ES2248622T3 - Medicamento que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y que proporciona una liberacion retardada del principio activo. - Google Patents

Medicamento que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y que proporciona una liberacion retardada del principio activo.

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ES2248622T3 ES02781278T ES02781278T ES2248622T3 ES 2248622 T3 ES2248622 T3 ES 2248622T3 ES 02781278 T ES02781278 T ES 02781278T ES 02781278 T ES02781278 T ES 02781278T ES 2248622 T3 ES2248622 T3 ES 2248622T3
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Abstract

Formulación farmacéutica de liberación retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una matriz de liberación retardada del principio activo, donde la matriz contiene del 1 al 80% en peso de uno o varios polímeros hidrófilos o hidrófobos como formador de matriz farmacéuticamente aceptable y tiene ¿in vitro¿ la siguiente velocidad de liberación, medida mediante el método de Ph. Eur. Paddle a 75 r.p.m. en un tampón (según Ph. Eur.) con un pH de 6, 8 a 37ºC y con detección espectrométrica UV: 3-35% en peso (referido al 100% en peso del principio activo) de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil) fenol liberado después de 0, 5 horas, 5-50% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 1 hora, 10-75% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 2 horas, 15-82% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 3 horas, 30-97% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 6 horas, Más del 50% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 12 horas, Más del 70% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 18 horas, Más del 80% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 24 horas.

Description

Medicamento que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y que proporciona una liberación retardada del principio activo.
La invención se refiere a una formulación farmacéutica de liberación retardada del principio activo que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una matriz.
El 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se conoce de la EP 0 693 475 B1 como medicamento de efecto analgésico y puede administrarse por vía oral. Las formulaciones usuales para administración oral de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol conducen a una rápida liberación del principio activo en el aparato gastrointestinal con lo que se produce un efecto analgésico rápidamente. Al mismo tiempo se observa una rápida disminución de dicho efecto. Por tanto, el tratamiento de dolores fuertes crónicos con 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol requería, hasta la fecha, la administración del medicamento a intervalos relativamente cortos, por ejemplo cuatro a seis veces al día, para garantizar así una suficiente concentración de principio activo en el plasma sanguíneo del paciente. Sin embargo, la necesidad de una dosificación frecuente conduce fácilmente a errores en la toma y, por tanto, a oscilaciones no deseadas en su concentración plasmática, lo que constituye un efecto negativo sobre la atención al paciente y la utilidad terapéutica, especialmente en el tratamiento de estados de dolor crónicos. Por tanto, es deseable una forma de administración farmacéutica de liberación retardada (formulación retardada) para la administración oral del principio activo 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol.
En la técnica actual se conocen formulaciones generales retardadas para un gran número de principios activos diferentes. Las formas de retardo usuales son, entre otras, los retardos por revestimiento y por matriz.
En el caso de los retardos por revestimiento, por ejemplo los descritos en la DE 36 25 458 A1, a un núcleo que contiene un principio activo de una composición farmacéutica se aplica un revestimiento que retarda la liberación del principio activo, formado dicho revestimiento por uno o varios polímeros hidrófilos y/o hidrófobos.
En el caso de los retardos por matriz, el principio activo está incluido en una matriz compuesta por uno o varios materiales portadores que controlan la liberación del principio activo. Así por ejemplo, la DE 33 09 516 A1 revela un procedimiento para preparar formulaciones de matriz con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como material portador y una liberación del principio activo parcialmente retardada, donde el material portador no es más de un tercio del peso de la formulación y consiste en como mínimo una hidroxipropilmetilcelulosa que tiene un contenido en metoxi del 16-24% en peso, un contenido de hidroxipropilo del 4-32% en peso y un peso molecular promedio en número de al menos 50.000. Las formulaciones reveladas en la DE 33 09 516 A1 contienen HPMCs con viscosidades (en solución acuosa al 2% en peso a 20ºC) de entre 15 y 30.000 cPs (15 a 30.000 mPa.s). No se revela en la DE 33 09 516 A1 ningún comportamiento de liberación independiente del pH del medio de disolución.
Un objetivo de la presente invención consiste, por tanto, en proporcionar una formulación farmacéutica que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y que permita una liberación retardada del principio activo.
Este objetivo se alcanza con una formulación farmacéutica de liberación retardada quecontiene, en una matriz de liberación retardada del principio activo, el 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde la matriz contiene del 1 al 80% en peso, preferetemente del 5 al 80% en peso, de uno o varios polímeros hidrófilos o hidrófobos formadores de matriz farmacéuticamente aceptables y que presenta "in vitro" las siguientes velocidades de liberación, medidas mediante el método de Ph. Eur. Paddle a 75 r.p.m. en un tampón (seg. Ph. Eur) con un pH de 6,8 a 37ºC y bajo detección espectrométrica UV:
3-35% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol (referido al 100% en peso del principio activo) liberado después de 0,5 horas,
5-50% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 1 hora,
10-75% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 2 horas,
15-82% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 3 horas,
30-97% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 6 horas
más del 50% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 12 horas,
más del 70% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 18 horas,
más del 80% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 24 horas.
Sorprendentemente se ha visto que la formulación según la invención libera de forma retardada el principio activo 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol en el caso de la administración oral y es adecuada, por tanto, para una administración a intervalos de al menos 12 horas. La formulación según la invención permite, por ello, una terapia del dolor durante la cual el analgésico 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol ya solamente se tiene que administrar una vez al día, por ejemplo a intervalos de 24 horas, o dos veces por día, preferentemente a intervalos de 12 horas, para garantizar una concentración suficiente de principio activo en el plasma. La adecuada duración de la actividad y del mantenimiento a un nivel suficiente en el plasma sanguíneo quedan probados por estudios de simulación e investigaciones experimentales.
Especialmente sorprendente es aquí que la formulación según la invención garantiza una efectividad terapéutica de larga duración durante un período relativamente largo (como mínimo 12 horas), no solamente debido a la liberación retardada, sino que, al mismo tiempo, con la primera toma del medicamento es posible una rápida entrada del principio activo en el plasma lo que lleva a una rápida atenuación del dolor en el paciente ("rapid onset"). Por tanto, al administrar la formulación según la invención a un paciente con dolores se pueden atenuar rápidamente éstos sin que el efecto analgésico deje de actuar con la misma rapidez. La formulación según la invención reúne así las características de una formulación de liberación inmediata del principio activo - una rápida atenuación del dolor gracias a una concentración suficiente del principio activo al poco tiempo de administrar el medicamento - junto con las características de una formulación de liberación retardada - efecto analgésico de larga duración debido a un nivel suficiente de principio activo durante un tiempo más largo. Por tanto, el paciente con dolores puede luchar de forma aguda y efectiva contra ellos tomando el analgésico de la formulación según la invención y, al mismo tiempo, sin más medidas y únicamente por la toma regular a intervalos de 12 (ó 24) horas, someterse a una terapia efectiva durante un período más largo.
El principio activo de la formulación según la invención está incluido en una matriz de liberación retardada. Sin embargo, también es posible que el principio activo esté incluido en una matriz con un comportamiento usual de liberación y que la liberación retardada se consiga gracias a un revestimiento retardante.
En otra posibilidad, el comportamiento de liberación retardada se consigue por un sistema de liberación de funcionamiento osmótico.
En el caso de que la formulación según la invención contenga una matriz de liberación retardada, la matriz contiene del 1 al 80% en peso de uno o varios polímeros hidrófilos o hidrófobos formadores de una matriz farmacéuticamente aceptable, por ejemplo gomas, celulosa éter, celulosa éster, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas, grasas, ceras, alcoholes grasos o ésteres de ácido graso. Al utilizar polímeros hidrófilos como formadores de matriz, ésta última contiene, preferentemente, del 5 al 80% en peso del formador de matriz.
Otro objeto de la presente invención es una formulación farmacéutica que contiene, en una matriz de liberación retardada del principio activo, 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde la matriz contiene del 1 al 80% en peso, especialmente del 5 al 80% en peso, de uno o varios polímeros hidrófilos o hidrófobos como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables y que se caracteriza porque, como formador de matriz farmacéuticamente aceptable, contiene éter de celulosa y/o éster de celulosa de una viscosidad en solución acuosa al 2% en peso y a 20º de 3.000 a 150.000 mPa.s. (La determinación de la viscosidad se realiza aquí por medio de viscosimetría capilar según Pharm. Eu.). Los compuestos tienen el perfil de liberación según la invención arriba indicado.
Preferentemente como formadores de matriz farmacéuticamente aceptables se utilizan éter de celulosa y/o éster de celulosa, los cuales presentan una viscosidad en solución acuosa al 2% en peso y a 20ºC de entre 10.000, en especial de 50.000 mPa.s, y 150.000 mPa.s.
Formadores de matriz farmacéuticamente aceptables especialmente apropiados se seleccionan del grupo de las hidroxipropilmetilcelulosas (HPMC), hidroxietilcelulosas, hidroxipropilcelulosas (HPC), metilcelulosas, etilcelulosas y carboximetilcelulosas y, en particular del grupo de las HPMCs, hidroxietilcelulosas y HPCs. Con mayor preferencia se utilizan HPMCs con una viscosidad de aproximadamente 100.000 mPa.s medida en solución acuosa al 2% en peso y a 20ºC.
El principio activo 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol puede aparecer como tal, es decir como base libre, pero también en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo como clorhidrato. La preparación de la base libre es conocida de la EP 0 693 475 A1. En la medida en que en la EP 0 693 475 A1 no se revela también la preparación de sales farmacéuticamente aceptables - como es el clorhidrato - éstas pueden obtenerse según procedimientos generalmente conocidos en la técnica actual partiendo de la base libre.
El 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol tiene dos centros de asimetría, de manera que el compuesto puede estar presente en forma de cuatro estereoisómeros diferentes. En la formulación según la invención el 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol puede estar presente como mezcla de los cuatro diastereómeros en una proporción de mezcla cualquiera, pero también como mezcla de dos o tres de los cuatro estereoisómeros o en forma estereoisomérica pura. Los estereoisómeros preferentes aquí son (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, que pueden estar incluidos en la formulación según la invención en forma de mezcla, especialmente mezcla 1:1 (racemato), o especialmente en forma isomérica pura. Por tanto y para el objetivo de la presente invención como "principio activo" se ha de entender 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol como mezcla de sus diferentes estereoisómeros o como uno de sus estereoisómeros puros, en cada caso como base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
En los medicamentos según la invención, el contenido de principio activo a liberar de forma retardada oscila preferentemente entre un 0,5 y un 85% en peso, y el contenido de formadores de matriz farmacéuticamente aceptables es del 8 al 40% en peso. Especial preferencia tienen los medicamentos con un contenido de principio de liberación retardada de entre un 3 y un 70% en peso, particularmente entre un 8 y un 66% en peso y un contenido de formador de matriz farmacéuticamente aceptable entre el 10 y el 35% en peso, en especial de entre el 10 y el 30% en peso. Si se utiliza como principio activo (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol enantioméricamente puro (o una mezcla de los enantiómeros (+) y (-) con un gran exceso del (+)-enantiómero), tiene una especial preferencia un contenido de principio en el límite inferior, es decir entre un 0,5 y un 25% en peso (referido al peso total). Si se utiliza como principio activo (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol enantioméricamente puro (o una mezcla de los enantiómeros (+) y (-) con un gran exceso de (-)-enantiómero), se prefiere especialmente que el contenido de principio activo oscile entre el 16 y el 66% en peso.
Otros ingredientes de la matriz de la formulación según la invención pueden ser, en caso dado, hidrocarburos sustituidos o sin sustituir, de cadena larga, digeribles (es decir de 8 a 50 átomos de carbono, preferentemente de 12 a 40 átomos de carbono), por ejemplo, alcoholes grasos, gliceril ésteres de ácidos grasos, aceites minerales y vegetales, así como ceras, donde son preferentes los hidrocarburos con un punto de fusión entre 25ºC y 90ºC. Son especialmente preferentes los alcoholes grasos, en particular lauril alcohol, miristil alcohol, estearil alcohol, cetil alcohol y cetilestearil alcohol. Su contenido en la matriz es del 0 al 60% en peso. Como alternativa o adicionalmente también se pueden incluir en la matriz polietilenglicoles en un 0 al 60% en peso.
En las formulaciones farmacéuticas según la invención se pueden incluir además, como otros ingredientes, las sustancias farmacéuticas auxiliares usuales como son sustancias de carga, por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina (MCC) o hidrogenfosfato de calcio, así como agentes deslizantes, lubricantes y reguladores de fluidez, por ejemplo talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y/o dióxido de silicio altamente disperso, cuyo contenido total en la pastilla oscila entre un 0 y un 80% en peso, preferentemente entre un 5 y un 65% en peso.
En muchos casos, la velocidad de liberación de un principio activo a partir de una forma de administración depende del pH del medio de liberación. Éste puede oscilar en el rango de valores de pH de menos de 1 a aproximadamente 8 durante el paso del medicamento por el sistema gastrointestinal. Estas oscilaciones pueden ser diferentes de una persona que toma el medicamento a otra. También en una misma persona puede aparecer, de una toma a otra, un perfil temporal diferente del pH durante el paso por el sistema gastrointestinal. Si la velocidad de liberación del principio activo a partir del medicamento depende del pH, ésto puede conducir a diferentes velocidades de liberación "in vivo" y, por tanto, a una biodisponibilidad diferente. Sorprendentemente, los perfiles de liberación del principio activo (en forma de base o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables) a partir de una formulación farmacéutica según la invención son independientes del pH, como el que se puede presentar fisiológicamente durante el paso por el aparato gastrointestinal. Los perfiles de liberación con un pH entorno a 1,2, 4,0 y 6,8 son idénticos entre sí, al igual que también si se comparan con la liberación durante un perfil temporal del pH de pH 1,2 a pH 2,3 y de pH 6,8 a pH
7,2.
Se ha demostrado que para alcanzar la liberación retardada del principio activo a partir de la formulación según la invención, preferentemente en forma de pastillas, no tiene importancia si se utiliza, con proporciones referidas al principio activo al formador de matriz y a los ingredientes adicionales por lo demás sin modificar y una composición sin modificar de la pastilla, como sustancia de carga una carga soluble en agua, por ejemplo lactosa, una carga insoluble, que no se hincha en medio acuoso, por ejemplo hidrogenfosfato de calcio, o una carga insoluble, que se hincha en medio acuoso, por ejemplo celulosa microcristalina. Todos los medicamentos de este tipo tienen un comportamiento de liberación correspondiente adecuado.
También resulta sorprendente además que en los compuestos según la invención que poseen una cantidad de principio activo predeterminada, la cantidad de formador de matriz y la cantidad de los ingredientes opcionales pueda variar en un rango relativamente amplio sin que se cuestione la efectividad terapéutica de una administración al menos cada 12 horas, o bien de dos veces al día, (siempre que se cumplan los límites de cantidad arriba indicados para el principio activo, el formador de matriz y los otros ingredientes opcionales). Una efectividad de durante al menos 12 horas queda garantizada, por ejemplo, con un contenido de principio activo de aproximadamente un 32,25% en peso (referente al peso total de la composición), así como en una composición de aproximadamente un 12,9% en peso de HPMC con una viscosidad de 100.000 mPa.s como formador de matriz y un contenido de, por ejemplo, MCC como carga de aproximadamente un 52,6% en peso, así como también en una composición de aproximadamente un 25,8% en peso de la misma HPMC y aproximadamente un 39,7% en peso de la MCC (o monohidrato de lactosa), manteniéndose por lo demás las cantidades de deslizantes, lubricantes y reguladores de fluidez. De igual forma se puede decir lo mismo para aquellos compuestos según la invención con un mayor o menor contenido de principio activo dentro de los límites indicados.
Excepcionalmente sorprendente es también la observación de que al administrar las formulaciones farmacéuticas según la invención con una liberación retardada de principio activo, en los sujetos humanos de ensayo y a pesar del alto efecto "first-pass" del principio activo, en contra de lo esperado se consigue una biodisponibilidad inalterada si se compara con las formulaciones de liberación inmediata de principio activo.
\newpage
Además son preferentes aquellos compuestos según la invención cuyo valor t_{máx} en el diagrama tiempo de concentración en plasma "in vivo" oscile entre 2 y 10 horas, especialmente entre 3,5 y 6 horas y, en particular entre 4 y 5,5 horas después de la administración oral del compuesto; es decir, tenga su nivel punta en el plasma en los intervalos indicados.
La formulación según la invención contiene el principio activo 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol como tal y/o como una sal farmacéuticamente aceptable en una cantidad de 2,5 a 800 mg, preferentemente de 5 a 400 mg, en especial de 10 a 250 mg (peso del principio activo 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol como clorhidrato) por unidad de dosificación, donde el comportamiento de liberación de la formulación según la invención depende de la cantidad exacta de principio activo siempre que se cumplan los límites de contenido arriba indicados. Debido al diferente grado de efectividad de los dos enantiómeros especialmente preferentes, (+)-(1S,2S)- 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol y (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, es preferente que el (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol de mayor efectividad se incluya en las formulaciones según la invención en una cantidad de 2,5 a 80 mg, en especial de 5 a 40 mg y en particular en una cantidad de 10 a 25 mg de principio activo (referido al clorhidrato); mientras que el (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol se incluye en las formulaciones según la invención, preferentemente, en una cantidad de 25 a 800 mg, en especial de 50 a 400 mg y en particular en una cantidad de 100 a 250 mg de principio activo (referida al clorhidrato), pero con la condición de que se cumplan los valores límite arriba indicados.
Las sales de principio activo farmacéuticamente aceptables son, en el sentido de esta invención, aquellas sales de principio activo compatibles para su utilización farmacéutica - especialmente para su utilización en mamíferos y/o el ser humano. Tales salesfarmacéuticamente aceptables pueden obtenerse, por ejemplo, con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Las formulaciones farmacéuticas según la invención pueden presentarse tanto en forma de pastillas sencillas como de pastillas recubiertas, por ejemplo como pastillas con película o grageas. Normalmente, las pastillas son redondas y biconvexas; sin embargo, también son posibles formas oblongas de pastillas que permiten partirlas. Además, son posibles granulados, perlas, píldoras o microcápsulas, rellenos en bolsitas o cápsulas, o se comprimen en pastillas que se deshacen.
Para las pastillas recubiertas pueden utilizarse una o más capas de revestimiento. Como materiales de revestimiento son adecuados las conocidas hidroxipropilmetilcelulosas de viscosidad baja, aprox. 1 a 100 mPa.s, y de bajo peso molecular <10.000 (por ejemplo Pharmacoat 606 con una viscosidad de 6 mPa.s en solución acuosa al 2% en peso y a 20ºC) que afectan de forma insignificante al perfil de liberación del medicamento según la invención. Los revestimientos de difusión, conocidos por el técnico en la materia, por ejemplo a base de poli(met)acrilatos que se hinchan pero son insolubles en agua, conducen a una modulación del retardo de la liberación de principio activo a partir de las formulaciones farmacéuticas según la invención. El núcleo de la pastilla que contiene el principio activo y lo libera de forma retardada, con un contenido preferente de principio activo entre un 0,5 y un 85% en peso, en especial de entre un 3 y un 70% en peso, y en particular de entre un 8 y un 66% en peso, puede estar envuelto en un principio activo adicional que no se libera de forma retardada como dosis inicial mediante diferentes procedimientos conocidos por el técnico del sector, por ejemplo la formación de grageas, aplicación por pulverización de una capa de una solución o suspensión o por el procedimiento de aplicación en polvo, sin que ello sea necesario forzosamente para la liberación retardada deseada, con un suministro simultáneo rápido del principio activo para una rápida atenuación del dolor con la primera dosis de la formulación farmacéutica según la invención. Las pastillas multicapa y las pastillas con envolvente representan otros tipos de ejecución, en las que se libera de forma retardada el 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, gracias a un formador de matriz farmacéuticamente aceptable en una o varias capas de la pastilla multicapa que posee un contenido de principio activo preferente entre un 0,5 y un 85% en peso, en especial entre un 3 y un 70% en peso y en particular entre un 8 y un 66% en peso; o bien, en el núcleo de la pastilla con envolvente, el contenido preferente de principio activo está entre un 0,5 y un 85% en peso, en especial entre un 3 y un 70% en peso y en particular entre un 8 y un 66% en peso, y donde la liberación del principio activo se produce en una o varias capas de la pastilla multicapa o bien de la capa exterior de envolvente de la pastilla con envolvente. Las pastillas multicapa y de envolvente pueden contener uno o varios revestimientos sin principio activo.
En lugar de la matriz de liberación retardada en la formulación farmacéutica de liberación retardada también es posible utilizar una matriz que libera de forma normal y con un revestimiento que retarda la liberación del principio activo. En este caso, el principio activo puede estar incluido, por ejemplo, en una matriz usual de celulosa microcristalina y, en caso dado, otras sustancias auxiliares farmacéuticas, como aglutinantes, cargas, deslizantes, lubricantes y reguladores de fluidez, que se recubren o bien revisten con un material que controla la liberación retardada del principio activo en medio acuoso. Los medios de revestimiento adecuados son, por ejemplo, ceras y polímeros no solubles en agua como polimetacrilatos (Eudragit o similar) o celulosas no solubles en agua, especialmente etilcelulosa. En caso dado, en el material de revestimiento también se pueden incluir polímeros solubles en agua como polivinilpirrolidona, celulosas solubles en agua como hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropilcelulosa, otras sustancias solubles en agua como Polysorbat 80 o formadores de poros hidrófilos como polietilenglicol, lactosa o manitol.
Además, o como complemento de las posibilidades de una matriz de liberación retardada, en la formulación farmacéutica de liberación retardada o de una matriz de liberación normal en un revestimiento que retarda la liberación del principio activo, también se puede utilizar un sistema de liberación osmótico para conseguir una liberación retardada. En un sistema de liberación de este tipo, preferiblemente oral, como mínimo una, preferentemente todas las superficies del sistema de liberación, en especial aquellas que están en contacto con el medio de liberación o pueden estar en contacto con el mismo, son semipermeables, preferentemente están provistas de un revestimiento semipermeable de manera que la/las superficie/s es/son permeable/s para el medio de liberación, sin embargo para el principio activo esencialmente, preferentemente completamente impermeable/s, donde la/s superficie/s y/o, en caso dado, el revestimiento tiene/tienen como mínimo una abertura para la liberación del principio activo. El principio activo 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y/o (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol o una sal farmacéuticamente aceptable, o bien su mezcla, pueden estar presentes aquí en una matriz - pero no necesariamente. De preferencia, se ha de entender aquí un sistema en forma de pastillas con una abertura de suministro, un núcleo osmótico del medicamento, una membrana semipermeable y una parte polímera que ejerce presión. Un buen ejemplo preferente para un sistema de este tipo es el sistema OROS® de ALZA Corporation EE.UU. cuya página de Internet u otras informaciones de producto contienen detalles sobre el sistema OROS®. En especial, en esto consisten también los sistemas OROS® Push-Pull™, OROS® Delayed Push-Pull™, OROS® Multi-Layer-Push-Pull™, OROS® Push-Stick, o también en algunos casos el sistema L-OROS™. En las patentes de EE.UU. US 4.765.989, US 4.783.337 y US 4.612.008 pueden encontrarse formas de ejecución y ejemplos de preparación concretos de sistemas de liberación de funcionamiento osmótico, patentes que forman en su totalidad parte de la descripción de esta invención.
Los compuestos según la invención pueden prepararse, por ejemplo, según los siguientes procedimientos generales:
Se pesan sucesivamente los ingredientes de la composición (principio activo, formador de matriz e ingredientes opcionales) y se filtran a continuación en una máquina convencional de cribar. Se puede utilizar, por ejemplo, la máquina de cribar Quadro Comil U10, donde un tamaño de criba usual es de aproximadamente 0,813 mm. El material filtrado se mezcla a continuación en un recipiente mezclador, por ejemplo un mezclador Bohle, las condiciones de trabajo típicas son: duración de aproximadamente 15 min \pm 45 s con revoluciones de 20 \pm 1 r.p.m. A continuación se comprime la mezcla de polvo en una prensa para comprimidos formando pastillas. Para ello se puede utilizar, por ejemplo, una prensa para comprimidos Korsch EKO con un troquel combado en forma de gragea de 10 mm de diámetro. Como alternativa, también puede realizarse una compactación de la mezcla de polvo y a continuación un tamizado (tamiz de escamas de rallado Comill de 3 mm y a continuación tamiz de perforaciones redondas de 1,2 mm) de los comprimidos, donde el granulado así obtenido se comprime a continuación según se describe más arriba con adición de lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio) en, por ejemplo, una prensa de pastillas EK0 con troqueles redondos de 10 mm. El granulado también se puede realizar mediante granulado en húmedo en base a disolventes acuosos u orgánicos; preferentemente se utilizan disolventes acuosos con o sin aglutinantes adecuados. El procedimiento de producción puede ajustarse sin más a las necesidades y el tipo de administración deseado de acuerdo con métodos de proceso bien conocidos en la técnica actual.
La producción de formulaciones farmacéuticas según la invención se caracteriza por una alta reproducibilidad de las características de liberación de las composiciones obtenidas, que contienen 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Durante un tiempo de almacenamiento de como mínimo un año bajo condiciones normales de almacenamiento según ICH Q1AR-Stability-Testing-Guideline resulta que el perfil de liberación del medicamento según la invención es estable.
Con una o dos tomas diarias de una formulación farmacéutica según la invención por el paciente se consigue una buena efectividad terapéutica en el caso de dolores fuertes permanentes.
Ejemplos
Los ejemplos sirven para ilustrar la presente invención y los tipos de ejecución preferentes, sin embargo no han de limitar su alcance de protección.
Ejemplo 1 Pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla:
Clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 100 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 firma Fa. Shinetsu), 100.000 mPa.s 80 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102 de FA., FMC) 123 mg
Dióxido de silicio altamente dispersado 4 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Cantidad total 310 mg
se prepararon en una cantidad inicial de 1.000 pastillas de la siguiente forma:
Se pesaron todos los ingredientes y se cribaron en una cribadora Quadro Comil U10 con un tamaño de criba de 0,813 mm, se mezclaron en un mezclador (Bohle LM 40) durante 15 minutos \pm 15 s con revoluciones de 20 \pm 1 r.p.m. y se prensaron en una prensa excéntrica Korsch EK0 en forma de pastillas convexas grageas con un diámetro de 10 mm, un radio de convexidad de 8 mm y un peso medio de pastilla de 310 mg.
La liberación "in vitro" se determinó aplicando el método de Ph. Eur. Paddle a 75 r.p.m. en 900 ml de tampón pH 6,8 según Ph. Eur a 37ºC y con prueba espectrométrica de UV y se refleja en la siguiente tabla:
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
0 0
30 18
60 27
120 41
180 50
240 59
360 71
480 80
600 87
720 93
Ejemplo 2
Se prepararon de forma similar al procedimiento indicado en el Ejemplo 1 3.000 pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla:
Clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 200 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000, Fa. Shinetsu), 100.000 mPa.s 80 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102 de FA., FMC) 23 mg
Dióxido de silicio altamente dispersado 4 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Cantidad total 310 mg
La liberación "in vitro" se determinó como en el Ejemplo 1.
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
0 0
30 19
60 30
120 46
(Continuación)
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
180 58
240 68
360 84
480 93
720 99
Ejemplo 3 Pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla
Clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 100 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 de Fa. Shinetsu), 100.000 mPa.s 40 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102 de FA., FMC) 163 mg
Dióxido de silicio altamente dispersado 4 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Cantidad total 310 mg
se prepararon en una cantidad inicial de 3.000 pastillas de forma similar al procedimiento indicado en el Ejemplo 1.
La liberación se determinó "in vitro" igual que en el Ejemplo 1; adicionalmente se averiguó, bajo las mismas condiciones, la liberación con una velocidad de agitación de 50 r.p.m. y 100 r.p.m.
Tiempo Cantidad total de Cantidad total de Cantidad total del
(min) principio activo principio activo principio activo
liberada a 50 r.p.m. liberada a 75 r.p.m. liberada a 100 r.p.m.
(%) (%) (%)
0 0 0 0
30 20 20 21
60 35 33 35
120 54 51 53
180 67 63 66
240 76 73 76
360 89 87 89
480 97 95 97
600 100 100 100
Ejemplo 4 Pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla
Clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 100 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 de Fa. Shinetsu), 100.000 mPa.s 80 mg
Lactosa-monohidrato 230 (firma Meggle) 123 mg
Dióxido de silicio altamente dispersado 4 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Cantidad total 310 mg
se prepararon en una cantidad inicial de 200 pastillas de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1.
La liberación se determinó "in vitro" igual que en el Ejemplo 1.
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
0 0
30 16
60 26
120 39
180 49
240 57
360 71
480 81
600 87
720 92
Ejemplo 5 Pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla
Clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 100 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 de Fa. Shinetsu), 100.000 mPa.s 40 mg
Cellactosa 80 (firma Meggle) 163 mg
Dióxido de silicio altamente dispersado 4 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Cantidad total 310 mg
se prepararon en una cantidad inicial de 100 pastillas de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1.
La liberación se determinó "in vitro" igual que en el Ejemplo 1.
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
0 0
30 18
60 31
120 48
180 61
240 71
360 84
480 91
600 95
720 97
Ejemplo 6 Pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla
Clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 100 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 de Fa. Shinetsu), 100.000 mPa.s 80 mg
Ludipress (firma BASF) 123 mg
Dióxido de silicio altamente dispersado 4 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Cantidad total 310 mg
se prepararon en una cantidad inicial de 100 pastillas de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1.
La liberación se determinó "in vitro" igual que en el Ejemplo 1.
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
0 0
30 17
60 27
120 40
180 51
240 59
360 72
480 82
600 89
720 93
Ejemplo 7 Pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla
Clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 50 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 de Fa. Shinetsu), 100.000 mPa.s 40 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102 de la firma FA., FMC) 163 mg
Lactosa 200 (firma Meggle) 50 mg
Dióxido de silicio altamente dispersado 4 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Cantidad total 310 mg
se prepararon en una cantidad inicial de 200 pastillas de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1.
La liberación se determinó "in vitro" igual que en el Ejemplo 1.
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
0 0
30 18
60 31
120 49
180 61
240 70
360 82
480 90
600 94
720 96
Ejemplo 8 Pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla
Clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 100,0 mg
Cellactose (firma Meggle) 72,5 mg
Hidroxietilcelulosa (Natrosol 250 HX de la firma Herkules) 12,5 mg
Cutina HR (firma Henkel) 130,0 mg
Talco 3,0 mg
Estearato de magnesio 2,0 mg
Cantidad total 320,0 mg
se prepararon en una cantidad inicial de 200 pastillas como sigue:
Se mezclaron el principio activo, Cellactose, Natrosol y Cutina, después se calentaron en una estufa de secado a 80ºC y se granularon en un mezclador de cocina Kenwood Chef. El granulado enfriado se tamizó con un tamiz de 1 mm. Después de mezclar con estearato de magnesio y talco se comprimió el granulado en una prensa excéntrica EK0 (Korsch) hasta obtener pastillas oblongas de 6 x 15 mm con una entalladura de división.
La liberación "in vitro" se determinó igual que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
0 0
30 28
60 39
120 56
180 68
240 80
360 97
390 99 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 Pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla
Clorhidrato de (+)-(1S,2SR)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 10 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 de Fa. Shinetsu), 100.000 mPa.s 80 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102 de la firma FA., FMC) 213 mg
Lactosa 200 (firma Meggle)
Dióxido de silicio altamente dispersado 4 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Cantidad total 310 mg
se prepararon en una cantidad inicial de 100 pastillas de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1.
La liberación se determinó "in vitro" igual que en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
0 0
30 15
60 24
120 36
(Continuación)
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
180 44
240 51
360 61
480 69
600 75
720 79 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10 Pastillas de matriz con la siguiente composición por pastilla
Clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 100 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa (Metolose 90 SH 100.000 de Fa. Shinetsu), 100.000 mPa.s 80 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 102 de la firma FA., FMC) 63 mg
Dióxido de silicio altamente dispersado 4 mg
Estearato de magnesio 3 mg
Cantidad total 250 mg
se prepararon en una cantidad inicial de 100 pastillas de forma análoga al procedimiento indicado en el Ejemplo 1.
La liberación "in vitro" se determinó bajo las siguientes condiciones:
(A)
Utilización del método de Ph. Eur. Paddle a 75 r.p.m. en 900 ml de tampón pH 7,2 según USP 22 a 37ºC y con prueba espectrométrica de UV.
(B)
Utilización del método de Ph. Eur. Paddle a 75 r.p.m. donde de 0-30 min se ajustó un pH de 1,2, de 30-120 min un pH de 2,3, de 120-180 min un pH de 6,5 y para el tiempo restante del ensayo un pH de 7,2.
La tabla refleja los resultados de ambas condiciones de ensayo:
Tiempo (min) Cantidad total de principio Cantidad total de principio
activo liberada bajo las activo liberada bajo las
condiciones (A) (%) condiciones (B) (%)
0 0 0
30 19 20
60 29 30
120 43 44
180 54 55
240 63 65
360 78 80
(Continuación)
Tiempo (min) Cantidad total de principio Cantidad total de principio
activo liberada bajo las activo liberada bajo las
condiciones (A) (%) condiciones (B) (%)
480 87 90
600 94 97
720 98 100
El ensayo muestra que el comportamiento de liberación de las formulaciones según la invención es independiente del pH del medio de liberación.
Ejemplo 11 Píldoras con la siguiente composición
Clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol 100,0 mg
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC LH 31 de Shinetsu 75,0 mg
Aquacoat (dispersión acuosa de etilcelulosa de FMC) (calculado como sustancia seca) 20,0 mg
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101, firma FMC) 75,0 mg
Sebacato de dibutilo (DBS) 4,0 mg
Tween 80 0,4 mg
Cantidad total 274,4 mg
se prepararon como sigue:
El principio activo, Avicel y L-HPC se mezclaron en un mezclador planetario (Mezclador K de Kenwood) durante 10 minutos y a continuación se granularon con agua. El granulado húmedo se extrusionó en una extrusionadora Nica con una matriz de 0,8x0,8 y después se redondeó durante 10 minutos en un esferonizador Nica a 500 r.p.m. (carga 1 kg). Las píldoras se secaron durante la noche en una estufa de secado a 50ºC y a continuación se clasificaron en fracciones de tamizado.
Las píldoras de tamaño 0,6-1,0 mm (rendimiento aprox. un 95%) se recubrieron en un WSG (Glatt GPCG! con suplemento Wurster) con temperaturas de alimentación de aire de 60ºC (temperatura de producto 40ºC) con una dispersión acuosa de Aquacoat y DBS (20% calculado sobre el contenido sólido de Aquacoat) de manera que mostraron un aumento de peso del 9,8% (referido al peso de partida). La preparación de la dispersión se realizó según las indicaciones del fabricante (firma FMC), donde el DBS se homogeneizó con Tween 80 en una cantidad parcial de agua y se añadió después a la dispersión diluida de Aquacoat. La dispersión terminada tenía un contenido de sólidos del 20% en peso y se agitó durante al menos 3 horas. Las píldoras recubiertas se secaron en el WSG y se templaron en la estufa de secado (2 horas a 60ºC). La prueba de liberación se realizó de forma análoga al Ejemplo 1, pero según el método "Körbchen" (de cestitas) a 100 r.p.m.
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
0 0
30 5
60 15
120 28
180 43
(Continuación)
Tiempo (min) Cantidad total de principio activo liberada (%)
240 56
360 73
480 82
600 87
720 90
Estudio clínico
En un estudio cruzado de 4 vías monodosis para averiguar los datos farmacocinéticos se administraron diferentes formas de administración de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol (principio activo) a 16 probandos blancos masculinos sanos con una edad de 18 a 45 años. La determinación experimental de los datos se realizó por medio de análisis HPLC.
Se administraron:
"Capsule 100 mg":
Cápsulas con liberación inmediata del principio activo y una cantidad del principio activo de 100 mg.
"Capsule 25 mg":
Cápsulas con liberación inmediata del principio activo y
\quad
una cantidad del principio activo de 25 mg.
"Tablet 100 mg":
Pastilla según el Ejemplo 1 (cantidad de principio activo 100 mg)
"Tablet 200 mg":
Pastilla según el Ejemplo 2 (cantidad de principio activo 200 mg)
(en cuanto a las cápsulas se trataba de cápsulas de gelatina dura blancas, opacas del tamaño 0 EL con una cantidad de relleno de 360 mg que se componían como sigue:
"Capsule 100 mg":
100 mg de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, 152 mg de celulosa microcristalina, 8 mg de Aerosil, 20 mg de estearato de magnesio y 80 mg de Primojel (carboximetilalmidón sódico Tipo A de Avebe);
"Capsule 25 mg":
25 mg de clorhidrato de (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, 227 mg de celulosa microcristalina, 8 mg de Aerosil, 20 mg de estearato de magnesio y 80 mg de Primojel (carboximetilalmidón sódico Tipo A de Avebe)).
Los datos farmacocinéticos esenciales están reflejados en la Tabla siguiente, el desarrollo de las concentraciones medias de suero, averiguadas por experimentación aparece en la Figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Parámetro "Capsule 25 mg" "Capsule 100 mg" "Tablet 100 mg" "Tablet 200 mg"
AUC (ng h/ml) 69 \pm 14 318 \pm 66 300 \pm 51 667 \pm 141
c_{máx}(ng/ml) 14 \pm 4 64 \pm 19 23 \pm 5 51 \pm 13
t_{más} (h) 1,2 \pm 0,4 1,5 \pm 0,9 4,6 \pm 1,3 4,8 \pm 1,1
MRT* (h) 5,8 \pm 0,7 5,9 \pm 0,9 10,7 \pm 1,5 10,3 \pm 1,1
HVD** 3,5 \pm 1,2 3,6 \pm 1,1 12,4 \pm 2,8 11,9 \pm 2,3
*MRT = " Mean Residence Time " = "Tiempo medio de permanencia en el cuerpo"
**HVD = "Half Value Duration" = "Duración de semiatenuación"
Por un lado, en particular la comparación entre "Capsule 100 mg" y "Tablet 100 mg" demostró que las formulaciones según la invención cumplen de manera excelente el objetivo de proporcionar una formulación farmacéutica que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol con una liberación retardada de principio activo. Por otro lado, también se demostró una proporcionalidad de dosis muy favorable en el comportamiento de liberación al comparar "Tablet 100 mg" y "Tablet 200 mg".
Además, también se puede ver que las dos composiciones según la invención "Tablet 100 mg" y "Tablet 200 mg" al comienzo liberan el principio activo en cantidad apreciable, pero más lentamente que las dos formulaciones de liberación inmediata; los niveles en plasma, sin embargo, son con las dos formulaciones retardadas, incluso después de 1 hora, superiores a 10 ng/ml y también después de 16 horas todavía son lo suficientemente altos como para garantizar un efecto analgésico. Los estudios de simulación para "Tableta 100 mg" han mostrado, además, que con una administración repetida del medicamento a intervalos de 12 horas se alcanzan niveles en suero que no descienden por debajo de 20 ng/ml de manera que incluso con una toma 2 veces al día queda garantizado un buen efecto analgésico. Esto significa un gran avance para el tratamiento de estados de dolor, especialmente dolores crónicos, y posibilita una clara mejoría de la atención al paciente.

Claims (12)

1. Formulación farmacéutica de liberación retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una matriz de liberación retardada del principio activo, donde la matriz contiene del 1 al 80% en peso de uno o varios polímeros hidrófilos o hidrófobos como formador de matriz farmacéuticamente aceptable y tiene "in vitro" la siguiente velocidad de liberación, medida mediante el método de Ph. Eur. Paddle a 75 r.p.m. en un tampón (según Ph. Eur.) con un pH de 6,8 a 37ºC y con detección espectrométrica
UV:
3-35% en peso (referido al 100% en peso del principio activo) de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 0,5 horas,
5-50% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 1 hora,
10-75% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 2 horas,
15-82% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 3 horas,
30-97% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 6 horas,
Más del 50% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 12 horas,
Más del 70% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 18 horas,
Más del 80% en peso de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol liberado después de 24 horas.
2. Formulación farmacéutica de liberación retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en una matriz de liberación retardada del principio activo, donde la matriz contiene del 1 al 80% en peso de uno o varios polímeros hidrófilos o hidrófobos como formador de matriz farmacéuticamente aceptable y tiene como formador farmacéuticamente aceptable éter de celulosa y/o éster de celulosa el cual/los cuales tiene/tienen, en solución acuosa al 2% y a 20ºC, una viscosidad de 3.000 a 150.000
mPa.s.
3. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque tiene como formador de matriz farmacéuticamente aceptable éter de celulosa y/o éster de celulosa, el cual/los cuales tiene/tienen, en solución al 2% y a 20ºC, una viscosidad de 10.000 a 150.000 mPa.s.
4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque tiene como formador de matriz farmacéuticamente aceptable éter de celulosa y/o éster de celulosa, el cual/los cuales tiene/tienen, en solución al 2% y a 20ºC, una viscosidad de 50.000 a 150.000 mPa.s.
5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque contiene como formador de matriz farmacéuticamente aceptable al menos una sustancia seleccionada del grupo que comprende hidroxipropilmetilcelulosas (HPMC), hidroxietilcelulosas, hidroxipropilcelulosas (HPC), metilcelulosas, etilcelulosas y carboximetilcelulosas.
6. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque contiene como formador de matriz farmacéuticamente aceptable al menos una sustancia seleccionada del grupo que comprende hidroxipropilmetilcelulosas, hidroxietilcelulosas e hidroxipropilcelulosas.
7. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el contenido del principio activo a liberar de forma retardada es del 0,5 al 85% en peso y el contenido del formador de matriz farmacéuticamente aceptable es del 8 al 40% en peso.
8. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el contenido del principio activo a liberar de forma retardada es del 3 al 70% en peso, especialmente del 8 al 66% en peso, y el contenido del formador de matriz farmacéuticamente aceptable es del 10 al 35% en peso, especialmente del 10 al 30% en peso.
9. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque se alcanza el nivel punta en plasma del principio activo "in vivo" después de 2 horas a 10 horas, especialmente después de 3,5 horas a 6 horas.
10. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque contiene (+)-(1S,2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
11. Formulación farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque contiene (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
12. Pastilla para la administración oral 2 veces al día de 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol caracterizada porque contiene una formulación farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11.
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