ES2402206T3

ES2402206T3 - Formulación de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol de efecto retardado

Info

Publication number: ES2402206T3
Application number: ES06805729T
Authority: ES
Inventors: Tobias Jung; Johannes Bartholomäus
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 2005-09-15
Filing date: 2006-09-15
Publication date: 2013-04-29
Anticipated expiration: 2026-09-15
Also published as: HRP20130225T1; NO20081785L; PL1928441T3; ECSP088285A; US20090104266A1; RU2008114051A; ZA200802269B; US20120039963A1; AU2006291422A1; WO2007031326A2; RU2445081C2; CA2621270A1; CY1113943T1; DK1928441T3; AU2006291422B2; JP2009507875A; WO2007031326A3; PT1928441E; BRPI0621466A2; CN101262857A

Abstract

Forma de dosificación para la liberación controladForma de dosificación para la liberación controlada del principio activo 3-(2-dimetilaminometilcicloa del principio activo 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol o de una de sus sales farmacéuticamenthexil)fenol o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles, que - libera in vitro, medido de ace compatibles, que - libera in vitro, medido de acuerdo con la Farmacopea Europea con un aparato agiuerdo con la Farmacopea Europea con un aparato agitador de paletas entampón de pH 6,8, una temperatutador de paletas entampón de pH 6,8, una temperatura de 37ºC y a 75 rpm, - después de 0,5 horas del ra de 37ºC y a 75 rpm, - después de 0,5 horas del 9,0 al 31% en peso, - después de 1 hora del 20 al 9,0 al 31% en peso, - después de 1 hora del 20 al 48% en peso, - después de 2 horas del 31 al 65% en48% en peso, - después de 2 horas del 31 al 65% en peso, - después de 3 horas del 42 al 76% en peso, peso, - después de 3 horas del 42 al 76% en peso, - después de 4 horas del 50 al 83% en peso, - des - después de 4 horas del 50 al 83% en peso, - después de 6 horas del 60 al 94% en peso, - después dpués de 6 horas del 60 al 94% en peso, - después de 8 horas del 71 al 99% en peso, - después de 12 he 8 horas del 71 al 99% en peso, - después de 12 horas más del 79% en peso, del principio activo conoras más del 79% en peso, del principio activo contenido originalmente en la forma de dosificación, tenido originalmente en la forma de dosificación, - incluye una matriz polimérica basada en un éter - incluye una matriz polimérica basada en un éter o éster de celulosa, que en una concentración del o éster de celulosa, que en una concentración del 2,0% enpeso en solución acuosa a 20ºC presenta una2,0% enpeso en solución acuosa a 20ºC presenta una viscosidad entre 3.000 y 150.000 mPa·s,estando en viscosidad entre 3.000 y 150.000 mPa·s,estando encapsulada al menos una parte del principio activo capsulada al menos una parte del principio activo en la matriz polimérica,siendo la proporción en peen la matriz polimérica,siendo la proporción en peso de la matriz polimérica del 5 al 85% en peso coso de la matriz polimérica del 5 al 85% en peso con respecto al peso total de laforma de dosificación respecto al peso total de laforma de dosificación, y seleccionándose el éter o éster de celulosa dn, y seleccionándose el éter o éster de celulosa de entre el grupo consistente en metilcelulosa, etie entre el grupo consistente en metilcelulosa, etilcelulosa,hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulolcelulosa,hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulsa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. osa.

Description

Formulación de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol de efecto retardado

La invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada de 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, preferentemente de sus estereoisómeros (1R,2R), o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles.

El 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol es conocido en el estado actual de la técnica. Se trata de un fármaco de efecto analgésico de administración vía oral (véanse, por ejemplo, los documentos DE-A 195 25 137, WO 02/43712, WO 02/67916 y WO 02/067651).

Los documentos WO 2005/009329, US 5.601.842 y DE 43 29 794 dan a conocer formas de dosificación farmacéuticas para la liberación retardada de principios activos que están encapsulados por polimerización.

Debido a los dos centros quirales, el 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol se presenta en forma de cuatro estereoisómeros (dos pares de enantiómeros), a saber: (1R,2R)-, (1S,2S)-, (1R,2S)-y (1S,2R)-3-(2dimetilaminometil-ciclohexil)fenol. Estos cuatro estereoisómeros tienen la siguiente estructura:

Las formas de dosificación usuales para la administración oral de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol conducen a una liberación rápida de toda la dosis del principio activo en el tracto gastrointestinal, de modo que el efecto analgésico se produce con rapidez. Por ello, hasta la fecha, el tratamiento de dolores crónicos fuertes con 3-(2dimetilaminometil-ciclohexil)fenol requiere la administración del medicamento a intervalos de tiempo relativamente cortos, por ejemplo cuatro a seis veces al día, para asegurar así una concentración suficiente de principio activo en el plasma sanguíneo del paciente durante un período de 24 horas.

La necesidad de una dosificación frecuente conduce con facilidad a errores en la toma y a fluctuaciones no deseadas de la concentración en plasma, lo que resulta perjudicial para el seguimiento del tratamiento por el paciente y a la utilidad terapéutica, sobre todo en caso de tratamientos frente estados de dolor crónico. Además, es sabido que con las formas de dosificación usuales, la administración oral de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol puede provocar efectos secundarios, en particular náuseas y vómitos.

Ya es conocida la preparación de formas de dosificación de liberación retardada de los principios activos contenidos en las mismas para asegurar una liberación continua del principio activo durante un período de tiempo más largo.

En el estado actual de la técnica se conocen formulaciones de efecto retardado para una gran cantidad de principios activos. Normalmente, el retardo se consigue mediante revestimientos adecuados y/o encapsulando el principio activo en una matriz de liberación controlada.

En retardo mediante revestimiento, un núcleo que contiene el principio activo se provee de un revestimiento de polímeros hidrófilos y/o hidrófobos que retrasa la liberación del principio activo. En el caso de matrices, el principio activo está encapsulado en una matriz polimérica que controla su liberación.

Sin embargo, para obtener un perfil de liberación determinado para un principio activo no es posible partir sin más de una composición conocida del estado actual de la técnica con el perfil de liberación deseado y sustituir simplemente el principio activo contenido en la misma. Por el contrario, en cada caso independiente se han de considerar las propiedades físicas y químicas individuales del principio activo correspondiente. Numerosas propiedades individuales de un principio activo pueden tener una considerable influencia en su perfil de liberación. Este comportamiento de liberación específico del principio activo puede depender, por ejemplo, de la dosis a ser administrada, del tamaño de partícula, de la forma de la partícula, su dureza, grado de higroscopicidad, solubilidad, dependencia de la solubilidad del pH, carácter hidrófilo/lipófilo, acidez/alcalinidad, etc.

La invención tiene por objeto proporcionar una formulación farmacéutica de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, preferentemente de sus estereoisómeros (1R,2R), o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles, que presente ventajas con respecto a las formulaciones del estado actual de la técnica.

La forma de dosificación farmacéutica debería asegurar concentraciones en plasma para el principio activo 3-(2

5 dimetilaminometil-ciclohexil)fenol farmacológicamente eficaces durante un período de tiempo más largo (liberación controlada), preferentemente durante al menos 12 h, y además se debería caracterizar por el menor espectro de efectos secundarios posible, en particular en lo que respecta a náuseas y vómitos. Además, el comportamiento farmacocinético se debe diferenciar en gran medida del comportamiento farmacocinético de una formulación comparativa sin liberación controlada (solución de principio activo, jugo, immediate release - liberación inmediata).

10 Este objeto se resuelve de acuerdo con las reivindicaciones.

Sorprendentemente se ha comprobado que se puede producir una forma de dosificación del principio activo 3-(2dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles, que libera el principio activo de forma controlada y presenta ventajas frente a las formas farmacéuticas del estado actual de la técnica.

La invención se refiere a una forma de dosificación para la liberación controlada del principio activo 3-(215 dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles que

-: libera in vitro, medido según la Farmacopea Europea con un aparato agitador de paletas en tampón a pH 6,8, a

una temperatura de 37ºC y a 75 rpm, -después de 0,5 horas del 9,0 al 31% en peso, -después de 1 hora del 20 al 48% en peso

20 -después de 2 horas del 31 al 65% en peso, -después de 3 horas del 42 al 76% en peso, -después de 4 horas del 50 al 83% en peso, -después de 6 horas del 60 al 94% en peso, -después de 8 horas del 71 al 99% en peso,

25 -después de 12 horas más del 79% en peso, del principio activo contenido originalmente en la forma de dosificación,

-: incluye una matriz polimérica basada en un éter o éster de celulosa que, en una concentración del 2,0% en peso en solución acuosa a 20ºC, presenta una viscosidad de entre 3.000 y 150.000 mPa·s,

estando encapsulada al menos una parte del principio activo en la matriz polimérica,

30 siendo la proporción en peso de la matriz polimérica del 5 al 85% en peso con respecto al peso total de la forma de dosificación, y

seleccionándose el éter o éster de celulosa de entre el grupo consistente en metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.

La siguiente tabla muestra perfiles de liberación especialmente preferentes de la forma de dosificación según la 35 invención (nº 1 a nº 4):

Después de: 1 2 3 4

[h]: % en peso % en peso % en peso % en peso

0,5: 11-30 13-30 15-29 17-28

1: 22-46 24-44 27-42 30-40

2: 33-62 36-60 39-58 42-56

3: 45-73 48-71 50-69 52-67

4: 53-81 55-79 58-77 60-75

6: 63-92 66-90 69-88 72-86

8: 74-98 76-98 78-97 80-97

12: >82 >84 >86 >88

La forma de dosificación según la invención libera el principio activo 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol de forma retardada, preferentemente después de una administración oral, y, por tanto, es adecuada para una administración a intervalos de al menos 12 horas. Por consiguiente, la forma farmacéutica según la invención posibilita una terapia

40 del dolor durante la cual el principio activo 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol ya sólo se administra una vez al día, por ejemplo a intervalos de 24 horas, o dos veces al día, preferentemente a intervalos de 12 horas, para asegurar una concentración suficiente de principio activo en plasma.

En este contexto se ha comprobado sorprendentemente que es posible reducir significativamente los efectos secundarios, en particular las náuseas y/o vómitos, en comparación con las formas de dosificación convencionales para la administración de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol. Esto tiene la ventaja de aumentar el margen terapéutico (relación entre la dosis de principio activo terapéutica y la dosis tóxica) del 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, lo que permite, entre otras cosas, incrementar la dosis de principio activo y con ello también la eficacia terapéutica.

La Figura 1 muestra concentraciones en plasma medias del principio activo 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol después de la administración oral de las formas de dosificación según la invención de liberación controlada PR (A) y PR (B) y de la formulación de referencia PR (C) en comparación con una forma de dosificación usual (formulación comparativa sin liberación controlada, solución del principio activo, jugo, IR). En la Figura 1A, la ordenada es una escala lineal y en la Figura 1B una escala logarítmica.

En el caso de las formas de dosificación convencionales sin liberación controlada (immediate release IR, solución del principio activo, jugo) normalmente se ha de partir de la base de que la evolución del diagrama de concentración en plasma-tiempo estará determinado muy poco después de la administración esencialmente sólo por la cinética del metabolismo y la excreción del principio activo del organismo. Esta cinética es diferente entre un principio activo y otro (constante de material), pero es prácticamente independiente de la tecnología farmacéutica utilizada para la forma de dosificación.

En cambio, en el caso de las formas de dosificación convencionales de liberación controlada, normalmente se debe partir de la base de que la tecnología farmacéutica de la forma de dosificación influye en la evolución del diagrama de concentración en plasma-tiempo mientras se siga liberando principio activo. Durante este intervalo de tiempo, la cinética del suministro posterior del principio activo desde la forma de dosificación se solapa con la cinética del metabolismo y la excreción del principio activo ya liberado. Sin embargo, a partir de un determinado momento, la liberación del principio activo de la forma de dosificación ha avanzado tanto que apenas se suministra ya principio activo. Entonces, la cinética del suministro posterior del principio activo desde la forma de dosificación ya sólo tiene a lo sumo una pequeña influencia en la evolución del diagrama de concentración en plasma-tiempo. Así, en esta fase, la evolución del diagrama de concentración en plasma-tiempo ya sólo está dominada esencialmente por la cinética del metabolismo y la excreción del principio activo del organismo. Por consiguiente, durante este intervalo de tiempo se produce una aproximación del diagrama de concentración en plasma-tiempo a la evolución observada en caso de formas de dosificación sin liberación controlada. Sin embargo, tal como muestra la Figura 1, en el caso de las formas de dosificación según la invención (PR (A) y PR (B)), a veces incluso muchas horas después de la administración, la evolución del diagrama de concentración en plasma-tiempo no se aproxima a la evolución del diagrama de concentración en plasma-tiempo de una formulación comparativa sin liberación controlada (solución del principio activo, jugo, IR). Tal como se puede observar en particular en la Figura 1B, las pendientes de la evolución terminal del diagrama de concentración en plasma-tiempo en el caso de las formas de dosificación según la invención de liberación controlada (PR (A) y PR (B)) siguen siendo claramente diferentes a la pendiente de la formulación comparativa sin liberación controlada muchas horas después de la administración (las evoluciones finales de las curvas no se extienden paralelas, sino como una familia de curvas).

En la fase final de eliminación del diagrama de concentración en plasma-tiempo, en la regresión lineal logarítmica, la pendiente negativa de las rectas de regresión se define como la constante de velocidad Az. Por consiguiente, el comportamiento sorprendente de la forma de dosificación según la invención de liberación controlada en comparación con una forma de dosificación convencional sin liberación controlada se puede identificar mediante Az o por la vida media biológica derivada de ésta.

Este comportamiento sorprendente de la forma de dosificación según la invención tiene la ventaja de que, in vivo, todavía ejerce un efecto retardante en la concentración en plasma del principio activo en momentos en los que, de acuerdo con los datos de liberación obtenidos in vitro, ya no sería de esperar un retardo significativo. Por consiguiente, el retardo in vivo (concentración en plasma medida) es más fuerte que in vitro (valores de liberación medidos); tiene un efecto sobreproporcionado. De este modo, la duración esperable del efecto se prolonga y la tolerabilidad se mejora adicionalmente en comparación con la situación previsible sin este efecto in vivo.

La liberación “controlada” del principio activo en el sentido de la descripción puede consistir, dentro de los límites de acuerdo con la invención, en una liberación retardada (extended release, delayed release), una liberación escalonada (repeat action release), una liberación prolongada (prolonged release) o una liberación sostenida (sustained release). Una liberación inmediata (immediate release) del principio activo, tal como se logra por ejemplo con ayuda de una solución del principio activo, no debe considerarse como una liberación controlada del principio activo en el sentido de la invención.

La forma de dosificación según la invención incluye una matriz polimérica que libera de forma retardada al menos una parte de todo el principio activo contenido en la misma (retardo por matriz). Para ello, al menos dicha parte del principio activo, preferiblemente (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles, está encapsulado en la matriz polimérica.

En una forma de realización preferente de la forma de dosificación según la invención, ésta incluye adicionalmente una película de revestimiento que preferentemente libera de forma retardada al menos una parte de todo el principio activo contenido en la misma (retardo por revestimiento).

También es posible combinar el retardo por matriz con el retardo por revestimiento. No obstante, de acuerdo con la invención, la liberación retardada del principio activo tiene lugar, esencialmente de forma exclusiva, mediante la matriz polimérica.

La forma de dosificación según la invención incluye una matriz polimérica donde está encapsulada al menos una parte del principio activo, preferiblemente (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles, basándose la matriz polimérica en un éter o éster de celulosa que, en una concentración del 2,0% en peso en solución acuosa, a 20ºC, tiene una viscosidad, determinada preferentemente mediante viscosimetría capilar de acuerdo con la Farmacopea Europea, de 3.000 a 150.000 mPa·s, preferiblemente de 5.000 a 145.000 mPa·s, en especial de 10.000 a 140.000 mPa·s, de forma especialmente preferente de 25.000 a

135.000 mPa·s, de forma totalmente preferente de 50.000 a 130.000 mPa·s y en particular de 80.000 a 120.000 mPa·s.

La matriz polimérica incluye al menos un éter o éster de celulosa seleccionado de entre el grupo consistente en metilcelulosa (MC), etilcelulosa (EC), hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), carboximetilcelulosa (CMC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). De forma totalmente preferente se emplea HPMC con una viscosidad de aproximadamente 100.000 mPa·s, medida en solución acuosa al 2% en peso, a 20ºC. Adicionalmente, la matriz también puede incluir polietilenglicoles (PEG) en una cantidad del 0 al 60% en peso.

La proporción en peso de la matriz polimérica oscila entre el 5,0 y el 85% en peso, preferentemente entre el 10 y el 50% en peso y de forma totalmente preferente entre el 25 y el 45% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación. En este contexto, para determinar la proporción en peso preferentemente sólo se tienen en cuenta los polímeros de la forma de dosificación según la invención que constituyen una matriz donde está encapsulada al menos una parte del principio activo. En cambio, los coadyuvantes poliméricos usuales, por ejemplo celulosa microcristalina, no son tenidos en cuenta en dicha determinación si prácticamente no intervienen en la formación de la matriz.

En una forma de realización preferente de la forma de dosificación según la invención, la proporción en peso del principio activo, preferiblemente (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles, oscila entre el 0,5 y el 85% en peso, preferentemente entre el 5,0 y el 50% en peso y de forma totalmente preferente entre el 15 y el 35% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación.

En las formas de dosificación según la invención, el contenido de principio activo oscila preferentemente entre el 0,5 y el 85% en peso y el contenido de la matriz polimérica entre el 8,0 y el 40% en peso. Son especialmente preferentes las formas de dosificación con un contenido de principio activo entre el 3,0 y el 70% en peso, en particular entre el 8,0 y el 66% en peso, y un contenido de la matriz polimérica entre el 10 y el 35% en peso, en particular entre el 10 y el 30% en peso, con respecto al peso total de la composición farmacéutica.

Preferentemente, la proporción en peso relativa de la matriz polimérica con respecto al principio activo, preferentemente con respecto al (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles, oscila entre 3:1 y 1:10, preferiblemente entre 2,5:1 y 1:8, de forma especialmente preferente entre 2,2:1 y 1:5 y de forma totalmente preferente entre 2:1 y 1:2.

En una forma de realización especialmente preferente de la forma de dosificación según la invención, la matriz polimérica incluye hidroxipropilmetilcelulosa que, en una concentración del 2,0% en peso en solución acuosa, a 20ºC, presenta una viscosidad, determinada preferentemente mediante viscosimetría capilar de acuerdo con la Farmacopea Europea, de 50.000 a 130.000 mPa·s, oscilando al mismo tiempo la proporción en peso de la hidroxipropilmetilcelulosa entre el 15 y el 35% en peso, con respecto al peso total de la forma de dosificación.

Las formas de dosificación farmacéuticas según la invención pueden contener además coadyuvantes farmacéuticos usuales como componentes adicionales, por ejemplo:

-: materiales de carga, por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina (MCC) o fosfato dicálcico, y/o

-: agentes de deslizamiento, lubricantes y reguladores de fluidez, por ejemplo talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y/o dióxido de silicio altamente disperso,

oscilando su contenido total en la pastilla preferentemente entre el 0 y el 80% en peso, preferiblemente entre el 5,0 y el 65% en peso.

Los coadyuvantes de este tipo son conocidos por los especialistas. En este contexto se puede hacer referencia por ejemplo a H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende technische Gebiete, Editio Cantor Aulendorff, 2002, en toda su extensión.

Preferentemente, la forma de dosificación según la invención contiene al menos un material de carga, siendo la proporción en peso relativa del material de carga o de la suma de todos los materiales de carga con respecto a la matriz polimérica inferior a 6:1, preferentemente de entre 5:1 y 1:2, de forma especialmente preferente de 4:1 a 1:1,5 y de forma totalmente preferente de 3:1 a 1:1.

En una forma de realización preferente de la forma de dosificación según la invención, ésta contiene un material de carga seleccionado de entre el grupo consistente en

-: materiales de carga solubles en medio acuoso, por ejemplo lactosa;

-: materiales de carga insolubles en medio acuoso, no hinchantes, por ejemplo fosfato dicálcico; y

-: materiales de carga insolubles en medio acuoso, hinchantes, por ejemplo celulosa microcristalina.

Preferentemente, el material de carga se selecciona de entre el grupo consistente en celulosa microcristalina, fosfato dicálcico y lactosa.

Los perfiles de liberación del principio activo, preferentemente (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles, de la forma de dosificación según la invención dependen preferentemente del pH, por ejemplo durante el paso por el tracto gastrointestinal. Preferiblemente, los perfiles de liberación a un pH del entorno de 1,2 a 6,8 son esencialmente idénticos tanto entre sí como en comparación con la liberación durante un perfil temporal del pH de pH 1,2, pasando por pH 2,3 y por pH 6,8, hasta un pH 7,2.

Como principio activo, la forma de dosificación según la invención contiene 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles. El principio activo puede estar presente en forma de una mezcla de dos o más de sus estereoisómeros (enantiómeros y/o diastereoisómeros). El 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol puede estar presente en la forma de dosificación según la invención como una mezcla de los cuatro diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla, o como una mezcla de dos o tres de los cuatro estereoisómeros, o como estereoisómero puro. En una forma de realización preferente, el principio activo está presente como una mezcla racémica de la pareja enantiomérica (1R,2R)/(1S,2S), no estando incluido preferentemente el diastereoisómero (1R,2S) ni el diastereoisómero (1S,2R), o siendo la proporción en peso de éstos inferior al 2,0% en peso con respecto al peso total del principio activo.

En el sentido de esta invención, las sales del principio activo farmacéuticamente compatibles son aquellas sales del principio activo que, en caso de uso farmacéutico, son fisiológicamente compatibles, en particular si se utilizan en mamíferos y/o humanos. Estas sales farmacéuticamente compatibles se pueden formar por ejemplo con ácidos inorgánicos u orgánicos. Como ejemplos de sales de ácidos inorgánicos se pueden mencionar: clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, fosfatos, hidrogenofosfatos y dihidrogenofosfatos. Como ejemplos de sales de ácidos orgánicos se pueden mencionar: formiatos, acetatos, propionatos, fumaratos, glutaratos, piruvatos, malatos, tartratos, benzoatos, citratos, ascorbatos, maleatos, etc.

En una forma de realización especialmente preferente, la forma de dosificación según la invención contiene el estereoisómero (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles, siendo su exceso enantiomérico preferentemente de al menos el 90% ee, preferiblemente al menos el 95% ee, de forma especialmente preferente al menos el 97% ee y en particular al menos el 98% ee.

El principio activo 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol puede estar presente como tal, es decir, en forma de base libre, o también en forma de una sal farmacéuticamente compatible, por ejemplo en forma de clorhidrato. La preparación de los clorhidratos se da a conocer por ejemplo en el documento DE-A 195 25 137. En el estado actual de la técnica se conocen procedimientos para transformar el clorhidrato en la base libre o en otra sal farmacéuticamente compatible. También existen métodos para separar los enantiómeros o diastereoisómeros bien conocidos en el estado actual de la técnica. Por ejemplo, los diastereoisómeros se pueden separar mediante HPLC y los enantiómeros se pueden separar mediante HPLC en fase estacionaria quiral.

Además del principio activo 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles, la forma de dosificación según la invención pude contener otras sustancias de efecto farmacéutico. No obstante, la forma de dosificación según la invención preferentemente sólo contiene 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol, preferiblemente (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles, y por lo demás ninguna otra sustancia con efecto farmacéutico.

Algunas formas de realización preferentes de la forma de dosificación según la invención (nº 1 a nº 5) presentan los siguientes componentes en las siguientes cantidades (los datos porcentuales se refieren en cada caso al peso total de la forma de dosificación):

Componente: % en peso

1: 2 3 4 5

Principio activo, preferentemente (1R,2R)-3-(2dimetilaminometil-ciclohexil)fenol: 1,0-50 2,5-45 5,0-41 15-35 20-30

Éter o éster de celulosa, Wil MC, EC, HEC, HPC, CMC o HPMC: 5,0-75 7,5-60 9,0-50 15-45 25-40

Material de carga, preferentemente celulosa microcristalina, fosfato dicálcico o lactosa: 10-90 20-75 30-66 35-60 40-55

Agente reguladores de fluidez, preferentemente dióxido de silicio altamente disperso: 0-5,0 0-2,5 0-1,0 0,1-1,0 0,2-0,8

Agente de deslizamiento, preferentemente estearato de magnesio: 0-5,0 0-2,5 0-1,0 0,1-1,0 0,2-0,8

5 Otros componentes de la forma de dosificación según la invención pueden consistir, en caso dado, en hidrocarburos digestibles de cadena larga (es decir de 8 a 50 átomos de C, preferentemente 12 a 40 átomos de C), sustituidos o no sustituidos, por ejemplo alcoholes grasos, gliceril ésteres de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales y también ceras, siendo preferentes los hidrocarburos con un punto de fusión entre 25ºC y 90ºC. En particular son preferentes los alcoholes grasos, de forma totalmente preferente alcohol láurico, alcohol miristílico, alcohol

10 estearílico, alcohol cetílico y alcohol cetilestearílico. Su contenido en la forma de dosificación oscila preferentemente entre el 0 y el 20% en peso.

La forma de dosificación según la invención se caracteriza por unos parámetros farmacocinéticos ventajosos.

Para la descripción, los parámetros farmacocinéticos que se pueden determinar a partir de las concentraciones de 3(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol en plasma sanguíneo se definen de la siguiente manera:

1: Intervalo de dosis

Cmax: Concentración máxima en plasma del principio activo medida después de una única administración (3 Peak-Plasma-Level medio)

Cmin: Concentración mínima en plasma del principio activo medida después de una única administración

Cav: Concentración media en plasma del principio activo después de una única administración:

tmax: Intervalo de tiempo desde la administración del principio activo hasta alcanzar la Cmax

tlag, t(0): Intervalo de tiempo desde la administración hasta la primera concentración en plasma detectable del principio activo (lag-time)

AUC1: Área total de la curva de concentración en plasma-tiempo durante 1

AUC0-t: Área total de la curva de concentración en plasma-tiempo desde la administración hasta el último valor medido

AUCt-w: Área parcial de la curva de concentración en plasma-tiempo desde el último valor medido extrapolada al infinito

AUC: Área total de la curva de concentración en plasma-tiempo incluyendo la superficie parcial desde el último valor medido extrapolada al infinito

AUC%extr: Área parcial de la curva de concentración en plasma-tiempo desde el último valor medido extrapolada al infinito en porcentaje

Az: Constante de velocidad de la fase de eliminación final, definida como la pendiente negativa de las rectas de regresión en caso de regresión lineal logarítmica

t1/2,z: Vida media biológica durante la fase de eliminación final:

HVD: Vida media, definida como intervalo de tiempo durante el cual la concentración en plasma es superior al 50% de Cmax

MRT: Tiempo de retención medio, definido como la relación entre AUMC (área por debajo de la primera curva de momentos “first moment curve”) y AUC (véase M. Gibaldi, D. Perrier, J Pharm Sci. 1982, 71(4), 474-5)

CL/f: Aclaramiento total después de la administración oral:

VZ/f: Volumen de distribución aparente durante la fase de disposición final después de la administración oral:

PTF: Peak to through fluctuation a lo largo de un intervalo de administración:

Los parámetros mostrados se indican en cada caso como valores medios de los valores individuales de todos los pacientes/voluntarios examinados.

Los especialistas conocen cómo calcular los parámetros farmacocinéticos del principio activo 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol a partir de las concentraciones de principio activo medidas en plasma sanguíneo. En este contexto se puede hacer referencia a Cawello Willi (Editor), Parameters for Compatment-free Pharmacokinetics, Editorial Shaker Aachen (1999).

Preferentemente, después de la administración oral de la forma de dosificación según la invención in vivo se alcanza el Peak-Plasma-Level medio (Cmax) después de un tmax promedio de 2 a 10 horas, preferentemente después de 3 a 8 horas, de forma especialmente preferente después de 3,5 horas a 6 horas, de forma totalmente preferente después de 4,0 a 5,5 horas y en particular después de 4,2 a 5,2 horas.

Preferentemente, el valor medio de MRT después de la administración oral de la forma de dosificación según la invención in vivo es de más de 7,5 horas, preferiblemente más de 8,0 horas, de forma especialmente preferente más de 9,0 horas, de forma totalmente preferente entre 10,0 y 25,0 horas y en particular entre 11,0 y 20,0 horas.

Preferentemente, el valor medio de HVD después de la administración oral de la forma de dosificación según la invención in vivo es de más de 5,0 horas, preferiblemente más de 6,0 horas, de forma especialmente preferente más de 7,0 horas, de forma totalmente preferente entre 8,0 y 20,0 horas y en particular entre 9,0 y 18,0 horas.

Preferentemente, en valor medio de Az con la misma dosis es menor que en caso de una formulación comparativa sin liberación controlada. Preferentemente, el valor medio de Az después de la administración preferiblemente oral de la forma de dosificación según la invención in vivo es inferior a 0,125 h-1, preferiblemente inferior a 0,122 h-1, de forma especialmente preferente inferior a 0,118 h-1, de forma totalmente preferente entre 0,050 y 0,115 h-1 y en particular entre 0,060 y 0,112 h-1.

Preferentemente, en valor medio de t1/2,z con la misma dosis es mayor que en caso de una formulación comparativa sin liberación controlada. Preferentemente, el valor medio de t1/2,z después de la administración preferiblemente oral de la forma de dosificación según la invención in vivo es de más de 5,7 horas, preferiblemente más de 6,0 horas, de forma especialmente preferente más de 6,2 horas, de forma totalmente preferente entre 6,4 y 20,0 horas y en particular entre 6,6 y 15,0 horas.

En el sentido de la descripción, por el concepto “formulación comparativa sin liberación controlada” se entiende una formulación de liberación inmediata del principio activo, por ejemplo un jugo, por ejemplo una solución o una dispersión del principio activo con la misma dosis. En una forma de realización preferente, por dicho concepto se entiende una solución del principio activo que contiene, en 1 ml, los siguientes componentes:

10,0 mg de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una dosis equivalente de una de sus sales farmacéuticamente compatibles;

7,0 mg de cloruro de sodio, Ph. Eur., para administración parenteral;

0,5 mg de citrato de sodio·2H2O, Ph. Eur., para administración parenteral;

985,5 mg de agua para inyección, Ph. Eur.*

En otra forma de realización preferente, por el concepto “formulación comparativa sin liberación controlada” se entiende una formulación en cápsulas con los coadyuvantes celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, estearato de magnesio y dióxido de silicio, preferentemente con la siguiente composición:

30 mg de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una dosis equivalente de una de sus sales farmacéuticamente compatibles;

231 mg: de celulosa microcristalina, PH102, Ph. Eur.,

72 mg: hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, NF (L-HPC, tipo LH 11),

18 mg: estearato de magnesio, Ph. Eur., y

9 mg: dióxido de silicio altamente disperso, Ph. Eur.;

Peso total: 360 mg, preferentemente en una cápsula de gelatina dura Gr. 0el.

Preferentemente, con la dosis D del principio activo, el valor medio de Cmax/D después de la administración preferiblemente oral de la forma de dosificación según la invención in vivo es de 7,0·10-5 I-1: Cmax/D : 1,05·10-3 I-1, preferiblemente 8,0·10-5 I-1 : Cmax/D : 1,0·10-3 I-1, de forma especialmente preferente 9,0·10-5 I-1 : Cmax/D : 9,0·10-4 I1, de forma totalmente preferente 1,0·10-4 I-1 : Cmax/D : 8,0·10-4 I-1 y en particular 2,0·10-4 I-1 : Cmax/D : 7,0·10-4 I-1.

Preferentemente, el valor medio de Cmax/AUC después de la administración preferiblemente oral de la forma de dosificación según la invención in vivo oscila entre 0,150 y 0,10 h-1, preferiblemente entre 0,125 y 0,20 h-1, de forma especialmente preferente entre 0,100 y 0,030 h-1, de forma totalmente preferente entre 0,095 y 0,040 h-1 y en particular entre 0,090 y 0,050 h-1. El valor de Cmax/AUC se puede considerar como análogo de la velocidad de absorción.

Preferentemente, en caso de dos administraciones diarias, preferiblemente a intervalos de 12 horas, el valor medio de PFT es < 80%, preferentemente : 75%, de forma especialmente preferente : 70%, de forma totalmente preferente : 65% y en particular : 60%.

La forma de dosificación según la invención contiene el principio activo 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, preferentemente (1R,2R)-3-(2-dimetilamino-metil-ciclohexil)fenol, como tal y/o en forma de una sal farmacéuticamente compatible, en una cantidad normalmente entre 2,5 y 800 mg, en particular entre 5 y 400 mg, de forma totalmente preferente entre 10 y 250 mg (peso con respecto al 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol en forma de clorhidrato) por dosis unitaria. El comportamiento de liberación de la forma de dosificación según la invención prácticamente no se ve afectado por la cantidad exacta del principio activo, siempre que se mantengan los límites de contenido arriba indicados.

En una forma de realización preferente de la forma de dosificación según la invención, ésta está confeccionada para la administración oral o rectal, preferentemente una o dos veces al día. Con una o dos tomas diarias de la forma de dosificación según la invención por parte del paciente se asegura un buen efecto terapéutico en caso de dolores fuertes continuos.

Las formas de dosificación según la invención se pueden presentar como pastillas simples o revestidas, por ejemplo pastillas recubiertas o grageas. Normalmente, las pastillas son redondas o biconvexas, pero también son posibles formas de pastillas oblongas, que en caso dado permiten dividir la pastilla. También son posibles granulados, esferoides, gránulos o microcápsulas, que se pueden rellenar en cápsulas o comprimir en pastillas que se descomponen.

Además de la matriz de liberación retardada, en la forma de dosificación también se puede emplear un revestimiento que retarda la liberación del principio activo. En este contexto, el principio activo (que preferentemente, aunque no de forma forzosa, está encapsulado en una matriz polimérica) y en caso dado otros coadyuvantes farmacéuticos, por ejemplo aglutinantes, materiales de carga, agentes lubricantes y reguladores de fluidez, se recubren o revisten con un material que controla y/o modula la liberación retardada del principio activo en medio acuoso. Materiales de revestimiento adecuados son, por ejemplo, ceras insolubles en agua y polímeros, como polimetacrilatos (Eudragit o similares) o celulosas insolubles en agua, en particular etilcelulosa. El material de revestimiento también puede contener en caso dado polímeros solubles en agua, como polivinilpirrolidona, celulosas solubles en agua como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, otros productos solubles en agua, como polisorbato 80, o formadores de poros hidrófilos, como polietilenglicol, lactosa o manita.

Para las formas de dosificación revestidas, preferentemente pastillas, se pueden utilizar una o más capas de revestimiento. Como materiales de revestimiento son adecuadas hidroxipropilmetilcelulosas conocidas de baja viscosidad, aproximadamente de 1,0 a 100 mPa·s, y bajo peso molecular, < 10.000 g mol-1 (por ejemplo Pharmacoat 606 con una viscosidad de 6,0 mPa·s en solución acuosa al 2,0% en peso a 20ºC), que prácticamente no influyen o que apenas influyen en el perfil de liberación de los medicamentos según la invención.

Revestimientos de difusión conocidos por los especialistas, por ejemplo basados en poli(met)acrilatos hinchables pero insolubles en agua, conducen a una modulación del retardo de la liberación del principio activo de las formas de dosificación según la invención. El núcleo que contiene el principio activo y que libera el principio activo de forma retardada, con un contenido de principio activo preferentemente entre el 0,5 y el 85% en peso, de forma especialmente preferente entre el 3,0 y el 70% en peso, y de forma totalmente preferente entre el 8,0 y el 66% en

peso, puede estar recubierto de un principio activo adicional que no se libera de forma retardada, sino como una dosis inicial, mediante diferentes procedimientos conocidos por los especialistas, por ejemplo formación de grageas, aplicación por pulverización de soluciones o suspensiones o procedimientos de aplicación en polvo, sin que esto sea forzosamente necesario para una liberación retardada y al mismo tiempo una afluencia rápida del principio activo para una rápida disminución del dolor con la primera administración de la formulación farmacéutica según la invención.

Otras formas de realización de la forma de dosificación según la invención consisten en pastillas multicapa y revestidas, donde el principio activo en una o varias capas de la pastilla multicapa con un contenido de principio activo preferentemente entre el 0,5 y el 85% en peso, de forma especialmente preferente entre el 3,0 y el 70% en peso y de forma totalmente preferente entre el 8,0 y el 66% en peso, o en el núcleo de la pastilla revestida con un contenido de principio activo preferentemente entre el 0,5 y el 85% en peso, de forma especialmente preferente entre el 3,0 y el 70% en peso y de forma totalmente preferente entre el 8,0 y el 66% en peso, se libera de forma retardada mediante una matriz polimérica, teniendo lugar la liberación del principio activo en una o más capas de la pastilla multicapa o de la capa de revestimiento exterior de las pastillas con revestimiento de forma no retardada. Las pastillas multicapa y las pastillas con revestimiento pueden incluir uno o más revestimientos sin principio activo.

Las formas de dosificación según la invención se pueden producir por ejemplo mediante el siguiente procedimiento general:

Los componentes de la forma de dosificación (principio activo, polímeros para la formación de la matriz polimérica [formadores de matriz] y componentes facultativos) se pesan por orden en un recipiente y a continuación se tamizan en una máquina tamizadora usual. Aquí se puede utilizar por ejemplo la tamizadora Quadro Comil U10 con un tamaño de tamizado de aproximadamente 0,813 mm. A continuación, el producto tamizado se mezcla en una mezcladora de recipiente, por ejemplo en una mezcladora de recipiente Bohle, siendo las condiciones de trabajo típicas: duración aproximadamente 15 minutos±45 s a una velocidad de giro de 20±1 rpm. A continuación, la mezcla de polvo obtenida se comprime en una prensa para comprimidos para obtener una pastilla. Para ello se puede utilizar por ejemplo una prensa para comprimidos Korsch EKO con un troquel redondo con convexidad de gragea y con un diámetro de 10 mm. Alternativamente también se puede llevar a cabo una compactación de la mezcla de polvo y un tamizado subsiguiente (tamiz de corte por fricción Comil 3 mm y a continuación tamiz de agujeros redondos de 1,2 mm) de las piezas prensadas, y acto seguido el granulado así producido se comprime tal como se describe más arriba añadiendo un lubricante (por ejemplo estearato de magnesio), por ejemplo en una prensa para comprimidos EKO con troqueles redondos de 10 mm. La granulación también se puede llevar a cabo mediante granulación en húmedo en base a disolventes acuosos u orgánicos, para lo que se utilizan preferentemente disolventes acuosos con o sin aglutinantes adecuados. El procedimiento de producción se puede adaptar sin más a los requisitos correspondientes y la forma de dosificación deseada mediante procedimientos bien conocidos en el estado actual de la técnica.

La producción de las formas de dosificación farmacéuticas según la invención se caracteriza por una alta reproducibilidad de las propiedades de liberación de las composiciones obtenidas, que contienen 3-(2dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles. El perfil de liberación de las formas de dosificación según la invención es estable durante un tiempo de almacenamiento de al menos un año bajo las condiciones de almacenamiento usuales según ICH Q1AR-Stability-Testing-Guideline.

Otro objeto de la invención se refiere a la utilización de 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles para producir una forma de dosificación arriba descrita para el tratamiento del dolor. Preferiblemente, el dolor se selecciona de entre el grupo consistente en dolor agudo y dolor crónico, en particular dolor inflamatorio o dolor neuropático, pudiendo el dolor ser de intensidad baja, media, fuerte o fortísima.

Preferentemente, el tratamiento del dolor va acompañado de una reducción significativa de las náuseas y/o vómitos como efectos secundarios en comparación con una forma de dosificación sin liberación controlada. Preferiblemente, la administración se realiza vía oral.

Preferentemente, el dolor es un dolor seleccionado entre dolor agudo y dolor crónico.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención y las formas de realización preferentes.

Ejemplo 1: Unas pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla se produjeron en una carga de 1.000 pastillas de la siguiente manera:

mg: % en peso

(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol: 60 25

Hidroxipropilmetilcelulosa, 100.000 mPa·s: 100 41,7

Celulosa microcristalina (Avicel PH 102 de la firma FA.FMC): 77,5 32,3

Dióxido de silicio altamente disperso: 1,25 0,5

Estearato de magnesio: 1,25 0,5

Cantidad total: 240 100

Todos los componentes se pesaron en un recipiente y se tamizaron en una máquina tamizadora Quadro Comil U10 utilizando un tamiz de 0,813 mm, se mezclaron en una mezcladora de recipiente (Bohle LM 40) durante 15

5 minutos±15 segundos a una velocidad de giro de 20±1 rpm y se comprimieron en una prensa excéntrica Korsch EKO para obtener pastillas con convexidad de gragea con un diámetro de 10 mm, un radio de convexidad de 8 mm y un peso medio de pastilla de 240 mg.

La liberación in vitro se determinó utilizando el Ph. Eur. Paddle Method a 75 rpm en 900 ml de tampón pH 6,8 según Ph. Eur. a 37ºC y con detección espectrométrica UV. Los resultados se muestran en la siguiente tabla.

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

0
0

30: 22

60: 33

120: 47

180: 57

240: 65

360: 77

480: 85

600: 91

720: 95

Ejemplo 2: Unas pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla

A: B C D

mg: % en peso mg % en peso mg % en peso mg % en peso

(1R,2R)-3-(2-dimetil-aminometilciclohexil)-fenol: 15 6 40 16 80 32 100 40

Hidroxipropilmetilcelulosa, 100.000 mPa·s: 70 28 70 28 70 28 70 28

Celulosa microcristalina: 162,5 65 137,5 55 97,5 39 77,5 31

Dióxido de silicio altamente disperso: 1,25 0,5 1,25 0,5 1,25 0,5 1,25 0,5

Estearato de magnesio: 1,25 0,5 1,25 0,5 1,25 0,5 1,25 0,5

Cantidad total: 250 100 250 100 250 100 250 100

15 se produjeron de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1. La liberación in vitro se determinó como en el Ejemplo 1.

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

A: B C D

0
0
0
0
0

30: 27 23 20 19

60: 37 33 32 31

120: 51 48 48 47

180: 60 58 60 59

240: 68 68 69 69

360: 81 81 82 83

480: 90 89 90 92

600: 96 95 95 96

720: 100 100 98 99

Ejemplo 3: Unas pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla

A: B C mg % p/p

(1R,2R)-3-(2dimetilaminometilciclohexil)fenol
(1R,2R)-3-(2dimetilaminometilciclohexil)fenol
(1R,2R)-3-(2dimetilaminometilciclohexil)fenol: 80 32

Hidroxipropilmetil-celulosa, 100.000 mPa·s: Hidroxipropilmetilcelulosa, 100.000 mPa·s Hidroxipropilmetil-celulosa, 100.000 mPa·s 70 28

Celulosa microcristalina: Fosfato dicálcico Monohidrato de lactosa 97,5 39

Dióxido de silicio altamente disperso
Dióxido de silicio altamente disperso
Dióxido de silicio altamente disperso: 1,25 0,5

Estearato de magnesio
Estearato de magnesio
Estearato de magnesio: 1,25 0,5

Cantidad total
Cantidad total
Cantidad total: 250 100

se produjeron en una carga de 75 pastillas de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1. La liberación in vitro se determinó como en el Ejemplo 1.

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

A: B C

0
0
0
0

30: 19 21 21

60: 31 32 33

120: 47 48 49

180: 58 59 59

240: 67 67 68

360: 78 78 78

480: 85 84 84

600: 89 88 88

720: 92 90 90

Ejemplo 4: Unas pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla

mg: % en peso

(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol: 40 16

Hidroxipropilmetilcelulosa, 100.000 mPa·s: 70 28

Celulosa microcristalina: 137,5 55

Dióxido de silicio altamente disperso: 1,25 0,5

Estearato de magnesio: 1,25 0,5

Cantidad total: 250 100

se produjeron en una carga de 100 pastillas de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1. La liberación in vitro se determinó bajo las siguientes condiciones: (A): tal como se describe en el Ejemplo 1; (B): aplicación del Ph. Eur. Paddle Method a 75 rpm en 900 ml de tampón pH 1,2 según USP 22 a 37ºC y con detección espectrométrica UV; (C): aplicación del Ph. Eur. Paddle Method a 75 rpm, ajustándose de 0-30 minutos un valor pH 1,2, de 30120 minutos un pH 2,3, de 120-180 minutos un pH 6,5 y para el resto del tiempo de ensayo un pH 7,2. La siguiente tabla muestra los resultados bajo las condiciones de ensayo correspondientes:

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

A: B C

0
0
0
0

30: 19 18 18

60: 32 31 32

120: 48 46 47

180: 60 59 60

240: 68 67 67

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

A: B C

360: 79 78 77

480: 87 86 84

600: 92 92 90

720: 95 95 94

Ejemplo 5: Unas pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla

mg: % en peso

(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol: 80 32

Hidroxipropilmetilcelulosa, 100.000 mPa·s: 70 28

Celulosa microcristalina: 97,5 39

Dióxido de silicio altamente disperso: 1,25 0,5

Estearato de magnesio: 1,25 0,5

Cantidad total: 250 100

se produjeron en una carga de 100 pastillas de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1. La compresión se llevó a cabo con diferentes fuerzas de prensado, de modo que se obtuvieron pastillas con las siguientes resistencias a la rotura: (A) 60 N, (B) 80 N, (C) 100 N, (D) 150 N.

La liberación in vitro se determinó como en el Ejemplo 1.

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

A: B C D

0
0
0
0
0

30: 18 18 20 20

60: 31 31 32 30

120: 49 48 49 45

180: 61 60 61 56

240: 69 68 69 64

360: 80 80 81 77

480: 87 87 88 85

600: 91 91 92 90

720: 93 94 94 93

Ejemplo 6: Unas pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla

A: B C mg % en peso

(1R,2R)-3-(2dimetilaminometilciclohexil)fenol
(1R,2R)-3-(2dimetilaminometilciclohexil)fenol
(1R,2R)-3-(2dimetilaminometilciclohexil)fenol: 40 16

Hidroxipropilmetil-celulosa, 90SH, 15.000 mPa·s: Hidroxipropilmetil-celulosa, 60SH, 4.000 mPa·s Hidroxipropilmetil-celulosa, 65SH, 4.000 mPa·s 70 28

Celulosa microcristalina: Fosfato dicálcico Monohidrato de lactosa 137,5 55

Cantidad total
Cantidad total
Cantidad total: 250 100

se produjeron en una carga de 200 pastillas de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1. La liberación in vitro se determinó como en el Ejemplo 1.

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

A: B C

0
0
0
0

30: 19 22 21

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

A: B C

60: 34 35 33

120: 52 51 47

180: 65 62 57

240: 73 69 65

360: 83 79 75

480: 90 84 82

600: 92 88 86

720: 94 90 89

Ejemplo 7: Unas pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla

[mg]: mg % en peso

(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, maleato: 209,64 38,12

Hipromelosa 15.000 mPa·s: 60,00 10,91

Lactosa tipo 200: 268,36 48,79

Dióxido de silicio anhidro coloidal: 6,00 1,09

Estearato de magnesio: 6,00 1,09

Peso del núcleo de pastilla: 550,00 100,00

se produjeron en una carga de 1000 pastillas. Para ello, todos los componentes de la pastilla se pesaron en un recipiente, se tamizaron a través de un tamiz de 0,315 mm, se granularon con agua en una mezcladora Kenwood, se pasaron a través de un tamiz de 1 mm, se secaron a 50ºC en un armario de secado Hoirden y se comprimieron en una prensa excéntrica Korsch EKO con troqueles oblongos de 7 x 17 mm con un peso de 550 mg por pastilla.

Las pastillas presentaban los siguientes valores de liberación in vitro:

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

0
0

30: 16

240: 61

480: 92

10 Ejemplo 8:

a) Unas pastillas con película de revestimiento con la siguiente composición por pastilla

[mg]: PR (A) PR (B) Ref. PR (C)

(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol: 60,00 60,00 60,00

Hipromelosa 100.000 mPa·s (Shin-Etsu): 50,00 100,00 200,00

Celulosa microcristalina (Avicel 102, FMC): 137,50 87,50 85,00

Dióxido de silicio altamente disperso: 1,25 1,25 2,50

Estearato de magnesio: 1,25 1,25 2,50

Peso del núcleo de pastilla: 250,00 250,00 350,00

se produjeron en una carga de 1000 pastillas. Para ello, todos los componentes del núcleo de la pastilla se pesaron en un recipiente, se tamizaron a través de un tamiz de 0,315 mm, se mezclaron y se comprimieron en una prensa

15 rotativa para pastillas Fette P1200 con troqueles de 10 mm y un radio de convexidad de 8 mm. A continuación, las pastillas (formulación A y B) se revistieron con una película consistente en una suspensión de laca acuosa (contenido en sólidos de aproximadamente un 29%) de hipromelosa 6 mPas, Macrogol 6000, propilenglicol, talco, dióxido de titanio y agua depurada, hasta que el peso de la pastilla aumentó en 12 mg.

Las pastillas con película de revestimiento presentaban los siguientes valores de liberación in vitro: Como muestra la tabla anterior, en las formulaciones PR (A), PR (B) y PR (C) se produjo una liberación in vitro de un 80% del principio activo después de aproximadamente 360 minutos, 480 minutos y 720 minutos, respectivamente.

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

PR (A): PR (B) Ref. PR (C)

0
0
0
0

30: 22 18 14

180: 65

Tiempo [min]: Cantidad total de principio activo liberado [%]

PR (A): PR (B) Ref. PR (C)

240: 62 47

360: 85

480: 84

720: 80

b) En un estudio cruzado cuádruple de fase 1 aleatoria abierta, se determinaron in vivo los parámetros farmacocinéticos para estas dos formas de dosificación según la invención con diferentes comportamientos de liberación [prolonged release], PR (A) y PR (B) y para el ejemplo de referencia PR (C), y se compararon con una solución de principio activo [immediate release], [R] como formulación de referencia. Un mililitro de la solución de principio activo IR contenía:

10,0 mg: (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol

7,0 mg: Cloruro de sodio, Ph. Eur., para administración parenteral

0,5 mg: Citrato de sodio · 2H2O, Ph. Eur., para administración parenteral

985,5 mg: Agua para inyección, Ph. Eur.*

10 La producción tuvo lugar de acuerdo con el procedimiento estándar para soluciones de inyección; el producto se rellenó en ampollas de 1 ml.

En cada caso se administró una dosis D de 60 mg de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol a 8 voluntarios y se midió la concentración en plasma del principio activo durante 32 horas.

El análisis cuantitativo de la concentración de (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol en plasma sanguíneo

15 se llevó a cabo utilizando O-desmetiltramadol (M1) como patrón interno. Los principios activos se extrajeron de las muestras mediante extracción líquido-líquido con terc-butil metil éter. Los extractos se extrajeron con HPLC mediante detección fluorométrica. Las curvas de calibración mostraron una linealidad de las señales en el intervalo de concentración en plasma de 0,23 ng/ml a 92 ng/ml. Los resultados se muestran en las Figuras 1A y 1B. La Figura 1A muestra una representación lineal de la concentración en plasma (ordenada) y la Figura 1B muestra una

20 representación logarítmica.

El cálculo de los parámetros farmacocinéticos se llevó a cabo mediante análisis no compartimentado utilizando el programa de software validado MODUNA, desarrollado por Grünenthal GmbH.

Los cálculos se realizaron con todos los decimales disponibles, sin redondeos.

Para calcular el primer área parcial desde la administración hasta la primera concentración en plasma válida se

25 extrapoló, en función del tipo de administración, un valor de concentración Ctdosis hasta el tiempo de administración tdosis. Cuando tlag > 0 h, el primer área parcial se calculaba a partir de tlag.

La AUC se calculó sumando el área parcial AUC0-t (área bajo la curva concentración-tiempo a concentraciones medidas por encima del límite de detección) y el área restante AUCt-w (= ^ct/Az), siendo ^ct la concentración en plasma estimada en base a regresión lineal logarítmica en el momento de la última medición, donde todavía se

30 determinó una concentración en plasma por encima del límite de detección.

La AUC0-t se calculó por integración numérica utilizando la fórmula de los trapecios (Gibaldi y Perrier, 1982). Hasta Cmax se aplicó la fórmula lineal de los trapecios y después la fórmula logarítmica de los trapecios. Si se observaban varios valores máximos de la concentración en plasma, se determinó Cmax para el primer valor máximo.

La constante de velocidad de la fase de eliminación terminal Az se determinó por regresión lineal logarítmica de la

35 fase terminal de las curvas de concentración en plasma (Cawello, 1999). El intervalo de tiempo Az [h] para la regresión se determinó de acuerdo con la siguiente tabla:

Voluntario: 1 2 3 4 5 6 7 8

PR (A): 10-32 10-32 10-32 10-32 10-32 10-32 10-32 10-32

PR (B): 10-32 10-32 10-32 10-32 10-32 10-32 10-32 10-32

PR (C): 16-32 10-28 10-32 10-32 10-32 13-32 13-32 10-32

IR: 20-32 10-32 10-32 10-32 10-32 10-32 20-32 13-28

En la determinación de la duración de la vida media HVD se hizo por interpolación lineal cuando la concentración en plasma correspondía al 50% de Cmax.

La siguiente tabla muestra los parámetros farmacocinéticos calculados a partir de las concentraciones medidas en el plasma:

D = 60 mg: PR (A) PR (B) Ref. PR (C) IR [compar.]

Media: CV % Media CV % Media CV % Media CV %

tmax [h]: 5,00 18,5 4,50 23,8 4,75 27,0 1,25 37,0

t1/2,z [h]: 6,68 23,5 7,44 27,7 12,10 32,5 5,69 25,0

MRT [h]: 11,75 11,1 13,47 19,1 19,59 28,5 7,28 16,7

HVD [h]: 9,40 23,1 12,05 24,5 15,07 39,0 4,78 42,8

Az [h-1]: 0,109 23,4 0,099 26,2 0,063 33,9 0,128 22,2

V(z)/f[l]: 1,569 40,8 1,665 29,5 2,817 52,7 1,102 26,1

CL/f [ml min-1]: 2,708 34,9 2,747 44,0 2,800 54,7 2,392 43,7

AUC0-t [h·ng/ml]: 343 39,3 341 41,7 310 42,9 404 32,5

AUC [h ng/ml]: 359 38,6 369 41,4 384 44,3 411 33,0

Cmax [ng ml-1]: 32,2 58,3 26,8 65,6 19,7 38,0 64,2 40,9

Cmax/D [I-1]: 5,37·10-4 - 4,48·10-4 - 3,28·10-4 - 1,07·10-3 -

Cmax/AUC [h-1]: 0,090 0,073 0,051 0,156

5 Las formulaciones retardadas (prolonged release PR (A), PR (B) y ref. PR (C)), que bajo condiciones in vitro liberaron un 80% del principio activo después de aproximadamente 360 minutos, 480 minutos y 720 minutos, respectivamente, también mostraron un efecto retardador creciente in vivo en humanos.

Mientras que el valor medio de Cmax en el caso de la administración de la solución de principio activo era de 64,2 ng/ml (comparación, immediate release, IR), en el caso de la administración de las formulaciones según la invención

10 dicho valor disminuyó a 32,2 ng/ml (PR (A)), 26,8 ng/ml (PR (B)) y 19,7 ng/ml (Ref. PR (C)).

El valor medio de tmax era similar en las dos formulaciones según la invención y oscilaba entre 4,5 y 5,0 h, pero estaba claramente retardado en comparación con la administración de la solución de principio activo (1,25 h).

La vida media HVD de 4,78 h en el caso de la administración de la solución de principio activo aumentó a 9,40 h (PR (A)), 12,05 h (PR (B)) y 15,07 h (ref. PR (C)). Los resultados del tiempo de retención medio confirman esta tendencia

15 con aumentos desde 7,28 h en el caso de la administración de la solución de principio activo hasta 19,59 h (ref. PR (C)).

El tiempo de vida media durante la fase de eliminación terminal aumentó de 5,69 h en el caso de la administración de la solución de principio activo a 6,68 h (PR (A)), 7,44 h (PR (B)) y 12,10 h (ref. PR (C)). Un efecto retardante suficiente en comparación con una formulación de liberación inmediata (solución de principio activo, jugo, IR) se

20 caracteriza por una reducción a la mitad de Cmax o por un aumento al doble de la HVD con un aumento simultáneo de t1/2,z, en un caso ideal sin modificar la AUC.

En un estudio, los valores individuales de PTF% después de dos administraciones diarias oscilaban entre el 49% y el 88% en un intervalo de dosis de 160 a 400 mg de dosis diaria. Los valores medios dentro de los grupos de dosis oscilaban entre el 57% y el 64%.

25 c) En ensayos clínicos se comprobó que los efectos secundarios, en particular náuseas y/o vómitos, se pueden reducir significativamente en comparación con las formas de dosificación para la administración oral de 3-(2dimetilaminometil-ciclohexil)fenol.

Esto tiene la ventaja, entre otras, de incrementar el margen terapéutico (relación entre la dosis de principio activo terapéutica y la dosis tóxica) del 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Forma de dosificación para la liberación controlada del principio activo 3-(2-dimetilaminometilciclohexil)fenol o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles, que

-

libera in vitro, medido de acuerdo con la Farmacopea Europea con un aparato agitador de paletas en tampón de pH 6,8, una temperatura de 37ºC y a 75 rpm,

-

después de 0,5 horas del 9,0 al 31% en peso,

-

después de 1 hora del 20 al 48% en peso,

-

después de 2 horas del 31 al 65% en peso,

-

después de 3 horas del 42 al 76% en peso,

-

después de 4 horas del 50 al 83% en peso,

-

después de 6 horas del 60 al 94% en peso,

-

después de 8 horas del 71 al 99% en peso,

-

después de 12 horas más del 79% en peso,

del principio activo contenido originalmente en la forma de dosificación,

-

incluye una matriz polimérica basada en un éter o éster de celulosa, que en una concentración del 2,0% en peso en solución acuosa a 20ºC presenta una viscosidad entre 3.000 y 150.000 mPa·s,

estando encapsulada al menos una parte del principio activo en la matriz polimérica,

siendo la proporción en peso de la matriz polimérica del 5 al 85% en peso con respecto al peso total de la forma de dosificación, y

seleccionándose el éter o éster de celulosa de entre el grupo consistente en metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
2.

Forma de dosificación según la reivindicación 1, caracterizada porque el principio activo es (1R,2R)-3-(2dimetilaminometil-ciclohexil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente compatibles.
3.

Forma de dosificación según la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque se proporciona en forma de pastilla.
4.

Utilización del principio activo 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil) fenol o de una de sus sales farmacéuticamente compatibles para producir una forma de dosificación según una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento del dolor.
5.

Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque la administración se lleva a cabo vía oral.

FIGURA 1A

FIGURA 1B