовит и теносиновит также часто встречаются при эрозивном остеоартрите кистей рук.

Как показано в примерах 4 и 5, монтелукаст неожиданно оказался чрезвычайно эффективным в улучшении клинических симптомов, для облегчения боли, улучшения функциональности кистей рук и для улучшения рентгенологических характеристик у пациентов, страдающих эрозивным остеоартритом кистей рук.

Кроме того, пациенты с эрозивным остеоартритом кистей рук, включенные в эти исследования, ранее получали обычную терапию с анальгетиками и/или противовоспалительными средствами и не отвечали на такую терапию.

Вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению пациентов, страдающих эрозивным остеоартритом кистей рук, которые не отвечают на лечение анальгетиками и/или противовоспалительными средствами.

Как хорошо известно рядовому практикующему врачу, пациенты, не отвечающие на терапию, являются пациентами, у которых не наблюдается улучшения или недостаточного улучшения своих симптомов при терапии.

В контексте настоящего изобретения термин “терапия” или “лечение”, относящийся к остеоартриту рук, и, в частности, к эрозивному остеоартриту рук, относится к устранению, облегчению, улучшению или стабилизации (т.е. не ухудшению) одного или нескольких симптомов или проявлений, ассоциированных с заболеванием, например, дегенерация хряща, сужение суставной щели, эрозия субхондральной кости, субхондральный склероз, образование остеофитов, костное разращение (например, формирование узлов, таких как узлы Гебердена, с вовлечением дистальных межфаланговых суставов и/или узлов Боучарда, с вовлечением проксимальных межфаланговых суставов), синовит, теносиновит, боль, болезненность, скованность в суставе, воспаление, отек, снижение силы схвата и функциональности кистей рук.

Некоторые симптомы оцениваются с использованием рентгенологического контроля, при этом другие симптомы оцениваются с использованием клинической оценки, например, умеренно-сильной боли и функциональности кистей руки.

Способы лечения включают введение субъекту терапевтически эффективного количества монтелукаста или его фармакологической соли.

Продолжительность лечения зависит от нескольких факторов, в основном от тяжести состояния и его развития. Поскольку это заболевание является дегенеративным заболеванием, ассоциированным с возрастом, может потребоваться постоянное лечение.

Монтелукаст

Монтелукаст является международным непатентованным названием (INN), присвоенным соединению - 2-[1-[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-хлорхинолин-2-ил)этенил]фенил]-3-[2-(2-гидроксипропан-2-ил)фенил]пропил]сульфанилметил]циклопропил]уксусная кислота (номер CAS: 158966-92-8).

Фармакологически, монтелукаст является селективным антагонистом рецепторов цистеинил-лейкотриена типа 1 (Cys-LT1), который используется в терапии для лечения астмы и аллергии. Он коммерчески доступен в виде натриевой соли (монтелукаст натрия) в лекарственных средствах для лечения астмы и сезонных аллергий, например, продается под торговым наименованием SINGULAIR®.

Получение монтелукаста описано, например, в статье Labelle et al., Discovery of MK-0476, a potent and orally active leukotriene D ₄ receptor antagonist devoid of peroxisomal enzyme induction, Bioorg. Med. Chem. Lett, 1995, 5(3), 283-288. Монтелукаст также широко доступен из коммерческих источников.

Химически, молекула монтелукаста включает группу карбоновой кислоты. В объеме настоящего изобретения, монтелукаст можно использовать в виде свободной кислоты или в форме ее фармацевтически приемлемой соли.

“Фармацевтически приемлемый” означает, что указанная соль подходит для получения фармацевтической композиции, поскольку она нетоксична и не является нежелательной с биологической точки зрения.

Монтелукаст, в качестве кислотного соединения, может образовывать соли присоединения основания с органическими или неорганическими основаниями. Неорганические основания, которые образуют подходящие соли, включают, среди прочего, гидроксиды щелочных и щелочноземельных металлов, такие как гидроксид лития, натрия, калия, кальция или магния, с образованием солей монтелукаста лития, монтелукаста натрия, монтелукаста калия, монтелукаста кальция или монтелукаста магния соответственно. Монтелукаст может также образовывать соли с аминами, например, с аммиаком с образованием монтелукаста аммония, или с другими органическими аминами.

Любая фармацевтически приемлемая соль монтелукаста включена в объем настоящего изобретения.

В предпочтительном варианте осуществления, монтелукаст применяется в виде фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов осуществления изобретения, фармацевтически приемлемая соль монтелукаста выбрана из соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла, предпочтительно выбрана из монтелукаста лития, монтелукаста натрия, монтелукаста калия, монтелукаста кальция или монтелукаста магния, и более предпочтительно монтелукаста натрия.

В предпочтительном воплощении монтелукаст используется в качестве монтелукаста натрия.

В соответствии с применением настоящего изобретения, монтелукаст можно вводить перорально или местно.

В одном из вариантов осуществления изобретения, монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль вводится перорально.

При пероральном введении, монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль вводится в дозе, обычно находящейся в диапазоне 1-200 мг/сутки, выраженной как эквивалентная доза монтелукаста.

В клиническом исследовании, описанном в примере 4, монтелукаст, вводимый перорально в суточной дозе 10 мг, оказался чрезвычайно эффективным у пациентов, страдающих эрозивным остеоартритом кистей рук, с облегчением боли и улучшением клинических и радиологических симптомов.

Кроме того, в исследовании, описанном в примере 5, 9, пациенты, выбранные из предыдущего исследования, которые не отвечали на лечение 10 мг монтелукаста в сутки, получали 20 мг монтелукаста в сутки. Неожиданно было обнаружено, что всего через несколько дней лечения, терапия оказалась чрезвычайно эффективной как с точки зрения обезболивания, так и с точки зрения улучшения функции рук.

Монтелукаст известен как безопасный и хорошо переносимый препарат, который не вызывает побочных эффектов даже в высоких дозах, например 200 мг/сутки (Stroms et al., Clinical safety and tolerability of montelukast, a leukotriene receptor antagonist, in controlled clinical trials in patients aged ≥ 6 years, Clin. Exp. Allergy, 2001, 31, 77-87).

Следовательно, лечение в соответствии с настоящим изобретением позволяет адаптировать дозу монтелукаста, которую нужно вводить, и продолжительность лечения в зависимости от конкретного состояния каждого пациента и тяжести заболевания.

Предпочтительная пероральная доза монтелукаста составляет от 2 до 80 мг/сутки. Более предпочтительная пероральная доза монтелукаста находится в диапазоне 5-70 мг/сутки. Еще более предпочтительная пероральная доза монтелукаста составляет 10-50 мг/сутки.

В одном из вариантов осуществления, доза монтелукаста находится в диапазоне 5-15 мг/сутки, предпочтительно 7-13 мг/сутки, более предпочтительно 9-11 мг/сутки и еще более предпочтительно доза составляет около 10 мг/сутки.

В одном из вариантов осуществления, доза монтелукаста находится в диапазоне 7-25 мг/сутки, предпочтительно 10-20 мг/сутки, более предпочтительно 14-16 мг/сутки и еще более предпочтительно доза составляет около 15 мг/сутки.

В одном из вариантов осуществления, доза монтелукаста находится в диапазоне 10-30 мг/сутки, предпочтительно 15-25 мг/сутки, более предпочтительно 19-21 мг/сутки и еще более предпочтительно доза составляет около 20 мг/сутки.

В одном из вариантов осуществления, доза монтелукаста находится в диапазоне 12-37 мг/сутки, предпочтительно 20-30 мг/сутки, более предпочтительно 24-36 мг/сутки и еще более предпочтительно доза составляет около 25 мг/сутки.

В одном из вариантов осуществления, доза монтелукаста находится в диапазоне 15-45 мг/сутки, предпочтительно 25-35 мг/сутки, более предпочтительно 29-31 мг/сутки и еще более предпочтительно доза составляет около 30 мг/сутки.

В одном из вариантов осуществления, доза монтелукаста находится в диапазоне 20-60 мг/сутки, предпочтительно 35-45 мг/сутки, более предпочтительно 39-41 мг/сутки и еще более предпочтительно доза составляет около 40 мг/сутки.

В одном из вариантов осуществления, доза монтелукаста находится в диапазоне 25-75 мг/сутки, предпочтительно 45-55 мг/сутки, более предпочтительно 49-51 мг/сутки и еще более предпочтительно доза составляет около 50 мг/сутки.

Подходящие пероральные суточные дозы монтелукаста составляют, например, около 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 или 50 мг. Также подходят другие более высокие дозы, до 200 мг/сутки.

Согласно одному аспекту изобретения, терапияя на основе монтелукаста рассматривается как индивидуальная терапия и назначается в зависимости от реакции пациента на начальную назначенную дозу монтелукаста и в соответствии с критериями специалиста.

Вышеуказанные дозы представляют собой либо дозу монтелукаста, либо дозу его фармацевтически приемлемой соли, но всегда выражаются как эквивалентная доза монтелукаста.

Таким образом, в настоящем описании, а также в формуле изобретения, дозы монтелукаста выражены как эквивалентные дозы свободной кислоты монтелукаста, независимо от того, вводится ли она в виде свободной кислоты или в виде соли.

Когда монтелукаст вводят в виде соли, дозу корректируют, чтобы обеспечить необходимую эквивалентную дозу свободной кислоты монтелукаста.

Такие суточные дозы можно вводить за одно отдельное введение в соответствии со схемой приема один раз в сутки (q.d.) или можно разделить на несколько приемов в течение суток, например, дважды в сутки (b.i.d.), три раза в сутки (t.i.d) или четыре раза в сутки (q.i.d.).

При введении суточной дозы монтелукаста, разделенной на два или больше введений (т.е. b.i.d., t.i.d. или q.i.d.), предпочтительно, общая суточная доза делится на равные частичные дозы. Например, суточная доза 12 мг, в соответствии с режимом “b.i.d.”, вводится двумя равными дозами, составляющими около 6 мг; или, в соответствии с режимом “t.i.d.”, в трех равных дозах, составляющих около 4 мг.

Предпочтительно, монтелукаст вводят в соответствии с режимом введения “один раз в сутки” или “два раза в сутки”, и более предпочтительно монтелукаст вводят в соответствии со схемой введения “один раз в сутки”.

В другом варианте осуществления изобретения, монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль вводят местно.

Местное введение включает нанесение эффективного количества монтелукаста в форме подходящей фармацевтической композиции для местного применения на кожу пораженных участков руки, в частности, около пораженных суставов.

Используемое в настоящем документе местное введение эквивалентно “трансдермальному”, “чрескожному” или “перкутанному” введению и означает введение через кожу для доставки монтелукаста к пораженным тканям, находящимся под кожей.

Дозировка монтелукаста, при местном применении, изменяется в зависимости от степени и тяжести заболевания у пораженного заболевание пациента.

Местное введение является даже более безопасным с точки зрения возможных побочных эффектов, связанных с системной абсорбцией монтелукаста. Следовательно, дозировка при местном применении может быть еще менее ограничена, чем при пероральном введении.

При местном применении, дозировка может составлять от 1 до 200 мг в сутки на пораженную кисть руки. Предпочтительно, диапазон доз составляет от 2 до 80 мг, более предпочтительно от 5 до 70 мг и еще более предпочтительно от 10 до 50 мг в сутки на пораженную руку.

Эти дозировки можно вводить за один раз в сутки или разделять на несколько введений в сутки.

Продолжительность лечения монтелукастом, в соответствии с применением настоящего изобретения, может изменяться от около одной недели до нескольких лет, в зависимости от развития заболевания. Монтелукаст является безопасным препаратом, практически лишенным побочных эффектов, поэтому при необходимости можно проводить длительное лечение. У квалифицированного практикующего специалиста не возникнет трудностей с адаптацией продолжительности терапии в каждом конкретном случае в зависимости от тяжести заболевания и развития заболевания у пациента.

Фармацевтические композиции

Монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, в соответствии с применением по настоящему изобретению, обычно вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей активное вещество, то есть монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, и, по крайней мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель.

Следовательно, другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в лечении эрозивного остеоартрита кистей рук у субъекта-человека.

Другим аспектом изобретения является способ лечения эрозивного остеоартрита кистей рук у пациента, включающий стадию введения пациенту, который нуждается в таком лечении, эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель.

Другим аспектом изобретения является применение фармацевтической композиции, содержащей монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель, для получения лекарственного средства для лечения эрозивного остеоартрита кистей рук у субъекта-человека.

Фармацевтическая композиция для применения в соответствии с настоящим изобретением представляет собой любую обычную композицию, которая может быть получена с использованием методов, которые хорошо известны специалисту в области фармацевтических композиций, например, методов, которые описаны в справочниках по фармацевтической технологии, например, в публикации J.P Remington and A. R. Genaro, Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20^th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000 [ISBN: 0-683-306472] или в публикации M.E. Aulton and K.M.G. Taylor, Aulton’s Pharmaceutics, the design and manufacture of medicines, 4^th edition, Churchill Livingstone Elsevier, 2013 [ISBN: 978-0-7020-4290-4], или в публикации A.K. Dash, S. Singh and J. Tolman, Pharmaceutics. Basic principles and application to pharmacy practice, Academic Press, Elsevier, 2014 [ISBN: 978-0-12-386890-9].

Вспомогательные вещества, подходящие для использования в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, также хорошо известны специалистам в области фармацевтической технологии и описаны, например, в публикации R.C. Rowe, P.J. Sheskey and P.J. Weller, Handbook of Pharmaceutical Вспомогательные вещества, Sixth Edition, Pharmaceutical Press, 2009.

Все фармацевтические композиции, подходящие для применения в соответствии с настоящим изобретением, подходят для перорального или местного введения.

В одном из вариантов осуществления изобретения, фармацевтическая композиция представляет собой композицию, подходящую для перорального введения. Любая фармацевтическая форма, подходящая для перорального введения, включена в применение по настоящему изобретению, предпочтительно твердые композиции, или жидкие композиции, например, в форме раствора, суспензии или сиропа.

Твердые лекарственные формы обычно включают таблетки, капсулы, гранулы и порошки.

Таблетки, содержащие монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены с использованием стандартных методов, хорошо известных в данной области. Такие таблетки могут быть получены в виде обычных прессованных таблеток, буккальных таблеток, сублингвальных таблеток, жевательных таблеток, шипучих таблеток, таблеток с энтеросолюбильным покрытием, таблеток с пленочным покрытием, таблеток с замедленным высвобождением или таблеток, распадающихся при пероральном введении, путем выбора подходящих вспомогательных веществ и процедур, хорошо известных специалистам в области фармацевтических композиций.

Альтернативно, монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены в форме капсул. В капсулах, как хорошо известно в данной области, активный ингредиент, обычно с, по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, заключен либо в твердую, либо в мягкую растворимую оболочку. Основным компонентом оболочки капсулы является желатин, при этом другие компоненты включают воду, красители, пластификаторы, такие как глицерин или сорбитол и средства, придающие непрозрачность. Альтернативно, в качестве материала оболочки капсулы можно использовать гипромеллозу.

Композиция монтелукаста по настоящему изобретению также может быть в форме порошков или гранул для перорального введения. Их можно вводить непосредственно в полость рта, либо они могут быть предварительно растворены или диспергированы в воде или других жидкостях перед приемом внутрь. Они также могут быть шипучими порошками или гранулами.

Порошки представляют собой тщательно подготовленные смеси сухих мелкодисперсных лекарственных средств с одним или несколькими вспомогательными веществами. Обычно порошки подвергают процессу смешивания для получения гомогенной смеси, например, посредством процедур растирания, спатуляции, просеивания или перемешивания переворачиванием, которые хорошо известны в данной области.

Гранулы состоят из частиц порошка, которые были агрегированы с образованием более крупных частиц, и их обычно получают методами сухой или влажной грануляции, которые также хорошо известны в данной области.

Кроме того, гранулы могут быть гранулами, покрытыми оболочкой, гастроустойчивыми гранулами или гранулами с модифицированным высвобождением.

Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, которые можно использовать для получения пероральных фармацевтических композиций в твердой форме, такой как таблетки, капсулы, гранулы или порошки, хорошо известны специалистам в данной области и включают, например, разбавители, такие как карбонат кальция, фосфат кальция, сульфат кальция, ацетат целлюлозы, декстраты, декстрины, декстроза, этилцеллюлоза, фруктоза, желатин, глицерилпальмитостеарат, изомальт, каолин, лактитол, лактоза, карбонат магния, оксид магния, мальтодекстрины, мальтоза, микрокристаллическая или порошкообразная целлюлоза, полиметакрилаты, прежелатинизированный крахмал, крахмал, карбонат натрия, хлорид натрия, сорбитол или сахароза, среди прочих, и их смеси; смазывающие вещества, такие как стеарат кальция, глицерилбегенат, глицерилпальмитостеарат, гидрогенизированное касторовое масло, стеарат магния, полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариновуюя кислота или тальк, среди прочего, и их смеси; разрыхлители, такие как альгиновая кислота, кросповидон, кроскармеллоза натрия, крахмалгликолят натрия, крахмал, с низкой степенью замещения гидроксипропилцеллюлоза, среди прочих, и их смеси; связующие вещества, такие как гуммиарабик, фталат ацетата целлюлозы, декстраты, декстрин, этилцеллюлоза, гуаровая камедь, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, мальтодекстрин, микрокристаллическая целлюлоза, сахароза, повидон, прежелатинизированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза натрия, крахмал или стеариновая кислота, среди прочего, и их смеси; скользящие вещества, такие как трехосновный фосфат кальция, порошкообразная целлюлоза, коллоидный диоксид кремния, оксид магния, силикат магния, трисиликат магния, диоксид кремния или тальк, среди прочих, и их смеси; подсластители, такие как сорбит, мальтит, маннит, декстроза, изомальт, мальтоза, ксилит, сахарин, сахароза, сукралоза, аспартам, ацесульфам калия или трегалоза, среди прочих, и их смеси; ароматизаторы, такие как мальтол, ванилин, этилванилин, ментол, лимонная кислота, фумаровая кислота, этилмальтол, винная кислота, мята перечная, искусственные или натуральные фруктовые ароматизаторы и их смеси; красители, такие как куркумин, лактофлавин, оксиды железа (красный, желтый или черный), карамель, лактофлавинфосфат, кошенильный кармин, диоксид титана или каротины, среди прочего, и их смеси; или их смеси.

В одном из вариантов осуществления, монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения по настоящему изобретению находится в форме фармацевтической композиции для перорального введения, выбранной из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков или гранул. В одном предпочтительном варианте осуществления находится в форме таблеток. В другом предпочтительном варианте осуществления находится в форме капсул, предпочтительно в форме твердых капсул. В другом предпочтительном варианте осуществления находится в форме гранул. В другом предпочтительном варианте осуществления находится в форме порошка.

В одном из вариантов осуществления изобретения, монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль используется в виде порошковой или гранулированной композиции и представлен в виде однодозового саше, содержащих стандартную дозу активного ингредиента. Эти саше могут быть изготовлены из бумаги, алюминия или пластика.

Стандартная доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли, содержащаяся в таблетке, капсуле или однодозовом саше с композицией в форме порошка или гранул, может быть подходящей суточной дозой, если она предназначена для режима дозирования - один раз в сутки, или может составлять половину суточной дозы, если она предназначена для режима дозирования - два раза в сутки, или может составлять треть от суточной дозы, если она предназначена для режима дозирования “три раза в сутки”, или может составлять четвертую часть суточной дозы, если она предназначена для режима дозирования “четыре раза в сутки”.

В одном из вариантов осуществления, каждая таблетка, капсула, порошок или гранулят в однодозовом саше содержит дозу монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли в диапазоне 1-200 мг, предпочтительно в диапазоне 2-80 мг, более предпочтительно в диапазоне 5-70 мг и еще более предпочтительно в диапазоне 10-50 мг, выраженную как эквивалентная доза монтелукаста. Могут быть выбраны предпочтительные стандартные дозы, например, из доз, составляющих около 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30 мг, выраженных как эквивалентная доза монтелукаста, когда монтелукаст используется в виде соли. Предпочтительные дозы составляют около 5 мг, около 10 мг, около 15 мг, около 20 мг и около 30 мг монтелукаста или его приемлемой соли в каждой таблетке, капсуле или однодозовом саше, выраженные как эквивалентная доза монтелукаста. Дозы выражены как эквивалентная доза монтелукаста, когда монтелукаст используется в виде соли.

Жидкие пероральные лекарственные формы монтелукаста или его фармацевтической соли, которые подходят для применения по настоящему изобретению, включают, например, растворы, суспензии или сиропы.

Пероральные растворы содержат активное вещество, растворенное в носителе, которым обычно является вода, необязательно с дополнительными сорастворителями. Сиропы представляют собой водные растворы для перорального применения, содержащие высокие концентрации сахарозы или других сахаров. Сиропы без сахара получают путем замены сахарозы, например, гидрогенизированной глюкозой, маннитом, сорбитолом или ксилитом. В пероральных суспензиях активное вещество диспергировано в жидкой среде. Композиция пероральных растворов и/или суспензии включает одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ, таких как, среди прочего, солюбилизаторы, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты, консерванты, ароматизаторы, красители и подсластители.

Наиболее распространенным носителем в пероральных растворах и суспензиях является вода; другие подходящие сорастворители включают этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300 или 400 и глицерин, среди прочего, и их смеси. Как хорошо известно в данной области техники, что другие подходящие вспомогательные вещества для использования в пероральных растворах и/или суспензиях включают буферные вещества, такие как диэтаноламин, двухосновный фосфат натрия, одноосновный фосфат натрия, цитрат калия, бикарбонат натрия, дигидрат цитрата натрия, среди прочего, и их смеси; поверхностно-активные вещества, такие как производные полиоксиэтиленового касторового масла и сложные эфиры сорбитана; консерванты, такие как хлорид бензалкония, бензиловый спирт, бронопол, парабены, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота, бромид домифена или тимеросал, среди прочего, и их смеси; антиоксиданты, такие как сульфит натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), пропилгаллат и их смеси; модификаторы вязкости, такие как гуммиарабик, альгиновая кислота, бентонит, карбомеры, каррагинан, желатин, глицерин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, мальтодекстрин, поливиниловый спирт, альгинат натрия, трагакант или ксантановая камедь, среди прочего, и их смеси; суспендирующие вещества, такие как ксантановая камедь, гуаровая камедь, альгиновая кислота, бентонит, карбомеры, карбоксиметилцеллюлоза натрия или кальция, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилальгинат, микрокристаллическая или порошкообразная целлюлоза, безводный коллоидный диоксид кремния, декстрины, желатины, каолин, алюмосиликат магния, мальтит, повидон, сложные эфиры сорбитана или трагакант, среди прочего, и их смеси; ароматизаторы, такие как мальтол, ванилин, этилванилин, ментол, лимонная кислота, фумаровая кислота, этилмальтол, винная кислота, перечная мята, искусственные или натуральные фруктовые ароматические вещества и их смеси; подсластители, такие как сорбит, мальтит, маннит, декстроза, изомальт, мальтоза, ксилит, сахарин, сахароза, сукралоза, аспартам, ацесульфам калия или трегалоза, среди прочих, и их смеси; красители, такие как куркумин, лактофлавин, карамель, лактофлавинфосфат, кошенильный кармин или каротины, среди прочего, и их смеси.

В одном из вариантов осуществления, монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения по настоящему изобретению находится в форме жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, выбранной из раствора и суспензии.

Обычно такие жидкие лекарственные формы для перорального применения могут поставляться в виде многодозовых или однолозовых препаратов. Каждая доза из многодозового контейнера вводится с помощью устройства, подходящего для измерения предписанного объема. Измерительным устройством может быть, например, ложка, чашка, пероральный шприц или пипетка.

Каждая отмеренная доза обычно включает количество монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли в диапазоне 1-200 мг, предпочтительно в диапазоне 2-80 мг, более предпочтительно в диапазоне 5-70 мг и еще более предпочтительно в диапазоне 10-50 мг, выраженное в виде эквивалентной дозы монтелукаста. Предпочтительные стандартные дозы могут быть выбраны, например, из около 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 и 30 мг, выраженные как эквивалентные дозы монтелукаста в случае, когда монтелукаст используется в виде соли. Предпочтительные дозы составляют около 5, около 10, около 15, около 20 мг и около 30 мг монтелукаста или его приемлемой соли в каждой отмеренной дозе жидкой композиции, выраженной в виде эквивалентной дозы монтелукаста.

В другом варианте осуществления изобретения, фармацевтическая композиция подходит для местного применения. Любая фармацевтическая форма, подходящая для местного применения, включена в объем применения настоящего изобретения, обычно в жидкой или полутвердой форме. Жидкие композиции, подходящие для местного применения, могут быть получены растворением или диспергированием монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли в подходящем носителе, таком как, например, вода, спирты, гликоли или их смеси, и представляют собой, например, лосьоны, жидкие мази или настойки; или же эту жидкую композицию можно использовать для пропитки основы в виде повязки или перевязочного материала, который накладывается на пораженный участок; или, альтернативно, жидкую композицию можно распылять на пораженный участок с помощью распылителей с насосом или аэрозолей.

Другие формы для местного применения представляют собой полутвердые композиции, такие как кремы, гели, мази или пасты, содержащие фармацевтически приемлемый носитель или носитель, в котором монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль растворены, эмульгированы, диспергированы или суспендированы.

Кремы, как хорошо известно специалистам в области фармацевтических технологий, представляют собой полутвердые эмульсии, которые могут быть типа “масло в воде” (o/w) или типа “вода в масле” (w/o), полученые из масляной фазы, водной фазы и эмульгирующего вещества. Гели получают из жидкости, которая превращается в гель путем добавления реологических веществ или гелеобразующего вещества. Мази представляют собой полутвердые препараты на жировой основе, которые содержат активный ингредиент в растворенном или диспергированном виде. Мази могут быть получены с использованием различных носителей, таких как парафин, пластибазы (смесь полиэтилена с рядом углеводородов) или растительные масла. Пасты получают аналогичным мазям образом, и они имеют более твердую консистенцию, поскольку содержат большее количество нерастворимых твердых веществ.

Носитель в композициях для местного применения может быть водой или другими водорастворимыми или смешиваемыми с водой носителями, такими как низшие спирты (например, этанол или изопропанол), гликоли (например, этиленгликоль, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль 300), или глицерин, среди прочего, или их смеси. Подходящие масляные носители включают миндальное масло, кукурузное масло, кунжутное масло, касторовое масло, соевое масло, парафиновое масло, арахисовое масло, оливковое масло, хлопковое масло, ланолин, моностеарат глицерина или льняное масло, среди прочего, или их смеси. Дополнительные вспомогательные вещества включают эмульгирующие вещества, такие как стеарат кальция, стеариновая кислота, цетиловый спирт, пальмитостеарат этиленгликоля, моностеарат глицерина, лецитин, фосфолипиды, олеиновая кислота, полоксамеры, лаурилсульфат натрия, сложные эфиры сорбитана, полиоксиэтиленовые производные касторового масла или эмульгирующий воск, среди прочего, и их смеси; гелеобразующие вещества, такие как каррагинан, гуаровая камедь, трагакантовая камедь, камедь рожкового дерева, ксантановая камедь, пектин, агар, альгиновая кислота, карбомеры, карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозу и полиэтиленгликоль, среди прочего, и их смеси; смягчающие вещества, такие как вазелин, минеральное масло, миристил, цетиловый спирт, стеариловый спирт, цетостеариловый спирт, глицерилмоностеарат, глицерилмоноолеат, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, холестерин, ланолиновые спирты и глицерин, среди прочего, и их смеси; загустители или вещества, повышающие вязкость, такие как карбомеры, карбоксиметилцеллюлоза натрия, карбоксиметилцеллюлоза кальция, гиалуроновая кислота, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гуммиарабик, гуаровая камедь, ксантановая камедь, альгиновая кислота, бентонит, каррагинан, глина, желатин, альгинат натрия, трагакант, среди прочего, и их смеси; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, хелатирующие агенты, моногидрат лимонной кислоты, фумаровая кислота, яблочная кислота, метабисульфит калия, пропилгаллат, аскорбат натрия, бисульфит натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия, тиосульфат натрия, среди прочего, и их сочетания; консерванты, такие как бензалкония хлорид, бензиловый спирт, бронопол, хлоргексидин, имидмочевина, парабены, феноксиэтанол, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновая кислота или тимеросал, среди прочего, и их смеси; буферные вещества и вещества, регулирующие pH, такие как борная кислота, моногидрат лимонной кислоты, диэтаноламин, двухосновный фосфат натрия, яблочная кислота, малеиновая кислота, одноосновный фосфат натрия, цитрат калия, ацетат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, дигидрат цитрата натрия, борат натрия, гидроксид натрия, лактат натрия, триэтаноламин, среди прочего, и их смеси; ароматизирующие добавки, такие как мятные ароматизаторы, травяные ароматизаторы, ароматизаторы с запахом масла какао и цветочного масла, среди прочего; и красители, подходящие для использование в фармацевтическом производстве; среди прочего, и их смеси.

В одном из вариантов осуществления, монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения по настоящему изобретению находится в форме фармацевтической композиции для композиции для местного введения, выбранной из группы, состоящей из крема, геля, мази и пасты.

Процентное содержание монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции может изменяться в зависимости от конкретной фармацевтической лекарственной формы и конкретной предполагаемой дозы. Типичное процентное содержание активного ингредиента в твердой пероральной фармацевтической композиции составляет от 0,1 до 50% по массе, выраженное в виде эквивалентного количества монтелукаста по отношению к общей массе композиции.

В жидких фармацевтических композициях для перорального применения, концентрация монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли может также изменяться в широких пределах в зависимости от конкретного препарата и желаемой концентрации, например, от 0,1 до 20% масса/об., выраженная в виде эквивалентных граммов монтелукаста в 100 мл композиции.

В композициях для местного применения количество монтелукаста или его фармацевтической соли может находиться в диапазоне 0,5-50% по массе, например, выраженное как эквивалентное количество монтелукаста относительно общей массы композиции.

Настоящее изобретение включает следующие варианты осуществления:

1. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении эрозивного остеоартрита кистей рук у субъекта-человека.

2. Фармацевтически приемлемая соль монтелукаста для применения в соответствии с вариантом осуществления 1.

3. Фармацевтически приемлемая соль монтелукаста для применения в соответствии с вариантом осуществления 2, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль монтелукаста выбрана из соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла.

4. Фармацевтически приемлемая соль монтелукаста для применения в соответствии с вариантом осуществления 3, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль монтелукаста выбрана из группы, состоящей из монтелукаста лития, монтелукаста натрия, монтелукаста калия, монтелукаста кальция и монтелукаста магния.

5. Фармацевтически приемлемая соль монтелукаста для применения в соответствии с вариантом осуществления 4, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемая соль монтелукаста представляет собой монтелукаст натрия.

6. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, отличающиеся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для перорального введения.

7. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 6, отличающиеся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1 до 200 мг/сутки, предпочтительно от 2 до 80 мг/сутки, более предпочтительно составляет от 5 до 70 мг/сутки и еще более предпочтительно составляет от 10 до 50 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста.

8. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 6, отличающиеся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 15 мг/сутки, предпочтительно составляет от 7 до 13 мг/сутки, более предпочтительно составляет от 9 до 11 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 10 мг/сутки, выраженная как эквивалентная доза монтелукаста.

9. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 6, отличающиеся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 7 до 25 мг/сутки, предпочтительно от 10 до 20 мг/сутки, более предпочтительно от 14 до 16 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 15 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста.

10. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 6, отличающиеся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 до 30 мг/сутки, предпочтительно от 15 до 25 мг/сутки, более предпочтительно 19-21 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 20 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста.

11. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 6, отличающиеся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 12 до 37 мг/сутки, предпочтительно от 20 до 30 мг/сутки, более предпочтительно от 24 до 36 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 25 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста.

12. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 6, отличающиеся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 15 до 45 мг/сутки, предпочтительно от 25 до 35 мг/сутки, более предпочтительно от 29 до 31 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 30 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста.

13. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 6, отличающиеся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 20 до 60 мг/сутки, предпочтительно от 35 до 45 мг/сутки, более предпочтительно от 39 до 41 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 40 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста.

14. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 6, отличающиеся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 25 до 75 мг/сутки, предпочтительно от 45 до 55 мг/сутки, более предпочтительно от 49 до 51 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 50 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста.

15. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 7-14, отличающиеся тем, что суточная доза предназначена для введения в соответствии с режимом дозирования, выбранным из: один раз в сутки (q.d.), два раза в сутки (b.i.d.), три раза в сутки (t.i.d.) и четыре раза в сутки (q.i.d.), предпочтительно режим дозирования выбран из “один раза в сутки” или “два раза в сутки”, и более предпочтительно режим дозирования соответствует “один раз в сутки”.

16. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 7-15, отличающиеся тем, что режим дозирования адаптирован в соответствии с реакцией пациента на лечение.

17. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, отличающиеся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для местного введения.

18. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из вариантов осуществления 1-5, отличающиеся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль находится в форме фармацевтической композиции, содержащей монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль и, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель.

19. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 18, отличающиеся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль находится в форме твердой фармацевтической композиции для перорального введения, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков и гранул.

20. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 18, отличающиеся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль находится в форме жидкой фармацевтической композиции для перорального введения, предпочтительно выбранной из раствора и суспензии.

21. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 19 или 20, отличающаяся тем, что каждая монодоза, предпочтительно каждая таблетка, капсула, порошок или гранула, однодозовый саше или жидкая отмеренная монодоза, содержит дозу монтелукаста или его приемлемой соли, находящуюся в диапазоне 1-200 мг, предпочтительно в диапазоне 2-80 мг, более предпочтительно в диапазоне 5-70 мг и еще более предпочтительно в диапазоне 10-50 мг, выраженную в виде эквивалентной дозы монтелукаста.

22. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 18, отличающиеся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль находится в форме фармацевтической композиции для местного применения, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из крема, геля, мази и пасты.

23. Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль для применения в соответствии с вариантом осуществления 22, отличающиеся тем, что количество монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли в композиции находится в диапазоне 0,5-50% по массе, выраженное в виде эквивалентного количества монтелукаста относительно общей массы композиции.

Далее приведены некоторые примеры с целью иллюстрации изобретения, но не для его ограничения.

Примеры

Пример 1. - Получение диспергируемого в полости рта порошка, содержащего монтелукаст.

Композицию в виде порошка получали с использованием следующих компонентов в диапазоне массовых концентраций, указанных в таблице ниже:

Ингредиент	% (масса)
Монтелукаст натрия (в качесве эквивалента монтелукаста)	2,00-10,00
Сахароза	40,00-70,00
Подсластитель на основе полиола	10,00-50,00
Порошкообразная целлюлоза	5,00-20,00
Сукралоза	0,30-1,50
Гипромеллоза	0,50-2,00
Стеарат магния	0,20-2,00
Сливочный ароматизатор	0,10-1,50
Всего	100,00

Все ингредиенты помещали в соответствующий контейнер и перемешивали во вращающемся барабане в течение 10-30 минут. Полученную смесь помещали в однодозовые саше. Каждый однодозовый саше содержал от 200 мг до 500 мг композиции.

Пример 2. Получение таблетки с монтелукастом.

Композицию в форме таблетки получали с использованием следующих компонентов:

Ингредиент	% (масса)
Ядро
Монтелукаст натрия (в качестве эквивалента монтелукаста)	2,00-15,00
Моногидрат лактозы	35,00-75,00
Порошкообразная целлюлоза	10,00-40,00
Кроскармеллоза натрия	1,50-5,00
Стеарат магния	0,20-1,80
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,50-2,50
Покрытие
Гидроксипропилметилцеллюлоза	0,50-2,50
Оксид титана	0,01-1,20
Макрогол 4000	0,1-0,8
Целая таблетка	100,00

Композицию получали в соответствии со следующей процедурой: сначала просеивали все ингредиенты, образующие ядро таблетки. Затем активный ингредиент смешивали с остальными компонентами ядра в течение 30 минут для достижения гомогенности. Потом добавляли стеарат магния и продолжали перемешивание в течение 5-10 минут. Таблетки, полученные после процесса прессования, покрывали компонентами покрытия в течение времени, необходимого для получения соответствующего покрытия. Каждая таблетка содержала от 200 мг до 500 мг композиции.

Пример 3. Получение водной композиции с гелевой консистенцией для местного применения.

Композиция в виде геля получали с использованием следующих компонентов:

Ингредиент	% (масса)
Монтелукаст натрия (в качестве эквивалента монтелукаста)	0,5-50,0
Изопропиловый спирт	15,0-30,0
Гидроксиэтилцеллюлоза	0,1-1,0
Этиловый спирт	0-15,0
Изопропилмиристат	5,0-10,0
Бутил гидрокситолуол	0,001-0,1
Гидроксид натрия	0-0,2
Соляная кислота	0-0,2
Ароматизатор	0-0,2
Дистиллированная вода	В достаточном количестве для достижения 100

Композицию поучали в соответствии со следующей процедурой: монтелукаст натрия растворяли в смеси, состоящей из очищенной воды, изопропилового спирта, этилового спирта, изопропилмиристата и бутилгидрокситолуола. Смесь непрерывно перемешивали для достижения гомогенности. Когда смесь стала гомогенной, добавляли гидроксиэтилцеллюлозу и смесь перемешивали до набухания полимера и получения гомогенной смеси с водногелевой консистенцией. Затем добавляли ароматизатор и доводили pH до подходящего значения для местного применения (в диапазоне 5,5-8,0) с помощью соляной кислоты и гидроксида натрия. Наконец, смесь перемешивали для достижения гомогенности.

Пример 4. Клиническое исследование приема монтелукаста в суточной дозе 10 мг у пациентов с эрозивным остеоартритом кистей рук.

Предварительное клиническое исследование методом наблюдения проводили у пациентов, страдающих эрозивным остеоартритом кистей рук.

Для исследования отбирали 50 пациентов с эрозивным остеоартритом кистей рук, которые не были респондентами или с ограниченным ответом после лечения анальгетиками и/или противовоспалительными средствами. Пациентам вводили 10 мг монтелукаста ежесуточно пероральным способом с использованием перорально диспергируемой композиции, полученной способом, описанным в примере 1, в соответствии с режимом дозирования один раз в сутки.

Продолжительность лечения составляла от 3 до 16 месяцев.

Для оценки эффективности лечения использовались следующие параметры: (i) улучшение клинических симптомов; (ii) эффективность обезболивания; и (iii) улучшение радиологической оценки. Все оценки были сосредоточены на одной из рук пациентов.

Улучшение клинических симптомов оценивали путем оценки улучшения таких симптомов, как функциональность, скованность в суставе и деформация пораженной руки, что влечет за собой улучшение качества жизни пациентов.

Для оценки эффективности обезболивания пациентов просили оценить боль, которую они чувствовали, используя методику визуальной аналоговой шкалы (VAS) как до лечения, так и в конце периода лечения. Лечение считалось эффективным для облегчения боли, когда по шкале от 0 до 10 наблюдалось снижение, по крайней мере, на 2 единицы после лечения.

Для оценки эффективности лечения по радиологическим параметрам руки, оценивали следующие признаки пораженных суставов: а) отек, b) субхондральные эрозии, c) синовит и d) тендосиновит. Эти признаки оценивали рентгенологически с помощью заднепередних рентгенограмм рук, выполненных до и после периода лечения. Предполагалось, что лечение обеспечивало основанное на радиологических исследованиях улучшение, если наблюдалось улучшение, по крайней мере, двух оцениваемых признаков, при этом остальные признаки не ухудшались.

После периода лечения у 32 пациентов наблюдалось улучшение клинических симптомов.

Перед началом лечения, 45 из 50 пациентов сообщили о боли. После периода лечения, 28 из 45 пациентов, страдающих от боли, сообщили об эффективном обезболивании.

После рентгенологического обследования, 28 пациентов показали улучшение: 28 пациентов показали улучшение при синовите, 18 пациентов показали улучшение при тендосиновите, 19 пациентов показали улучшение при отеке и 14 показали улучшение при эрозии. Улучшение оцениваемых рентгенологических характеристик было значительным у большинства этих пациентов. Кроме того, у 10 дополнительных пациентов не отмечалось ухудшения оцениваемых радиологических параметров.

Пример 5. - Клиническое исследование ежесуточного приема монтелукаста в дозе 20 мг у пациентов с эрозивным остеоартритом кистей рук.

Для этого исследования отбирали 9 пациентов из предшествующего исследования (пример 4) из числа тех, кто не принимал участие в лечении (10 мг монтелукаста в сутки).

В настоящем исследовании, пациентам перорально вводили монтелукаст в суточной дозе 20 мг, также используя перорально диспергируемую композицию, полученную способом, описанным в примере 1, в соответствии с режимом приема “один раз в сутки”. Возраст пациентов составлял от 52 до 78 лет.

Как и в предшествующем исследовании, для оценки эффективности обезболивания использовалась методология визуальной аналоговой шкалы (VAS), в которой боль оценивалась по шкале от 0 до 10.

Для оценки эффективности улучшения функциональности кистей руки также использовалась визуальная аналоговая шкала (VAS) от 0 до 10, где 0 означало полную функциональность, то есть полную способность удерживать предметы, а 10 означало отсутствие функциональности, то есть неспособность удерживать любой предмет.

В следующей таблице приведены результаты исследования:

Переменная	Среднее (наименьшее реальное отклонение)	Мин. - Макс.	p-значение
Боль по шкале VAS на начальном этапе	7,00 (0,41)	5-9	<0,0005
Боль по шкале VAS на конечном этапе	3,89 (0,54)	1-6
Функциональность кисти рук по шкале VAS на начальном этапе	7,00 (0,29)	5-8	<0,0005
Функциональность кисти рук по шкале VAS на конечном этапе	4,56 (0,39)	3-6

Ни один из подвергнутых лечению пациентов не сообщил о побочных эффектах.

Значения “на начальном этапе” означают значения до начала лечения, а значения “на конечном этапе” означают значения после завершения лечения.

Диапазон Мин. - Макс. показывает индивидуальные минимальные и максимальные значения, найденные для каждого оцениваемого параметра в популяции пациентов.

В отношении боли, все отобранные пациенты страдали от умеренной до сильной боли перед лечением, поскольку обычно предполагается, что значение по шкале VAS выше 4 означает значительную боль.

Было обнаружено, что ответ на монтелукаст в суточной дозе 20 мг был очень значимым как с точки зрения облегчения боли, так и улучшения функциональности кистей рук, как показано в предшествующей таблице.

Обнаружены существенные отклонения в обоих переменных в начале и в конце лечения (p << 0,0005 в обоих случаях), при этом среднее уменьшение боли составило 3,89 ± 0,54, а среднее улучшение функциональности кистей рук составило 4,56 ± 0,39. Почти у 70% пациентов, не ответивших на лечение монтелукастом в суточной дозе 10 мг, наблюдалось облегчение боли на 55% при приеме монтелукаста в суточной дозе 20 мг. У всех пациентов наблюдалось значительное улучшение функциональности кистей рук (улучшение на 35%) при приеме монтелукаста в суточной дозе 20 мг.

Пример 6. Эффективность местновводимого монтелукаста у пациентов с эрозивным остеоартритом кистей рук.

Один из пациентов с диагнозом эрозивный остеоартрит кистей рук, получавший местный кортикоид, метилпреднизолона ацепонат, в течение 12 недель, один раз в сутки, без каких-либо улучшений ни в обезболивании (оставался с баллом выше 5 по шкале от 0 до 10 с использованием метода VAS), ни при радиологической оценке (показавшей прогрессирование заболевания во время лечения), привлекался для исследования.

После периода отмывки в течение нескольких недель, пациент начал лечение местным препаратом, полученным способом, описанным в примере 3, с дозировкой около 10 мг в сутки на кисть руки, наносимым на пораженный участок в течение 12 недель. После проведенного лечения у пациента значительно уменьшились боли и улучшились клинические симптомы остеоартрита.

Claims (17)

1. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли для лечения эрозивного остеоартрита кистей рук у субъекта-человека.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль монтелукаста.

3. Применение фармацевтически приемлемой соли монтелукаста по п.2, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль монтелукаста выбрана из соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла, и предпочтительно соль представляет собой монтелукаст натрия.

4. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для перорального введения.

5. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по п.4, отличающееся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1 до 200 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста в случае, когда монтелукаст используют в форме соли.

6. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по п.5, отличающееся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 5 до 15 мг/сутки, предпочтительно от 7 до 13 мг/сутки, более предпочтительно от 9 и 11 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 10 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста в случае, когда монтелукаст используют в форме соли.

7. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по п.5, отличающееся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 7 до 25 мг/сутки, предпочтительно от 10 до 20 мг/сутки, более предпочтительно от 14 и 16 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 15 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста в случае, когда монтелукаст используют в форме соли.

8. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по п.5, отличающееся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 10 до 30 мг/сутки, предпочтительно от 15 до 25 мг/сутки, более предпочтительно 19-21 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 20 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста в случае, когда монтелукаст используют в форме соли.

9. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по п.5, отличающееся тем, что доза монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 15 до 45 мг/сутки, предпочтительно от 25 до 35 мг/сутки, более предпочтительно от 29 и 31 мг/сутки, и еще более предпочтительно доза составляет около 30 мг/сутки, выраженная в виде эквивалентной дозы монтелукаста в случае, когда монтелукаст используют в форме соли.

10. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль предназначены для местного применения.

11. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль находится в форме фармацевтической композиции, содержащей монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель.

12. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по п.11, отличающееся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль находится в форме твердой фармацевтической композиции для перорального введения, выбранной из группы, состоящей из таблеток, капсул, порошков или гранул.

13. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по п.12, отличающееся тем, что порошки или гранулы имеют форму однодозового саше, и что каждая таблетка, капсула, однодозовый саше с порошком или гранулами содержит дозу монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли в диапазоне 1-200 мг, выраженную в виде эквивалентной дозы монтелукаста в случае, когда монтелукаст используют в форме соли.

14. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по п.11, отличающееся тем, что монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль находится в форме фармацевтической композиции для местного применения, предпочтительно выбранной из группы, состоящей из крема, геля, мази и пасты.

15. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли по п.14, отличающееся тем, что количество монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли в композиции находится в диапазоне 0,5-50% по массе относительно общей массы композиции, выраженное в виде эквивалентного количества монтелукаста в случае, когда монтелукаст используют в форме соли.

16. Способ лечения эрозивного остеоартрита кистей рук, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли.

17. Применение монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения эрозивного остеоартрита кистей рук у субъекта-человека.