ES2210454T3 - Formulacion que contiene venlafaxina de liberacion prolongada. - Google Patents
Formulacion que contiene venlafaxina de liberacion prolongada.Info
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Abstract
ESTA INVENCION SE REFIERE A UNA FORMA FARMACEUTICA DE LIBERACION PROLONGADA DE 24 HORAS Y A SU PRINCIPIO ACTIVO, EL CLORHIDRATO DE VENLAFAXINA, UN ANTIDEPRESIVO, QUE PERMITE UN MEJOR CONTROL DE LOS NIVELES PLASMATICOS EN SANGRE QUE LAS FORMULACIONES EN COMPRIMIDOS CONVENCIONALES, QUE DEBEN ADMINISTRARSE DOS O MAS VECES AL DIA, Y ADEMAS PRODUCE MENOR INCIDENCIA DE NAUSEAS Y VOMITOS QUE LOS COMPRIMIDOS CONVENCIONALES.
Description
Formulación que contiene venlafaxina de
liberación prolongada.
Las formulaciones de fármacos de liberación
prolongada se producen habitualmente como comprimidos mediante
tecnología de comprimidos de hidrogel. Para producir estas formas
farmacéuticas de comprimidos de liberación sostenida, el principio
activo se mezcla habitualmente con éteres de celulosa tales como
metilcelulosa, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, con o sin
otros excipientes, y la mezcla resultante se comprime para formar
comprimidos. Cuando los comprimidos se administran por vía oral, los
éteres de celulosa de los comprimidos se hinchan al hidratarse por
la humedad del aparato digestivo, limitando de este modo la
exposición del principio activo a la humedad. Al liberarse los
éteres de celulosa gradualmente por la humedad, el agua penetra más
profundamente en la matriz del gel y el principio activo se
disuelve lentamente y difunde a través del gel, quedando disponible
para su absorción por el organismo. Un ejemplo de este tipo de forma
farmacéutica de comprimido de liberación sostenida del fármaco
analgésico/antiinflamatorio etodolaco (Lodine®) se presenta en la
patente US nº 4.966.768.
Cuando no es posible la producción de
comprimidos, es habitual en la industria farmacéutica preparar
formulaciones de fármacos encapsulados que proporcionan propiedades
de liberación prolongada o sostenida. En esta situación, las formas
farmacéuticas de cápsulas de liberación prolongada pueden formularse
mezclando el fármaco con uno o más agentes aglutinantes, para
formar una mezcla uniforme que se humedece a continuación con agua
o con un disolvente tal como etanol, para formar una masa plástica
extruíble de la que se extruyen cilindros de fármaco/matriz de
pequeño diámetro, típicamente 1 mm, se cortan hasta la longitud
adecuada y se transforman en esferoides utilizando equipo estándar
de formación de esferoides. Tras el secado, los esferoides pueden
recibir el recubrimiento pelicular para retardar su disolución. Las
cápsulas de gelatina se rellenan con los esferoides con
recubrimiento pelicular en la cantidad necesaria para obtener el
efecto terapéutico deseado. Pueden combinarse esferoides que liberen
el fármaco a diferentes velocidades en una cápsula de gelatina,
para obtener las velocidades de liberación y los niveles sanguíneos
deseados. La patente US nº 4.138.475 describe una composición
farmacéutica de liberación sostenida que consta de una cápsula de
gelatina dura rellenada con esferoides recubiertos con película,
que constan de propanolol mezclado con celulosa microcristalina, en
los que el recubrimiento pelicular consta de etilcelulosa,
opcionalmente con hidroxipropilmetilcelulosa y/o un
plastificante.
La venlafaxina,
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol,
es un importante fármaco en el arsenal neurofarmacológico para el
tratamiento de la depresión. La venlafaxina y sus sales ácidas de
adición se describen en la patente US 4.535.186. El clorhidrato de
venlafaxina se administra en la actualidad a adultos, en dosis en
forma de comprimidos que van de 75 a 350 mg/día, en dosis divididas
dos o tres veces al día. En la dosificación terapéutica con
comprimidos de clorhidrato de venlafaxina, la disolución rápida da
como resultado un rápido aumento de los niveles plasmáticos del
compuesto activo poco después de la administración, seguido por una
disminución de los niveles plasmáticos en el curso de varias horas,
al eliminarse o metabolizarse el compuesto activo, hasta que se
alcanzan niveles plasmáticos subterapéuticos aproximadamente doce
horas después de la administración, siendo de este modo necesaria la
dosificación adicional con el fármaco. Con la pauta de dosificación
múltiple diaria, el efecto secundario más común es náusea,
presentado por aproximadamente el cuarenta y cinco por ciento de los
pacientes tratados con clorhidrato de venlafaxina. También aparecen
vómitos en aproximadamente el diecisiete por ciento de los
pacientes.
El documento WO 94 27589 A describe una forma
farmacéutica de venlafaxina que comprende una pared, un
compartimento que contiene el fármaco, un agente de desplazamiento y
una vía de escape.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona una formulación encapsulada de liberación prolongada
(LP), que contiene clorhidrato de venlafaxina como principio
activo, que proporciona en una dosis única un nivel sérico
terapéutico durante un período de veinticuatro horas. La invención
proporciona en particular una formulación encapsulada de
clorhidrato de venlafaxina de liberación prolongada (LP) que
comprende una cápsula de gelatina dura que contienen una cantidad
terapéuticamente eficaz de esferoides que contienen clorhidrato de
venlafaxina, celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa,
recubiertos con etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. La
invención también proporciona una formulación de liberación
prolongada de clorhidrato de venlafaxina para la administración
única diaria, que comprende esferoides que contienen 37,3% de
venlafaxina, 62,17% de celulosa microcristalina y 0,5% de
hidroxipropilmetilcelulosa de tipo 2208, recubiertos con cierta
cantidad de una mezcla que consta de 15% de etilcelulosa de tipo HG
2834 y 85% de hidroxipropilmetilcelulosa de tipo 2910, suficiente
para proporcionar esferoides recubiertos que presentan un perfil de
disolución que proporciona la velocidad de liberación deseada
durante un período de 24 horas. La invención también proporciona un
esferoide recubierto, en el que el esferoide comprende clorhidrato
de venlafaxina, celulosa microcristalina e
hidroxipropilmetilcelulosa, y está recubierto con etilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa.
Mediante la administración de la formulación de
venlafaxina de la presente invención se proporciona un método para
obtener un perfil llano de concentración plasmática del fármaco
frente al tiempo, permitiendo de este modo un control del intervalo
terapéutico plasmático más riguroso del que se obtiene con la
dosificación diaria múltiple. Dicho de otro modo, la presente
invención proporciona un método para eliminar los picos máximos y
mínimos pronunciados (colinas y valles) de los niveles plasmáticos
del fármaco provocados por la dosificación diaria múltiple con
comprimidos convencionales de clorhidrato de venlafaxina de
liberación inmediata. Esencialmente, los niveles plasmáticos de
clorhidrato de venlafaxina se elevan tras la administración de las
formulaciones de liberación prolongada de la presente invención
durante aproximadamente cinco a aproximadamente ocho horas (de modo
óptimo aproximadamente seis horas) y después comienzan a caer, dando
lugar a una disminución prolongada y sustancialmente lineal a
partir del máximo nivel plasmático durante el resto del período de
veinticuatro horas, manteniendo al menos un nivel de umbral
terapéutico durante todo el período de veinticuatro horas. En
contraposición, los comprimidos convencionales de clorhidrato de
venlafaxina de liberación inmediata proporcionan niveles
plasmáticos máximos en 2 a 4 horas. Por tanto, se pueden moderar los
diversos máximos y mínimos plasmáticos asociados a la utilización
farmacocinética de dosis múltiples diarias de comprimidos de
clorhidrato de venlafaxina, administrando a un paciente que
necesite tratamiento con clorhidrato de venlafaxina, una
formulación, de dosis única diaria, de liberación prolongada de
clorhidrato de venlafaxina.
La utilización de formulaciones de clorhidrato de
venlafaxina de dosis única diaria de la presente invención reduce,
por adaptación, la cantidad de náuseas y la incidencia de vómitos
asociadas a la administración de dosis múltiples diarias. En ensayos
clínicos de clorhidrato de venlafaxina de LP, la probabilidad de
aparición de náuseas durante el transcurso de los ensayos se vio
considerablemente reducida después de la primera semana. La
venlafaxina de LP demostró una mejora estadísticamente
significativa, en comparación con los comprimidos convencionales de
clorhidrato de venlafaxina, en dos estudios clínicos de ocho
semanas y uno de 12 semanas. Por consiguiente, se puede reducir la
cantidad de náuseas y la incidencia de vómitos asociadas a la
administración de clorhidrato de venlafaxina administrando a un
paciente que necesite tratamiento con clorhidrato de venlafaxina
una formulación de liberación prolongada de clorhidrato de
venlafaxina una vez al día en una cantidad terapéuticamente
eficaz.
El clorhidrato de
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol
es polimórfico. De las formas aisladas y caracterizadas hasta la
fecha, la Forma I se considera el producto cinético de
cristalización, que puede convertirse en la Forma II calentándolo en
el disolvente de cristalización. Las Formas I y II no pueden
distinguirse por sus puntos de fusión, pero presentan algunas
diferencias en sus espectros infrarrojos y diagramas de difracción
de rayos X. Pueden utilizarse cualquiera de las formas polimórficas,
tales como la Forma I o la Forma II, en las formulaciones de la
presente invención.
Las formulaciones de liberación prolongada de la
presente invención constan de clorhidrato de
1-[2-(dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)etil]ciclohexanol
mezclado con celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa.
En forma de microesferas o esferoides, la formulación que contiene
el fármaco se recubre con una mezcla de etilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa para proporcionar el nivel de
recubrimiento deseado, generalmente de aproximadamente dos a
aproximadamente doce por ciento en peso del producto final, o más
preferiblemente de aproximadamente cinco a aproximadamente diez por
ciento (p/p), obteniéndose los mejores resultados con
aproximadamente 6 a aproximadamente 8 por ciento (p/p). Más
específicamente, las formulaciones de esferoides de liberación
prolongada de la presente invención comprenden de aproximadamente 30
a 40 por ciento de clorhidrato de venlafaxina, de aproximadamente
50 a aproximadamente 70 por ciento de celulosa microcristalina, NF,
de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1 por ciento de
hidroxipropilmetilcelulosa, USP, y de aproximadamente 5 a
aproximadamente 10 por ciento de recubrimiento pelicular, todo en
peso. Y preferiblemente, las formulaciones de esferoides contienen
aproximadamente 35 por ciento de clorhidrato de venlafaxina,
aproximadamente 55 a 60 por ciento de celulosa microcristalina NF
(Avicel® PH101), aproximadamente 0,5 por ciento de
hidroxipropilmetilcelulosa 2208 USP (K3, Dow, que tiene una
viscosidad de 3 cps para soluciones acuosas al 2%, un contenido de
metoxi del 19-24% y un contenido de hidroxipropoxi
del 4-13%), y de aproximadamente 6 a 8 por ciento de
recubrimiento pelicular.
El recubrimiento pelicular consta de 80 a 90 por
ciento de etilcelulosa, NF, y de 10 a 20 por ciento de
hidroxipropilmetilcelulosa (2910), USP, en peso. Preferiblemente,
la etilcelulosa tiene un contenido de etoxi del
44,0-51% y una viscosidad de 50 cps para una
solución acuosa al 5%, y la hidroxipropilmetilcelulosa es USP 2910
que tiene una viscosidad de 6 cps para una solución acuosa al 2%,
con un contenido de metoxi del 28-30% y un
contenido de hidroxipropoxi del 7-12%. La
etilcelulosa utilizada en la presente memoria es Aqualon HG
2834.
Las hidroxipropilmetilcelulosas 2208 y 2910 USP,
y la etilcelulosa, NF, pueden sustituirse en la formulación por
otras hidroxipropilmetilcelulosas o etilcelulosas con las mismas
características químicas y físicas que los productos comerciales
mencionados anteriormente.
Fue completamente inesperada la obtención de una
formulación de liberación prolongada que contenía clorhidrato de
venlafaxina debido a que el clorhidrato de venlafaxina resultó ser
extremadamente hidrosoluble. Numerosos intentos para producir
comprimidos de liberación prolongada por tecnología de hidrogel
fracasaron debido a que los comprimidos resultaron o bien
físicamente inestables (por baja compresibilidad o problemas de
descascarillado), o se disolvieron demasiado rápidamente en los
estudios de disolución. Típicamente, los comprimidos preparados
como formulaciones de hidrogel de liberación prolongada presentaron
una disolución del 40-50% a las 2 h, disolución del
60-70% a las 4 h y disolución del
85-100% a las 8 h.
Se prepararon numerosas formulaciones de
esferoides utilizando diferentes calidades de celulosa
microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa, diferentes relaciones
de clorhidrato de venlafaxina y material de relleno, diferentes
aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, metilcelulosa, agua y
polietilenglicol de diferentes intervalos de peso molecular, con el
objeto de encontrar una formulación que pudiera proporcionar una
mezcla de granulación adecuada para ser extruída de modo apropiado.
Durante el proceso de extrusión, tuvo lugar una acumulación de
calor que secó de tal modo el material de extrusión que se
dificultaba la conversión de los cilindros extruidos en esferoides.
La adición de hidroxipropilmetilcelulosa 2208 a la mezcla de
clorhidrato de venlafaxina y celulosa microcristalina posibilitó la
producción de esferoides
Los siguientes ejemplos se presentan para
ilustrar la solución del solicitante al problema de preparación de
formulaciones que contienen fármacos de liberación prolongada de la
presente invención.
Una mezcla de 44,8 partes (88,4% de la base
libre) de clorhidrato de venlafaxina, 74,6 partes de celulosa
microcristalina, NF, y 0,60 partes de hidroxipropilmetilcelulosa
2208, USP, se amasa añadiendo 41,0 partes de agua. La masa plástica
de material se extruye, se le da forma de esferoides y se seca,
para proporcionar esferoides no recubiertos que contienen
fármaco.
Se agitan 38,25 partes de etilcelulosa, NF,
HG2834 y 6,75 partes de hidroxipropilmetilcelulosa 2910, USP, en una
mezcla 1:1 v/v de cloruro de metileno y metanol anhidro, hasta que
se completa la solución de material de recubrimiento pelicular.
A un lecho fluido de esferoides no recubiertos se
aplican 0,667 partes de la solución de recubrimiento por cada parte
de esferoides no recubiertos, para obtener esferoides de liberación
prolongada recubiertos con película, que tienen un nivel de
recubrimiento del 3%.
Los esferoides se tamizan para retener esferoides
recubiertos de un tamaño de partícula entre 0,85 mm y 1,76 mm de
diámetro. Estos esferoides recubiertos con película, seleccionados,
se rellenan en cápsulas de gelatina dura por medios
convencionales.
Igual que en el Ejemplo 1, con la salvedad de que
se aplican 1,11 partes de la solución de recubrimiento pelicular
por cada parte de esferoides no recubiertos, para obtener un nivel
de recubrimiento del 5%.
Igual que en el Ejemplo 1, con la salvedad de que
se aplican 1,33 partes de la solución de recubrimiento pelicular a
1 parte de esferoides no recubiertos, para obtener un nivel de
recubrimiento del 6%.
Igual que en el Ejemplo 1, con la salvedad de que
se aplican 1,55 partes de la solución de recubrimiento pelicular a
1 parte de esferoides no recubiertos, para obtener un nivel de
recubrimiento del 7%.
La prueba de aceptabilidad del nivel del
recubrimiento se determina por análisis de la velocidad de
disolución de los esferoides recubiertos acabados, antes de la
encapsulación. El procedimiento de disolución seguido utiliza un
Aparato 1 de la USP (cesta) a 100 rpm en agua purificada a 37ºC. La
conformidad con la velocidad de disolución mostrada en la Tabla 1
proporciona los niveles sanguíneos terapéuticos durante veinticuatro
horas para el fármaco componente de las cápsulas de liberación
prolongada de la presente invención en forma de cápsula. En el caso
de que un lote dado de esferoides recubiertos libere el fármaco
demasiado lentamente como para ajustarse al estudio deseado de
velocidad de disolución, puede añadirse al lote una porción de
esferoides no recubiertos o de esferoides con un menor nivel de
recubrimiento, para proporcionar, tras mezclar a fondo, una dosis de
carga para el aumento rápido de los niveles sanguíneos del fármaco.
Un lote de esferoides recubiertos que libere el fármaco demasiado
rápidamente puede recibir recubrimiento pelicular adicional, para
obtener el perfil de disolución deseado.
Tiempo (horas) | % promedio de venlafaxina HCl liberado |
2 | <30 |
4 | 30-55 |
8 | 55-80 |
12 | 65-90 |
24 | >80 |
Se rellenan lotes de los esferoides recubiertos
que contienen clorhidrato de venlafaxina, que tienen una velocidad
de disolución correspondiente a la de la Tabla 1, en cápsulas de
gelatina dura, en cantidad suficiente para proporcionar el nivel
deseado de dosis unitaria. La dosis unitaria estándar de comprimido
de liberación inmediata (LI) utilizada en la actualidad proporciona
cantidades de clorhidrato de venlafaxina equivalentes a 25 mg, 37,5
mg, 50 mg, 75 mg y 100 mg de venlafaxina. Las cápsulas de la
presente invención se rellenan para proporcionar una cantidad de
clorhidrato de venlafaxina equivalente a la que se utiliza en la
actualidad en forma de comprimido y también hasta un máximo de
aproximadamente 150 mg de clorhidrato de venlafaxina.
La disolución de las cápsulas de LP de
clorhidrato de venlafaxina se determina conforme a la Farmacopea de
los EE.UU. (USP) utilizando el Aparato 1 a 100 rpm en 0,9 l de
agua. Se toma una muestra filtrada del medio de disolución en los
tiempos especificados. La absorbancia de la solución transparente se
determina de 240 a 450 nanómetros (nm) frente al medio de
disolución. Se dibuja una línea de base de 450 nm hasta 400 nm y se
extiende a 240 nm. Se determina la absorbancia a la longitud de onda
del máximo de absorbancia (aproximadamente 274 nm) con respecto a
la de esta línea de base. Seis cápsulas de gelatina dura se
rellenan con la cantidad teórica de esferoides de clorhidrato de
venlafaxina y se mide su disolución. Las muestras patrón consisten
en soluciones estándar de clorhidrato de venlafaxina más una
solución de corrección para la cápsula de gelatina.
El porcentaje de venlafaxina liberada se
determina por medio de la ecuación
% de clorhidrato de
venlafaxina liberado =
\frac{(As)(Wr)(S)(V1)(0,888)(100)}{(Ar)(V2)(C)}
en la que As es la absorbancia de la preparación
de la muestra, Wr es el peso del patrón de referencia, en mg; S es
la concentración del patrón de referencia, en decimales; V1 es el
volumen del medio de disolución utilizado para disolver la forma
farmacéutica, en ml; 0,884 es el porcentaje de la base libre, Ar es
la absorbancia de la preparación patrón, V2 es el volumen de la
solución patrón de referencia, en ml; y C es el peso nominal de la
cápsula en
mg.
La Tabla 2 muestra el nivel plasmático de
venlafaxina frente al tiempo para un comprimido convencional de 75
mg de liberación inmediata (LI) administrado cada 12 horas, dos
cápsulas de 75 mg de liberación prolongada (LP) administradas
simultáneamente cada 24 horas, y una cápsula de 150 mg de liberación
prolongada (LP) administrada una vez cada 24 horas, en varones
humanos. Los individuos ya estaban recibiendo clorhidrato de
venlafaxina según el protocolo de dosificación; por tanto, el nivel
plasmático a tiempo cero, cuando se administraron las dosis, no es
cero.
Tiempo (horas) | Comprimido (de LI) | 2 x cápsulas (de LP) | 1 x cápsula (de LP) |
de 75 mg | de 75 mg | de 150 mg | |
(cada 12 h) | (cada 24 h) | (cada 24 h) | |
0 | 62,3 | 55,0 | 55,8 |
\hskip2mm 0,5 | 76,3 | ||
1 | 135,6 | 53,3 | 53,2 |
2 | 212,1 | 69,8 | 70,9 |
4 | 162,0 | 138,6 | 133,3 |
6 | 114,6 | 149,0 | 143,5 |
8 | 86,7 | 129,3 | 129,5 |
10 | 118,4 | 114,4 |
Tiempo (horas) | Comprimido (de LI) | 2 x cápsulas (de LP) | 1 x cápsula (de LP) |
de 75 mg | de 75 mg | de 150 mg | |
(cada 12 h) | (cada 24 h) | (cada 24 h) | |
12 | 51,9 | 105,1 | 105,8 |
\hskip2mm 12,5 | 74,7 | ||
13 | 127,5 | ||
14 | 161,3 | 90,5 | 91,3 |
16 | 134,6 | 78,2 | 78,5 |
18 | 106,2 | ||
20 | 83,6 | 62,7 | 63,3 |
24 | 57,6 | 56,0 | 57,3 |
La Tabla 2 demuestra que los niveles plasmáticos
de dos cápsulas de clorhidrato de venlafaxina de LP, de 75
mg/cápsula, y una cápsula de clorhidrato de venlafaxina de LP, de
150 mg/cápsula, proporcionan niveles sanguíneos muy similares. Los
datos también demuestran que el nivel plasmático después de 24 horas
para cada una de las pautas de administración con la formulación de
liberación prolongada es muy similar al que proporcionan los dos
comprimidos de 75 mg de clorhidrato de venlafaxina de liberación
inmediata administrados a intervalos de 12 horas.
Es más, los niveles plasmáticos de venlafaxina
obtenidos con la formulación de liberación prolongada no aumentan
hasta los niveles máximos obtenidos con los comprimidos
convencionales de liberación inmediata administrados cada 12 horas.
El nivel máximo de venlafaxina (LP), algo menor de 150 ng/ml, se
alcanza en aproximadamente seis horas, más o menos dos horas, según
esta dosis específica administrada a pacientes en tratamiento
actual con clorhidrato de venlafaxina (LI). El nivel plasmático
máximo de venlafaxina, algo más de 200 ng/ml, tras la
administración de la formulación de LI, se alcanza en dos horas y
cae rápidamente a continuación.
La Tabla 3 muestra los niveles plasmáticos de
venlafaxina en varones humanos con un nivel plasmático inicial
igual a cero. Una vez más, se observa una concentración plasmática
máxima de venlafaxina a aproximadamente 6 horas tras la
administración de cápsulas de clorhidrato de venlafaxina de
liberación prolongada en las cantidades indicadas. Los individuos
que recibieron un único comprimido de 50 mg de liberación inmediata
mostraron un nivel plasmático máximo a aproximadamente 4 horas. A
efectos comparativos, los niveles plasmáticos de venlafaxina en
individuos que recibieron el comprimido de formulación convencional
puede multiplicarse por un factor de tres para aproximarse a los
niveles plasmáticos esperados en el caso de una dosis única de 150
mg de formulación convencional.
Tiempo (Horas) | 1 x comprimido de LI | 2 x cápsulas de LP | 1 x cápsula de LP |
de 50 mg | de 75 mg | de 150 mg | |
0 | 0 | 0 | 0 |
1 | 27,87 | 1,3 | 0 |
\hskip2mm 1,5 | 44,12 | 6,0 | 2,2 |
2 | 54,83 | 20,6 | 12,8 |
4 | 66,38 | 77,0 | 81,0 |
6 | 49,36 | 96,5 | 94,4 |
8 | 30,06 | 93,3 | 86,9 |
10 | 21,84 | 73,2 | 72,8 |
12 | 15,91 | 61,3 | 61,4 |
14 | 13,73 | 52,9 | 51,9 |
16 | 10,67 | 47,5 | 41,1 |
20 | 5,52 | 35,2 | 34,0 |
24 | 3,56 | 29,3 | 28,5 |
28 | 2,53 | 23,4 | 22,9 |
36 | 1,44 | 11,9 | 13,5 |
48 | 0,66 | 5,8 | 5,2 |
\newpage
Los niveles plasmáticos de venlafaxina se
midieron siguiendo el siguiente procedimiento. Se tomaron muestras
de sangre de los individuos en tubos de recogida de sangre, de
vacío, heparinizados, y los tubos se invirtieron suavemente varias
veces. Los tubos se centrifugaron lo antes posible a 2500 rpm
durante 15 minutos. El plasma se pipeteó en tubos de plástico y se
almacenó a -20ºC hasta que el análisis pudo completarse.
A 1 ml de cada muestra de plasma en un tubo de
plástico se le añadieron 150 \mul de una solución de reserva del
patrón interno (150 \mug/ml). Se añadió solución saturada de
borato de sodio (0,2 ml) a cada tubo y se agitó en un vórtex. Se
añadieron cinco ml de éter etílico a cada tubo, después se taparon
los tubos y se agitaron durante 10 minutos a alta velocidad. Los
tubos se centrifugaron a 3.000 rpm durante 5 minutos. La capa
acuosa se congeló en hielo seco y la capa orgánica se transfirió a
un tubo limpio con tapón de rosca. Se añadió una porción de 0,3 ml
de solución de HCl 0,01 N a cada tubo y se agitó durante 10 minutos
a alta velocidad. La capa acuosa se congeló y la capa orgánica se
retiró y se desechó. Se añadió una porción de 50 \mul de la fase
móvil (23:77 acetonitrilo:tampón de fosfato de amonio monobásico
0,1 M, pH 4,4) a cada tubo, se agitó en un vórtex, y se inyectaron
muestras de 50 \mul en una columna Supelco Supelcoil
LC-8-DB, 5 cm x 4,6 mm, 5 \mu, en
un aparato de cromatografía líquida de alta presión equipado con un
detector Waters Lambda Max 481, o equivalente, a 229 nm. Como
patrones, se utilizaron soluciones de clorhidrato de venlafaxina a
varias concentraciones.
Así pues, se ha logrado la velocidad de
disolución deseada de una forma farmacéutica de liberación
sostenida de clorhidrato de venlafaxina, imposible de conseguir con
la tecnología de comprimidos de hidrogel, con las composiciones de
esferoides con recubrimiento pelicular de la presente
invención.
Claims (19)
1. Formulación de liberación prolongada,
encapsulada, de clorhidrato de venlafaxina, que comprende una
cápsula de gelatina dura que contiene una cantidad terapéuticamente
eficaz de esferoides que constan de clorhidrato de venlafaxina,
celulosa microcristalina e hidroxipropilmetilcelulosa, recubiertos
con etilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
2. Formulación de liberación prolongada según la
reivindicación 1, en la que los esferoides constan de 37,3% en peso
de clorhidrato de venlafaxina, 0,5% en peso de
hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y 62,17% en peso de celulosa
microcristalina.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que el recubrimiento pelicular consta de etilcelulosa (4,81% del
peso total) e hidroxipropilmetilcelulosa (0,85% del peso
total).
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que el recubrimiento pelicular consta de etilcelulosa (4,04% del
peso total) e hidroxipropilmetilcelulosa (0,714% del peso
total).
5. Composición según la reivindicación 1, en la
que el recubrimiento pelicular consta de etilcelulosa (2,48% del
peso total) e hidroxipropilmetilcelulosa (0,437% del peso
total).
6. Formulación de liberación prolongada según
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5, en la que los esferoides
constan de 37,3% en peso de clorhidrato de venlafaxina, 0,5% en
peso de hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y 62,17% en peso de
celulosa microcristalina.
7. Formulación de liberación prolongada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el nivel de
recubrimiento del esferoide recubierto es de cinco a diez por
ciento (p/p).
8. Formulación de liberación prolongada según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el nivel de
recubrimiento del esferoide recubierto es de 6 a 8 por ciento
(p/p).
9. Formulación de liberación prolongada de
clorhidrato de venlafaxina para una administración única diaria,
que comprende esferoides que contienen 37,3% de venlafaxina, 62,17%
de celulosa microcristalina y 0,5% de hidroxipropilmetilcelulosa de
tipo 2208, recubiertos con una cantidad de una mezcla compuesta de
15% de etilcelulosa de tipo HG 2834 y 85% de
hidroxipropilmetilcelulosa de tipo 2910, suficiente para
proporcionar esferoides recubiertos que tienen un perfil de
disolución que proporciona la velocidad de liberación deseada
durante un período de 24 horas.
10. Formulación de liberación prolongada de
clorhidrato de venlafaxina según la reivindicación 9, que
proporciona niveles séricos máximos más bajos, de hasta 150 ng/ml y
niveles plasmáticos, terapéuticamente eficaces, prolongados durante
un período de veinticuatro horas.
11. Esferoide recubierto, en el que el esferoide
comprende clorhidrato de venlafaxina, celulosa microcristalina e
hidroxipropilmetilcelulosa, y está recubierto con etilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa.
12. Esferoide recubierto según la reivindicación
11, en el que el recubrimiento pelicular comprende etilcelulosa
(4,81% del peso total) e hidroxipropilmetilcelulosa (0,85% del peso
total).
13. Esferoide recubierto según la reivindicación
11, en el que el recubrimiento pelicular comprende etilcelulosa
(4,04% del peso total) e hidroxipropilmetilcelulosa (0,714% del
peso total).
14. Esferoide recubierto según la reivindicación
11, en el que el recubrimiento pelicular comprende etilcelulosa
(2,48% del peso total) e hidroxipropilmetilcelulosa (0,437% del
peso total).
15. Esferoide recubierto según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 14, en el que el esferoide está compuesto de
37,3% en peso de clorhidrato de venlafaxina, 0,5% en peso de
celulosa hidroxipropilmetilcelulosa 2208, y 62,17% en peso de
celulosa microcristalina.
16. Esferoide recubierto según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 15, en el que el nivel de recubrimiento del
esferoide recubierto es cinco a diez por ciento (p/p).
17. Esferoide recubierto según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 16, en el que el nivel de recubrimiento del
esferoide recubierto es 6 a 8 por ciento (p/p).
18. Esferoide recubierto según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 17, en el que el recubrimiento consta de
etilcelulosa (15% del peso total) que tiene un contenido de grupos
etoxi del 44,0-51,0%, e hidroxipropilmetilcelulosa
(85% del peso total) que tiene un contenido de metoxi del
28,0-30,0% y un contenido de grupos hidroxipropoxi
del 7,0-12,0%.
\newpage
19. Esferoide recubierto según la reivindicación
11, que comprende de 30 a 40 por ciento de clorhidrato de
venlafaxina, de 50 a aproximadamente 70 por ciento de celulosa
microcristalina, de 0,25 a aproximadamente 1 por ciento de
hidroxipropilmetilcelulosa, y de 5 a 10 por ciento de recubrimiento
pelicular, todo en peso.
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Families Citing this family (45)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6274171B1 (en) | 1996-03-25 | 2001-08-14 | American Home Products Corporation | Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride |
PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
UA77145C2 (en) * | 1997-11-05 | 2006-11-15 | Wyeth Corp | Extended release dosage formulation |
JP3379461B2 (ja) * | 1998-08-06 | 2003-02-24 | 三菱電機株式会社 | コア部材の積層金型装置、コア部材の積層方法および電動機 |
IE990406A1 (en) | 1999-05-20 | 2000-12-27 | Elan Corp Plc | Multiparticulate controlled release selective serotonin reuptake inhibitor formulations. |
JP2003500348A (ja) * | 1999-05-20 | 2003-01-07 | エラン コーポレーシヨン ピーエルシー | 多粒子状制御放出選択的セロトニン再吸収阻害剤製剤 |
ES2162746B1 (es) * | 1999-10-21 | 2003-02-16 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la estabilizacion de productos cosmeticos, farmaceuticos o de alimentacion. |
FR2805462B1 (fr) * | 2000-02-24 | 2003-08-15 | Therabel Res | Nouvelle forme galenique orale a liberation prolongee de la molsidomine |
US6482440B2 (en) * | 2000-09-21 | 2002-11-19 | Phase 2 Discovery, Inc. | Long acting antidepressant microparticles |
GB0025208D0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Euro Celtique Sa | Delayed release pharmaceutical formulations |
WO2002045658A2 (en) * | 2000-10-19 | 2002-06-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof |
SE0102887D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
SE0102886D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
SE0102888D0 (sv) * | 2001-08-29 | 2001-08-29 | Astrazeneca Ab | New formulation |
IL146462A (en) | 2001-11-13 | 2015-02-26 | Lycored Bio Ltd | Prolonged-release preparations containing as an active compound and analapaxin hydrochloride |
HUP0104872A3 (en) * | 2001-11-13 | 2004-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | New polymorphic forms of venlafaxine, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
AU2003219117A1 (en) * | 2002-03-28 | 2003-10-13 | Synthon B.V. | Extended release venlafaxine formulations |
US6696496B2 (en) | 2002-03-28 | 2004-02-24 | Synthon Bv | Low water-soluble venlafaxine salts |
WO2003082804A1 (en) | 2002-03-28 | 2003-10-09 | Synthon B.V. | Venlafaxine besylate |
WO2004069228A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Omega Farma Ehf. | Sustained release formulations of venlafaxine |
TW200503670A (en) * | 2003-03-28 | 2005-02-01 | Sandoz Ag | Venlafaxine compositions |
ES2277030T3 (es) * | 2003-05-02 | 2007-07-01 | Dexcel Ltd. | Formulacion en comprimidos de venlafaxina de liberacion prolongada. |
IN2003MU00504A (es) * | 2003-06-05 | 2005-05-13 | Alembic Ltd | |
EP2112920B1 (en) | 2003-06-26 | 2018-07-25 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
DK1502587T3 (da) | 2003-07-30 | 2007-01-02 | Pharmathen Sa | Formulering med vedvarende frigivelse af venlafaxinhydrochlorid |
WO2005048979A2 (en) * | 2003-10-06 | 2005-06-02 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition having casing with multiple micro tablets |
HUP0303382A2 (hu) * | 2003-10-10 | 2005-08-29 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Venlafaxin-hidroklorid-tartalmú pelletek |
EP1523979A1 (en) * | 2003-10-13 | 2005-04-20 | Wyeth | Extended release pharmaceutical dosage form |
EP1523981A1 (en) * | 2003-10-13 | 2005-04-20 | Wyeth | Extended release formulations of venlafaxine |
DE10359154A1 (de) | 2003-12-16 | 2005-07-28 | Krka Tovarna Zdravil, D.D. | Verfahren zur Herstellung von Venlafaxin und Venlafaxinhydrochlorid der Form I |
UA82597C2 (uk) | 2004-02-04 | 2008-04-25 | Алембик Лимитед | Форма пролонгованого вивільнення гідрохлориду венлафаксину |
US8394409B2 (en) | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
US7776358B2 (en) | 2004-07-22 | 2010-08-17 | Synthon Ip Inc. | Extended release venlafaxine besylate tablets |
US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
CN100463676C (zh) * | 2004-11-11 | 2009-02-25 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 一种盐酸文拉法辛控释片制剂及其制备方法 |
US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
CA2648280C (en) * | 2006-04-03 | 2014-03-11 | Isa Odidi | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
WO2007121537A1 (en) | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Alphapharm Pty Ltd | Controlled release formulations comprising uncoated discrete unit(s) and an extended release matrix |
US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
KR100791194B1 (ko) * | 2006-06-12 | 2008-01-02 | 코오롱제약주식회사 | 염산 벤라팍신의 경구 투여용 서방성 펠렛 및 그 제조방법 |
CN102791258B (zh) * | 2010-02-03 | 2018-05-08 | 图必制药公司 | 雷沙吉兰的延长释放制剂及其用途 |
WO2011132008A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | EGIS Gyűgyszergyár Nyilvánosan Múködő Részvény társaság | Controlled release pharmaceutical composition |
WO2012104852A1 (en) | 2011-01-31 | 2012-08-09 | Serotech, Llc | Dosage regimen, medication dispensing package and uses thereof for the treatment of major depressive disorder |
CN103893151B (zh) * | 2012-12-31 | 2018-04-27 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其制备方法 |
CN114288273B (zh) * | 2022-02-11 | 2022-10-18 | 桂林华信制药有限公司 | 一种盐酸文拉法辛缓释胶囊及其生产工艺 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1561204A (en) * | 1977-06-01 | 1980-02-13 | Ici Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
US4369172A (en) * | 1981-12-18 | 1983-01-18 | Forest Laboratories Inc. | Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose |
US4535186A (en) | 1983-04-19 | 1985-08-13 | American Home Products Corporation | 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives |
IE56324B1 (en) * | 1982-12-13 | 1991-06-19 | American Home Prod | Phenethylamine derivatives and intermediates therefor |
US4761501A (en) * | 1983-10-26 | 1988-08-02 | American Home Products Corporation | Substituted phenylacetamides |
IE60311B1 (en) | 1987-09-24 | 1994-06-29 | American Home Prod | Sustained release etodolac |
US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
EP1738753B1 (en) * | 1993-06-28 | 2008-04-23 | Wyeth | New treatments using phenethylamine derivatives |
TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
PE57198A1 (es) * | 1996-03-25 | 1998-10-10 | American Home Prod | Formula de liberacion prolongada |
-
1997
- 1997-03-04 PE PE00015497A patent/PE57198A1/es not_active IP Right Cessation
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