PT1792610E - Sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada - Google Patents

Sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada Download PDF

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PT1792610E
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therapeutic system
bioadhesive
bioadhesive therapeutic
tablet
active
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PT07006150T
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Jean-Marc Aiache
Dominique Constantini
Christine Chaumont
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Bioalliance Pharma
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Description

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DESCRIÇÃO
"SISTEMAS TERAPÊUTICOS BIQADESIVOS DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA" A presente invenção diz respeito à área clinica e, em particular, à área das infecções das mucosas. A presente invenção diz mais particularmente respeito a novos sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada úteis para o tratamento de infecções locais das mucosas, do tipo mucite e candidose ou candidiase. A candidose é uma patologia que resulta de uma proliferação local de espécies fúngicas (Cândida). Esta proliferação pode ser de diversas origens e, em particular, de um desequilíbrio físico-químico local (modificação do pH, etc.), ligado, por exemplo, à tomada de antibióticos, de esteróides ou a outros tratamentos físicos (irradiação, quimioterapia, imunossupressores, etc.). 0 aumento das situações de imunodepressão (em relação com as imunossupressões consecutivas a quimioterapias no tratamento do cancro ou à epidemia de SIDA) constituiu a origem de uma recrudescência de candidoses orais e de patologias parodontais graves (Hermant et al., 1997, Med. Mal. Infec. 2_7:715-718) . As candidoses bucais são correntemente detectadas mesmo nos indivíduos seropositivos pelo HIV aparentemente de boa saúde. Elas constituem frequentemente a primeira manifestação de uma infecção por HIV. Mais de 90% dos doentes com SIDA desenvolvem uma candidose oral (Vasquez, 1999, Pharmacotherapy, 19(1): 76-87). A prevalência aproxíma-se dos 20% em determinadas populações e aumenta com a diminuição do número de CD4 (Greenspan & Greenspan, 1996, Lancet 348:729-733). Por outro lado, a candidose é uma característica comum da 2 infecção pelo vírus da imunodeficiência HIV e do cancro. As espécies fúngicas responsáveis por estas candidoses são em especial as Cândida tais como C. albicans, C. glabrata, C. tropicalis ou ainda C. krusei.
Os sinais associados à candidose são em particular secura da boca, dores aquando da ingestão, a perda de gosto, queimaduras, etc.. Uma alteração do estado da cavidade bucal tem implicações graves sobre o estado geral do doente. As infecções bucais mal tratadas podem estar na origem de odinofagia e de disfagia, que podem interferir com a fala, a mastigação e a deglutição. Além disso, as dores provocadas por estas infecções conduzem os doentes a reduzir a sua alimentação; daí resulta perda de peso, desidratação e malnutrição. A prevenção e o tratamento das candidoses orais são, portanto, uma preocupação essencial para a manutenção da qualidade de vida e para a prevenção de complicações mais graves nesses doentes (Weinert et al., 1996, Amn, Intern. Med. 125: 485-496). A candidose constitui igualmente uma complicação frequente dos tratamentos anticancerosos. Em particular, os tratamentos de quimioterapia, os enxertos de medula ou a irradiação local constituem outros factores que favorecem o desenvolvimento das infecções locais de tipo candidose. Os efeitos secundários orais da quimioterapia constituem uma fonte de morbidez importante em cancerologia. Em 27 ensaios clínicos: 14 com mucites {945 casos aleatórios) e 15 com candidoses orais (1164 casos aleatórios), a incidência das mucites é de 50 a 80% e a das candidoses é de 30 a 70% e varia em função da localização do cancro. Tendo em conta esta análise, os tratamentos parcialmente absorvidos parecem mais eficazes do que os que são totalmente absorvidos pelo tracto intestinal no que diz respeito à 3 profilaxia (Clarkson et al., 2000, Cochrane Database Syst Rev, (2) : CD000978) .
De uma maneira mais geral, um outro factor que favorece o desenvolvimento de candidoses é a alteração da integridade da mucosa, por exemplo por descamação local ou difusa. A mucite constitui uma dessas condições: trata-se de um eritema geralmente seguido por uma descamação local. A alteração da mucosa {em especial bucal) assim induzida constitui o estado precoce que constitui a base da infecção em particular fúngica na SIDA ou no cancro (quimioterapia, enxerto de medula, irradiação local quando de tumores da cabeça e do pescoço, etc.). Os doentes sofrem localmente de hipofunção salivar, por sua vez responsável por uma alteração da higiene dentária (Greenspan et al., The Lancet 348 (1996) 729).
As infecções causadas por cândidas tratam-se actualmente por um processo de primeira intenção de um modo local, utilizando essencialmente antifúngicos: preparações magistrais, pastilhas ("lozenges"), soluções para enxaguar a boca (mouthwashes), azoles, polienos (Greenspan et al., Lancet 348:729-733). No caso de candidose esofágica propõem-se, em um processo por segunda intenção, derivados de azoles por via sistémica (cetoconazol, fluconazol, itraconazol). Esses tratamentos são eficazes na prevenção mas apresentam riscos importantes (interacções medicamentosas, resistência, intolerância). Esses azoles sistémicos reservam-se para terapias de curta duração em candidoses confirmadas (Kovacs et al, 2000, The New England Journal of Medicine, 11 de Maio, 1416-1429).
Dm outro inconveniente desses tratamentos reside nas recaídas frequentemente observadas. Assim, alguns estudos mostraram 60% de recorrência nos três meses que se seguem 4 ao tratamento (Imam et al. , Amer. J. of Medicine 89 (1990} 142) .
Tendo em conta a fisiopatologia da candidose, a Candida albicans mas igualmente a C. krusei, a C. tropicalis e a C. glabrata constituem os agentes responsáveis pela infecção local (boca, esófago, pele, unhas, vagina) . Essa pode ser mais ou menos profunda em função das defesas do hospedeiro. Trata-se de uma afecção cutâneo-mucosa que pode complicar-se e tornar-se sistémica. O tratamento eficaz localmente ou a prevenção das candidoses bucais pode evitar as candidoses sistémicas e o aparecimento de estirpes resistentes. A adesão do fungo à mucosa é em particular um elemento essencial da sua patogenicidade. 0 tempo de permanência de um produto antifúngico na cavidade bucal pode ser um elemento essencial para a sua eficácia imediata e a longo prazo.
As formulações ou as composições descritas ou existentes incidem sobre formas para administração sistémicas, tanto quanto à sua forma galénica como quanto aos princípios activos associados. A presente invenção fornece um sistema terapêutico bioadesivo de libertação prolongada, essencial para privilegiar um longo tempo de permanência sobre os locais de infecção ao contrário das formas locais habituais [soluções para enxaguar a boca ("mouthwashes"), geles, pastilhas ("pastils", "lonzeges")] que apresentam um efeito transitório. 5 A título de exemplo, um gel bucal para aplicação local à base de miconazol é comercializado pela sociedade Janssen-Cilag (92787 Issyles-Moulineaux, França), sob o nome de Daktarin gel bucal® para o tratamento das micoses da cavidade bucal. 0 miconazol é um antifúngico que pertence à classe dos imidazoles. A sua acção exerce-se in situ após aplicação. Sendo muito pouco reabsorvido, é bem tolerado. A posologia para o tratamento de micoses bucais em um adulto é de 125 mg de miconazol (duas colheres--medidas) 4 vezes ao dia para uma aplicação durante 7 a 15 dias. A concentração salivar do miconazol constitui um bom reflexo da eficácia do produto. Ora, ela varia entre 5 e 0,4 μς/πιΐ entre 30 minutos e 3 horas após a aplicação do gel. A sua diminuição muito rápida explica-se pelo muito curto tempo de permanência do gel na cavidade bucal. Além disso, a CMI (concentração minima inibidora) do miconazol em relação a Candida albicans encontra-se compreendia entre 1 e 10 pg/ml (Monografia do Daktarin, informação médica do Compêndio Suíço dos Medicamentos). Esta concentração só se obtém durante o curto período que se segue à aplicação do gel. Por consequência, a cobertura antimicótica obtida com o gel bucal é medíocre.
Na patente de invenção europeia EP 0542 824 Bl descrevem-se formas bioadesivas e o seu processo de preparação. As mesmas conceberam-se para passagem sistémica e não se podem utilizar em uma acção local. Elas não permitem uma dissolução in vitro satisfatória, critério de apreciação da disponibilidade local. Por consequência, são incompatíveis com a utilização de um princípio activo, tal como um antifúngico que não dispensa acção local e/ou uma passagem sistémica limitada. 6 A presente invenção visa ultrapassar o conjunto dos inconvenientes descritos anteriormente propondo novos sistemas terapêuticos bioadesivos de libertação prolongada ao mesmo tempo que asseguram uma solubilização dos princípios activos para garantir a sua utilidade local. Com efeito, as formas de libertação prolongada permitem reduzir o número de tomas e obter taxas de princípio activo mais estáveis no tempo.
No conjunto do texto, utilizar-se-á indiferentemente os termos "bioadesivos" ou "mucoadesivos", sendo os sistemas terapêuticos de acordo com a presente invenção mais particularmente adaptados para a administração em mucosas.
Do mesmo modo, o termo "terapêutico" engloba tanto a terapêutica como a profilaxia das diferentes patologias evocadas a seguir e em particular mucites e candidoses.
Os sistemas terapêuticos bioadesivos podem apresentar--se sob a forma de comprimidos, microesferas ou nanosferas bioadesivas. A presente invenção visa igualmente um processo de preparação dos referidos sistemas terapêuticos bioadesivos sob a forma de comprimidos que conferem a estes últimos as quantidades pretendidas para uma utilização em todos os tipos de mucosas.
Mais precisamente, os comprimidos bioadesivos e os processos de acordo com a presente invenção adaptam-se ao tratamento de mucites e de candidoses no quadro de patologias de indivíduos imunodeprimidos (indivíduos 7 idosos, malnutridos, antibioterapia, cancro, SIDA, radioterapia, quimioterapia, enxerto).
Os referidos comprimidos são igualmente adaptados para a administração de princípios activos cuja administração através das mucosas apresenta vantagens de ordem terapêutica ou de conforto, em relação a administrações por via bucal, transdérmica ou sistémica. Pode tratar-se, a titulo de exemplo, de agentes antivirais tais como o aciclovir, o valaciclovir, o ganciclovir, a zidovudina ou os analgésicos insolúveis tais como o fentanil base.
Eles permitem uma utilização local privilegiada de princípios activos insolúveis ou ligeiramente solúveis. Permitem igualmente associar nos comprimidos diversos princípios activos que visam aumentar a aquiescência e a aceitação do tratamento, tais como outros antifúngicos com espectro diferente, analgésicos, agentes de salivação, etc. .
Os comprimidos de acordo com a presente invenção permitem igualmente uma redução das doses e, por consequência, dos efeitos secundários indesejáveis- que podem acompanhar a utilização habitual de tais medicamentos. Além disso, a, presente invenção descreve igualmente composições particularmente vantajosas no plano clínico uma vez que são activas com base em uma única (inclusivamente duas) toma diária. Eles visam, finalmente, devido à sua nova formulação, a não alterar o gosto e o apetite que constituem os elementos essenciais para a manutenção do bom estado geral do doente ímunodeprimido. A presente invenção proporciona assim uma solução para os inconvenientes da técnica anterior, possibilitando um 8 controlo mais completo e melhor tolerado de infecções das mucosas e de sintomas associados (cobertura continua e não transitória) e de alguns processos virais, dor ou outras doenças.
Em um primeiro aspecto a presente invenção diz respeito a um sistema terapêutico bioadesivo mucosal de libertação prolongada que contém pelo menos um principio activo, que apresenta um teste de dissolução do principio activo superior a 70% para 8 horas, compreendendo quantidades de proteínas naturais que representam pelo menos 50% em peso de princípio activo e pelo menos 20% em peso do referido sistema terapêutico bioadesivo, entre 10 e 20% de um polímero hidrófilo, excipientes de compressão para reforçar a dureza do sistema terapêutico bioadesivo, e compreendendo entre 3,5 e 10% de um sulfato de alquilo de um metal alcalino e eventualmente entre 0,1% e 1% de um açúcar mono-hidratado.
Uma forma particular do sistema terapêutico bioadesivo mucosal de acordo com a presente invenção é um comprimido mucoadesivo. 0 papel essencial da adição de um sulfato de alquilo de um metal alcalino é, por um lado, permitir a solubilização de um princípio activo pouco solúvel ou insolúvel e, por outro lado facilitar a sua disponibilidade local: o agente sulfato de alquilo de um metal alcalino facilita a passagem sistémica do principio activo em função da sua concentração (Martin-Algarra, 1994, Pharmaceutical Research, (11) 7 : 1042-1047). Na formulação de acordo com a presente invenção, por formação de micelas, desempenha um papel de solubilização que não facilita a absorção. 9
Facilita igualmente o inchamento e permite uma libertação constante do principio activo no decurso de 8 horas.
Os sistemas' terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção são mais particularmente adaptados para a preparação de um medicamento para a prevenção e o tratamento de infecções fúngicas bucais, esofágicas ou vaginais.
Ainda mais particularmente, são adaptados para a preparação de um medicamento para tratar as infecções candidiásicas bucais em doentes imunodeprimidos. Os comprimidos de acordo com a presente invenção são utilizáveis a titulo curativo ou preventivo. Além disso, os comprimidos de acordo com a presente invenção destinam-se mais especíalmente a administração bucal mas são igualmente apropriados para outras formas de administração mediante adaptação da forma galénica.
Em resumo, os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção apresentam diversas propriedades e vantagens importantes: - uma formulação que permite uma toma facilitada (compatível com um tratamento preventivo ou de manutenção) e uma actividade óptima dos princípios activos; um ou mais outros princípios activos e/ou excipientes que se podem associar ao primeiro princípio activo para assegurar a hidratação e a adequada aprovação local das composições; - uma dose de princípio activo bastante inferior à utilizada nas outras formas galénicas existentes que 10 permite a diminuição, inclusivamente a supressão, dos efeitos indesejados; concentrações salivares do principio activo superiores à concentração mínima inibidora (CMI) durante um intervalo de tempo prolongado.
Os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção contêm pelo menos um princípio activo.
Quando os sistemas terapêuticos bioadesivos se destinam a prevenir e a tratar infecções fúngicas, um princípio activo preferido é um composto da família dos azoles de largo espectro, preferivelmente escolhido de entre o miconazol, o clotrimazol, o cetoconazol, o fluconazol, o itraconazol, o isoconazol, o econazol, o saperconazol, o genaconazol, o terconazol, o butoconazol, o tioconazol, o oxiconazol, o bifonazol, o fenticonazol, o omoconazol, o sertaconazol, o voriconazol e o sulconazol.
Apresentam-se, vantajosamente, triazoles, tais como o fluconazol, o itraconazol ou o saperconazol; ou imidazoles, escolhidos de preferência, de entre o miconazol, o clotrimazol e o cetoconazol.
Os compostos azoles especialmente preferidos de acordo com a presente invenção são o cetoconazol e o itraconazol, e as doses unitárias estão nessa situação compreendidas entre 10 e 150 mg por comprimido.
Um composto ainda mais preferido é o miconazol cuja denominação química é (RS)-1-[2-(2,4-diclorobenziloxi)-2--(2,4-diclorofeníl)-etil]-lH-imidazole, presente na dose de 10 a 150 mg por comprimido, de preferência compreendida entre 25 e 75 mg e ainda de preferência igual a 50 mg por comprimido. 11
Os compostos azoles são conhecidos por actuarem sobre a síntese de um constituinte da membrana nos fungos: o ergosterol.
Os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção e que contêm sensivelmente 50 mg por comprimido asseguram uma presença contínua e prolongada do princípio activo superior à CMI no sítio de acção à razão de uma toma por dia assim como as diferentes vantagens descritas anteriormente, e na ausência de passagem sistémica.
Uma outra vantagem dos sistemas terapêuticos bioadesivos que compreendem sensivelmente 50 mg de miconazol, é a excelente tolerância do princípio activo uma vez que a dose útil por dia nas preparações com 50 mg é dez vezes mais reduzida que a dose habitual do mesmo produto na formulação de referência, Daktarin gel bucal (500 mg/dia), enquanto que de maneira surpreendente as concentrações locais são consideravelmente acrescidas (7 a 10). Uma vantagem importante é a diminuição do risco de aquisição de resistências dos fungos. Com efeito, o aparecimento de resistência a um composto produz-se frequentemente se a concentração local for inferior à CMI que permite que a levedura cresça novamente. A dose útil nos comprimidos de acordo com a presente invenção permite igualmente diminuir, inclusivamente eliminar, determinados efeitos indesejáveis resultado de uma dosagem a 500 mg/dia, tais como as perturbações intestinais (náuseas, vómitos, diarreias), ou reacções alérgicas. As elevações de transaminases foram rapidamente observadas.
As diferentes vantagens dos sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção aparecem 12 claramente nos exemplos descritos a seguir, que descrevem essencialmente as formas farmacêuticas e os resultados clínicos comparativos. 0 composto azole, do tipo miconazol, pode associar-se a um outro princípio activo escolhido, por exemplo, de entre um antifúngico de espectro diferente, do tipo polieno, um analgésico, um agente de salivação, um substituto da saliva, um anti-séptico, um anti--inflamatório (corticosteróide), a talidomida, ou uma mistura desses últimos.
Os polienos apresentam um mecanismo de acção diferente dos azoles. Eles ligam-se aos grupos esteróides, principalmente ergosterol, presentes na membrana dos fungos e induzem o aparecimento de poros e de canais. Esses poros e canais aumentam fortemente a permeabilidade celular e a fuga de pequenas moléculas, o que conduz à morte da célula.
De entre os polienos, utiliza-se de preferência nas composições de acordo com a presente invenção os polienos de largo espectro e, de preferência, os tetraenos. Pode-se citar mais particularmente a nistatina, e a anfotericina B.
Utiliza-se com vantagem nos sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção a nistatina.
Os polienos são utilizados com vantagem em doses compreendidas entre 10 e 100 mg, de preferência entre 20 e 90 mg. De modo ilustrativo, a anfotericina utiliza-se com vantagem em doses compreendidas entre 20 e 60 mg. A nistatina é, por sua vez, utilizada à razão de 10 mg a 100 mg, de preferência 20 mg a 40 mg, ainda mais vantajosamente de cerca de 25 mg. 13
As doses podem ser preçonizadas em Unidades, sabendo--se que 1 mg corresponde a 4 400 Unidades. Uma composição preferida no sentido da presente invenção compreende entre 50 e 400 mg de um composto imidazólico ou triazólico e de 20 a 90 mg ou 100 000 a 200 000 Unidades de um polieno. Ainda mais preferencialmente, o composto azole é o miconazol e o polieno é a nistatina. As composições de acordo com a presente invenção destinam-se geralmente a uma ou duas tomas diárias. De preferência, as administrações realizam-se a um ritmo que permite a administração diária de doses compreendidas entre 20 e 200 mg de um azole e de 50 000 a 500 000 Unidades de um polieno (10 a 110 mg).
Além disso, para melhorar a eficácia do tratamento, os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção aplicados à administração mucosal podem comportar ainda um ou mais outros princípios activos. Mais particularmente, os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção podem compreender um ou mais princípios activos que permitem garantir uma hidratação e uma aceitação local, objectivo da observância neste tipo de tratamento. A utilização deste tipo de princípio activo é particularmente vantajosa em aplicação aguda e em tratamento de manutenção.
Os excipientes e outros princípios activos associados podem, a título de exemplo, escolherem-se com vantagem de entre um ou mais compostos anestésicos, agentes de salivação, antissépticos, anti-inflamatóríos, talidomida, antibióticos, substitutos da saliva, agentes para dissimular o gosto, individualmente ou em associações. A utilização combinada de um princípio activo com propriedades anestésicas é particularmente vantajosa na 14 medida em que, tal como se indicou anteriormente, a candidose é frequentemente acompanhada por dores importantes, em particular quando da ingestão. Um anestésico apropriado para uma utilização no quadro da presente invenção é, por exemplo, a lidocaina ou a tetracaina. 0 anestésico utiliza-se de preferência em doses compreendidas entre 0,1 e 10% em peso do peso total dos constituintes activos das composições de acordo com a presente invenção, ainda mais preferencialmente compreendidas entre 1 e 7%.
Uma composição tipo no sentido da presente invenção compreende cerca de 1 a 5% de anestésico, por exemplo de lidocaina. A utilização combinada de um agente que facilita a salivação é igualmente vantajosa para o tratamento da candidose, que induz frequentemente uma secura da boca. Um outro objecto particular da presente invenção diz, portanto, respeito a um sistema terapêutico bioadesivo ou uma composição que compreende pelo menos um princípio activo e um agente de salivação. O princípio activo pode ser um composto antifúngico tal como se descreve a seguir, um agente antiviral para o tratamento de infecções por HIV (vírus de imunodeficiência humana), por EBV (Vírus Epstein-Barr, mononucleose infecciosa, leucoplasia de células cabeludas), CMV (citomegalovírus), herpes (HSV), ou do vírus da varicela ou da zona (VZV). Os princípios activos contidos nos sistemas terapêuticos bioadesivos são a zidovudina, o aciclovir, o valaciclovir ou o ganciclovir. Pode ser igualmente um analgésico pouco ou nada solúvel cujos outros modos de administração colocam precisamente problemas de 15 solubilidade. Pode-se citar, a titulo de exemplo, o fentanil base pouco solúvel, e que é interessante para o tratamento de dores intensas, resistentes e em particular associadas ao cancro.
Um agente de salivação apropriado para uma utilização no quadro da presente invenção é por exemplo a pilocarpina. A pilocarpina utiliza-se actualmente no tratamento da xerostomia em pacientes que recebem uma irradiação no quadro de tratamentos de cancros da cabeça e do pescoço. Outros agentes de salivação são, por exemplo, o betanecol. 0 agente de salivação utiliza-se de preferência em doses compreendidas entre 0,1 e 10% em peso do peso total dos constituintes activos das composições de acordo com a presente invenção, ainda mais preferencialmente entre 0,1 e 5%.
Uma composição tipo no sentido da presente invenção compreende cerca de 0,5 a 3% de agente de salivação, por exemplo de pilocarpina.
Uma associação particular da presente invenção compreende mais preferivelmente pelo menos um composto antifúngico, um anestésico e um agente de salivação. Mais preferivelmente, uma composição vantajosa de acordo com a presente invenção compreende: - entre 25 e 75 mg de um composto imidazólico ou txiazólico, - entre 1 e 7% em peso de um anestésico, e, - entre 0,1 e 5% em peso de um agente de salivação. 16
Além disso, para melhorar a observância do tratamento, pode utilizar-se quando necessário um agente de dissimulação do gosto, por exemplo com os antifúngicos. No entanto, para a dose de 50 mg de miconazol, o comprimido bioadesivo caracteriza-se pela ausência de gosto desagradável. Esse agente é de preferência desprovido de açúcar para evitar as complicações possíveis ao nível bucal e em especial dentário (cáries). De acordo com um outro modo de realização, os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção compreendem pelo menos um composto antifúngico e um agente de dissimulação do gosto. Esse último compreende, por exemplo, derivados de tipo mentolado. O agente de dissimulação do gosto utiliza-se com vantagem em associação com o anestésico e com o agente de salivação tal como descrito anteriormente.
Por outro lado, tal como se indicou anteriormente, a utilização combinada de um anti-séptico apresenta ainda vantagens importantes, em especial para tratamento profiláctico ou tratamento de manutenção. A utilização desse tipo de compostos permite com efeito assegurar uma melhor higiene oral dos doentes atingidos por infecções candidiásicas. Em particular, a utilização desse tipo de agente permite reduzir as populações bacterianas presentes na cavidade oral. Um anti-séptico apropriado é quer o alquilsulfato de um metal alcalino individualmente, ou associado à clorexidina (0 a 5%), a um antibiótico (a fusafungina a 500 mg por exemplo), ou a um anti-inflamató-rio, ou a um corticosteróide. A utilização combinada desses princípios activos sintomáticos confere às composições de acordo com a presente invenção propriedades suplementares, em particular: 17 - uma hidratação da mucosa e da boca - um gosto dissimulado - um conforto para os indivíduos (acção em função das dores) - uma melhor higiene oral. Δ presente invenção mostra assim que é possível associar nas diferentes composições activas agentes com propriedades complementares, assegurando aos doentes um tratamento mais eficaz das infecções candidiásicas. Em particular, as composições de acordo com a presente invenção permitem um tratamento global dessas patologias, por oposição aos tratamentos sistémicos precoces ou locais utilizando azoles, cuja eficácia é boa mas que podem levar ao aparecimento de resistências.
Os princípios activos utilizados no quadro da presente invenção podem incluir-se em um mesmo sistema terapêutico bioadesivo homogéneo ou heterogéneo com duas fases com duas velocidades de libertação, ou separadamente, quer a administração seja efectuada simultaneamente ou de maneira diferida no tempo. Além disso, eles podem ser formulados de diferentes maneiras, consoante a natureza dos compostos e a posologia. A formulação pode apresentar-se sob a forma de comprimidos, homogéneos ou de duas camadas, ou sob a forma de micro ou nanosferas. De uma maneira geral, o acondicionamento e a formulação são definidos de maneira a permitir a compatibilidade dos produtos associados, uma frequência de administração reduzida ou facilitada (uma a duas tomas por dia), um modo de administração facilitado (forma bioadesiva oral de preferência), um gosto mascarado se necessário, uma hidratação local, uma ausência de passagem sistémica e uma boa aceitabilidade. 18
Um outro aspecto dos sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção incide sobre os excipientes e os produtos de diluição. A capacidade de adesão (adesividade) é conferida por proteínas naturais, que representam pelo menos 50% em peso de princípio activo. Os tipos de proteínas naturais utilizáveis são os descritos na patente de invenção EP 0542 824. Um exemplo particular é um concentrado de proteínas de leite que titula o mínimo de 85% de proteínas como por exemplo o Prosobel L85, o LR85F ou, de preferência, quer o Promilk 852A comercializado por Armor Protéines, quer de entre a gama Alaplex (4850, 1180, 1380 ou 1395) de NZMP. A concentração relativa das proteínas naturais em um comprimido bioadesivo de acordo com a presente invenção encontra-se compreendida entre 15 e 50%, de preferência entre 20 e 30%.
Os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção compreendem igualmente os excipientes habituais dos sistemas bioadesivos como é evidente nos exemplos indicados a seguir.
Uma característica particular dos compostos de acordo com a presente invenção é que eles contêm entre 3,5 e 10% de um alquilsulfato de um metal alcalino. De maneira preferida, esse último é escolhido no grupo que compreende o sulfato de laurilo e sódio ou o sulfossuccinato de dietilo. De maneira ainda mais preferida, trata-se do sulfato de laurilo e sódio presente na concentração de 4 a 6% em peso do peso total do comprimido. A presença nos comprimidos de uma dose superior a 3,5% de um alquilsulfato de um metal alcalino e mais particularmente de sulfato de laurilo e sódio permite, conforme se mostra nos exemplos indicados a seguir, aumentar a libertação do miconazol a partir do comprimido 19 in vitro, a saber mais de 80% em 8 horas contra uma impossibilidade de dissolver o principio activo na ausência de alquilsulfato de metal alcalino ai compreendido em tempos curtos. Isso permite, por consequência, aumentar a solubilização dos princípios activos pouco solúveis ou insolúveis. Isso é essencial para uma boa disponibilidade do princípio activo localmente. Permite além disso um intumescimento superior do comprimido, o que apresenta a vantagem de uma libertação constante do princípio activo no sítio de acção dos agentes patogénicos. De salientar que uma tal concentração de sulfato de laurilo e sódio associada ao comprimido adesivo é totalmente incomum para um comprimido no qual a concentração desse produto ultrapassa raramente os 3%.
Assim, na presente invenção, a função solubilizante do sulfato de laurilo e sódio relativamente a um princípio activo pouco solúvel desempenha um papel essencial para a sua libertação in situ. Os exemplos apresentados a seguir indicam uma boa coerência entre o ensaio de dissolução in vitro e a concentração salivar acumulada no decurso do tempo medido in vivo.
Desse modo, a presença de sulfato de laurilo e sódio para a concentração de 4 a 6% constitui um elemento essencial na composição do comprimido e nas qualidades do comprimido citadas anteriormente: boa disponibilidade, uma única toma por dia, etc.. O sulfato de laurilo e sódio para a concentração mínima de 3,5% e de preferência compreendida entre 3,5 e 10% tem a vantagem igualmente de apresentar propriedades anti-sépticas como tais. Assegura, por consequência, não somente um papel de excipiente, mas igualmente de princípio activo, em especial para o tratamento de mucites. 20
Os sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção podem compreender, por último, entre 0,1 e 1% de um açúcar mono-hidratado, de preferência lactose mono-hidratada ou sacarose. A presença da lactose não é à priori indispensável como tal na medida em que a concentração de proteínas de leite é importante. Não obstante, a presença de lactose mono-hidratada ou de sacarose resulta de uma modificação substancial de uma etapa do processo de preparação tal como descrita na patente de invenção EP 0542 824 BI que consiste em eliminar uma etapa de granulação na presença de álcool e em a substituir por um liquido de molhagem composto por lactose ou sacarose em água purificada conforme se indica a seguir.
Essa ausência de etanol apresenta em particular a vantagem de poder efectuar uma fabricação em grande escala de sistemas bioadesivos de acordo com a presente invenção sem utilizar equipamentos antideflagrantes que são obrigatórios quando o álcool se encontra presente em uma etapa qualquer de um processo industrial.
Os sistemas bioadesivos de acordo com a presente invenção apresentam libertação prolongada e podem ainda ser revestidos por uma camada solúvel de libertação imediata e que contêm o mesmo principio activo; isto é particularmente interessante para os tratamentos analgésicos para os quais se pretende um efeito duplo - imediato e prolongado. A presente memória descritiva incide igualmente sobre um processo de preparação de um sistema terapêutico bioadesivo mucosal de libertação controlada que contém pelo menos um principio activo, que apresenta uma percentagem de dissolução do principio activo superior a 70% no decurso de 8 horas, que compreende pelo menos: 21 -uma etapa de mistura do princípio activo com proteínas naturais, representando estas últimas pelo menos 50% em peso do princípio activo, e com excipientes e diluentes que compreendem pelo menos um polímero hidrófilo e; -uma etapa de mistura com um alquilsulfato de um metal alcalino para uma concentração compreendida entre 3,5 e 10% em peso do sistema terapêutico bioadesivo, de preferência compreendida entre 4 e 6%.
Em um modo de realização, o sistema terapêutico bioadesivo é um comprimido bioadesivo mucosal de libertação prolongada e cuja preparação compreende as etapas seguintes:. a) uma etapa de mistura do principio activo com proteínas naturais, representando essas últimas pelo menos 50% em peso do princípio activo, e com excipientes e diluentes que compreendem pelo menos um polímero hidrófilo; b) uma etapa de molhagem da mistura obtida em a) com um aglutinante do tipo açúcar mono-hidratado ou poli- ol; c) uma etapa de secagem da mistura e de calibração dos grãos obtidos; d) uma etapa de mistura dos grãos obtidos com um alquilsulfato de um metal alcalino em uma concentração compreendida entre 3,5 e 10% em peso do comprimido, de preferência compreendida entre 4 e 6%.
No processo de acordo com a presente invenção, o princípio activo ou os princípios activos, nesse último caso misturados com metil-hidroxipropilcelulose ou metolose (MHPC), submetem-se a uma peneiração com uma abertura de malha compreendida entre 0,4 e 1 mm, misturam-se depois com 22 pelo menos 50% em peso de proteínas naturais, como por exemplo as proteínas do leite. Homogeneíza-se o pó assim obtido. Sofre em seguida uma etapa de molhagem e uma etapa de granulação na qual se mistura o pó com uma solução de lactose ou de sacarose em água destilada. Segue-se uma secagem que permite atingir uma humidade residual de cerca de 3%. Segue-se então uma etapa de calibração, de mistura dos excipientes restantes e de uma etapa de compressão. Uma particularidade do líquido de molhagem, lactose em água, é que a quantidade introduzida aquando da fabricação dos lotes não é fixa mas tem de ser determinada em função do aspecto do grão. Podem apresentar-se três possibilidades: -ou todo o líquido de molhagem é introduzido e as fases ulteriores de fabricação de um comprimido realizam-se classicamente mediante a adição de excipientes tal como se indicou nos exemplos de realização a seguir; -ou não se utiliza todo o liquido de molhagem e adiciona-se metolose com os excipientes de formulação para se chegar a uma concentração final (compreendida entre 0,1 e 1% e de preferência entre 2 e 4% do comprimido final). Um esquema tipo de fabricação encontra-se apresentado na figura 1 que ilustra o exemplo 2; -ou dissolve-se a totalidade da lactose ou da sacarose em metade da quantidade teórica de água purificada. Introduz-se todo esse líquido de molhagem na mistura. A outra metade de água purificada restante utiliza-se como reserva quando da optimização da molhagem e ajusta-se em função dos lotes.
Essa última possibilidade permite evitar a fase de compensação da lactose mono-hidratada por metolose. Ela é particularmente vantajosa quando se procura uma transposição industrial uma vez que as quantidades a 23 introduzir podem calcular-se ao conhecer o tamanho do lote sem se preocupar com o aspecto do grão. As experiências das transposições industriais a seguir indicam que o processo é apropriado para uma fabricação em grande escala isto tanto na presença de lactose como de sacarose. Os ensaios de dissolução em grande escala com a composição fornecida no exemplo 3 são disso testemunhas.
Uma outra característica essencial do processo de preparação dos comprimidos de acordo com a presente invenção é a adição de um alquilsulfato de um metal alcalino na etapa d) a seguir em uma concentração compreendida entre 3,5 e 10% em peso do comprimido e de preferência compreendida entre 4 e 6%. Ele é efectivamente adicionado ao mesmo tempo que os excipientes da formulação tal como o talco e o estearato de magnésio, para conferir aos comprimidos as funções descritas anteriormente, em especial a sua velocidade de dissolução. A presente memória descritiva diz igualmente respeito a um processo de preparação de um sistema terapêutico bioadesivo diferente de comprimidos, tais como microesferas, no qual se junta uma etapa de adição de um alquilsulfato de um metal alcalino à preparação nos mesmos intervalos de concentração que os descritos anteriormente. 0 alquilsulfato de um metal alcalino é de preferência o sulfato de laurilo e sódio ou o dietil-sulfossuccinato de sódio. A fabricação de lotes pilotos descritos nos exemplos a seguir utiliza o sulfato de laurilo e sódio para a concentração de 4,5%. 0 processo de acordo com a presente invenção conduz a comprimidos bioadesivos, de libertação prolongada, 24 particularmente apropriados para uma aplicação sobre as mucosas e, mais particularmente na mucosa bucal.
Os exemplos fornecidos incidem sobre comprimidos que contêm, a titulo de principio activo, substâncias antifúngicas para o tratamento de candidoses bucais, substâncias anti-infecciosas (AZT, aciclovir), principios activos para o tratamento da dor (fentanil) ou das náuseas (metoclopramida) . 0 especialista na matéria saberá adaptar perfeitamente a fabricação do sistema terapêutico bioadesivo a um outro principio activo para aplicação em outros tipos de mucosas e/ou em outros tipos de patologias.
Para os principios activos que apresentam absorção, poderão obter-se dois mecanismos de acção, local e sistémica. Podem citar-se as aftas quanto às infecções bucais, os anti-infecciosos para infecções vaginais, inflamação, os antálgicos locais ou os analgésicos opióides para a dor, a secura, a metoclopramida para náuseas, os anti-ulcerativos e a infecção bacteriana local. A presente invenção diz igualmente respeito, por último, à utilização de sistemas terapêuticos bioadesivos para solubilizar os principios activos e permitir uma libertação prolongada como medicamento para o tratamento preventivo, curativo ou de manutenção de patologias, em especial das mucosas. Mais particularmente, o interesse dos sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção é a sua utilização para prevenir ou tratar infecções de candidose da mucosa bucal e o sistema bioadesivo que contém um azole como principio activo para a dose compreendida entre 10 e 150 mg por comprimido e de preferência compreendida entre 25 e 75 mg por comprimido. 25
Para o tratamento de outras infecções bucais, vaginais ou gerais e mais particularmente de infecções por VIH (virus de imunodeficiência humana), por EBV (Vírus Epstein-Barr, mononucleose infecciosa, leucoplasia de células cabeludas), CMV (citomegalovírus), de herpes (HSV), ou do vírus da varicela e da zona (VZV) , os princípios activos contidos nos sistemas terapêuticos bioadesivos são a zidovudina, o aciclovir, o valaciclovir ou o ganciclovir. As doses de aciclovir e de valaciclovir encontram-se compreendidas entre 20 e 100 mg, de preferência são iguais a 50 mg. As doses para a zidovudina e o ganciclovir encontram-se compreendidas entre 10 e 2000 mg, de preferência entre 500 e 1500 mg. A acção privilegiada e pretendida é local e mais particularmente ao nível da via de entrada do agente infeccioso mas também geral tendo em conta a particularidade do modo de acção desses vírus com tropismo ganglionar. A utilização dos sistemas terapêuticos bioadesivos pode incidir igualmente sobre um medicamento para o tratamento das aftas ou da dor. Para o tratamento da dor, procura-se uma acção sistémica mais vantajosamente associada a uma libertação local e é obtida com o sistema terapêutico bioadesivo graças ao seu modo de libertação. A reduzida biodisponibilidade do fentanil é melhorada pela forma bioadesiva que solubiliza e liberta o principio activo ao nível da mucosa bucal. Esse sistema bioadesivo aplicado ao fentanil permite associar uma acção imediata com uma acção prolongada particularmente interessante na dor e em particular as dores intensas, resistentes, em particular as associadas ao cancro. O sistema bioadesivo de acordo com a presente invenção é particularmente interessante quando o princípio activo é 26 o fentaníl base que é uma molécula insolúvel e cuja solubilidade é melhorada pelo sulfato de laurilo. Uma gama de doses de fentanil, de 50 a 1600 μg e de preferência de 200 e 1200 μg, é possível com este sistema terapêutico, permitindo uma adaptação à dor a tratar. A utilização de sistemas terapêuticos bioadesivos de acordo com a presente invenção é particularmente atraente para o doente na medida em que a libertação prolongada permite uma administração única do sistema terapêutico bioadesivo uma vez em cada 24 horas e que este último permite uma mobilização local do princípio activo e uma reduzida passagem sistémica. As diferentes vantagens do sistema terapêutico bioadesivo e, em particular, do comprimido de acordo com a presente invenção preparado pelo processo descrito anteriormente aparecem nos exemplos descritos a seguir ilustrados nas figuras. A figura 1 representa um esquema tipo de fabricação de um comprimido de acordo com a presente invenção. A figura 2 representa um ensaio de dissolução in vitro de um comprimido para duas dosagens diferentes (50 mg e 100 mg) contendo sulfato de laurilo e sódio na concentração de 4,5%. A figura 3 representa a concentração salivar média de miconazol obtida ao longo do tempo mediante comparação de um comprimido que contém 50 mg de miconazol (triângulo negro), um comprimido que contém 100 mg de miconazol (quadrado branco) e um gel que contém miconazol e é comercializado sob a marca Daktarin® (círculos brancos). 27 A figura 4 mostra a correlação entre a taxa salivar de miconazol expressa em μg/ml e a percentagem de dissolução in vitro. A figura 5 representa ensaios de dissolução in vitro de comprimidos doseados a 50 mg de aciclovir que contêm sulfato de laurilo e sódio a 4,5% e lactose ou sacarose como ligante. EXEMPLO 1 - EFEITO DO SULFATO DE LAURILO E SÓDIO SOBRE O ENSAIO DE DISSOLUÇÃO DO COMPRIMIDO BIOADESIVO:
As caracteristicas de solubilidade do miconazol em uma forma adesiva de libertação prolongada foram ensaiadas sucessivamente através de um teste de dissolução nas condições de formulação clássicas, tais como as descritas na patente de invenção EP 0 542 824, em condições modificadas mas sem sulfato laurílico e depois com adição de sulfato de laurilo e sódio à partícula primária nas condições do exemplo 2 apresentado seguidamente e da figura 1. 1.1 Fórmula som sulfato de laurilo e sódio: O ensaio de dissolução efectuado em água pura dá, para tempos precoces (lh e 3h) , percentagens de dissolução do miconazol muito reduzidas (< 5%). 1.2 Fórmula sem sulfato de laurilo e sódio com alteração das condições de realização do ensaio:
Tendo em conta a possibilidade de realizar o ensaio de dissolução em água pura e de acordo com as recomendações da EMEA (European Medicines Agency) (Nota para guia sobre a 28 qualidade de produtos de libertação modificados) , as condições de realização do ensaio de dissolução foram modificadas a fim de se obter o ensaio in vitro o mais discriminador possível- 0 ensaio retido satisfez sempre às exigências da Farmacopeia Europeia (Ensaio de dissolução das formas sólidas, Ph Eur 1997, 2.9.3) e caracteriza-se por um meio de dissolução que contém 0,05% de sulfato de laurilo e sódio. 1.3 Fórmula que contém sulfato de laurilo e sódio :
Após a adição de 4,5% de sulfato de laurilo e sódio ao comprimido de miconazol, o ensaio de dissolução dá resultados satisfatórios para uma forma de libertação prolongada.
Os resultados comparativos dos ensaios de dissolução nas três fórmulas encontram-se indicados no quadro I a seguir: QUADRO I:
Tempo (h) Miconazol dissolvido (%) Fórmula 1.1 Fórmula 1.2 Fórmula 1.3 1 < 5% 14, 8 9,2 3 < 5% 35, 5 00 LO 00 5 ND 52,2 51,1 8 ND 73,1 85, 8
Na fórmula 1.2, o ensaio de dissolução é melhorado em relação à fórmula 1.1 mas permite concluir que a libertação de princípio activo é insuficiente para um medicamento de libertação prolongada. A fórmula 1.3 com sulfato de laurilo e sódio permite não somente uma libertação prolongada do miconazol mas 29 obtém qualidades novas (molhagem, intumescimento e solubilização do principio activo para concentrações locais constantes in situ). EXEMPLO 2 - PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO QUE CONTÉM 50 MG DE MICONAZOL: a) Lote de 1,9 kg: 0 esquema de preparação deste comprimido encontra-se indicado na figura 1. Misturam-se 50 mg de miconazol base {ou 100 mg para um comprimido de 100 mg), com 9,2 mg de amido de milho e 20,5 mg de metil-hidroxipropilcelulose.
Homogeneiza-se em seguida a mistura mediante peneiração e adicionam-se 27,43 mg de proteínas de leite LR85F e misturam-se com a mistura inicial. Molha-se em seguida esta última , com uma mistura de lactose mono--hidratada (lactose de 200 Malhas à razão de 0,39 mg em água purificada). Quando da fabricação do lote, introduziu--se todo o líquido de molhagem, ou seja 0,39 mg por comprimido de 115 mg, que representa 0,34% em peso do conjunto dos constituintes. A etapa de molhagem é seguida por uma etapa de granulação, de secagem e de calibração nas condições clássicas, o que permite obter o que é indicado na figura 1 como grão primário. A este grão primário adiciona-se a mistura de excipientes : talco, estearato de magnésio, metil-hidroxipropilcelulose, aos quais se adicionam, após peneiração, o sulfato de laurilo e sódio à concentração de 4,5%. 30 30 mistura final às fases de acondicionamento do
Submete-se em seguida a clássicas de compressão e comprimido. A composição de um comprimido doseado a 50 mg e a de um comprimido doseado a 100 mg são dadas no quadro a seguir. QUADRO II — Composição 1:
Lote doseado a 50 mg Composição em mg/ comprimido Lote doseado a 100 mg Composição em mg/comprimido % Miconazol base 50,00 100,00 43,50 Metil-hidroxipropilcelulose Metolose 90SII15000 20,50 41,00 17,80 Proteínas de leite LR85F® 27,43 54,86 23,80 Amido de milho 9,20 18,40 8,00 Lactose mono-hidratada (Lactose 200 Malhas) 0,39 0,78 0,34 Sulfato de laurllo e sódio 5,18 10,35 4,50 Estearato de magnésio 1,32 2,65 1,15 Talco 0,98 1,96 0,85 Água purificada QS QS TOTAL 115,00 230,00 100
Nessa composição, as proteínas de leite podem escolher-se de entre todos os concentrados citados anteriormente desde que eles titulem pelo menos 85% de proteínas.
Além disso, pode substituir-se a sacarose por lactose nas mesmas condições que as do exemplo 7 a seguir. b) Transposição industrial: lote de 10 kg :
Realizou-se uma transposição industrial respeitando a mesma composição que a do quadro II anterior, para a produção de um lote de 10 kg. 31
Em grande escala, pode adaptar-se o processo da figura 1 e simplificar-se: -mediante introdução de uma quantidade fixa de lactose, sem compensação por metolose; -mediante .realização de um cálculo prévio da quantidade de água a introduzir, o que permite não haver preocupações com o aspecto do grão, tornando assim o processo adaptável a acessórios em cubas fechadas.
Os ensaios de dissolução realizados com as composições do exemplo 3 seguinte indicam a capacidade de realização industrial do processo em grande escala, na medida em que os mesmos não diferem nos seus resultados dos realizados com comprimidos resultantes do lote de 1,9 kg. EXEMPLO 3 - ENSAIO DE DISSOLUÇÃO IN VITRO : a) Comparação dos comprimidos doseados a 50 e 100 mg/comprimido :
Mediram-se a libertação do miconazol a partir da sua forma galénica assim como a taxa de desagregação do comprimido in vitro por um ensaio de dissolução. Realizou--se o ensaio em um aparelho de palhetas que rodam a 60 rotações/minuto, à temperatura de 37°C em um meio adaptado seguindo as recomendações da Farmacopeia Europeia. Doseia--se o miconazol pela técnica de HPLC.
Reúnem-se os resultados obtidos para os dois tipos de comprimidos BA001-50 e BA001-100 no quadro III a seguir. Apenas se exprimem nesse quadro as percentagens de miconazol libertado; com efeito, os resultados das 32 percentagens de desagregação do comprimido são absolutamente sobreponiveis. QUADRO III:
Tempo (h) Miconazol dissolvido (em %) Comprimido a 50 mg Comprimido a 100 mg 1 h 9,2 ± 1,7 7,8 ± 0,5 3 h 35,8 ± 4,6 30,2 ± 1,3 5 h 61,1 ± 6,2 51,5 ± 2,0 8 h 85,8 + 3,5 74,4 ± 1,7
Estes estudos mostram que ao cabo de 8 horas, a quase totalidade do miconazol é libertada da sua forma galénica pelo comprimido com 50 mg e a libertação é constante. Os resultados obtidos com os comprimidos de 100 mg são da mesma ordem. Estes tempos λ de libertação são longos, deixando encarar in vivo . uma libertação prolongada na cavidade bucal que procuram um efeito antifúngico prolongado. É esta hipótese que é verificada pelo estudo clínico da fase I no voluntário saudável no exemplo 4 seguinte. Este estudo realizou-se com as duas dosagens em miconazol (50 e 100 mg). Assim, confrontando os tempos de libertação respectivamente obtidos in vitro e as concentrações salivares mínimas desejadas, poderá ser retida uma das duas dosagens e deduzir-se o seu ritmo de administração. b) Comparação de um lote de dimensão laboratorial e um lota de dimensão industrial
As quantidades respectivas de produtos são as seguintes: 33
Comprimidos a 50 mg de miconazol Quantidades (g) Matérias-primas Lote de 1,9 kg Lote de 9,8 kg (17 000 comprimidos) (85 000 comprimidos) Miconazol base 850,00 4261,00 Metolose 348,5 1747,00 Concentrado de proteínas 466,31 2337,00 de leite Amido de milho 156,4 784,00 Lactose mono-hidratada 6, 63 34,00 Sulfato de laurilo e 88,06 441,00 sódio Estearato de magnésio 22,44 112,70 Talco 16, 66 83,30 Total 1955,00 9800,00
Os ensaios de dissolução obtidos para os dois lotes são similares ao da figura 2 com mais de 70% de dissolução ao cabo de 8 horas.
EXEMPLO 4 - RESULTADOS DOS ENSAIOS DE BIOADESÃO COM TEXTURÓMETRO :
Este ensaio destina-se a comparar as propriedades adesivas dos comprimidos In vitro.
Aparelhagem: O aparelho utilizado para este ensaio é um texturómetro (do tipo TEÇ 025) . Ele é constituído pelos seguintes elementos: -Um braço de alavanca que permite os movimentos de subida e de descida da sonda. -Um sensor de força de 200 N que mede a força necessária para o arranque do comprimido. -Uma sonda plástica para uso único na qual se fixa o comprimido. 34 -Um módulo de aço sobrepujado de um cristalizador de plástico de 4 cm de diâmetro, cuja base é constituída por uma placa de aço inoxidável. Este cristalizador conterá o meio necessário para a molhagem dos comprimidos .
Modo operatório: -fixar o comprimido a estudar sobre uma sonda plástica com cola de cianoacrilica -atarraxar a sonda no braço da alavanca do texturóme-tro -colocar água desionizada no cristalizador (cerca de 4 ml) -baixar a sonda para o cristalizador até que o comprimido fique completamente mergulhado e deixar o mesmo comprimido em água para permitir a sua molhagem durante um intervalo de tempo definido -proceder à adesão da adesividade in vitro mediante aplicação do protocolo do texturómetro que compreende 3 etapas: etapa 1: descida da sonda até ao contacto do comprimido com a placa metálica; etapa 2 : fase de contacto que permite a adesão do comprimido à placa; etapa 3 : subida da sonda : fase de arranque.
No exemplo do quadro a seguir, fixaram-se as velocidades de subida e de descida da sonda a 0,25 mm/s, os tempos de. molhagem e de contacto a 60 segundos, o meio de estudo utilizado é água desionizada.
Os resultados são os seguintes: 35
Trabalho positivo (J) Ensaios Fórmula com lactose Fórmula com sacarose Comprimido 1 1 O «H O O 3,40.10-4 Comprimido 2 3,78.10-4 3,18.10-4 Comprimido 3 3,45.10-4 2,93.10-4 Comprimido 4 4,06.10-4 372 5.10-4.....' Média 3,82.10-4 3,19.10-4 Desvio-tipo 0,275.10-4 0,19.10-4
Interpretação dos resultados:
Os dados medidos pelo sensor de força são analisados pelo programa de computador Texturomètre TEC v6.0 ETIA 1996 e expressos sob a forma de uma curva Força (N)/tempo (s) . Este programa de computador permite igualmente traçar uma curva Força/distância (mm). Avaliou-se a adesividade in vitro dos comprimidos para ò valor de trabalho positivo (J) medido quando da fase de arranque dos comprimidos. Este trabalho representa a área sob a curva Força/Distância.
Quanto mais elevado for este valor, mais o comprimido apresenta propriedades bioadesivas importantes.
Os resultados obtidos em condições idênticas, com comprimidos com o mesmo diâmetro, vão permitir uma comparação entre diferentes formulações. EXEMPLO 5-ESTUDO DA LIBERTAÇÃO PROLONGADA IN VIVO DO COMPRIMIDO DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO :
Realizou-se este estudo para uma cinética salivar em 18 voluntários sãos e com duas dosagens de miconazol (50 e 36 100 mg) . Avaliou-se igualmente a tolerância desta forma galénica.
Compararam-se os comprimidos de acordo com a presente invenção com gel bucal que contém miconazol. Na medida em que estes geles não permanecem na cavidade bucal, eles devem ser aplicados diversas vezes ao dia. Observaram-se as concentrações salivares máximas de miconazol imediatamente após a aplicação, mas o principio activo é eliminado rapidamente na cavidade bucal (Odds, 1981, Clean Raise Rev. 1:231-232). Assim, após a aplicação de 6,25 g de gel bucal, que equivale a 125 mg de miconazol, as concentrações salivares variam entre 5 e 0,4 μg/ml de 30 minutos a 3 horas após uma aplicação. 0 ritmo de administração é assim de quatro aplicações por dia. 5.1 Objectivos do estudo: • Objectivo principal: O objectivo principal deste estudo é determinar a cinética salivar do miconazol a partir de dois tipos de comprimidos de libertação prolongada (LP) com 50 ou 100 mg nos 18 voluntários sãos e compará-los com o obtido com o gel bucal (125 mg de miconazol de libertação imediata) nas mesmas condições. • Objectivo secundário: os objectivos secundários deste estudo são: - determinar a farmacocinética sanguínea do miconazol a partir de dois tipos de comprimidos de libertação prolongada (LP) com 50 ou 100 mg; 37 - avaliar a tolerância clinica dos comprimidos bioadesivos bucais de miconazol; - apreciar a capacidade de aceitação e a tolerância do próprio indivíduo. 5.2 Esquema do estudo:
Estudo monocêntrico randomizado em cross-over de fase 1, em um voluntário são. Dezoito indivíduos receberão, cada um, os 3 tipos de produtos de acordo com uma ordem diferente com um período de latência de 8 dias entre cada administração.
Os 3 produtos administrados são o comprimido bioadesivo de 50 mg de miconazol, o comprimido bioadesivo com 100 mg de e o gel de libertação imediata com 125 mg de miconazol por dose. Os tratamentos serão numerados de 1 a 18. Em cada tratamento, o produto é etiquetado aleatoriamente "semana 1", "semana 2" ou "semana 3" (comprimido com 50 mg. ou 100 mg ou gel) .
Efectua-se uma dosagem salivar e sanguínea do miconazol antes da administração do produto. Em seguida realizou-se uma colheita salivar e sanguínea aos 30 minutos e depois decorrida 1 hora e em seguida todas as horas até 12 horas para.a saliva ou até 4 horas para o sangue com em seguida uma colheita sanguínea às 8 e 12 horas; para a saliva e para o sangue realizou-se uma recolha às 24 horas. • Colheitas: - colheita salivar: a fim de evitar taxas anormalmente elevadas de miconazol, a língua não deve estar em contacto com o comprimido durante os 10 minutos que precedem a 38 colheita. Além disso, para as colheitas que têm lugar 30 minutos após uma administração, será necessário tomar o cuidado de lavar os lábios do indivíduo; - colheram-se 2 ml de saliva em um tubo borossilicado durante um intervalo de tempo de 2 minutos (1 minuto antes e 1 minuto após o tempo dado) em um tubo borossilicado. Conservaram-se os tubos etiquetados recolhidos à temperatura de -20°C esperando a sua análise. - colheita sanguínea: os tubos borossilicados etiquetados recolhidos são conservados à temperatura de -20°C à espera de serem analisados. • Modalidades de administração e adesão dos comprimidos bioadesivos: - modalidades de administração: o comprimido retirado do frasco unitário será colocado sob o lábio superior nas fossas caninas. Para esta colocação utilizar-se-á, quer os dedos, quer um dispositivo de utilização única disponível que permita centrar o comprimido na fossa canina e facilitar a sua adesão. duração de adesão: anotou-se a duração de adesão do comprimido. Ela é definida como sendo o tempo ao fim do qual o comprimido já não é mais visível no vestíbulo ou sobre a gengiva com um controlo sensível externo realizado no momento de cada colheita. As circunstâncias do final da adesão devem ser especificadas (erosão ou desprendimento do comprimido) . No caso de desprendimento, anota-se o tempo e deve avaliar-se o comprimido. • Modalidades de administração do gel bucal (de acordo com o prospecto de Daktarin® 2% de gel bucal): 39 A posologia é de 2 colheres-medidas fornecidas com o tubo de gel. 0 gel deve ser conservado na boca o maior tempo possível (2 a 3 minutos) antes de o engolir. A administração deverá ser feita à distância das refeições ou da tomada de bebidas ou pelo menos 10 minutos a seguir. • Exame bucal: A mesma pessoa que o realizou antes da administração do produto efectua-o decorridas 10 horas 5.3 Avaliação: a) Critério de avaliação principal: • Farmacocinética salivar do miconazol: A dosagem do miconazol é efectuada aleatoriamente de acordo com uma técnica de cromatografia líquida de alta resolução. Os resultados são expressos de acordo com os critérios habituais de farmacocinética (C™^, Tmax, AUC) e comparam-se os produtos. Os resultados aparecem no quadro IV a seguir. b) Critérios secundários: • Dosagem sanguínea do miconazol: A dosagem de miconazol é efectuada aleatoriamente de acordo com uma técnica de cromatografia líquida de alta resolução. Os resultados são expressos de acordo com os critérios habituais de farmacocinética (Cmaxf Tmax, AUC) e comparam-se os produtos. 40 • Tolerância clinica local do comprimido bioadesivo: É avaliada por um exame clinico da mucosa bucal efectuado pelo mesmo investigador 10 horas após a administração.
Apreciou-se igualmente a tolerância, para cada produto e para o dia de cada administração, pelo próprio voluntário com a ajuda de um questionário (quatro escolhas possíveis: boa, aceitável, modesta ou desagradável; se desagradável, explicitar). • Aceitabilidade do comprimido bioadesivo: 0 voluntário aprecia-o com a ajuda de um questionário, para cada produto e o dia de cada administração (quatro escolhas possíveis: boa, aceitável, modesta ou desagradável; se desagradável, precisão pretendida). 5.4 Resultados: a) Concentração salivar obtida in vivo :
Os resultados das concentrações salivares obtidas no decurso do tempo in vivo encontram-se indicadas na figura 3 e no quadro IV seguinte. QUADRO IV:
Tratamento Cjnax (Hg/ml) T * Amax (h) AUC 0-12 (|jgl.h (ml) 100 mg de pastilha Bioadesiira 39,06+49,29 6 78,62178,42 50 mg de pastilha Bioadesiva 15,07116,21 7 42,97+31,99 Gel 1,6111,62 4# 3,4314,14 * = média; # corresponde a 30 minutos após a segunda administração.
Estes resultados indicam que o comprimido doseado a 50 mg apresenta uma concentração salivar máxima de 15,07 μg/ml 41 enquanto que ela é de 1,61 μς/πιΐ para o gel bucal. Os três picos observados na figura 3 correspondem às três administrações do gel imediatamente após ΤΟ, T4 e T9 enquanto que os comprimidos só são administrados uma única vez. Verifica-se, por consequência, que a concentração salivar é muito perceptivelmente superior com os comprimidos comparada com a obtida com o gel bucal.
As CMI (concentração mínima inibidora) do miconazol sobre Candída albicans são 1 a 10 μg/ml. Mediante observação das concentrações salivares superiores a 1 μg/ml, constata-se que o gel ultrapassa raramente este limiar enquanto que o comprimido bioadesivo com 50 mg é regularmente superior a este limiar (16 indivíduos em 18 contra 0 com o gel) . O tempo médio diário durante o qual o comprimido adesivo com 50 mg apresenta taxas salivares superiores a 1 pg/ml é de 7,22 horas (versus 0,61 horas para o gel) . Isto significa uma concentração que assegura localmente uma pressão suficiente sobre os eventuais germes e portanto um menor risco de aparecimento de estirpes resistentes, b) Outros resultados: 0 tempo médio de adesão dos comprimidos é de 15 horas para os comprimidos com 50 e com 100 mg. A concentração sanguínea média é de 0,035 μg/ml· para o gel, versus 0,020 pg/ml para o comprimido a 50 mg e 0,013 μg/ml para o comprimido a 100 mg. A tolerância local e geral é boa, os comprimidos adesivos são preferidos em 17 de 18 casos (contra 1 em 18 para o gel). 42
Verificou-se ser o gosto um critério particularmente notado em um questionário espontâneo para o gel (13 casos em 18 assinalam um mau gosto, contra 2/18 para o comprimido de 100 mg e 1/18 para o comprimido de 50 mg). EXEMPLO 6~CORRELAÇÃO IN VITRO/IN VIVO: A figura 4 representa as taxas salivares acumuladas de miconazol (μς/πιΐ) , em função do ensaio de dissolução in vitro efectuado ao longo de 8 horas. Exprime-se o ensaio de dissolução in vitro em abcissas sob a forma da relação da percentagem de miconazol dissolvido em relação à percentagem de miconazol no comprimido. Esta figura indica claramente que tudo o que é libertado do comprimido se encontra na saliva. A deglutição é considerada como constante e a passagem sistémica é nula. Na segunda parte da curva na qual a inclinação aumenta, doseia-se mais miconazol na saliva do que o que é libertado pelo comprimido.
Este resultado é particularmente importante. Com efeito, a hipótese mais verosímil que possa ser feita com vista a estes resultados e tendo em conta a ausência de passagem sistémica, é de uma libertação do principio activo a partir da mucosa bucal. Desse modo, na primeira fase, teria lugar uma deglutição com perda do principio activo, associada a uma armazenagem de principio activo na mucosa bucal. Esta armazenagem explica-se através de um equilíbrio do princípio activo nas micelas formadas pelo sulfato laurílico, que podem em seguida precipitar e colarem-se à mucosa; é então libertado na proporção à medida que a saliva é segregada. 43
Deste modo, os comprimidos de acordo com a presente invenção apresentam a vantagem não somente de não se observar qualquer passagem sistémica mas de ainda a mucosa bucal fazer de reservatório de princípio activo. Isto explica que uma toma por 24 horas de 50 mg de princípio activo ser de modo surpreendente largamente satisfatória enquanto que o gel bucal Daktarin® é administrado diariamente na dose de 500 mg/j. EXEMPLO 7 -COMPOSIÇÕES DIFERENTES REALIZADAS A PARTIR DE SISTEMAS BIOADESIVOS DE ACORDO COM A PRESENTE INVENÇÃO: 7.1 Modificações do princípio activo:
Reproduziu-se a composição 1 do quadro II do exemplo 2 com outros princípios activos nas condições seguintes:
Composição n.° Principio activo Concentração mg/comprimido Modo de administração Gama de Concentração autorizada 1 Miconazole 50 Bucal ou vaginal 2-100 2 Aciclovir 50 Bucal ou vaginal 2-100 3 AZT 700 Vaginal 10 a 2000 de preferência 500 a 1500 4 Metoclopramida 100 Bucal 20-100 5 Fentanil 1 Bucal 0,05 - 1,6 6 Sulfato de laurilo 5,18 Bucal ou vaginal 1-100 7.2 Substituição da lactose pela sacarose:
Em todas estas composições, os 0,39 g por comprimido de lactose podem ser substituídos por 29,59 g ± 3 de sacarose.
Os resultados em ensaios de dissolução e ensaios de adesividade são similares. 44 7.3 Produção de um comprimido de libertação rápida e prolongada:
As composições anteriores podem ser revestidas, quando a terapêutica o exige por uma camada de libertação rápida do mesmo principio activo. A geometria dessas duas camadas - libertação rápida e libertação prolongada - é indiferente e pode ser realizada por meio de todas as técnicas conhecidas da especialidade desde que as qualidades de bioadesividade dos comprimidos de acordo com a presente invenção sejam conservadas. CONCLUSÃO: A presente invenção fornece assim um processo de preparação e comprimidos bioadesivos de libertação prolongada que permitem a administração de um principio activo à razão de uma toma por 24 horas, à razão de uma dosagem de cerca de 10 vezes inferior à forma galénica de referência proposta presentemente. Além disso, o ensaio de dissolução, a saber mais de 70% no decurso de 8 horas é adaptado ao ritmo de administração. No caso do miconazole, não somente se observou uma reduzida passagem sistémica mas, além disso, parecia que as concentrações in situ assegurariam uma cobertura antimicótica local durante um intervalo de tempo prolongado. A forma é adesiva durante um intervalo de tempo prolongado e é bem tolerada, o gosto e a aceitabilidade melhoram o que torna a presente invenção útil no plano clinico e extrapolável para princípios activos muito numerosos. 45
De maneira mais geral, a presente invenção é adaptável a outros sistemas mucoadesivos dos tipos microesferas ou nanosferas.
Lisboa, 30 de Dezembro de 2008

Claims (29)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Sistema terapêutico bioadesivo mucosal de libertação prolongada para utilização como medicamento para administração por via mucosal, que contém pelo menos um princípio activo, apresentando uma percentagem da dissolução do principio activo superior a 70% no decurso de 8 horas, compreendendo quantidades de proteínas naturais que representam pelo menos 50% em peso do princípio activo e pelo menos 20% em peso do referido sistema terapêutico bioadesivo, entre 10% e 20% de um polimero hidrófilo, excipientes de compressão, e compreendendo entre 3,5% e 10% de um sulfato de alquilo de um metal alcalino.
2. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 1,, caracterizado pelo facto de se tratar de um comprimido mucoadesivo.
3. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 1. ou 2., caracterizado pelo facto de o sulfato de alquilo de um metal alcalino ser o sulfato de laurilo e sódio ou o sulfossuccinato de dietilo.
4. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 3., no qual o sulfato de alquilo é o sulfato de laurilo e sódio na concentração de 3,5% a 10% e de preferência 4% a 6% em peso do conjunto dos compostos do comprimido.
5. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 1., caracterizado pelo facto de se apresentar sob a forma de um comprimido cujos excipientes de compressão contêm amido de milho. 2
6. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, no qual um dos princípios activos é um antifúngico da família dos azoles de largo espectro, escolhido de preferência de entre o miconazol, o clotrimazol, o cetoconazol, o fluconazol, o itraconazol, o isoconazol, o econazol, o saperconazol, o genaconazol, o terconazol, o butoconazol, o tioconazol, o oxiconazol, o bifonazol, o fenticonazol, o omoconazol, o sertaconazol e o sulconazol.
7. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 6., especialmente um comprimido, no qual o azole é o miconazol presente na dose de 10 a 150 mg por comprimido, de preferência de 25 a . 75 mg e ainda de preferência sensivelmente 50 mg por sistema terapêutico bioadesivo.
8. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 6., no qual o princípio activo é um azole de largo espectro, em associação com um outro princípio activo escolhido de entre: um antifúngico de espectro diferente, de tipo polieno, - um analgésico, - um agente de salivação, - um anti-séptico, - um substituto salivar, - um anti-inflamatório, - um antibiótico, - a talidomida, ou uma mistura destes últimos. 3
9. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 8., no qual o segundo principio activo é um polieno na dose de 10a 100 mg por comprimido, de preferência de 20 a 90 mg.
10. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 8., que compreende ainda entre 0,1% e 10% em peso de um anestésico e/ou entre 0,1% e 10% em peso de um agente de salivação.
11. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 1. ou de acordo com a reivindicação 8., no qual o principio activo é um antisséptico.
12. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 11., no qual o antisséptico é o sulfato de. laurilo e sódio na concentração mínima de 3,5% em peso.
13. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 1., no qual o princípio activo é um antiviral activo contra os virus de herpes, virus de varicela-zona, virus de Epstein-Barr, citomegalovírus, escolhido de preferência de entre o aciclovir, o valaciclovir e o ganciclovir.
14. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 13., em especial um comprimido, no qual o princípio activo se encontra presente quer entre .20 e 100 mg, de preferência 50 mg para o aciclovir ou o valaciclovir, quer entre 10 e 2000 mg, de preferência entre 500 e 1500 mg para a zidovudina e o ganciclovir.
15. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 1., no qual o princípio activo é um antiviral 4 activo sobre o vírus da imunodeficiência humana, de preferência a zidovudina.
16. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 15., em especial um sistema vaginal, no qual o princípio activo se encontra presente em uma quantidade compreendida entre 10 e 2000 mg por sistema terapêutico bioadesivo, de preferência entre 500 e 1500 mg.
17. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 1., no qual o princípio activo é um analgésico insolúvel, de preferência o fentanil.
18. Sistema terapêutico bioadesivo de acordo com a reivindicação 17., no qual o fentanil, de preferência a base insolúvel, se encontra presente em uma quantidade compreendida entre 50 e 1600 microgramas por sistema terapêutico bioadesivo, de preferência entre 200 e 1200 microgramas.
19. Sistema terapêutico bioadesivo mucosal de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 18. para tratar ou' prevenir uma patologia que afecte uma mucosa, em especial as mucosas bucais ou vaginais.
20. ’ Sistema de acordo com a reivindicação 19., no qual as patologias das mucosas são infecções provocadas por candidose da mucosa bucal e o sistema terapêutico bioadesivo contém um azole como princípio activo.
21. Sistema de acordo com a reivindicação 20., no qual o azole é o miconazol presente em uma dose compreendida entre 10 e 150 mg por sistema terapêutico bioadesivo, de preferência compreendida entre 25 e 75 mg e ainda de 5 preferência sensivelmente na dose de 50 mg por sistema terapêutico bioadesivo.
22. Sistema de acordo com a reivindicação 19., para o tratamento local das aftas.
23. Sistema de acordo com a reivindicação 19., para o tratamento local da dor em especial de dores intensas associadas a cancro, da inflamação ou de infecções, em especial de mucites associadas a cancro.
24. Sistema de acordo com a reivindicação 19., para o tratamento de infecções virais.
25. Sistema de acordo com a reivindicação 24., no qual o principio activo é um anti-infeccioso antiviral activo sobre os virus de herpes, vírus de varicela-zona, vírus de Epstein-Barr, citomegalovírus, escolhido de preferência de entre o aciclovir e o valaciclovir presente em doses compreendidas entre 20 e 100 mg por comprimido, para o aciclovir e a metoclopramida, ou entre 10 e 2000 e de preferência entre 500 e 1500 mg para o AZT.
26. Sistema de acordo com a reivindicação 24., no qual o princípio activo é um agente anti-infeccioso antiviral activo sobre o vírus da imunodeficiência humana, de preferência a zidovudina, no qual o princípio activo se encontra presente em uma quantidade compreendida entre 10 e 2000 mg por sistema terapêutico bioadesivo, de preferência compreendida entre 500 e 1500 mg.
27. Sistema de acordo com a reivindicação 23., no qual o princípio activo é o fentanil e em especial o fentanil base insolúvel para uma dose compreendida entre 0,05 e 1,6 mg 6 por comprimido para o tratamento de dores intensas e resistentes.
28. Utilização de um sistema terapêutico que contem pelo menos um principio activo, e compreende quantidades de proteínas naturais que representam pelo menos 50% em peso de princípio activo e pelo menos 20% em peso do referido sistema terapêutico bioadesivo, entre 10% e 20% de um polímero hidrófilo, de excipientes de compressão, e compreende entre 3,5% e 10% de um sulfato de alquilo de um metal alcalino, para a preparação de um medicamento bioadesivo mucosal para a libertação prolongada do princípio activo apresentando uma percentagem de dissolução do princípio activo superior a 70% em 8 horas para administração por via mucosal.
29. Utilização de acordo com a reivindicação 28., caracterizada pelo facto do referido sistema terapêutico estar de acordo com uma qualquer das reivindicações 2. a 27. Lisboa, 30 de Dezembro de 2008
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