ES2263976T3 - Medicamento de liberacion retardada del principio activo que contiene 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol. - Google Patents
Medicamento de liberacion retardada del principio activo que contiene 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol.Info
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Abstract
Formulación farmacéutica de liberación retardada que contiene 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3- pentanol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz de liberación retardada del principio activo, donde la matriz contiene entre un 1 y un 80% en peso de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables y que presenta la siguiente velocidad de liberación in vitro, medida utilizando el método Paddle de la Farmacopea Europea, a 75 r.p.m. en un tampón (según Ph. Eur.) con un valor pH de 6, 8 a 37ºC y bajo detección espectrométrica UV: un 3-35% en peso (con respecto al 100% en peso del principio activo) de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)- 2-metil-3-pentanol liberado después de 0, 5 horas, un 5-50% en peso de 11-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)- 2-metil-3-pentanol liberado después de 1 hora, un 10-75% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)- 2-metil-3-pentanol liberado después de 2 horas, un 15-82% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)- 2-metil-3-pentanol liberado después de 3 horas, un 30-97% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)- 2-metil-3-pentanol liberado después de 6 horas, más de un 50% en peso de 1-dimetilamino-3-(3- metoxifenil)-2-metil-3-pentanol liberado después de 12 horas, más de un 70% en peso de 1-dimetilamino-3-(3- metoxifenil)-2-metil-3-pentanol liberado después de 18 horas, más de un 80% en peso de 1-dimetilamino-3-(3- metoxifenil)-2-metil-3-pentanol liberado después de 24 horas.
Description
Medicamento de liberación retardada del
principio activo que contiene
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol.
La invención se refiere a una formulación
farmacéutica de liberación retardada del principio activo, la cual
contiene
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una matriz.
El documento EP 0 693 475 B1 da a conocer el
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
como un medicamento de efecto analgésico administrabble por vía
oral. Las formulaciones habituales para la administración oral de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
conducen la rápida liberación del principio activo en el tracto
gastrointestinal, de modo que su efecto analgésico comienza pronto.
Al mismo tiempo se observa una rápida desaparición de tal efecto.
Por consiguiente, hasta el momento, el tratamiento de dolores
crónicos fuertes con
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
requiere la administración del medicamento a intervalos
relativamente cortos, por ejemplo de cuatro a seis veces al día,
para asegurar una concentración suficiente de principio activo en el
plasma sanguíneo del paciente. Sin embargo, la necesidad de una
dosificación frecuente hace posible errores en la toma y produce
fluctuaciones no deseadas en la concentración plasmática, lo que
perjudica a la adaptación del paciente al tratamiento y a la
utilidad terapéutica, en particular en caso de tratamientos de
estados de dolor crónicos. Por ello es deseable una forma de
administración farmacéutica de liberación retardada (formulación de
efecto retardado) para la administración oral del principio activo
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol.
En el estado actual de la técnica se conocen
formulaciones de efecto retardado para una gran cantidad de
principios activos diferentes. Las formas de retardo habituales son,
entre otras, mediante revestimiento y mediante una matriz.
En el caso del retardo mediante el
revestimiento, tal como se describe, por ejemplo, en el documento DE
36 25 458 A1, el núcleo de una composición farmacéutica que contiene
un principio activo se provee de un revestimiento de uno o más
polímeros hidrófilos y/o hidrófobos que retarda la liberación del
principio activo.
En el caso de las matrices, el principio activo
está contenido en una matriz formada por uno o más materiales de
soporte, matriz que controla la liberación del principio activo. Por
ejemplo, el documento DE 33 09 516 A1 da a conocer un procedimiento
para preparar formulaciones de matriz con hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC) como material de soporte y que libera en parte de forma
retardada el principio activo, constituyendo el material de soporte
no más de un tercio del peso de la formulación y consistiendo el
mismo en como mínimo una hidroxipropilmetilcelulosa que presenta un
contenido en metoxi de un 16-24% en peso, un
contenido en hidroxipropilo de un 4-32% en peso y un
peso molecular promedio en número de al menos 50.000. Las
formulaciones dadas a conocer en el documento DE 33 09 516 A1
contienen HPMC con una viscosidad (en solución acuosa al 2% en peso
y a 20ºC) de entre 15 y 30.000 cPs (de 15 a 30.000 mPa\cdots). En
el documento DE 33 09 516 A1 no se da a conocer un patrón de
liberación que no dependa del pH del medio de disolución.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención consiste en preparar una formulación farmacéutica que
contiene de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
donde se libera de forma retardada el principio activo.
Este objetivo se resuelve mediante una
formulación farmacéutica de liberación retardada que contiene
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz de
liberación retardada del principio activo, matriz que contiene entre
un 1 y un 80% en peso, preferentemente entre un 5 y un 80% en peso,
de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos formadores de matriz
farmacéuticamente aceptables y que presenta la siguiente velocidad
de liberación in vitro, medida según el método de la
Farmacopea Europea Paddle, a 75 r.p.m., en un tampón (según
Farmacopea Europea) a un pH de 6,8, a 37ºC y bajo detección
espectrométrica UV:
- un 3-35% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol (con respecto al 100% en peso del principio activo) liberado después de 0,5 horas,
- un 5-50% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol liberado después de 1 hora,
- un 10-75% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol liberado después de 2 horas,
- un 15-82% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol liberado después de 3 horas,
- un 30-97% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol liberado después de 6 horas,
- más de un 50% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol liberado después de 12 horas,
- más de un 70% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol liberado después de 18 horas,
- más de un 80% en peso de 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol liberado después de 24 horas.
Sorprendentemente se ha comprobado que la
formulación según la invención, al ser administrada por vía oral,
libera el principio activo
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
de forma retardada y, por consiguiente, es adecuada para su
administración a intervalos de como mínimo 12 horas. En
consecuencia, la formulación según la invención permite tratar el
dolor o también una frecuencia de micción incrementada o
incontinencia urinaria, en particular la incontinencia por impulso y
la incontinencia por estrés, durante cuyo desarrollo ya sólo es
necesario administrar el
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
una vez al día, por ejemplo a intervalos de 24 h, o dos veces al
día, preferentemente a intervalos de 12 horas, para asegurar una
concentración suficiente del principio activo en el plasma. La
duración en consecuencia del efecto y el mantenimiento de un nivel
suficiente en el plasma sanguíneo se han justificado en estudios de
simulación e investigaciones experimentales.
Un aspecto especialmente sorprendente consiste
en que la formulación según la invención no sólo asegura un efecto
terapéutico prolongado a lo largo de un período de tiempo
relativamente largo (como mínimo 12 horas) gracias a una liberación
retardada, sino que, al mismo tiempo, con la primera toma del
medicamento ya se produce un rápido aumento del nivel del principio
activo en el plasma, lo que provoca un rápido alivio del dolor en el
paciente ("rapid onset"). Por consiguiente, al
administrar la formulación según la invención a un paciente con
dolor, éste se puede aliviar rápidamente sin que el efecto
analgésico también desaparezca con rapidez. De este modo, la
formulación según la invención reúne las propiedades de una
formulación de liberación inmediata del principio activo (alivio
rápido del dolor mediante una concentración suficientemente alta del
principio activo poco después de la administración del medicamento)
y las propiedades de una formulación de liberación retardada (efecto
analgésico duradero debido a un nivel suficientemente alto del
principio activo durante un tiempo prolongado). En consecuencia,
tomando el analgésico en la formulación según la invención, el
paciente con dolor puede luchar con eficacia e intensidad contra
sus dolores y al mismo tiempo, sin necesidad de otras medidas,
aplicar una terapia efectiva durante un período más prolongado
simplemente mediante una toma regular a intervalos de 12 (o 24)
horas.
Otro aspecto favorable consiste en que gracias
al nivel suficiente y constante del principio activo
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
logrado mediante las formulaciones se consigue una terapia,
tratamiento o alivio efectivo durante un período de tiempo
prolongado de la frecuencia de micción incrementada o de la
incontinencia urinaria, en particular de la incontinencia por
impulso y por estrés, durante más tiempo y, al mismo tiempo, sin
necesidad de otras medidas, simplemente con una toma regularizada a
intervalos de 12 (o 24) horas.
El principio activo de la formulación según la
invención está contenido en una matriz de liberación retardada. No
obstante, también es concebible que el principio activo esté
contenido en una matriz que presente un perfil de liberación normal
y que la liberación retardada se logre gracias a un retardo mediante
un revestimiento.
Si la formulación según la invención incluye una
matriz de liberación retardada, la matriz presenta un
1-80% en peso de uno o más polímeros hidrófilos o
hidrófobos formadores de matriz farmacéuticamente aceptables, por
ejemplo gomas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa, resinas
acrílicas, materiales derivados de proteínas, grasas, ceras,
alcoholes grasos o ésteres de ácidos grasos. Si se utilizan
polímeros hidrófilos como formadores de matriz, es preferible que la
matriz presente entre un 5 y un 80% en peso de formadores de
matriz.
Otro objeto de la presente invención consiste en
una formulación farmacéutica que contiene
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz de
liberación retardada del principio activo, conteniendo la matriz
entre un 1 y un 80% en peso, en particular entre un 5 y un 80% en
peso, de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos formadores de
matriz farmacéuticamente aceptables, caracterizada porque como
formadores de matriz farmacéuticamente aceptables presenta éteres de
celulosa y/o ésteres de celulosa con una viscosidad de 3.000 a
150.000 mPa\cdots en solución acuosa al 2% en peso a 20ºC (la
medida de la viscosidad se lleva a cabo mediante viscosimetría
capilar según la Farmacopea Europea). Las composiciones presentan el
perfil de liberación según la invención arriba indicado.
Preferentemente, como formadores de matriz
farmacéuticamente aceptables se utilizan éteres de celulosa y/o
ésteres de celulosa con una viscosidad entre 10.000, en particular
50.000 mPa\cdots, y 150.000 mPa\cdots en solución acuosa al 2%
en peso a 20ºC.
Formadores de matriz farmacéuticamente
aceptables especialmente adecuados se seleccionan de entre el grupo
de las hidroxipropilmetilcelulosas (HPMC), hidroxietilcelulosas,
hidroxipropilcelulosas (HPC), metilcelulosas, etilcelulosas y
carboximetilcelulosas, en particular entre el grupo de las HPMC,
hidroxietilcelulosas y HPC. De forma totalmente preferente se
utiliza HPMC con una viscosidad de aproximadamente 100.000
mPa\cdots, medida en solución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
El principio activo
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
se puede presentar como tal, es decir como base libre, pero también
en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo en
forma de clorhidrato. El documento EP 0 693 475 A1 da a conocer la
preparación de la base libre. Si en el documento EP 0 693 475 A1 no
se describe también la preparación de sales farmacéuticamente
aceptables tales como clorhidratos, éstas se pueden obtener a partir
de las bases libres mediante procedimientos generalmente conocidos
en el estado actual de la técnica.
El
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
presenta dos centros de asimetría, de modo que el compuesto se puede
encontrar en forma de cuatro estereoisómeros diferentes. En la
formulación según la invención, el
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
se puede encontrar en forma de mezcla de los cuatro
diastereoisómeros en cualquier proporción de mezcla, pero también en
forma de mezcla de dos o tres de los cuatro estereoisómeros, o en
forma de estereoisómero puro. Los estereoisómeros preferentes son
(+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
y
(-)-(1S,2S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
que se pueden encontrar en la formulación según la invención en
forma de mezcla, en particular en forma de mezcla 1:1 (racemato) o,
de forma especialmente preferente, como isómero puro. Por
consiguiente, para los objetivos de la presente invención, por
"principio activo" se ha de entender
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
en forma de mezcla de diversos de sus estereoisómeros o en forma de
uno de sus estereoisómeros puros, en cada caso como base libre o en
forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
En los medicamentos según la invención, el
contenido de principio activo a liberar de forma retardada oscila
preferentemente entre el 0,5 y el 85% en peso y el contenido de
formadores de matriz farmacéuticamente aceptables oscila entre el 8
y el 40% en peso. Son especialmente preferentes los medicamentos con
un contenido de principio activo a liberar de forma retardada entre
el 3 y el 70% en peso, en particular entre el 8 y el 66% en peso, y
un contenido de formadores de matriz farmacéuticamente aceptables
entre el 10 y el 35% en peso, en particular entre el 10 y el 30% en
peso. Si como principio activo se utiliza el enantiómero puro
(+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
(o una mezcla de los enantiómeros (+) y (-) con un gran exceso del
enantiómero (+)), es especialmente preferente que el contenido de
principio activo sea cercano al límite inferior, es decir entre el
0,5 y el 25% en peso (con respecto al peso total). Si como
principio activo se utiliza el enantiómero puro
(-)-(2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
(o una mezcla de los enantiómeros (+) y (-) con un gran exceso del
enantiómero (-)), es especialmente preferente que el contenido de
principio activo oscile entre el 16 y el 66% en peso.
Otros componentes de la matriz de la formulación
según la invención pueden consistir, si es el caso, en hidrocarburos
digeribles de cadena larga (es decir, de 8 a 50 átomos de C,
preferentemente de 12 a 40 átomos de C) sustituidos o no
sustituidos, por ejemplo alcoholes grasos, gliceril ésteres de
ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y ceras, siendo
preferentes los hidrocarburos con un punto de fusión entre 25 y
90ºC. Son particularmente preferentes los alcoholes grasos, en
especial alcohol láurico, alcohol miristílico, alcohol estearílico,
alcohol cetílico y alcohol cetilestearílico. Su contenido en la
matriz oscila entre el 0 y el 60% en peso. Alternativa o
adicionalmente, la matriz también puede contener entre un 0 y un 60%
en peso de polietilenglicoles.
Además, las formulaciones farmacéuticas según la
invención también pueden contener, como componentes adicionales,
sustancias auxiliares usuales tales como materiales de carga, por
ejemplo lactosa, celulosa microcristalina (MCC) o hidrogenofosfato
de calcio, y también lubricantes y reguladores de flujo, por ejemplo
talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y/o dióxido de silicio
altamente disperso, cuyo contenido total en la pastilla oscila entre
el 0 y el 80% en peso, preferentemente entre el 5 y el 65% en
peso.
Con frecuencia, la velocidad de liberación de un
principio activo desde una forma de administración depende del pH
del medio de liberación. Éste puede oscilar en un intervalo de
valores de entre menos de 1 y aproximadamente 8 durante el paso del
medicamento por el tracto gastrointestinal. Estas fluctuaciones
pueden variar de una persona a otra. Una misma persona también puede
presentar, durante el paso por el tracto gastrointestinal, un perfil
pH-tiempo diferente entre una toma y otra. Si la
velocidad de liberación del principio activo del medicamento depende
del pH, se pueden producir diferentes velocidades de liberación
in vivo y, en consecuencia, diferentes grados de
biodisponibilidad. Sin embargo, sorprendentemente, los perfiles de
liberación del principio activo (en forma de base o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables) de una formulación farmacéutica
según la invención son independientes del pH que se puede producir
fisiológicamente durante el paso por el tracto gastrointestinal. Los
perfiles de liberación en caso de un pH en el entorno de 1,2, 4,0 y
6,8 son idénticos tanto entre sí como comparados con la liberación
durante un perfil pH-tiempo de pH 1,2 a pH 2,3 y pH
6,8 hasta pH 7,2.
Se ha comprobado que para lograr la liberación
retardada del principio activo de la formulación según la invención,
que preferentemente está presente en forma de pastilla, carece de
importancia el que como material de relleno se utilice un material
de relleno soluble en agua, por ejemplo lactosa, un material de
relleno insoluble que no se hinche en medio acuoso, por ejemplo
hidrogenofosfato de calcio, o un material de relleno insoluble que
se hinche en medio acuoso, por ejemplo celulosa microcristalina, si
por lo demás se mantienen invariables las dimensiones y la
composición de la pastilla en cuanto al principio activo, los
formadores de matriz y los componentes opcionales. Todos los
medicamentos de este tipo muestran un comportamiento de liberación
correspondiente.
También es sorprendente que en las composiciones
según la invención, con una cantidad de principio activo
determinada, la cantidad de formadores de matriz y la cantidad de
componentes opcionales puedan variar, en cada caso, dentro de
márgenes relativamente amplios sin que por ello haya que poner en
duda la eficacia terapéutica de las administraciones durante 12 h o
de dos administraciones diarias (siempre que se mantengan los
límites de cantidades arriba indicados para el principio activo, los
formadores de matriz y los otros componentes opcionales). Por
ejemplo, una eficacia a lo largo de como mínimo 12 h está asegurada
en caso de un contenido de principio activo de aproximadamente un
32,25% en peso (con respecto al peso de la composición) tanto en una
composición formada por aproximadamente un 12,9% en peso de HPMC con
una viscosidad de 100.000 mPa\cdots como formador de matriz y un
contenido por ejemplo de MCC como material de carga de
aproximadamente un 52,6% en peso, como en una composición formada
por aproximadamente un 25,8% en peso de la misma HPMC y
aproximadamente un 39,7% en peso de MCC (o monohidrato de lactosa),
presentando ambas composiciones, por lo demás, las mismas cantidades
de lubricantes y reguladores de flujo. Lo mismo es aplicable para
composiciones según la invención con un contenido mayor o menor de
principio activo dentro de los límites indicados.
También resulta extraordinariamente sorprendente
que al administrar las formulaciones farmacéuticas según la
invención de liberación retardada del principio activo a sujetos de
experimentación humanos, a pesar del alto efecto
first-pass (primer paso), contra toda
previsión se logra una biodisponibilidad para el principio activo
igual a la de formulaciones donde se libera de forma inmediata el
principio activo.
También son preferentes aquellas composiciones
según la invención cuyo valor t_{máx} en el diagrama de
concentración plasma-tiempo in vivo sea de 2
a 10 h, en particular de 3,5 a 6 h y de forma totalmente preferente
de 4 a 5,5 h después de la administración oral de la composición, es
decir, cuyo nivel plasmático máximo se obtenga a los intervalos de
tiempo indicados.
La formulación según la invención contiene el
principio activo
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
como tal y/o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable
normalmente en una cantidad de entre 2,5 y 800 mg, en particular
entre 5 y 400 mg, de forma totalmente preferente entre 10 y 250 mg
(peso del principio activo
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
en forma de clorhidrato) por dosis unitaria. La cantidad exacta de
principio activo no influye en el comportamiento de liberación de la
formulación según la invención, siempre que se mantengan los límites
de contenido arriba indicados. Preferentemente, el
(+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
que tiene un efecto más fuerte, está presente en las formulaciones
según la invención en una cantidad de entre 2,5 y 80 mg, en
particular entre 5 y 40 mg y de forma totalmente preferente en una
cantidad entre 10 y 25 mg de principio activo (con respecto al
clorhidrato), con la condición de que se mantengan los límites de
contenido arriba indicados.
En el sentido de esta invención, sales
farmacéuticamente aceptables (o admisibles) del principio activo son
aquellas sales de principio activo fisiológicamente tolerables en
caso de utilización farmacéutica, sobre todo en caso de utilización
en mamíferos y/o humanos. Estas sales farmacéuticamente aceptables
se pueden formar, por ejemplo, con ácidos inorgánicos u
orgánicos.
Las formulaciones farmacéuticas según la
invención se pueden presentar tanto en forma de pastilla sencilla
como en forma de pastilla revestida, por ejemplo como pastilla con
película o gragea. Normalmente, las pastillas son redondas y
biconvexas. También son posibles pastillas con una forma oblonga que
permita su división. Además son posibles granulados, esferonizados,
aglomerados o microcápsulas, que se rellenan en bolsitas o cápsulas
o que se pueden comprimir en pastillas que se descomponen.
Para las pastillas revestidas se pueden utilizar
una o más capas de revestimiento. Como material de revestimiento son
adecuadas las hidroxipropilmetilcelulosas conocidas de baja
viscosidad, de aproximadamente 1 a 100 mPa\cdots, y bajo peso
molecular, < 10.000 (por ejemplo Pharmacoat 606 con una
viscosidad de 6 mPa\cdots en solución acuosa al 2% en peso a
20ºC), que sólo influyen ligeramente en el perfil de liberación del
medicamento según la invención. Los revestimientos de difusión
conocidos por los especialistas, por ejemplo basados en
poli(met)acrilatos hinchables pero insolubles en agua,
producen una modulación del retardo en la liberación del principio
activo de las formulaciones farmacéuticas según la invención. El
núcleo de la pastilla, que contiene el principio activo y lo libera
de forma retardada, con un contenido de principio activo
preferentemente entre un 0,5 y un 85% en peso, de forma
especialmente preferente entre un 3 y un 70% en peso y de forma
totalmente preferente entre un 8 y un 66% en peso, puede estar
revestido con un principio activo adicional, que se libera de forma
no retardada, como dosis inicial, según diferentes procedimientos
conocidos por los especialistas, por ejemplo formación de grageas,
pulverización de soluciones o suspensiones o mediante procedimientos
de aplicación en polvo, sin que ésto sea forzosamente necesario
para lograr la liberación retardada deseada y al mismo tiempo el
rápido aumento del nivel de principio activo para aliviar el dolor
con prontitud en la primera administración de la formulación
farmacéutica según la invención. Otras formas de realización
consisten en pastillas multicapa o pastillas con envoltura, donde el
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en una o varias
capas de la pastilla multicapa, con un contenido de principio activo
preferente de entre un 0,5 y un 85% en peso, en especial entre un 3
y un 70% en peso y de forma totalmente preferente entre un 8 y un
66% en peso, o en el núcleo de la pastilla con envoltura, con un
contenido de principio activo preferente de entre un 0,5 y un 85% en
peso, en especial entre un 3 y un 70% en peso y de forma totalmente
preferente entre un 8 y un 66% en peso, es liberado de forma
retardada a través de un formador de matriz farmacéuticamente
aceptable, y la liberación del principio activo en una o más capas
de la pastilla multicapa o en la capa de envoltura exterior de las
pastillas con envoltura tiene lugar de forma no retardada. Las
pastillas multicapa y las pastillas con envoltura pueden incluir uno
o más revestimientos libres de principio
activo.
activo.
En lugar de utilizar una matriz de liberación
retardada en la formulación farmacéutica de liberación retardada
también es posible emplear una matriz de liberación normal con un
revestimiento retardante de la liberación del principio activo. Por
ejemplo, el principio activo puede estar contenido en una matriz
usual de celulosa microcristalina, y en caso dado otras sustancias
auxiliares farmacéuticas como ligantes, materiales de relleno,
lubricantes y reguladores de flujo, que se revisten o recubren con
un material que controla la liberación retardada del principio
activo en medio acuoso. Productos de revestimiento adecuados son,
por ejemplo, ceras y polímeros insolubles en agua como
polimetacrilatos (Eudragit o similares), o celulosas insolubles en
agua, en particular etilcelulosa. En caso dado, el material de
revestimiento también puede contener polímeros solubles en agua como
polivinilpirrolidona, celulosas solubles en agua como
hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, otros productos
solubles en agua como Polysorbat 80, o formadores de poros
hidrófilos como polietilenglicol, lactosa o manitol.
Las composiciones según la invención se pueden
preparar según el siguiente procedimiento general, por ejemplo:
Los componentes de la composición (principio
activo, formadores de matriz y componentes opcionales) se pesan por
orden en un recipiente y a continuación se tamizan en una máquina de
tamizar habitual. Por ejemplo, se puede utilizar una máquina de
tamizar Quadro Comil U10, correspondiendo un tamaño de tamiz
habitual a aproximadamente 0,813 mm. A continuación, el producto de
tamizado se mezcla en una mezcladora, por ejemplo en una mezcladora
Bohle. Las condiciones de trabajo típicas son: duración
aproximadamente 15 min \pm 45 s a una velocidad de rotación de 20
\pm 1 r.p.m. La mezcla de polvo obtenida se comprime después en
una prensa empastilladora para obtener una pastilla. Para ello se
puede utilizar, por ejemplo, una prensa empastilladora Korsch EK0
con un troquel redondo abombado en forma de gragea con un diámetro
de 10 mm. Como alternativa, también se puede llevar a cabo una
compactación de la mezcla de polvo y después un tamizado (tamiz de
escamas de ralladura Comil 3 mm y luego tamiz de agujeros redondos
de 1,2 mm) de las piezas prensadas, y el granulado así obtenido se
comprime a continuación tal como se describe más arriba añadiendo un
lubricante (por ejemplo estearato de magnesio), por ejemplo en una
prensa empastilladora EK0 de troquel redondo de 10 mm. La
granulación también se puede llevar a cabo mediante granulación en
húmedo basada en disolventes acuosos u orgánicos, preferentemente en
disolventes acuosos con o sin ligantes adecuados. El procedimiento
de producción se puede adaptar sin más a los requisitos
correspondientes y a la forma de administración deseada mediante
procedimientos muy conocidos en el estado actual de la técnica.
La preparación de las formulaciones
farmacéuticas según la invención se caracteriza por una alta
reproducibilidad de las propiedades de liberación de las
composiciones obtenidas, que contienen
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. El perfil de
liberación de los medicamentos según la invención se muestra estable
durante un tiempo de almacenamiento de como mínimo un año bajo las
condiciones de almacenamiento habituales según ICH
Q1AR-Stability-Testing-Guideline.
Mediante una o dos tomas diarias de una
formulación farmacéutica según la invención por parte del paciente
se logra con seguridad una buena eficacia terapéutica en caso de
dolores fuertes continuos, pero también una buena eficacia
terapéutica en el tratamiento de la frecuencia de micción
incrementada o de la incontinencia urinaria, en particular de la
incontinencia por impulso y por estrés.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de una formulación farmacéutica según la
invención, o de una pastilla según la invención, para producir un
medicamento para el tratamiento del dolor, en particular del dolor
crónico, visceral, neuropático o agudo o del dolor inflamatorio.
Otro objeto consiste en la utilización de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en
particular del dolor crónico, visceral, neuropático o agudo o del
dolor inflamatorio, estando contenido el
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
en una formulación farmacéutica según la invención.
Otro objetivo de la presente invención consistía
en encontrar sustancias, o formulaciones farmacéuticas o
medicamentos que fueran útiles para el tratamiento de la frecuencia
de micción incrementada o la incontinencia urinaria, y que, en
particular, liberaran dosis eficaces con menos efectos secundarios
y/o efectos analgésicos que los del estado actual de la técnica.
La incontinencia urinaria consiste en una
micción involuntaria. Ésta se produce de forma incontrolada cuando
la presión dentro de la vejiga urinaria supera la presión necesaria
para cerrar el uréter. Las causas pueden deberse, por una parte, a
un aumento de la presión vesical interna (por ejemplo por
inestabilidad del detrusor) con el resultado de una incontinencia
por impulso, y, por otra parte, en una disminución de la presión del
esfínter (por ejemplo después del parto o de intervenciones
quirúrgicas) con el resultado de una incontinencia por estrés. El
detrusor es la musculatura pluriestratificada de la pared de la
vejiga, en agrupación gruesa, cuya contracción conduce a la
expulsión de la orina; el esfínter es el músculo constrictor de los
uréteres. Se dan también formas mixtas de ambos tipos de
incontinencia y también la denominada incontinencia por rebosamiento
(por ejemplo en caso de una hiperplasia prostática benigna) o la
incontinencia refleja (por ejemplo después de lesiones de la médula
espinal). Para más detalles, véase Chutka, D.S. y Takahashi, P.Y.,
1998, Drugs 560: 587-595.
La necesidad de orinar es un estado donde
aumenta la tensión muscular vesical que produce la expulsión de la
orina (micción) al aproximarse a la capacidad vesical (o si se
supera ésta). Esta tensión actúa como estímulo de micción. Por
"frecuencia de micción incrementada" se entiende sobre todo la
aparición de una necesidad de orinar prematura o frecuente, a veces
incluso dolorosa, hasta la llamada estranguria. Esto conduce a una
micción claramente más frecuente. Las causas pueden consistir, entre
otras, en inflamaciones de la vejiga urinaria y trastornos vesicales
neurógenos, y también tuberculosis vesical. No obstante, todavía no
se han aclarado todas las causas.
Tanto la frecuencia de micción incrementada como
la incontinencia urinaria son sumamente molestas y existe una clara
necesidad de lograr una mejoría, a ser posible durante largos
plazos, en caso de las personas afectadas por estos problemas.
Normalmente, la frecuencia de micción
incrementada y sobre todo la incontinencia urinaria se tratan con
medicamentos que contienen sustancias que intervienen en los
reflejos del tracto urinario inferior (Wein, A.J., 1998, Urology 51
(Suppl. 21): 43 - 47). En la mayoría de los casos se trata de
medicamentos que tienen un efecto inhibidor sobre el músculo
detrusor, el responsable de la presión vesical interna. Estos
medicamentos son, por ejemplo, parasimpaticolíticos como
oxibutinina, propiverina o tolterodina, antidepresivos tricíclicos
como imipramina, o relajantes musculares como flavoxato. Otros
medicamentos que principalmente aumentan la resistencia de los
uréteres o del cuello de la vejiga muestran afinidad por los
receptores \alpha-adrenérgicos como efedrina, por
los receptores \beta-adrenérgicos como
clenbuterol, o son hormonas como el estradiol. En el documento WO
93/15062 también se describen determinados opioides,
diarilmetil-piperazinas y -piperidinas para esta
indicación.
En las indicaciones en cuestión también se ha de
tener en cuenta que en general se trata de administraciones
medicamentosas prolongadas y que los afectados, a diferencia de
muchas situaciones en las que se utilizan analgésicos, se enfrentan
a una situación muy molesta, pero no insoportable. Por ello, aquí se
ha de tener cuidado (incluso más que en el caso de los analgésicos)
para evitar los efectos secundarios, no sea que el afectado cambie
un mal por otro. Además, en caso de un tratamiento duradero de la
incontinencia urinaria, los efectos analgésicos son poco
deseables.
Por consiguiente, otro objetivo de la presente
invención consistía en encontrar sustancias, o formulaciones
farmacéuticas o medicamentos, que fueran útiles para el tratamiento
de la frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia
urinaria.
Sorprendentemente se ha descubierto que el
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
y en particular las formulaciones farmacéuticas según la invención
que contienen
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
tienen un excelente efecto en la función vesical y, en consecuencia,
son adecuados para el tratamiento de las enfermedades
correspondientes.
Por consiguiente, otro objeto de la invención
consiste en la utilización de una formulación farmacéutica según la
invención o de una pastilla según la invención para producir un
medicamento para el tratamiento de la frecuencia de micción
incrementada o de la incontinencia urinaria.
Otro objeto de la invención consiste en la
utilización de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
para producir un medicamento para el tratamiento de la frecuencia de
micción incrementada o de la incontinencia urinaria, estando
contenido el
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
en una formulación farmacéutica según la invención.
Los ejemplos sirven para ilustrar la presente
invención y como formas de realización preferentes, pero no han de
limitar el alcance de la protección de la misma.
Se obtuvieron pastillas de matriz con la
siguiente composición por pastilla
| 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, clorhidrato | 5 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 de la firma Fa. Shinetsu), 100.000 mPa\cdots | 80 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 101 de la firma FA. FMC) | 50 mg |
| Monohidrato de lactosa (Lactose 200 de la firma Meggle) | 169 mg |
| Dióxido de silicio altamente disperso | 3 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
| Cantidad total | 310 mg |
en una carga de 2.000 pastillas de
la siguiente
manera:
Todos los componentes se pesaron y se tamizaron
en una máquina de tamizar Quadro Comil U10 utilizando un tamaño de
tamiz de 0,813 mm, se mezclaron en una mezcladora (Bohle LM 40)
durante 15 min \pm 15 s a una velocidad de rotación de 20 \pm 1
r.p.m y se comprimieron en una prensa excéntrica Korsch EK0 para
formar pastillas abombadas en forma de gragea con un diámetro de 10
mm, un radio de convexidad de 8 mm y un peso medio por pastilla
de
310 mg.
310 mg.
\newpage
La liberación in vitro se determinó
utilizando el método Paddle de la Farmacopea europea a 75 r.p.m. en
900 ml de tampón pH 6,8 según a 37ºC y con comprobación por
espectrometría UV y se reproduce en la siguiente tabla.
| Tiempo [min] | Cantidad de principio |
| activo liberada total [%] | |
| 0 | 0 |
| 30 | 17 |
| 240 | 75 |
| 480 | 95 |
| 720 | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se produjeron pastillas de matriz con la
siguiente composición por pastilla
| 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, clorhidrato | 50 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 de la firma Fa. Shinetsu), 100.000 mPa\cdots | 80 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 101 de la firma FA. FMC) | 174 mg |
| Dióxido de silicio altamente disperso | 3 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
| Cantidad total | 310 mg |
en una carga de 2.000 pastillas de
la siguiente
manera:
Todos los componentes se pesaron y se tamizaron
en una máquina de tamizar Quadro Comil U10 utilizando un tamaño de
tamiz de 0,813 mm, se mezclaron en una mezcladora (Bohle LM 40)
durante 15 min \pm 15 s a una velocidad de rotación de 20 \pm 1
r.p.m y se comprimieron en una prensa excéntrica Korsch EK0 para
formar pastillas abombadas en forma de gragea con un diámetro de 10
mm, un radio de convexidad de 8 mm y un peso medio por pastilla
de
310 mg.
310 mg.
La liberación in vitro se determinó
utilizando el método Paddle a 75 r.p.m. en 900 ml de tampón pH 6,8
según la Farmacopea Europea a 37ºC y con comprobación por
espectrometría UV, y se reproduce en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo [min] | Cantidad de principio |
| activo liberada total [%] | |
| 0 | 0 |
| 30 | 20 |
| 240 | 63 |
| 480 | 81 |
| 720 | 91 |
Se produjeron pastillas de matriz con la
siguiente composición por pastilla
| 1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, clorhidrato | 100 mg |
| Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 de la firma Fa. Shinetsu), 100.000 mPa\cdots | 80 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 101 de la firma FA. FMC) | 94 mg |
| Monohidrato de lactosa (Lactose 200 de la firma Meggle) | 30 mg |
| Dióxido de silicio altamente disperso | 3 mg |
| Estearato de magnesio | 3 mg |
| Cantidad total | 310 mg |
en una carga de 2.000 pastillas de
la siguiente
manera:
Todos los componentes se pesaron y se tamizaron
en una máquina de tamizar Quadro Comil U10 utilizando un tamaño de
tamiz de 0,813 mm, se mezclaron en una mezcladora (Bohle LM 40)
durante 15 min \pm 15 s a una velocidad de rotación de 20 \pm 1
r.p.m y se comprimieron en una prensa excéntrica Korsch EK0 para
formar pastillas abombadas en forma de gragea con un diámetro de 10
mm, un radio de convexidad de 8 mm y un peso medio por pastilla
de
310 mg.
310 mg.
La liberación in vitro se determinó
utilizando el método Paddle a 75 r.p.m. en 900 ml de tampón pH 6,8
según la Farmacopea Europea a 37ºC y con comprobación por
espectrometría UV, y se reproduce en la siguiente tabla.
| Tiempo [min] | Cantidad de principio |
| activo liberada total [%] | |
| 0 | 0 |
| 30 | 22 |
| 240 | 69 |
| 480 | 88 |
| 720 | 96 |
Las pastillas según el Ejemplo 3 se almacenaron
durante 3 meses a 40ºC y con una humedad relativa del aire del 75%,
durante 9 meses a 25ºC y durante 9 meses a 30ºC (condiciones de
almacenamiento según ICH). A continuación se determinó de nuevo la
liberación in vitro utilizando el método Paddle a 75 r.p.m.
en 900 ml de tampón pH 6,8 según la Farmacopea Europea a 37ºC y con
comprobación por espectrometría UV, y se reproduce en la siguiente
tabla.
| Tiempo [min] | Condiciones de almacenamiento | ||
| 9 meses/25ºC | 9 meses/30ºC | 3 meses/40ºC/ | |
| humedad rel. 75% | |||
| Cantidad de principio activo liberada total [%] | |||
| 0 | 0 | 0 | 0 |
| 30 | 21 | 21 | 21 |
| 240 | 73 | 72 | 77 |
| 480 | 93 | 92 | 94 |
| 720 | 100 | 99 | 100 |
Se produjeron pastillas de matriz con la
siguiente composición por pastilla
| (-)-(1R,2R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, clorhidrato | 100,0 mg |
| Cellactose (firma Meggle) | 72,5 mg |
| Hidroxietilcelulosa (Natrosol 250 HX de la firma Herkules) | 12,5 mg |
| Cutina HR (firma Henkel) | 150,0 mg |
| Talco | 3,0 mg |
| Estearato de magnesio | 2,0 mg |
| Cantidad total | 340,0 mg |
en una carga de 200 pastillas de la
siguiente
manera:
Se mezclaron el principio activo y los
componentes Cellactose, Natrosol y Cutina, después se calentaron a
80ºC en un armario de secado y se granularon en una Kenwood
Chef-Küchenmischer. El granulado enfriado se tamizó
a través de un tamiz de 1 mm. Después de mezclarlo con estearato de
magnesio y talco, el granulado se comprimió en una prensa excéntrica
EK 0 (Korsch) para formar pastillas oblongas de 6 x 15 mm con
entalladura de rotura.
La liberación se determinó in vitro como
en el Ejemplo 1.
| Tiempo [min] | Cantidad de principio |
| activo liberada total [%] | |
| 0 | 0 |
| 30 | 10 |
| 240 | 53 |
| 480 | 69 |
| 720 | 80 |
| 900 | 98 |
Se produjeron aglomerados con la siguiente
composición
| (-)-(1R,2R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, clorhidrato | 100,0 mg |
| Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC LH 31 de la firma Shinetsu) | 75,0 mg |
| Aquacoat (dispersión acuosa de etilcelulosa; firma FMC) (calculado como sustancia seca) | 20,0 mg |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, firma FMC) | 75,0 mg |
| Sebacato de dibutilo (DBS) | 4,0 mg |
| Tween 80 | 0,4 mg |
| Cantidad total | 274,4 mg |
de la siguiente
manera:
El principio activo y los componentes Avicel y
L-HPC se mezclaron durante 10 minutos en un
mezclador planetario (Kenwood K-Mischer) y a
continuación se granularon con agua. El granulado húmedo se extrudió
en la Nica-Extruder con una matriz de 0,8 x 0,8 mm y
después se redondeó durante 10 minutos en una
Nica-Spheronizer a 500 r.p.m. (carga 1 kg). Los
aglomerados se secaron durante la noche en un armario de secado a
50ºC y a continuación se clasificaron en fracciones de tamizado.
Los aglomerados con un tamaño de
0,6-1,0 mm (rendimiento de aproximadamente un 95%)
se revistieron con una dispersión acuosa de Aquacoat y DBS (20%,
calculado con respecto al contenido de sólidos de Aquacoat) en una
WSG (Glatt GPCG1 con pieza Wurster) con temperaturas de aire
entrante de 60ºC (temperatura de producto 40ºC), con lo que
experimentaron un aumento de peso de un 9,8% (con respecto al peso
inicial). La preparación de la dispersión se llevó a cabo de acuerdo
con las instrucciones del fabricante (FA. FMC), homogeneizando el
DBS junto con el Tween 80 en una cantidad parcial del agua y
añadiéndolo después a la dispersión de Aquacoat diluida. La
dispersión final tenía un contenido en sólidos de un 20% en peso y
se agitó durante al menos 3 h. Los aglomerados revestidos se
secaron en la WSG y se calentaron lentamente en el armario de secado
(2 h a 60ºC). La comprobación de la liberación se llevó a cabo como
en Ejemplo 1, pero aplicando el método de cesta a 100 r.p.m.
| Tiempo [min] | Cantidad de principio |
| activo liberada total [%] | |
| 0 | 0 |
| 30 | 2 |
| 240 | 29 |
| 480 | 67 |
| 720 | 78 |
| 900 | 89 |
| 1.080 | 101 |
He aquí una lista de los compuestos analizados
en cuanto a su eficacia:
| Nombre | Comp. nº |
| (2RS,3RS)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, clorhidrato | 1 |
| (+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, clorhidrato | 2 |
| (-)-(2S,3S)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol, clorhidrato | 21 |
Se realizaron análisis cistométricos en ratas
Sprague-Dawley hembra jóvenes de acuerdo con el
método de Ishizuka y col. ((1997),
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787 -
793). Tres días después de la implantación de catéteres vesicales y
venosos, los animales fueron examinados en estado de vigilia y con
libertad de movimiento. El catéter vesical se conectó a un captador
de presión y una bomba de inyección. Los animales se introdujeron en
jaulas de metabolismo, que permitían medir el volumen de orina. En
la vejiga vacía se introdujo por infusión una solución fisiológica
de sal común (10 ml/hora) y la presión vesical y el volumen de
micción se registraron de forma continua. Después de una fase de
estabilización se registró una fase de 20 minutos caracterizada por
ciclos de micción normales y reproducibles. Se determinaron, entre
otros, los siguientes parámetros:
- \sqbullet
- presión umbral (threshold pressure TP, presión vesical inmediatamente antes de la micción),
- \sqbullet
- capacidad vesical (bladder capacity BC, volumen residual después de la micción previa más el volumen de la solución introducida por infusión durante la fase de llenado),
- \sqbullet
- intervalo entre contracciones (inter-contraction interval (ICI), el intervalo de tiempo entre micciones).
Un aumento de la presión umbral (TP) indica un
importante efecto terapéutico en una de las indicaciones según la
invención. El intervalo entre contracciones (ICI) también es un
parámetro importante para medir la eficacia fisiológica de una
sustancia en el tratamiento de la incontinencia urinaria, al igual
que la capacidad vesical (BC). Dado que las causas de la
sintomatología de estos cuadros clínicos son muy heterogéneas, para
lograr un efecto eficaz no es necesario influir positivamente en los
tres parámetros. Es suficiente que se determine un efecto positivo
en sólo uno de estos parámetros para que se pueda utilizar en caso
de incontinencia urinaria o de frecuencia de micción
incrementada.
Después de registrar tres ciclos de micción
reproducibles como valor previo se administraron vía intravenosa las
sustancias de ensayo 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 y 0,5 mg/kg) y 21
(0,5 mg/kg) en el vehículo = 0,9% NaCl, y se registró el efecto en
los parámetros cistométricos durante 90 a 120 minutos. En la
eficacia máxima se determinó el valor medio de 3 ciclos de micción y
se representó como la variación porcentual con respecto al valor
previo (Tabla 1).
| \begin{minipage}[t]{158mm} (variación con respecto al valor previo [%]); n corresponde a la cantidad de animales de ensayo. Nivel de significación (test t-Student): * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001\end{minipage} | |||
| Compuesto: | TP | BC | ICI |
| (concentración) | presión umbral | capacidad | intervalo entre |
| vesical | contracciones | ||
| 1 | |||
| 1,0 mg/kg iv | +94% ** | + 31% *** | + 42% |
| (n=9) | |||
| 2 | |||
| 1,0 mg/kg iv | +28,5% ** | +7,8% | +15,6% |
| (n=5) | |||
| 0,3 mg/kg iv | +122% ** | +33% * | +28% * |
| (n=8) | |||
| 0,5 mg/kg iv | +77,5% ** | +20,6% * | +28,6% ** |
| (n=9) | |||
| 21 | |||
| 0,5 mg/kg iv | -1,1% | +3% | +10% |
| (n=8) |
Las sustancias analizadas muestran un efecto
positivo en la regulación vesical y, por consiguiente, son adecuadas
para el tratamiento de la incontinencia urinaria.
Entre otras cosas se observa que, entre los
enantiómeros del compuesto racémico 1, el enantiómero (+) (compuesto
2) es muy eficaz (y por consiguiente constituye un compuesto
especialmente preferente de esta invención), mientras que el
enantiómero (-) (compuesto 21) no contribuye tanto a lograr el
efecto.
Claims (15)
1. Formulación farmacéutica de liberación
retardada que contiene
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz de
liberación retardada del principio activo, donde la matriz contiene
entre un 1 y un 80% en peso de uno o más polímeros hidrófilos o
hidrófobos como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables y
que presenta la siguiente velocidad de liberación in vitro,
medida utilizando el método Paddle de la Farmacopea Europea, a 75
r.p.m. en un tampón (según Ph. Eur.) con un valor pH de 6,8 a 37ºC y
bajo detección espectrométrica UV:
un 3-35% en peso (con respecto
al 100% en peso del principio activo) de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
liberado después de 0,5 horas,
un 5-50% en peso de
11-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
liberado después de 1 hora,
un 10-75% en peso de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
liberado después de 2 horas,
un 15-82% en peso de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
liberado después de 3 horas,
un 30-97% en peso de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
liberado después de 6 horas,
más de un 50% en peso de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
liberado después de 12 horas,
más de un 70% en peso de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
liberado después de 18 horas,
más de un 80% en peso de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
liberado después de 24 horas.
2. Formulación farmacéutica de liberación
retardada que contiene
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una matriz de
liberación retardada del principio activo, matriz que contiene entre
un 1 y un 80% en peso de uno o más polímeros hidrófilos o hidrófobos
como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables, y que
presenta como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables
éteres de celulosa y/o ésteres de celulosa que presentan una
viscosidad de 3.000 a 150.000 mPa\cdots en solución acuosa al 2%
en peso a 20ºC.
3. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque como formadores
de matriz farmacéuticamente aceptables presenta éteres de celulosa
y/o ésteres de celulosa que presentan una viscosidad de 10.000 a
150.000 mPa\cdots en solución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
4. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque como formadores
de matriz farmacéuticamente aceptables presenta éteres de celulosa
y/o ésteres de celulosa que presentan una viscosidad de 50.000 a
150.000 mPa\cdots en solución acuosa al 2% en peso a 20ºC.
5. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque como formadores
de matriz farmacéuticamente aceptables contiene como mínimo una
sustancia seleccionada de entre el grupo formado por
hidroxipropilmetilcelulosas (HPMC), hidroxietilcelulosas,
hidroxipropilcelulosas (HPC), metilcelulosas, etilcelulosas y
carboximetilcelulosas.
6. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque como formadores
de matriz farmacéuticamente aceptables contiene como mínimo una
sustancia seleccionada de entre el grupo formado por
hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxietilcelulosas e
hidroxipropilcelulosas.
7. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el contenido de
principio activo a liberar de forma retardada oscila entre el 0,5 y
el 85% en peso y el contenido de formadores de matriz
farmacéuticamente aceptables oscila entre el 8 y el 40% en peso.
8. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el contenido de
principio activo a liberar de forma retardada oscila entre el 3 y el
70% en peso, en particular entre el 8 y el 66% en peso, y el
contenido de formadores de matriz farmacéuticamente aceptables
oscila entre el 10 y el 35% en peso, en particular entre el 10 y el
30% en peso.
9. Composición farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el nivel máximo
de principio activo en plasma in vivo se alcanza después de 2
h a 10 h, en particular después de 3,5 h a 6 h.
10. Formulación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque contiene
(+)-(2R,3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Pastilla para una administración oral de 2
veces al día de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
que contiene una formulación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 10.
12. Utilización de una formulación farmacéutica
según una de las reivindicaciones 1 a 10 o una pastilla según la
reivindicación 11 para producir un medicamento para el tratamiento
de la frecuencia de micción incrementada o de la incontinencia
urinaria.
13. Utilización de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
para producir un medicamento para el tratamiento de la frecuencia de
micción incrementada o de la incontinencia urinaria,
caracterizada porque el
11-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
está contenido en una formulación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 10.
14. Utilización de una formulación farmacéutica
según una de las reivindicaciones 1 a 10 o una pastilla según la
reivindicación 11 para producir un medicamento para el tratamiento
del dolor, en particular del dolor crónico, visceral, neuropático o
agudo, o del dolor inflamatorio.
15. Utilización de
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
para producir un medicamento para el tratamiento del dolor, en
particular del dolor crónico, visceral, neuropático o agudo, o del
dolor inflamatorio, caracterizada porque el
1-dimetilamino-3-(3-metoxifenil)-2-metil-3-pentanol
está contenido en una formulación farmacéutica según una de las
reivindicaciones 1 a 10.
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