JP2019073450A - 慢性的な関節痛用の内服治療剤 - Google Patents

Abstract

【課題】慢性的な関節痛に対して、顕著な軽減効果、治癒効果を有する内服治療剤を提供する。【解決手段】ロキソプロフェン及びアセチルサリチル酸から選ばれる１種以上を有効成分として含有する、慢性的な関節痛用の内服治療剤。【選択図】図１

Description

本発明は、慢性的な関節痛に対して、顕著な軽減効果、治癒効果を有する内服治療剤に関するものである。

関節痛は、発症から時間が経過すると、その痛みのメカニズムや自覚症状等が変化する。初期の関節痛は炎症を伴うものであり、治療薬として炎症を抑制するＣＯＸ阻害作用を有する、イブプロフェンやセレコキシブ等の経口非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）が用いられている（非特許文献１）。

しかしながら、セレコキシブは病態の進行に伴う鎮痛効果の減弱が知られている。鎮痛効果の減弱の原因として、慢性化に伴い神経のシグナル伝達異常が生じた結果、抗炎症作用による鎮痛が困難となるためと考えらえている。慢性的な関節痛は中枢性感作（２次神経の活性化、痛覚過敏化）等が混在する。慢性的な関節痛の例である変形性関節症は、軟骨組織の磨耗を生じる疾患である。また、最も頻度の高い関節疾患であり、その多くは下肢の荷重関節に生じる。特に、変形性膝関節症の罹患率は６０歳以上で約６２％である。
以上のことから、慢性的な関節痛に対して、顕著な軽減効果、治癒効果を有する内服治療剤が求められていた。

痛みの治療薬，ｐ５６３−５７１，２００５ ペインクリニック，３６（６），ｐ７９１−７９９，２０１３ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，６５（２０１２）、ｐ２９−３６

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、慢性的な関節痛に対して、顕著な軽減効果、治癒を有する内服治療剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、慢性的な関節痛である変形性膝関節痛の病態を反映した動物モデル（ＭＩＡモデル）を作製し、有効な成分の探索を行った。その結果、意外にもＮＳＡＩＤｓであるロキソプロフェン、アセチルサリチル酸が慢性的な関節痛を軽減、治療する効果を有することを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記内服治療剤を提供する。
[１]．ロキソプロフェン及びアセチルサリチル酸から選ばれる１種以上を有効成分として含有する、慢性的な関節痛用の内服治療剤。
[２]．慢性的な関節痛が、膝の痛みである[１]記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
[３]．慢性的な関節痛が、変形性関節症である[１]又は[２]記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
[４]．慢性的な関節痛が、神経のシグナル伝達異常を伴う痛みである[１]〜[３]のいずれかに記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
[５]．慢性的な関節痛が、違和感を伴う、鈍い又は広範囲にわたる痛みである[１]〜[３]のいずれかに記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。

本発明によれば、慢性的な関節痛に対して、顕著な軽減効果、治癒効果を有する慢性的な関節痛用の内服治療剤を提供することができる。

疼痛閾値 ＭＰＥ（％）算出方法を示す図である。 変形性膝関節症モデルにおける、慢性的な関節痛の治癒効果の評価結果を示すグラフである。

[ロキソプロフェン]
ロキソプロフェンとしては、その薬学的に許容される塩類も用いることができ、例としては、ロキソプロフェンナトリウム二水和物が挙げられる（水分量として原薬末中約１２質量％に相当する）。なお、本発明におけるロキソプロフェン配合量及び配合比等は、ロキソプロフェン二水和物量を意味する。また、本発明の慢性的な関節痛用の内服治療剤（以下、治療剤と記載する場合がある）中の水分量は、ロキソプロフェンナトリウム二水和物より持ち込まれる水分量を含むものである。ロキソプロフェン及びその塩としては、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

ロキソプロフェンを配合する場合、ロキソプロフェンの配合量は、本発明の慢性的な関節痛に対する薬理効果、及び製造上問題ない範囲内であれば特に限定されない。ヒトへの投与量は、成人で、通常１０〜１５０ｍｇ／回であり、１５〜１００ｍｇ／回が好ましい。下限値以上とすることで、慢性的な関節痛に対して軽減、治癒効果をより発揮することができ、上限値以下とすることで副作用の発生が抑制され、人体により安全な内服用の剤とすることができる。１日の投与回数は１〜３回から適宜選定される。なお、治療剤中のロキソプロフェンの量は、上記摂取量に合わせ適宜選定されるが、０．５〜７０質量％が好ましい。

[アセチルサリチル酸]
アセチルサリチル酸（２−Ａｃｅｔｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ Ａｃｉｄ）
アセチルサリチル酸（アスピリン（登録商標））としては、その薬学的に許容される塩類も用いることができる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。慢性的な関節痛に対する薬理効果、及び製造上問題ない範囲内であれば特に限定されない。アセチルサリチル酸を配合する場合、本発明の慢性的な関節痛に対する薬理効果、及び製造上問題ない範囲内であれば特に限定されない。ヒトへの投与量は、成人で通常１００〜１，５００ｍｇ／回であり、３００〜１，０００ｍｇ／回がより好ましい。下限値以上とすることで、慢性的な関節痛に対して軽減、治癒効果をより発揮することができ、上限値以下とすることで副作用の発生が抑制され、人体により安全な内服剤とすることができる。１日の投与回数は１〜３回から適宜選定される。なお、治療剤中のアセチルサリチル酸の量は、上記摂取量に合わせ適宜選定されるが、１０．０〜７０．０質量％が好ましい。

本発明の治療剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、内服医薬製剤に配合される任意成分（生理活性物質や添加剤）を配合することができる。任意成分における添加物の例としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味料、酸味料等が挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて、適量を用いることができる。

生理活性物質としては、例えば、鎮静催眠成分（アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等）、ビタミン成分（ビタミンＢ₁及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ₂及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。

結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、シクロデキストリン、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、乳糖造粒物、メチルエチルセルロース、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチロール、ラクチトール、ソルビトール、マルチトール、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等が挙げられる。

崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等が挙げられる。

滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸等を用いることができる。

香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。

甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。

酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等を用いることができる。

本発明の治療剤の剤型としては特に限定されず、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、ゼリー剤等とすることができる。

錠剤の場合は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理を施してもよい。コーティング剤としては、水溶性高分子化合物、可塑剤が好ましい。コーティング剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。

水溶性高分子化合物としては、例えばカルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物等）などが挙げられる。特に、製造性および防湿性に優れる点からヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビニルアルコールが好ましい。

可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、トリアセチン、カルナウバロウ等の日本薬局方（広川書店）および医薬品添加物規格（株式会社薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。

[慢性的な関節痛用の内服治療剤]
本発明のロキソプロフェン及びアセチルサリチル酸は、慢性的な関節痛に対して顕著な軽減効果、治癒効果を有することから、前記成分を有効成分として、慢性的な関節痛用の内服治療剤、慢性的な関節痛用の内服軽減剤として用いるものである。急性疼痛が炎症によって出現する痛みを指すのに対し、慢性疼痛は炎症状態が終結した後の痛みを指し、急性疼痛とは異なるメカニズムによって痛みが引き起こされる。慢性的な関節痛の例である変形性膝関節症は、軟骨組織の磨耗を生じる疾患であり、膝の痛みとして症状が表れる。一般的な疼痛と同様に、初期の関節痛は炎症を伴うものであるのに対し、慢性的な関節痛は２次神経のシグナル伝達異常（中枢性感作）等が混在する（非特許文献２）。その結果、広範囲にわたり閾値の低下をともなうアロディニアが起こることが知られており、本発明は、単なる炎症に伴う関節痛を軽減、治癒するものとは異なり、この慢性的な関節痛に特化し、アロディニアの軽減、治癒効果を発揮する内服治療剤である。

アロディニア（異痛症；触れると痛い）とは、通常は痛みと感じない刺激（触覚）を痛みと感じる状態をいう。医学的には２次神経のシグナル伝達異常により生じる状態のことを指し、一般的に、痛みとしては、不快感を伴う疼痛、鈍い痛み又は広範囲にわたる痛みが挙げられ、その他、広範囲疼痛、関連痛、痛みの閾値低下等の自覚症状が挙げられる。また、アロディニアを伴う膝関節痛における症状は、膝関節の動き・柔軟性・可動域が気になる、運動・歩行時がつらい等の違和感を伴う、鈍い又は広範囲にわたる痛みである。

[慢性的な関節痛に対する治癒効果の評価方法]
本測定方法は、後述する実施例に記載するものであるが、ラットにモノヨード酢酸（ＭＩＡ）を投与することで変形性膝関節症（軟骨が壊死、関節が摩耗）を誘導させるモデルである（１．Ｇｕｚｍａｎ，Ｒ．Ｅ．，Ｅｖａｎｓ，Ｍ．Ｇ．，Ｂｏｖｅ，Ｓ．，Ｍｏｒｅｎｋｏ，Ｂ．，＆Ｋｉｌｇｏｒｅ，Ｋ．（２００３）．３１，ｐ６１９−６２４．）。評価は慢性的な痛みの指標であるアロディニアを測定するｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｔｅｓｔを用いて評価を行う。ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｔｅｓｔにおいて、フィラメントの加圧を行うが、これは、フィラメントの加圧は触れる程度の圧力あり、痛みを与えているわけではなく、あくまで触れるだけで痛い状態（アロディニア）を評価する一般的方法である。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％を示す。

[変形性膝関節症モデルにおける、慢性的な関節痛に対する治癒効果の評価方法]
（１）変形性膝関節症モデル（ＭＩＡモデル）の作製
ＳＤ系雄性ラットの６週齢を４日以上予備飼育した後、疼痛閾値測定（詳細は下記の通り）への順応を行った。疼痛閾値測定に順応した個体に対しモノヨード酢酸（ＭＩＡ）（１２０ｍｇ／ｍＬ）を左膝関節に、生理食塩水を右膝関節に、それぞれ２５μＬ注射した。ＭＩＡ投与１４日後、ＭＩＡ投与により疼痛閾値の低下が認められた動物を選定した。

（２）試料
ｉ．投与試料
１．コントロール（５％アラビアゴム懸濁溶液）
２．ロキソプロフェンナトリウム二水和物（ＬＯＸ）：２０．４３ｍｇ／ｋｇ
３．アセチルサリチル酸（ＡＳＰ）：２２５ｍｇ／ｋｇ
４．セレコキシブ（ＣＸＢ）：ヒト１回服用量 ３０ｍｇ／ｋｇ

なお、上記投与群はヒトが服用する１回量とした場合は、例えば以下のような割合とすることができる。以下、検体名で示す。

ｉｉ．試料の調製
試料（投与群記載の成分量の３倍量）、及びアラビアゴム１．５ｇを量りとり、乳鉢で混合した後、水を加えて３０ｍＬの懸濁液を調製した。なお、コントロールは５％アラビアゴム懸濁液を使用した。
ｉｉｉ．試料の投与
ラットに対する試料の投与量を５ｍＬ／ｋｇとし、あらかじめ測定しておいたラットの体重にあわせた量（例ラット２００ｇ：１ｍＬ）を、ラット用経口投与ゾンデを装着したディスポーサブル注射筒にとり、強制経口投与した。

（３）評価方法
本試験で用いた疼痛評価方法ｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｔｅｓｔは、痛みの慢性化に伴い混在化するアロディニアを評価する方法である。足の裏をフィラメントで加圧することにより、痛みを感じた時点でラットは逃避行動を起こす。そのときの加圧を疼痛閾値とした。
被験薬投与から１時間後の疼痛閾値を測定した。ＭＩＡ投与前（初期値）と投与後（Ｐｒｅ−ｔｅｓｔ）の疼痛閾値の差（Δａ）に対して、被験薬投与により改善した疼痛閾値（Δｂ）の割合（ＭＰＥ（％）＝Δｂ／Δａ＊１００）を算出した（図１）。また、同試験は複数回に分割して実施したため、試験間誤差補正の目的で、（各被験薬投与群ＭＰＥ値）−（コントロール群ＭＰＥ値）を算出した。図１に疼痛閾値 ＭＰＥ（％）算出方法を示す。結果を表２、図２に示す。

本モデルでは、炎症を抑制するＣＯＸ阻害作用が強く、関節痛の第１選択薬であるセレコキシブ（ＣＸＢ）が鎮痛効果を示さないことが既に報告されている（非特許文献３）。本試験においてもＣＸＢ投与群のＭＰＥは１３．９±１５．３％と治癒効果は低かった。このようにＣＸＢでは治癒効果を認めないが、意外なことに同じＮＳＡＩＤｓのひとつであるＬＯＸ又はＡＳＰには鎮痛効果が認められた。ＬＯＸ、ＡＳＰによる、１時間後の疼痛閾値改善率は８３．１±２２．５％、６３．３±１８．３％であり、ＬＯＸ、ＡＳＰの順に治癒効果が高いことが明らかとなった。

Claims (5)

1. ロキソプロフェン及びアセチルサリチル酸から選ばれる１種以上を有効成分として含有する、慢性的な関節痛用の内服治療剤。
2. 慢性的な関節痛が、膝の痛みである請求項１記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
3. 慢性的な関節痛が、変形性関節症である請求項１又は２記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
4. 慢性的な関節痛が、神経のシグナル伝達異常を伴う痛みである請求項１〜３のいずれか１項記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。
5. 慢性的な関節痛が、不快感を伴う疼痛、鈍い痛み又は広範囲にわたる痛みである請求項１〜３のいずれか１項記載の慢性的な関節痛用の内服治療剤。

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