PL175026B1 - Preparat typu hydrożelu o przedłużonym działaniu - Google Patents

Abstract

1. Preparat typu hydrozelu o przedluzonym dzialaniu do podawania doustnego zawie- rajacy lek, dopuszczalna farmakologicznie hydrofilowa zasade i dopuszczalny farmakologi- cznie polimer tworzacy hydrozel, znamienny tym, ze zawiera (1) co najmniej jeden lek w ilosci nie wiekszej niz 85% wagowych w przeliczeniu na caly preparat, (2) dodatek stano- wiacy hydrofilowa zasade w ilosci 5-80% wagowych w przeliczeniu na caly preparat, przy czym dodatek ten jest co najmniej jednym dodatkiem majacym rozpuszczalnosc taka, ze obje- tosc wody wymagana dla rozpuszczenia 1 grama tego dodatku jest nie wieksza niz 5 ml i (3) polimer tworzacy hydrozel, w ilosci 10-95% wagowych w przeliczeniu na caly preparat, przy czym polimer tworzacy hydrozel jest albo polimerem o srednim ciezarze czasteczkowym nie mniejszym niz 2 000 000 albo polimerem o lepkosci nie mniejszej niz 1000 cps zmierzonej dla 1% stezenia w wodzie w 25°C, albo mieszanina dwóch albo kilku takich polimerów, a calko- wita zawartosc skladników (1), (2) i (3) wynosi 100%. PL PL

Description

Przedmiotem wynalazkujest preparat typu hydrożelu o przedłużonym działaniu, któryjest zdolny do uwalniania leku przez przedłużony okres czasu. Szczególnie, przedmiotem wynalazku jest preparat typu hydrożelu o przedłużonym działaniu, zdolny uwalniać lek w sposób zadawalający nie tylko w górnej części przewodu pokarmowego lecz także w dolnej części przewodu pokarmowego, szczególnie w okrężnicy.

Poprzednio proponowano różne preparaty typy hydrożelu służące do realizacji przedłużonego działania leków. Na przykład, w JP-A-62-120315 ujawniono preparat otrzymany przez sprasowanie leku, polimeru rozpuszczalnego w wodzie tworzącego hydrożel i rozpuszczającego się w jelitach podstawowego składnika powlekającego (pod stosowanym tutaj określeniem “JP-A” należy rozumieć “niezbadane nieopublikowane japońskie zgłoszenie patentowe”). W JP-A-63-215620 ujawniono preparat typy hydrożelu, który zawiera rdzeń składający się z leku i rozpuszczalnego w wodzie polimeru oraz warstwę zewnętrznązawierającąjako składnik podstawowy rozpuszczalny w wodzie polimer. W JP-B-40-2053 ujawniono preparat o przedłużonym działaniu składający się z mieszaniny leku i polimeru tlenku etylenu o wysokim ciężarze cząsteczkowym tlenku etylenu oraz ewentualnie substancji hydrofilowej (pod stosowanym tutaj określeniem “JP-B” należy rozumieć “zbadana japońska publikacja patentowa”).

175 026

Jednakże, wszystkie te preparaty mają na celu uwalnianie leku w sposób ciągły, gdy tymczasem podawany preparat jest jeszcze w górnej części przewodu pokarmowego, głównie w żołądku i jelicie cienkim, i nie są one przeznaczone do spowodowania uwolnienia leku w dolnej części przewodu pokarmowego, głównie w okrężnicy, gdzie występuje niewielka ilość wody.

Tak więc, dla dowolnego preparatu przedłużonego działania, którego celem jest uwolnić lek i zaabsorbować go podczas przesuwania się w dół przewodu pokarmowego, ilość leku który uwalnia się i absorbuje w górnej części przewodu pokarmowego ma główny wpływ na biodostępność leku. Generalnie, uważa się jednak, że uwalnianie leku w okrężnicy może być zaledwie oczekiwane z powodu małej ilości wody i wpływu składników wywołanych przez produkty rozpadu itd. i aktualnie mało jest badań prowadzonych nad uwalnianiem leku w okrężnicy (Pharm. Tech. Japan 8 (1), (1992), 41).

Ponadto, biologiczne półtrwanie leku, jako takie, jest także ważnym czynnikiem przy opracowywaniu preparatów o przedłużonym działaniu. Generalnie uważa się, iż trudno jest opracować preparat, który przyczynia się do przedłużonego działania leku o krótkim półtrwaniu (The Pharmaceuticals Monthly 25, (11), (1983), 29).

W wyniku obszernych badań nad lekiem o przedłużonym działaniu, twórcy wynalazku stwierdzili, że uwalnianie leku w okrężnicy, która zawiera małąilość wody, można uzyskać przez podawanie preparatu przystosowanego do absorbowania wody w jego wnętrzu w wyniku czego ulega on w zasadzie całkowitemu żelowaniu podczas przebywania w górnej części przewodu pokarmowego, takiej jak żołądek i jelito cienkie, a następnie przechodzi w dół w formie żelu do dolnej części przewodu pokarmowego. Obecny wynalazek uzyskano opierając się na powyższym stwierdzeniu.

Tak więc, przedmiotem wynalazku jest preparat typu hydrożelu o przedłużonym działaniu do podawania doustnego zawierający lek, dopuszczalną farmakologicznie hydrofitową zasadę i dopuszczalny farmakologicznie polimer tworzący hydrożel charakteryzujący się tym, że zawiera (1) co najmniej jeden lek w ilości nie większej niż 85% wagowych w przeliczeniu na cały preparat, (2) dodatek stanowiący hydrofilowązasadę w ilości 5-80% wagowych w przeliczeniu na cały preparat, przy czym dodatek ten jest co najmniej jednym dodatkiem mającym rozpuszczalność taką, że objętość wody wymagana dla rozpuszczenia 1 grama tego dodatku jest nie większa niż 5 ml i (3) polimer tworzący hydrożel, w ilości 10-95% wagowych w przeliczeniu na cały preparat, przy czym polimer tworzący hydrożel jest albo polimerem o średnim ciężarze cząsteczkowym nie mniejszym niż 2 000 000 albo polimerem o lepkości nie mniejszej niż 1000 cps zmierzonej dla 1% stężenia w wodzie w 25°C, albo mieszaniną dwóch albo kilku takich polimerów, a całkowita zawartość składników (1), (2) i (3) wynosi 100%.

Korzystnie dodatek, który zapewnia przenikanie wody do rdzenia preparatu jest co najmniej jednym dodatkiem mającym rozpuszczalność taką, że objętość wody wymagana dla rozpuszczenia 1 grama tego dodatku jest nie większa niż 4 ml, a polimer tworzący hydrożel obejmuje co najmniej jeden polioksyetylen.

Korzystnie preparat według wynalazku zawiera (1) co najmniej jeden lek w ilości nie większej niż 80% wagowych licząc na całkowity preparat, (2) dodatek, który zapewnia przenikanie wody do rdzenia preparatu w ilości od 5 do 60% wagowych licząc na cały preparat i (3) polimer tworzący hydrożel w ilości od 15 do 90% wagowych licząc na cały preparat.

Korzystnie preparat według wynalazku jako lek zawiera chlorowodorek nikardipiny.

Korzystnie w preparacie według wynalazku dodatek, który zapewnia przenikanie wody do tabletki jest co najmniej jednym dodatkiem mającym taką rozpuszczalność, że objętość wody wymagana do rozpuszczenia 1 grama tego dodatkujest nie większa niż 2 ml, a polimerem tworzącym hydrożel jest polioksyetylen, hydroksypropyloceluloza albo hydroksymetyloceluloza.

W preparacie według wynalazku polimer tworzący hydrożel występuje w ilości nie mniejszej niż 70 mg na jedną tabletkę.

Określenie “w zasadzie całkowitemu żelowaniu” preparatujakie użyto w tym opisie odnosi się do stanu, w którym nie mniej niż około 70%, korzystnie nie mniej niż około 80%, preparatu uległo zżelowaniu.

175 026

Ponieważ nawet okrężnica może być wykorzystana jako miejsce absorpcji, preparat o przedłużonym działaniu według wynalazku przedłuża w znacznym stopniu okres absorpcji leku i stąd zapewnia stały poziom leku we krwi. I tak, preparat według wynalazku absorbuje wodę gdy znajduje się w górnej części przewodu pokarmowego i ulega w zasadzie całkowitemu zżelowaniu, a następnie przechodzi do dolnej części przewodu pokarmowego z powierzchniąstale podlegającą erozji, i utrzymuje uwalnianie leku przez dalszą erozję w niższej części przewodu pokarmowego w wyniku czego uzyskuje się podtrzymującą i dostateczną absorpcję leku nawet w okrężnicy gdzie zawartość wody jest mała.

Preparat o przedłużonym działaniu według wynalazku opisanyjest szczegółowo poniżej.

Lek lub leki, które można stosować w preparacie według wynalazku nie są szczególnie ograniczone co do rodzaju, pod warunkiem, że stosowane są w systemie przedłużonego działania.

I tak, reprezentatywnymi przykładami leków są środki przeciwzapalne, przeciwgorączkowe, przeciwdrgawkowe ι/albo przeciwbólowe, takiejak indometacyna, diklofenak, diklofcnakNa. kodeina, ibuprofen, fenylbutazon, oksyfenbutazon, mepirizol, aspiryna, etenzamid, paracetamol, aminopyrine, fenacetyna, butylobromek hioscyny, morfina, etomidoline, pentazocyna, fenoprofen itd,. środki hamujące wzrost prądków gruźlicy, takie jak izoniazid, etambutol itd., leki układu krążeniowego serca, takie jak izosorbid, nitrogliceryna, nifedypina, barnidipine hydrochloride, nikardipina, dipirydamol, amrynon, indenolol hydrochloride, hydralazine hydrochloride, metyldopa, furosemid, spironolakton, guanetydyna azotan, rezerpina, amosulalol hydrochloride itd., środki antypsychotyczne, takie jak chlorpromazyna, amitryptylina, nemonapride, haloperidol, moperon, perfenazyna, diazepam, lorazepam, chlordiazepoksyd, itd., środki antyhistaminowe, takiejak chlorfenamina, difehhydramina itd., witaminy, takie jak azotan tiaminy, octan α-tokoferolu, cycothiamine, pirydoksal phosphate, kobamamid, kwas askorbinowy, amid nikotynowy, itd., środki przeciw skazie moczanowej, takie jak allopurynol, kolchicyna, probenecyd, itd., uspakające środki nasenne, takie jak amobarbital, bromizowal, midazolam, wodzian chloralu itd., środki przeciwnowotworowe, takiejak fluorouracyl, carmotur, aklarubicyna, cyclofosfamid, tiotepa itd., środki antyudarowe, takie jak fenylopropanoloamina, efedryna itd., środki przeciwcukrzycowe, takie jak acetoheksamid, insulina, tolbutamid itd., środki moczopędne, takiejak hydrochlorotiazyd, polythiazide, triamteren itd., środki rozszerzające oskrzela, takie jak aminophylline, formoterol fumarate, theophylline, itd., środki przeciwkaszlowe takiej jak fosforan kodeiny, noskapina, dimemorfan phosphate, dekstrometorfan itd., środki przeciw arytmii, takie jak azotan chinidyny, digitoksyna, propafenon, prokainamid itd., powierzchniowe środki znieczulające, takiejak aminobenzoesan etylu, lidokaina, cynchokaina itd., środki przeciwepileptyczne, takiejak fenytoina, etosuksymid, prymidon itd., syntetyczne steroidy wytwarzane przez korę nadnerczą, takie jak hydrocortizon, prednizolon, triamcynolon, betametazon itd., leki układu pokarmowego, takiejak famotydyna, ranitydyna, cymetydyna, sukralfat, sulpiryid, teprenone, plaunotol itd., leki centralnego układu nerwowego, takiejak indeloxazine, idebenone, tiapryd, bifemelane hydrochloride, calcium hopantenate itd., środki leczeniiahiperlipemii, takiejak prawastatyna sól sodowa itd., oraz antybiotyki, takiejak ampicillin phthalidyl hydrochloride, cefotetan, jozamycyna i tym podobne. Typowym lekiem spośród powyższych leków jest nicardipina. Mogąbyć także stosowane leki mające krótkie biologiczne półtrwanie. Ilość leku może być to ilość farmaceutycznie akceptowana, która stanowi zwykle poniżej 85% wagowych, a korzystnie poniżej 80% wagowych całkowitej wagi preparatu.

Żeby leki mogły być łatwo absorbowane w okrężnicy, w której zawartość wody jest mała, korzystnie jest już wstępnie polepszyć ich rozpuszczalność. Przy otrzymywaniu preparatu hydrożelowego można stosować znane techniki polepszania rozpuszczalności leku. Spośród tych technik (obróbka zwiększająca rozpuszczalność) można wspomnieć sposób obejmujący dodawanie środka powierzchniowo czynnego (na przykład polioksyetylenowe-uwodomione oleje rycynowe, estry wyższych kwasów tłuszczowych polioksyetyienosrbitanu, itd.) i sposób obejmujący wytwarzanie stałej zawiesiny leku oraz środka zwiększającego rozpuszczalność, takiego jak polimer (na przykład, polimer rozpuszczalny w wodzie taki jak hydroksypropylo175 026 metyloceluloza (HPMC), poliwinylopirolidon (PVP), glikol polietylenowy (PEG), itd., lub polimer rozpuszczający się dopiero w jelitach, taki jak karboksymetyloetyloceluloza (CMEC), ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP), kopolimer metakrylanu metylu z kwasem metakrylowym (EudragitL i S, nazwa handlowa produktów firmy Rhom & Haas Co.), itd.). Jeśli lekjest substancją zasadową, sposób obejmuje dodawanie kwasu organicznego takiego jak kwas cytrynowy, kwas winowy i tym podobne. Jeśli to konieczne można także stosować sposób polegający na tworzeniu rozpuszczalnej soli albo sposób polegający na wytwarzaniu klatratu przy zastosowaniu cyklodekstryny lub tym podobnej. Te sposoby postępowania stosowane dla zwiększenia rozpuszczalności można modyfikować, jeśli to konieczne, w zależności do poszczególnego leku.

{“Recent Manufacturing Pharmacy Technique and its Application I”, Isamu Utsumi et al., Medicinal Journal, 157-159 (1983), oraz “Pharmacy Monograph No. 1, Bioavailability”, Tsuneji Nagai et al.m, Softscience Co., 78-82 (1988)}.

Spośród tych sposobów, szczególnie preferowany jest sposób obejmujący wytwarzanie stałej zawiesiny leku i środka zwiększającego rozpuszczalność (patrz JP-A-56-49314 i Patent francuski 2460667).

Ilość dodatku, który pozwala na przenikanie wody do rdzenia preparatu według wynalazku (dodatek ten zapewniający przenikanie wody do rdzenia preparatu w dalszej części opisu określany jest jako “składnik hydrofilowy”) jest taka, aby ilość wody konieczna do rozpuszczenia 1 g składnika hydrofilowego nie była większa niż 5 ml a korzystnie nie większa niż 4 ml w temperaturze 20 ± 5°C. Im wyższa rozpuszczalność składnika hydrofilowego w wodzie, tym bardziej skuteczny jest ten składnik w umożliwieniu przenikania wody do rdzenia preparatu. Składnik hydrofilowy obejmuje, między innymi, wysoko hydrofilowe polimery, takie jak glikol polietylenowy (PEG, na przykład PEG400, PEGł500, PEG4000, PEG6000 i PEG20000 produkcji Nippon Oils and Fats Co.) oraz poliwinylopirolidon (PVP, na przykład PVP K30, nazwa handlowa BASF), alkohole cukrowe takie jak D-sorbit, ksylitol, itd., cukry, takie jak sacharoza, bezwodna maltoza, D-fruktoza, dekstran (na przykład dekstran 40), glukoza, itd., środki powierzchniowoczynne takie jak polioksyetyleno-uwodomiony olej rycynowy (HCO, na przykład Cremophor rH 40 produkcji BaSF, HCO-40 i HCO-60 produkcji Nikko Chemicals Co.), glikol polioksyetyleno-polioksypropylenowy (na przykład Pluronic F68 produkcji Asahi Denka Kogyo K.K.), ester kwasu o wysokim ciężarze cząsteczkowym i polioksyetylenowego sorbitanu (Tween, na przykład Tween 80 produkcji Kanto Kagaku K.K.), itd., sole takiejak chlorek sodu, chlorekmagnezu, itd., kwasy organiczne takie jak kwas cytrynowy, kwas winowy, itd., aminokwasy takie jak glicyna, β-alanina, chlorowodorek lizyny, itd., oraz aminocukry takie jak meglumine.

Preferowanymi składnikami hydrofilowymi sąPEG6000, PVP, D-sorbit, itd.

Ilość takiego składnika hydrofilowego zależy od właściwości leku (rozpuszczalności, skuteczności terapeutycznej, itd.) i ilości leku, rozpuszczalności samego składnika hydrofilowego, właściwości stosowanego polimeru tworzącego hydrożel, kondycji w jakiej znajduje się pacjent w czasie podawania i innych czynników. Jednakże, ta korzystna ilość może być na poziomie dostatecznym do tego, aby uzyskać zasadniczo całkowite żelowanie w czasie przebywania preparatu w górnej części przewodu pokarmowego. Czas przebywania w górnej części przewodu pokarmowego jest, różny zależny od warunków i osobnika, lecz wynosi on około 2 godziny po podaniu w przypadku psów i około 4 do 5 godzin po podaniu w przypadku człowieka (Br. J. clin. Pharmac, (1988) 26,435-443). W przypadku podawania człowiekowi tą ilość można korzystnie ustalić na poziomie wystarczającym do uzyskania zasadniczo całkowitego żelowania w czasie około 4 do 5 godzin po podaniu. Ilość składnika hydrofilowego wynosi generalnie około 5-80% wagi, a korzystnie około 5-60% wagi licząc na całkowitą wagę preparatu.

Gdy zawartość składnika hydrofilowego jest za mała konieczne żelowanie w rdzeniu preparatu jest niewystarczające co powoduje, że uwalnianie leku jest niewystarczające. Z drugiej strony, jeżeli zawartość składniki hydrofilowego jest za wysoka, żelowanie przebiega w krótszym czasie lecz wytworzony żel jest tak delikatny, że uwalnianie leku jest za szybkie przez co nie można zapewnić właściwego podtrzymania uwalniania. Co więcej, ponieważ ilość składnika jest za duża, produkt staje się ciężki.

175 026

Wspomniany wyżej polimer dający hydrożel powinien mieć takie własności fizyczne, włączając lepkość w stanie zżelowanym, które pozwolą preparatowi według wynalazku zachować mniej lub bardziej jego kształt w czasie schodzenia do dolnej części przewodu pokarmowego, mianowicie do okrężnicy, dobrze znosząc siły kurczliwości przewodu pokarmowego towarzyszące trawieniu pożywienia.

Jako polimer dający hydrożel, który można używać do preparatu według wynalazku, korzystnie stosuje się polimer wykazujący wysoką lepkość w żelowaniu. Na przykład, polimer o lepkości nie mniejszej niż 1000 cps w 1% wodnym roztworze (w 25°C) jest szczególnie korzystny.

Właściwości polimeru zależą od jego ciężaru cząsteczkowego. Polimer tworzący hydrożel, który można używać w wynalazku jest korzystnie substancją o względnie dużym ciężarze cząsteczkowym, na przykład polimer o średnim ciężarze cząsteczkowym nie mniejszym niż 2 x 10⁶ a korzystniej nie mniejszym niż 4 x 106

Do takich polimerów należą polioksyetylen (PEO) o ciężarze cząsteczkowym nie mniejszym niż 2 x 10⁶ [na przykład Polyox WSR-303 (średni ciężar cząsteczkowy 7 x 10⁶, lepkość 7500-10000 cps, 1% w H20,25°C), Polyox WSR Coagulant (średni ciężar cząsteczkowy 5 x 106, lepkość 5500-7500 cps, w tych samych warunkach jak wyżej), Polyox WSR-301 (średni ciężar cząsteczkowy 4 x 106, lepkość 1650-5500 cps, w tych samych warunkach jak wyżej), Polyox WSR-N-60K (średni ciężar cząsteczkowy 2 x 106, lepkość 2000-4000 cps, 2% w H₂0,25°C), są to wszystko nazwy handlowe firmy Union Carbide Co.], hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) [na przykład, Metolose 90SH100000 (lepkość 4100-5600 cps., 1% w H₂0,20°C), Metolose 90SH50000 (lepkość 2900-3900 cps, w tych samych warunkach jak wyżej), Metolose 90SH30000 (lepkość 25000-35000 cps, 2% w H₂0,20°C), sąto wszystko nazwy handlowe firmy Shin-Etsu Chemicals Co.], sól sodowa karboksymetylocelulozy (CMC-Na) [na przykład, Sanlose F-150MC (średni ciężar cząsteczkowy 2x 10⁵, lepkość 1200-1800 cps, 1% wH2O,25°C), Sanlose F-1000MC (średni ciężar cząsteczkowy 42 x 10⁴, lepkość 8000-12000 cps, w tych samych warunkach jak wyżej), Sanlose F-300MC (średni ciężar cząsteczkowy 3 x 105, lepkość 2500-3000 cps, w tych samych warunkach jak wyżej), są to wszystko nazwy handlowe firmy Nippon Saishi Co., Ltd.], hydroksyetyloceluloza (HEC) [na przykład, HEC Daicel SE850 (średni ciężar cząsteczkowy 148 x 10⁴ lepkość 2400-3000 cps, 1% w H/0,25°C), HEC Daicel SE900 (średni ciężar cząsteczkowy 156 x 104, lepkość 4000-5000 cps, w tych samych warunkach jak wyżej), sąto wszystko nazwy handlowe firmy Daicel Chemical Industries], karboksywinylowe polimery [naprzykład, Carbopol 940 (średni ciężar cząsteczkowy około 25 x 105, b.f. Goodrich Chemical Co.) i tak dalej.

Korzystnym jest PEO o średnim ciężarze cząsteczkowym nie mniejszym niż 2 x 106. w przypadku gdy wymagane jest ciągłe uwalnianie leku przez długi okres czasu, na przykład dłuższy niż 12 godzin, korzystnyjest polimer o wysokim ciężarze cząsteczkowym, korzystnie średni ciężar cząsteczkowy nie mniejszy niż 4 x 106, albo o wysokiej lepkości, korzystnie o lepkości nie mniejszej niż 3000 cps w stężeniu 1% w wodzie w temperaturze 25°C.

Powyższy polimer wytwarzający żel można stosować pojedynczo albo można stosować dwa lub kilka rodzajów powyższych polimerów wytwarzających hydrożel w mieszaninie. W wynalazku może być także odpowiednio stosowana mieszanina dwóch albo kilku rodzajów dowolnych polimerów, których mieszanina ma własności odpowiednie dla wynalazku.

Celem zapewnienia uwalniania leku w okrężnicy człowieka, konieczne jest aby część preparatu która ma ulegać żelowaniu pozostawała jeszcze w okrężnicy, nawet przez okres co najmniej 6-8 godzin, korzystnie co najmniej 12 godzin, po podaniu.

W celu dostarczenia preparatu typu hydrożelu o takich właściwościach, chociaż zależy to od objętości preparatu, rodzaju polimeru i własności oraz ilości leku oraz dodatku zapewniającego przenikanie wody do rdzenia preparatu, generalnie korzystne jest aby preparat zawierał 10-95% wagowych (korzystnie 15-90% wagowych) polimeru dającego żel licząc na wagę preparatu mniejsząniż 600 mg oraz żeby preparat zawierał nie mniej niż 70 mg na preparat, a korzystnie nie mniej niż 100 mg na preparat, polimeru tworzącego żel. Jeśli ilość tego polimeru jest

175 026 mniejsza niż podane wyżej ilości, to preparat nie toleruje erozji w przewodzie pokarmowym przez dostatecznie długi czas i nie można osiągnąć wystarczającego przedłużonego działania.

Odnośnie rodzajów i ilości składnika hydrofilowego i polimeru tworzącego hydrożel (ten ostatni będzie dalej określanyjako składnik tworzący hydrożel), ich przydatność została ustalona w następujących doświadczeniach. Przykład doświadczalny (Rodzaje i ilości składnika hydrofilowego i składnika tworzącego hydrożel) (1) Przebieg ezasowy soybksści żelowanla preparatu typu hydrożelu o przedłużonym działaniu.

Próbka

100 części wagowych składnika tworzącego hydrożel tojest Po^ok WSR-303 (oznaczanego dalej POLYOX303) zmieszanego z 150 częściami wagowymi składnika hydrofitowego PEG6OO0 mieszano w moździerzu. Tązmieszanąkompośycję sprasowano używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona i otrzymano tabletki, każda o średnicy 8.0 mm i wadze 200 mg.

Próba żelowania

Próbę żelowania drśeprowpdzene meteUąłepatkową(szcbkość łopatek 25 obrotów na minutę) według JP Dissolutton Test Method 2, w oparciu o The Pharmacopeia of Japan XII (dalej określana skrótem “JP”) Desintegration Test Fluid 2. Testewpne tabletki wyjmowano we wcześniej ustalonych okresach czasu i po usunięciu warstwy żelu mierzono średnicę (D obs) części nie tworzącej żelu. Z wartości D obs obliczono wskaźnik żelowania (G) (tabela 1, rysunek 1 i równanie 1).

“Wskaźnik żelowania” tutaj stosowany oznacza część pastylki wyrażoną w procentach która uległa żelowaniu. Sposób obliczania wskaźnika żelowania nie jest szczególnie ograniczony, a powyższy sposób obliczania może być uważany jako przykładowy

I tak, testowaną tabletkę nawilżano przez określony czas, a następnie mierzono objętość (lub wagę) części nie tworzącej żelu i otrzymany wynik odjęto od objętości (lub wagi) tabletki przed rozpoczęciem próby.

Opisując dokładniej, tabletkę nawilżano wcześniej przez określony czas i po usunięciu warstwy żelu i zmietzeniu średnicy (łub grubości) części nie tworzącej żelu obliczono wskaźnik żelowania według równania 1. Wskaźnik żelowania można także obliczyć według równania 2 podanego dalej.

Jako alternatywa, wykorzystująca różnicę w trwałości pomiędzy wprstwązżelowanąJ częścią me żelowaną przyjmuje się, że średnica (lub grubość) uzyskana pod wcześniej określonym ciśnieniem nacisku odpowiada średnicy (lub grubości) części nie tworzącej żelu i wskaźnik żelowania oblicza z równania 1.

Tabela 1 Wyniki prób żelowania

Czas testowania (h)	D obs (mm)	G (%)
0	8.0+0.0	0
0.5	6.8 ±0.03	37.9 + 0.7
1.0	5.8 ±0.2	61.1 ±1.8
2.0	4.0 ±0.05	87.9 ±0.4
3.0	2.0 ±0.0	98.4±0.0
4.0	0.0	100
5.0	0.0	100

(n = 3, średnia±błąd standardowy)

Równanie 1

Wskaźnik żelowania (G, %) = (1(Dobs)\ _inn

-ro) x 100 (D im)^{3 7}

D obs: średnica części nie zżetowanej po rozpoczęciu próby D ini: średnica preparatu przed rozpoczęciem próby

175 026

Wyniki

Tabletka hydrożelowana zawierająca PEG6000 jako składnik hydrofitowy uległa żelowaniu ze stopniowo zmniejszającą się średnicąrdzenia w zasadzie ze stałą szybkością. Dwie godziny po rozpoczęciu próby hydrożelowana tabletka uległa w zasadzie całkowitemu zżelowaniu (nie mniej niż w 80%).

(2) Zawartość składnika hydrofitowego

Próbki

Sto części wagowych składnika wytwarzającego żel (POLYOX303) zmieszanego z różnymi ilościami, od 0 do 150 części wagowych, składnika hydrofitowego PEG6000 zmieszano w moździerzu i sprasowano używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona i otrzymano tabletki, każda o średnicy 8.0 mm i wadze 200 mg.

Próba żelowania

Próbę żelowania przeprowadzono metodąłopatkową (szybkość łopatek 25 obrotów na minutę) według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu o JP Desintegration Test Fluid 2. Testowane tabletki wyjmowano we wcześniej ustalonych okresach czasu i po zeskrobaniu warstwy żelu zmierzono średnicę (D obs) części nie tworzącej żelu. Z wartości D obs obliczono wskaźnik żelowania (G) (tabela 2 i rysunek 2).

Tabela 2 Wyniki próby żelowania

Stosunek mieszania POLYOX303:PEG6000	G (%) 2h	G (%) 4h
100: 0	29.7 ±2.9	50.5 ±1.4
100: 5	44.2 ± 5.2	78.0 ± 2.1
100: 10	52.3 ±2.5	83.9±0.5
100: 15	84.6 ±0.5	91.2±2.0
100: 25	84.6 ±0.6	nie badano
100: 50	85.2 ± 0.6	nie badano
100.100	87.1 ±0.2	me badano
100:150	87.9 ±0.4	100 0 ±0.0

(n = 3, średnia ± błąd standardowy)

Wyniki

Stwierdzono, że wprowadzenie 15 części wagowych (11.3% wagi tabletki) składnika hydrofitowego PEG6000 powoduje nie mniej niż 80% żelowania w ciągu 2 godzin. Stwierdzono także, że wprowadzenie 10 części wagowych (9,1% wagi tabletki) składnika hydrofitowego PEG6000 powoduje nie mniej niż 80% zżelowania w ciągu 4 godzin.

(3) Przesianie składnika hydrofitowego

Próbki

Sto części wagowych składnika tworzącego hydrożel POLYOX303 zmieszanego ze 100 częściami wagowymi każdego testowanego składnika hydrofitowego zmieszano w moździerzu i sprasowano używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona i otrzymując tabletki, każda o średnicy 8.0 mm i wadze 200 mg.

Próba żelowania

Próbę żelowania przeprowadzono w oparciu o JP Disintegration Test Fluid No. 2 stosując metodę łopatkową, określanąjako JP Dissolution Test Method 2, przy szybkości łopatek 25 obrotów na minutę. Testowane tabletki wyjęto we wcześniej ustalonych okresach czasu, warstwę żelu zeskrobano i zmierzono średnicę (D obs) części nie tworzącej żelu. Z wartości D obs obliczono wskaźnik żelowania (G) (Tabela 3 i rysunek 3).

175 026

Tabela 3

Wpływ rozpuszczalności różnych dodatków na wskaźnik żelowania

Dodatk	Rozpuszczalność**	G (%)
brak Laktoza	8 ml	24.4 ±1.9
D-Mannitol	6 ml	26.8± 1.9
Inozytol	6 ml	42.0 ± 1.5
Glicyna	4 ml	80.9± 0.7
PEG2000	4 ml	86.2 ±0.3
Pluronic F68*	4 ml	95.1 ± 0.4
PVPK30	2 ml	82..2+2.5
Dextran 40	2 ml	85.9 + 1.0
Meglumine	2 ml	93.4±0.8
Dekstroza bezwodna	2 ml	94..2 + 1.5
Lizyna-HCl	2 mł	95.1 ± 1.3
β-Alanina	2 ml	99.3 + 0.2
PEG6000	1 ml	87.1± 0.2
Kwas cytrynowy	1 ml	93.2± 0.3
Maltoza bezwodna	1 ml	93.7 ± 0.7
Xylitol	1 ml	94.0 ± 1.4
Sacharoza	1 ml	94.2± 1.1
D-Sorbit	1 ml	97.0 ± 0.4
D-Fruktoza	1 ml	100

* Glikol polioksyetyleno[160]polioksypropylenowy[30] (n = 3, średnia ± błąd standardowy) ** Objętość wody wymagana do rozpuszczenia 1 grama zmierzona zgodnie z metodą pomiaru rozpuszczalności według JP (25 ±5°C)

Wyniki

Gdy dodano D-mannitol i laktozę, które wymagały, odpowiednio, więcej niż 6 ml wody i 8 mi wody do rozpuszczenia 1 g, układ wykazał wskaźniki żelowania porównywalne do wskaźnika dla układu, w którym stosowano jedynie POLYOX303, co wskazuje, że te dodatki są mniej skuteczne jeśli chodzi o wywołanie żelowania w rdzeniu tabletki.

Stwierdzono, że ponieważ składnik hydrofilowy nie daje więcej niż 80% żelowania w ciągu 2 godzin, to odpowiednie są bardzo dobrze rozpuszczalne składniki (które wymagają, nie więcej niż 5 ml, korzystnie nie więcej niż 4 ml, wody do rozpuszczenia 1 grama), takiejak glicyna, PVP K30, PEG6000 i D-sorbit.

(4) Badania składnika wywarzającego hydrożel

Używając paracetamol i nikardipinę (Pd) jako leki modelowe, zbadano jaka ilość i ciężar cząsteczkowy składnika wytwarzającego hydrożel są konieczne dla preparatu przedłużonego działania.

I. Badanie optymalnej proporcji

Zbadano zależność pomiędzy proporcją składnika wytwarzającego hydrożel a stopniem rozpuszczalności.

1. Paraceeamol

Tabela 4

Kompozycja (mg)
Paracetamol	50	50	50	50	50
PEG6000	50	50	50	50	50
POLYOX303	40	50	100	150	300
Waga (mg)	140	150	200	250	400
Średnica (mm)	6.5	7.0	8.0	8.5	9.5

175 026

Składniki wymienione w tabeli 4 mieszano w podanych proporcjach w moździerzu, odpowiednio, i każdą kompozycję prasowano używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona i otrzymano tabletki (każda zawierała 50 mg paracetamolu).

2. Nikardipina (Pd) część wagową Pd, 0.2 części wagowe HCO-60 i 0.4 części wagowe hydroksypropylometylocelulozy (TC-5E, produkcji Shin-Etsu Chemical Co.) rozpuszczono w mieszaninie wody i metanolu (1:9) i roztwór suszono rozpryskowo używając suszarki rozpryskowej aby uzyskać suszony rozpryskowo Produkt 1.

Tabela 5

Kompozycja (mg)
Produkt suszony rozpryskowo	128	128	128	128	128	128	128
PEG6000	32	32	32	32	32	32	32
POLYOX303	64	96	120	160	200	240	320
Waga (mg)	224	256	280	320	360	400	460
Średnica (mm)	8.5	8.5	8.5	9.0	9.0	9.5	10.0

Składniki wymienione w tabeli 5, w podanych proporcjach, odpowiednio mieszano w moździerzu i każdąkompozycję prasowano, używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona i otrzymano pastylki (każda zawierała 80 mg Pd).

Próba rozpuszczania

Próbę rozpuszczalności metodą łopatkową przeprowadzono według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu o JP Disintegration Test Fluid 1 lub 2, używając tabletki zawierające paracetamol i nikardipinę jako substancje modelowe. Pobieranie próbek prowadzono w uprzednio określonych okresach czasu a ilość leku w każdej próbce określono metodą spektroskopii w ultrafiolecie (Rysunek 4 i 5).

Wyniki

Stwierdzono, że szybkość rozpuszczania można regulować zmieniając proporcję składnika wytwarzającego hydrożel tojest POLY OX303. Stwierdzono także, iż gdy użyto 50 mg paracetamolu jako składnika podstawowego i dodano nie mniej niż 100 mg (50% , wagi tabletki) POLYOX303, to podtrzymujące uwalnianie leku trwające me krócej niż 12 godzin uzyskano nawet przy energicznym mieszaniu (szybkość łopatek200 obrotów na minutę, pH 6.8). Podobnie, gdy użyto 80 mg Pd jako składnik podstawowy, to wprowadzenie nie mniej niż 96 mg (37.5% wagi tabletki) POLYOX303 zapewniało podtrzymujące uwalnianie leku trwające nie krócej niż 12 godzin nawet w warunkach energicznego mieszania (szybkość łopatek 200 obrotów na minutę, pH 1.2).

Optymalna proporcja składnika wytwarzającego hydrożel zależy, spośród innych czynników, od rodzaju i ilości leku oraz składnika hydrofilowego oraz pożądanej szybkości rozpuszczania. Stwierdzono jednak, że im większa ilość składnika wytwarzającego hydrożel, tym większe przedłużenie działania. Stwierdzono także, że gdy wymagane jest przedłużone działanie trwające nie krócej niż 12 godzin, to koniecznie należy wprowadzić nie mniej niż około 70 mg, korzystnie nie mniej niż 100 mg, składnika wytwarzającego hydrożel na tabletkę.

II. Badanie zależnolei nomi ędzy ciężar cm cząsteczkowzm składnka wytw arzającego hydrożel a okresem trwania uwalniania.

1. Pezecetamol

Tabela 6

Kompozycja (części wagowe)
Paracetamol	50
PEG6000	50
Polioksyetylen (PEO)	250

175 026

Jako polioksyetylen (PEO) stosowano produkty o średnim ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 9 x 105,1x 106,2 x 106,4 x 106,5 x 106 i 7 x 106. W każdym przypadku, składniki mieszano w moździerzu i prasowano, używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona, otrzymując tabletki, każda o średnicy 9.0 mm i wadze 350 mg.

2. Nikaadipina (Pd) część wagowąPd, 0.4 części wagowe HCO-40 i 0.8 części wagowych hydroksypropylometylocelulozy (TC-5E, produkcji Shin-Etsu Chemical Co.) rozpuszczono w mieszaninie wody i metanolu (1:9) i roztwór suszono rozpryskowo używając suszarki rozpryskowej aby otrzymać suszony rozpryskowo Produkt 2.

Tabela 7

Kompozycja tabletki (części wagowe)
Suszony rozpryskowo Produkt 2	178
PEG6000	48
Polioksyetylen (PEO)	344

Jako polioksyetylen (PEO) używano produkty o średnim ciężarze cząsteczkowym wynoszącym 9 x 105,1x 10⁶,2 x 10⁶,4 x 106,5 x 10⁶i 7 x 106. w każdym przypadku, składniki zmieszano w moździerzu i prasowano, używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona, otrzymując tabletki każda o średnicy 11.0 mm i wadze 568 mg (zawierające 80 mg Pd).

Próba uwalniania

Preparaty zawierające paracetamol i nikardypinę testowano w taki sam sposób jak w przeprowadzanej próbie rozpuszczania opisanej w I. Badanie optymalnej proporcji (Rysunki 6 i 7).

Wyniki

Szybkość rozpuszczania zmieniała się wraz z różnymi średnimi ciężarami cząsteczkowymi polioksyetylenu (POE) jako składnikiem wytwarzającym hydrożel. Jeśli użyto 50 mg paracetamolu jako podstawowego składnika, to użycie PEO o średnim ciężarze cząsteczkowym nie mniejszym niż 4 x 10⁶ pozwalało przedłużyć działanie trwające przez czas nie krótszy niż 12 godzin w warunkach energicznego mieszania (szybkość łopatek200 obrotów na minutę, pH 6.8).

Podobnie, gdy użyto 80 mg Pdjako podstawowego składnika, to użycie PEO o średnim ciężarze cząsteczkowym nie mniejszym niż 2 x 10⁶ pozwalało przedłużyć działanie przez czas nie krótszy niż 12 godzin.

(5) Sprawdzenie m vivo żelowana

Próbki

Składnik wytwarzający hydrożel (POLYOX303) i składnik hydrofitowy (PEG6000, PVP K30 lub D-sorbit) w podanych niżej proporcjach, odpowiednio, mieszano w moździerzu i każdą mieszaninę prasowano, używając prasy olejowej o nacisku stempla 1 tona i otrzymano pastylki, każda o średnicy 8.0 mm i wadze 200 mg.

POLYOX303 : PEG6000 = 100:10,25, 50,100

POLYOX303 : PVP K30 = 100:10,10, 25,100

POLYOX303 : D-sorbit = 100:10, 25,100

Próba autopsji na psach

Samcom psów gończych (Pies A i B) nie karmionym przez około 20 godzin, odpowiednio, podawano doustnie każdy z testowanego preparatu razem z 30 ml wody. Dwie godziny później zwierzęta usypiano stosując pentobarbital sodu i po upuszczeniu krwi otwierano im brzuchy. Tabletki odzyskiwano z przewodu pokarmowego i określano wartość D obs. Z tej wartości D obs obliczano wskaźnik żelowania (G) (Tabela 8).

175 026

Tabela 8 Wyniki z autopsji psów

Pies	Podawana próbka POLYOX303	100:	Miejsce odzyskania	Dane z autopsji	In Vitro
D obs (mm)	G (%)	G(%)
A	PEG6000	10	okrężnica	6.8	38.6	52.3
	PEG6000	25	okrężnica	2.8	95.7	84.6
	PEG6000	50	okrężnica	nie wykryto	100	85.2
	PEG6000	100	okrężnica	nie wykryto	100	87.1
	PVP K30	100	okrężnica	nie wykryto	100	82.2
	D-sorbit	100	okrężnica	nie wykryto	100	97.0
B	PEG6000	10	żołądek	3.2	93.6	52.3
	PEG6000	25	żołądek	2.9	95.2	84.6
	PVPK30	10	żołądek	2.5	96.9	-
	PVP K30	25	żołądek	2.9	95.2	-
	D-Sorbit	10	żołądek	2.3	97.6	-
	D-Sorbit	25	żołądek	2.9	95.2	-

Wyniki

U psa A, tabletki zostały przeniesione do okrężnicy już po 2 godzinach od ich podania a czas przebywania w tej części przewodu pokarmowego był krótszy niż 2 godziny. Jednakże, wszystkie tabletki z wyjątkiem tabletki zawierającej 10 części PEG6000 uległy już żelowaniu w stopniu nie mniejszym niż 80%, co było w całkowitej zgodzie z danymi in vitro.

U psa B, tabletki pozostawały w żołądku po 2 godzinach od podania i stopień żelowania wszystkich tabletek był nie większy niż 80%.

Powyższe wyniki wskazują, że pastylki hydrożelowe zawierające składnik hydrofilowy (PVP K30, PEG6000 i D-sorbit) w odpowiednich ilościach, dające nie mniej niż 80% żelowania in vitro, sągotowe do żelowania w wyniku przenikania wody do rdzenia pastylki nawet in vivo.

Jeśli to konieczne, preparat według wynalazku może zawierać odpowiednie inne akceptowane farmaceutycznie dodatki, takie jak nośniki (na przykład, laktoza, mannitol, skrobia ziemniaczana, skrobia pszeniczna i krystaliczna celuloza), lepiszcza (na przykład hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza i guma arabska), środki spęczniające (na przykład karboksymetyloceluloza, pochodna wapniowa karboksymetylocelulozy oraz pochodna sodowa poprzecznie sieciowanej karboksymetylocelulozy), środki smarne (na przykład, kwas stearynowy; stearynian wapnia, stearynian magnezu, talk, glinokrzemian magnezu, wodorofosforan wapnia i bezwodny wodorofosforan wapniowy), środki ułatwiające formowanie (na przykład, bezwodna krzemionka, lekki bezwodny kwas krzemowy i wysuszony żel glinowy), środki barwiące (na przykład, żółty tlenek żelazowy i tlenek żelazowy), środki powierzchniowo czynne (na przykład siarczan sodowo laurylowy, ester sacharozy i kwasu tłuszczowego), środki powlekające (na przykład, zeina, hydropropylometyloceluloza i hydroksypropyloceluloza), środki zapachowe (na przykład i-mentol, olejek miętowy, olejek koprowy), środki konserwujące (na przykład, sól sodowa kwasu sorbinowego, sól potasowa kwasu sorbinowego, p-benzoesan metylu i p-benzoesan etylu), i tak dalej.

Preparat według wynalazku jest stałym preparatem mającym pewien kształt i możliwość tworzenia hydrożelu, który można wytwarzać zwykłymi sposobami stosowanymi przy produkcji preparatów hydrożelowych. Takimi typowymi sposobami sąprasowanie, które polega na zmieszaniu leku, składnika hydrofilowego i polimeru tworzącego hydrożel oraz, jeśli to konieczne, dodaniu innych składników i sprasowaniu otrzymanej kompozycji, ciśnieniowe napełnianie kapsułki, wytłaczanie obejmujące topienie mieszanki i utwardzenie stopionej mieszanki, oraz formowanie wtryskowe, itd. Następnie, można przeprowadzić powlekanie takie jak powlekanie cukrem lub pokrywanie błonką albo napełnianie kapsułek.

Rozpuszczanie leku, jeśli się je przeprowadza, mające na celu użycie leku do otrzymania preparatu według wynalazku, można przeprowadzić przed 'wyżej opisanym procesem wytwarza175 026 nia. Składnik hydrofilowy według wynalazku może również działać jako rozpuszczalnik w przypadku gdy stosuje się rozpuszczanie. Na przykład, preparat według wynalazku można otrzymać w procesie obejmującym zmieszanie leku rozpuszczonego uprzednio w składniku hydrofitowym, jeśli to konieczne, z różnymi składnikami dodatkowymi, z polimerem tworzącym hydrożel i, jeśli to konieczne z innymi dodatkami i sprasowanie otrzymanej kompozycji.

Jeśli to pożądane, preparat według wynalazku o przedłużonym działaniu może zawierać składnik o natychmiastowym działaniu. Na przykład, preparat według wynalazku może zawierać taki składnik naniesiony w formie powłoki.

Zależnie od przeznaczenia, produkt według wynalazku może występować w postaci suchej, powleczonej tabletki. Na przykład, jeśli pożądane jest wysokie stężenie we krwi w określonym czasie po podaniu, to tabletkę z rdzeniem w środku otrzymuje się metodą która pozwala na szybkie uwalnianie leku (ze zwiększoną ilością leku, zmniejszoną ilością składnika wytwarzającego hydrożel, oraz/albo zwiększoną ilością składnika hydrofilowego) i następnie wytwarza powłokę zewnętrzną metodą zapewniającą opóźnione uwalnianie (ze zmniejszoną ilością leku, zwiększoną ilością składnika wytwarzającego hydrożel oraz/albo zmniejszoną ilością składnika hydrofilowego) tak, aby szybkość uwalniania leku mogła być przyspieszona po określonym uprzednio czasie.

Rysunek 1 ilustruje wyniki z próby żelowania dla preparatu przedłużonego działania typu hydrożelu zawierającego PEG6000.

Rysunek 2 ilustruje wyniki z próby żelowania dla preparatów zawierających różne ilości PEG6000.

Rysunek 3 ilstruje wskaźniki żelowania dla różnych składników hydrofitowych po 2 godzinach.

Rysunek 4 ilustruje zależność pomiędzy ilościąPOLYOX303 a formąuwalniania (lek: paracetamol).

Rysunek 5 ilustruje zależność pomiędzy ilością POLYOX303 a formąuwalniania (lek: nikardipina).

Rysunek 6 ilustruje zależność pomiędzy ciężarem cząsteczkowym PEO a formą uwalniania (lek: paracetamol).

Rysunek 7 ilustruje zależność pomiędzy ciężarem cząsteczkowym PEO a formą uwalniania (lek: nikardipina).

Rysunek 8 ilustruje wyniki z próby rozpuszczania (metoda łopatkowa) z użyciem tabletek według Przykładu 11 Przykładu Porównawczego 1.

Rysunek 9 ilustruje wyniki próby żelowania z użyciem tabletek według Przykładu 1 i Przykładu Porównawczego 1.

Rysunek 10 ilustruje przebiegi w czasie stężenia leku w osoczu u psów dla tabletek według Przykładu 11 Przykładu Porównawczego 1.

Rysunek 11 ilustruje porównanie pomiędzy danymi z próby rozpuszczania i obrazem absorpcji oznaczonej metodą matematycznej analizy kształtu piku dla tabletek według Przykładu Porównawczego 1.

Rysunek 12 ilustruje porównanie pomiędzy danymi z próby rozpuszczania i obrazem absorpcji oznaczonej metodą matematycznej analizy kształtu piku dla tabletek według Przykładu 1.

Rysunek 13 ilustruje przebieg w czasie stężenia leku w osoczu u psów dla tabletek według Przykładu 2 i Przykładu Porównawczego 2.

Rysunek 14 ilustruje wyniki próby rozpuszczania (metoda łopatkowa) z użyciem tabletek według Przykładu 3 (SR) i Przykładu Porównawczego 3 (SR).

Rysunek 15 ilustruje przebieg w czasie stężenia leku w osoczu u psów dla tabletek według Przykładu 3 i Przykładu Porównawczego 3.

Rysunek 16 ilustruje wyniki próby rozpuszczania (metoda łopatkowa) z użyciem tabletek według Przykładu 4 i 5.

Rysunk 17 ilustruje wyniki próby rozpuszczania (metoda łopatkowa) z użyciem tabletek według Przykładów 6, 7 i 10.

175 026

Rysunek 18 ilustruje wyniki próby rozpuszczania (metoda łopatkowa) z użyciem tabletek według Przykładu 12 i Przykładu Porównawczego 4.

Rysunek 19 ilustruje przebieg w czasie stężenia leku w osoczu u psów dla tabletek według Przykładu 12 i Przykładu Porównawczego 4.

Najlepszy sposób wykorzystania wynalazku

Następujące przykłady mająna celu bardziej szczegółowe opisanie preparatu według wynalazku i nie powinny być interpretowane jako ograniczające jego zakres.

Przykład 1.

100 (cczsci \vppgepyc.0)

400

300

AAP

PEG6000

POLYOX303

Pprpcetamol (AAP) i PEG6000 stodiona w 80°C, a następnie ochłodzono w celu zestalenia i sproszkowano. Sproszkowany produkt zmieszano z POLYOX303 w moździerzu i otrzymaną kompozycję sprasowano, używając prasy olejowej o oiCnieniu nacisku stempla równym 1 tona, otrzymując tabletki, każda o średnicy 9 mm i wadze 400 mg (zawartość AAP: 50 mg).

Przykład porównawczy 1

AAP 100 Oczc0śiwapowap

POLYOX303 200

AAP i POLYOX303 zmieszano w moździerzu i otrzymaną mieszankę sprasowano, używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla równym 1 tona, otrzymując tabletki, każda o średnicy 8.5 mm i wadze 300 mg (zawartość AAP: 100 mg).

Używając tabletek z Przykładu 1 i Przykładu porównawczego 1 przeprowadzono następujące próby.

W oparciu o JP Disintegration Test Fluid 2, przeprowadzono próbę metodą łopatkową według JP Dissolutian Test Method 2. Pobieranie próbek prowadzono we wcześniej określonych przedziałach czasu a AAP w każdej próbce oznaczono metodaUY (Tabela 9 i Rysunek 8).

Tabela 9

Wyniki próby rozpuszczania in vitro (%) (JP Test Fluid 2, Metoda łopatkowa, 200 obrotów na minutę)

Czas (godz)	0	0.5	1.0	2.0	3.0	4.0	6.0	8.0	10.0	12.0
Przykład porównawczy 1	0	9.4	15.7	25.8	34.7	42.8	56.5	68.3	78.4	86.4
Przykład 1	0	8.8	13.2	21.8	32.4	39.1	55.3	69.2	81.9	92.1

(2) Próba żelowania

Próbę żelowania przeprowadzono metodąłopatkewą (szybkość łopatek 25 obrotów na minutę) według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu JP Disintegration Test Fluid 2. Testowane tabletki wyjmowano we wcześniej ustalonych okresach czasu i zmierzono średnicę (D obs) części nie tworzącej żelu. Z wartości D obs w ten sposób znalezionej, obliczono wskaźnik żelowania (G) (Tabela 10 i Rysunek 9).

Tabela 10 Wyniki próby żelowania

Preparat	Czas testowania (godz)	D obs (mm)	G (%)
1	2	3	4
Przykład porównawczy 1	0	8.5	-
	2	7.8 ±0.2	21.5±7.6
	4	7.5 ±0.1	50.0±2.5
	6	67 ± 0 1	50.4±3.0

175 026 cd. tabeli 10

1	2	3	4
	0	9.0
	2	5.6±0.03	76.2 ±0.3
Przykład 1	4	3.1+0.01	96.0 ±0.1
	6	0±0.00	100.0+0

(n = 3, średnia ± błąd standardowy) (3) Próba dawkowania na psach 1

Samcom psów gończych (n=4) niekarmionym przez około 20 godzin, podawano doustnie po 2 tabletki preparatu z Przykładu 1 (AAP: 100 mg) albo preparatu z Przykładu porównawczego 1 (AAP: 100 mg), razem z 30 ml wody. W uprzednio określonych okresach czasu pobrano próbki krwi i oznaczono stężenie leku w osoczu metodąHPLC/UV (Tabela 11 i Rysunek 10). Szybkość absorpcji obliczono przy pomocy matematycznej metody analizy kształtu piku biorąc dane stężeniowe osocza uzyskane w wyniku dożylnego podawania 100 mg AAP w wodzie w zależności od wagi. Szybkość absorpcji po 24 godzinach od podania preparatu z danego Przykładu przyjęto jako 100 (Tabela 12).

Tabela 11

Parametry farmdkodnetyczne

Preparat	AUC 0-24 (ng* godz/ml)	Cmax (ng/ml)	T max (godz)	MRT (godz)
Przykład porównawczy 1	1469.7±537.5	343.7 ±21.7	1.3 ±0.3	4.0 ±1.2
Przykład 1	2702.8 ± 151.5	349.9 ±36.1	1.5 ±0.3	7.0±0.3

(n = 4, średnia ± błąd standardowy)

Tqk al o 10 i a u v a u ί2ί.

Szybkość absorpcji (%) po doustnym podawaniu tabletek psom

Czas (godz)	0	0.5	1	2	3	4	6	8	10	12	24
Przykład porównawczy 1	0	8.1	18.7	27.2	33.3	37.8	45.9	50.3	53.1	55.4	58.8
Przykład 1	0	7.5	14.3	31.0	39.1	45.9	60.2	75.5	87.4	95.6	100

Wyniki

W próbie rozpuszczania in vitro Przykład porównawczy 1 i Przykład 1 dawały prawie identyczny obraz rozpuszczania (Rysunek 8 i Tabela 9) lecz znacznie różniły się jeden od drugiego jeśli chodzi o szybkość przenikania wody (wskaźnik żelowania) (Rysunek 9 i Tabela 10). Jeśli te preparaty podawano doustnie psom, to stężenie leku w osoczu po podaniu preparatu z Przykładu 1 było wyraźnie dobrze utrzymywane w porównaniu z preparatem z Przykładu porównawczego 1 (Rystrnek 10). Ponadto, zarówno powierzchnia pod knzywą zależności st^tęt^tce^^ia osocza - czas (AUC) jak i średni czas przebywania (MRT) preparatu z Przykładu porównawczego 1 były wyraźnie rozbieżne, przypuszczalnie z powodu indywidualnej różnicy w szybkości transportu w przewodzie pokamowym (Tabela 11). Przeciwnie, oba AUC i MRT dla preparatu z Przykładu 1 niezbyt się różniły, sugerując, że szybkość transportu w przewodzie pokarmowym miała nieznaczny wpływ na ten preparat. Czas absorpcji był także dłuższy co powodowało, iż pomimo zasadniczej zgodności pomiędzy maksymalnym stężeniem osocza dla preparatu z Przykładu 1 i dla preparatu z Przykładu porównawczego 1, AUC po podaniu preparatu z Przykładu 1 była w przybliżeniu około 1.7 razy większa.

Przebieg absorpcji oznaczonej metodą matematycznej analizy kształtu piku był porównywalny z odpowiednimi danymi z próby rozpuszczania. W przypadku preparatu z Przykładu

175 026 porównawczego, absorpcja leku w ciągu pierwszych 2 godzin po podaniu, gdy podany preparat znajdował się jeszcze w górnej części przewodu pokarmowego, była porównywalna a danymi rozpuszczania użz^,skenymi w próbie in vitro. Jednakże absorpcja po 2 godzinach była znacznie mniejsza (Rysunek 11 i Tabela 12). Czas przebywania preparatu w górnej części przewodu pokarmowego u niekarmionych psów wynosił około 2 godziny i stąd jest oczywiste, że lek nie był dobrze uwalniany i absorbowany w dolnej części przewodu pokarmowego. Przeciwnie, po podaniu preparatu z Przykładu 1, przebieg absorpcji był porównywalny z danymi rozpuszczania otrzymanymi w próbie in vitro. Jest to ewidentnym dowodem, że lek był uwalniany i absorbowany w dolnej części przewodu pokarmowego tak skutecznie, jak w górnej części przewodu pokarmowego (Rysunek 12 i Tabela 12).

(4) Próba autopsji psów

Trzy samce psów gończych głodzono przez 20 godzin. Dwie, 4 i 6 godzin przed autopsją każdy testowany preparat podawano im doustnie razem z 30 ml wody. Przed autopsją, zwierzętom uśmierconym przez podanie pentabarbitalu sodu upuszczono krew, otworzono brzuchy i określono miejsce w przewodzie w pokamowym, w którym znajdował się preparat (Tabela 13). Jelito cienkie podzielono na 5 segmentów, które oznaczono jako Small int. 1,2,3,4 i 5, licząc od najwyższego segmentu.

Wyniki

Tabela 13

Lokalizacja w przewodzie pokarmowym

	Pies nr	2 godziny	4 godziny	6 godzin
Przykład porównawczy 1	1	okrężnica	okrężnica	okrężnica
	2	żołądek	okrężnica	okrężnica
	3	jelito cienkie 5	okrężnica	okrężnica
Przykład 1	1	okrężnica	okrężnica	okrężnica
	2	żołądek	okrężnica	okrężnica
	3	jelito cienkie 5	okrężnica	okrężnica

Wyraźnie widać, że preparat z Przykładu porównawczego 1, który miał niski wskaźnik żelowania oraz preparat z Przykładu 1 o zwiększonym wskaźniku żelowania wywołanym przez dodanie składnika hydrofilowego, dawały w zasadzie identyczne wyniki jeśli chodzi o szybkość transportu w przewodzie pokarmowym w próbkach in vivo. Dwie godziny po podaniu, oba preparaty znajdowały się jeszcze w żołądku u jednego psa lecz były już w segmencie piątym jelita cienkiego oznaczonego Smali Int. 5 i okrężnicy u pozostałych psów. W ten sposób potwierdzono, że czas pobytu preparatu w górnej części przewodu pokarmowego wynosił w przybliżeniu 2 godziny u psów głodzonych według dotychczas stosowanej procedury. Jednakże, wysokie stężenie we krwi po 2 godzinach po podaniu preparatu z Przykładu 1 wskazywało, że lek był skutecznie uwalniany z tego preparatu i zaabsorbowany pomimo faktu, że preparat znajdował się w dolnej części przewodu pokarmowego.

Przykład 2
Pd	160 (zzęści waowwe)
HCO-60	80
TC-5E	160
PEG6000	400
POLYOX303	240
Nikardipina (Pd), HO-60, TC-5E i PEG6000 rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalni-

ków (dichlorometan-metanol) i roztwór suszono rozpryskowo używając suszarkę rozpryskową. Ten suchy preparat zmieszano z POLY OX303 w moździerzu i otrżzmanąkompożycję sprasowa175 026 no używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona, otrzymując tabletki każda o średnicy 9.0 mm i wadze 346,7 ml (zawartość Pd: 53.3 mg).

Przykład porównawczy 2 Pd 130 (części wagowe)

Tween 80 26 Skłachiik o przedłużonym działaniu (SR)

CMEC

POLYOX303

Pd

TC-5E

130

57.2

Składnik natychmiastowego dzudania (QR)

Nikardipina (Pd), Tween 80 i CMEC rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników (dichlorometan-metanol) i roztwór suszono rozpryskowo używając suszarki rozpryskowej. Wysuszoną mieszaninę zmieszano z POLYOX303 w moździerzu i otrzymaną kompozycję sprasowano używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 0.8 tony, otrzymując tabletki (SR) każda o średnicy 8.0 mm i wadze 171.6 mg (zawartość Pd: 65 mg). Oddzielnie Pd TC-5E rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników (dichlorometan-metanol) i tym składnikiem o natychmiastowym działaniu (QR, Pd: 15 mg) powleczono składnik przedłużający działanie SR (Pd: 65 mg) używając urządzenie Hi-Coater i otrzymano tabletki z Przykładu porównawczego 2, każda o wadze 194.1 mg (Pd: 80 mg).

Tabletki z Przykładu 2 i Przykładu porównawczego 2 używano do przeprowadzenia następujących prób.

(1) Próba rozpuszczania

Próbę rozpuszczania przeprowadzono metodą łopatkową (szybkość łopatek 200 obrotów na minutę) według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu o JP Disintigration Test Fluid 1. Pobieranie próbek prowadzono we wcześniej określonych odstępach czasu a Pd w każdej próbce oznaczono metodą UV (Tabela 14)

Tabela 14

Wyniki z próby rozpuszczania

Czas (godz)	1.0	2.0	3.0	4.0	5.0	6.0	8.0	10.0	12.0
Przykład porównawczy 2 (SR)	11.9	29.4	46.4	61.9	74.4	82.1	92.1	97.7	100.0
Przykład 2	14.0	28.7	45.1	60.5	73.1	82.2	94.3	99.8	99.3

(2) Próba żelowania

Próbę żelowania przeprowadzono metodąłrpatkrwą (szybkość łopatek 25 obrotów na minutę) według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu o JP Disintigration Test Fluid 1. Po czasie testowania to jest 2 godzinach tabletki wyjęto i zmierzono średnicę (D obs) części nie tworzącej żelu z wartości D obs w ten sposób znalezionej, obliczono wskaźnik żelowania (G) (Tabela 15).

Tabela 15 Wyniki próby żelowania

Preparat	Czas testowania (godz)	D obs (mm)	G (%)
Przykład porównawczy 2	0	8.0	-
	2	niezmienione	-
Przykład 2	0	9.0	-
	2	5 4±0 02	76.2 ± 0.3

(n = 3, średniai błąd standardowy)

175 026 (3) Próba dawkowania na psach

Samcom psów gończych (n = 6) głodzonym przez około 20 godzin podawano doustnie po 3 tabletki preparatu z Przykładu 2 (Pd: 160 mg) lub po 2 tabletki preparatu z Przykładu porównawczego 2 (Pd: 160 mg) razem z 30 ml wody. W uprzednio ustalonych okresach czasu pobierano próbki krwi i oznaczono stężenie leku w osoczu metodą HPLC/UY (Tabela 16 i Rysunek 13).

Tabela 16

Parametry farmakokinetyczne

Preparat	AUC (ng* godz/ml)	Cmax (ng/ml)	T max (godz)
Przykład 2 (Pd: 160 mg)	375.7+89.3	52.9 ± 15.5	7.3 ±3.5
Przykład porównawczy 2 (Pd: 160 mg)	125.0+31.8	53.6 ±12.5	1.3 ±0.2

(n = 4, średnia ±błąd standardowy)

Wyniki

W próbie rozpuszczania in vitro preparaty z Przykładu porównawczego 2 (SR) i Przykładu 2 dały prawie identyczne wyniki rozpuszczania (Tabela 14), lecz znacznie różniły sięjeden od drugiego jeśli chodzi o szybkość przenikania wody (wskaźnik żelowania) (Tabela 15). Gdy te preparaty podano doustnie psom to stwierdzono, że stężenie leku w osoczu po podaniu preparatu z Przykładu 2 było wyraźnie podtrzymywane w porównaniu z preparatem z Przykładu porównawczego 2. Odnośnie preparat z Przykładu porównawczego 2, stężenie leku w, osoczu znacznie zmniejszyło się po 2 godzinach, kiedy to podany preparat wszedł do dolnej części przewodu pokarmowego, co wskazywało że lek był silnie uwalniany i adsorbowany w dolnej części przewodu pokarmowego. Przeciwnie, w przypadku podawania preparatu z Przykładu 2, stężenie w osoczu dobrze utrzymywało się nawet po 2 godzinach, kiedy to preparat przeszedł do dolnej części przewodu pokarmowego, co wskazywało że lek był skutecznie uwalniany i adsorbowany w dolnej części przewodu pokarmowego. Ponadto, chociaż preparat z Przykładu 2 dawał wartość C max porównywalną do tej po podaniu preparatu z Przykładu porównawczego 2, to poprzedni preparat dawał wartość AUC w przybliżeniu 3 razy większą, czego powodem był przedłużony czas absorpcji.

Przykład 3
Pd	65 (części wagowe)
Tween 80	13 Składnk o przedurżonym ε^^ηΰι ( SR)
CMEC	65
PEG6000	65
POLYOX303	65

PD 15 Składnik o natychmiastowym działaniu (QR)

Nikardipina (Pd), Tween 80 i CMEC rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników (dichlorometan-metanol) i roztwór suszono rozpryskowo używając suszarki rozpryskowej. Wysuszoną mieszaninę zmieszano z PEG6000 i POLYOX303 i otrzymaną kompozycję sprasowano używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona, otrzymując tabletki (SR) każda o średnicy 8.5 mm i wadze 273 mg (QR; zawartość Pd: 65 mg). Oddzielnie sprasowano tabletki zawierające 15 mg Pd, które użyto jako składnik natychmiastowego uwalniania (QR).

Przykład porównawczy 3

Pd (55 (częśc( wagowe)

Tween 80 1( Składnik o preedhiżonym dztaładiu (SR)

CMEC <55

175 026

POLYOX303	28.6
Pd	15
TC-5E	7.5

Składnik o natychmiastowym działaniu (QR.)

Nikardipina (Pd), Tween 80 i CMEC rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników (dichlorometan-metanol) i roztwór suszono rozpryskowo używając suszarki rozpryskowej. Wysuszoną mieszaninę zmieszano z POLYOX303 i otrzymaną kompozycję sprasowano, używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona, otrzymując tabletki (SR) każda o średnicy 8.0 mmi wadze 171.6 mg (zawartość Pd: 65 mg). Oddzielnie, Pd i TC-5E rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników (dichlorometan-metanol) i tym składnikiem o natychmiastowym działaniu (QR; Pd: 15 mg) powleczono składnik o przedłużonym działaniu SR (Pd: 65 mg), używając urządzenie Hi-Coater i otrzymano tabletki każda o wadze 194.1 mg (Pd: 80 mg).

(1) Próba rozpuszczania

Próbę rozpuszczania przeprowadzono metodą łopatkowa (szybkość łopatek 200 obrotów na minutę) według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu o JP Disintigration Test Fluid 1. Pobieranie próbek prowadzono we wcześniej określonych odstępach czasu a Pd w każdej próbce oznaczono metodą UV.

Wyniki powyższej próby rozpuszczania, używając preparatu z Przykładu porównawczego 3 (SR) i preparatu z Przykładu 3 (SR), przedstawiono na rysunku 14.

(2) Próba żelowania

Próbę żelowania przeprowadzono metodąłopatkową (szybkość łopatek 25 obrotów na minutę) według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu o JP Disintigration Test Fluid 1. Po 2 godzinach tabletki wyjęto, warstwę żelu usunięto i oznaczono wagę (W obs) części nie tworzącej żelu Z wartości W obs obliczono wskaźnik żelowania (G) według równania 2 podanego niżej (Tabela 17).

Tabela 17

Wyniki próby żelowania (n = 3, średma±błąd standardowy)

Preparat	Czas testowania (godz)	W obs (g)	G (%)
Przykład porównawczy 3	0	0.167	-
(SR)	2	0.153+0.0	8.2± 1.4
Przykład 3	0	0.276	-
(SR)	2	0.055 ±0.4	79.6+0.4

(n = 3, średnia ± błąd standardowy)

Równanie 2 G (%) = (!(Wobs) (W mi) )xl00

W obs: waga pozostałości po usunięciu warstwy żelu po rozpoczęciu próby W mi: waga tabletki przed rozpoczęciem próby (4) Próba dawkowania na psach

Samcom psów gończych (n=4), głodzonym przez około 20 godzin, podawano doustnie po 2 tabletki każdego preparatu z Przykładu 3 (SR i QR) (Pd: 160 mg) lub po 2 tabletki preparatu z Przykładu porównawczego 3 (Pd: 160 mg) razem z 30 ml wody. Próbki krwi pobierano w uprzednio ustalonych okresach czasu i oznaczono stężenie leku w osoczu metodąHPLC/UV (Tabela 18 i Rysunek 15).

175 026

Tabela 18

Parametry farmakokmetyczne (n = 6, średnia ± błąd stand^^t^c^Twy)

Preparat	AUC 0-24 (ng* godz/ml)	Cmax (ng/ml)	T max (godz)	MRT (godz)
Przykład porównawczy 3	125.0±31.8	53.6 ± 12.5	1.3±0.2	2.4 ±0.4
Przykład 3	547.1 ±180.4	81.6 +14.81	3.95 ±1.1	6.30 ±1.0

(n = 4, średnia ± błąd standardowy) (4) Próba autopsji psów

Do próby użyto trzy samce psów gończych głodzone przez około 20 godzin. Na 2,4 i 6 godzin przed autopsjakażdy testowany preparat podawano im doustnie razem z 30 ml wody. Przed autopsją, zwierzętom uśmierconym przez podanie pentabarbitalu sodu upuszczono krew, otwierano brzuchy i określono miejsce w przewodzie pokarmowym, w którym znajdował się preparat (Tabela 19). Jelito cienkie podzielono na 5 segmentów, które oznaczono jako Smali int. 1,2,3,4 i 5, licząc od najwyższego segmentu.

Tabela 19

Lokalizacja w przewodzie pokarmowym (jelito cienkie podzielono na 5 segmentów)

	Pies nr	2 godz	4 godz	6 godz
Przykład porównawczy 3	4	okrężnica	okrężnica	okrężnica
	5	okrężnica	okrężnica	okrężnica
	6	jelito cienkie segment 1	okrężnica	okrężnica
Przykład 3	4	jelito cienkie segment 5	okrężnica	okrężnica
	5	okrężnica	okrężnica	okrężnica
	6	jelito cienkie segment 1	okrężnica	okrężnica

Wyniki

W próbie rozpuszczania in vitro, preparat z Przykładu porównawczego 3 (SR) i preparat z Przykładu 3 (SR) dały prawie identyczny obraz rozpuszczania (Tabela 14), lecz znacznie się różniły jeden od drugiego jeśli chodzi o wskaźnik żelowania (Tabela 17). Autopsja wykazała zasadniczo taką samą szybkość transportu w przewodzie pokarmowym dla preparatu z Przykładu 3 i preparatu z Przykładu porównawczego 3 (Tabela 19). Gdy te preparaty podano psom doustnie to stwierdzono, że stężenie leku w osoczu było wyraźnie lepiej podtrzymywane w czasie po podaniu preparatu z Przykładu 3 w porównaniu z preparatem z Przykładu porównawczego 3. Odnośnie preparatu z Przykładu porównawczego 3, stężenie w osoczu zmniejszyło się wyraźnie po 2 godzinach, w którym to czasie podany preparat przesunął się do dolnej części przewodu pokarmowego co wskazuje że lek był skutecznie uwalniany i absorbowany w dolnej części przewodu pokarmowego (Rysunek 15). Ponadto stwierdzono, że wartość C max po podaniu preparatu z Przykładu 3 nie wiele się różniła od wartości otrzymanej po podaniu preparatu z Przykładu porównawczego 3, to jednak wartość AUC dla preparatu pierwszego była około 4.4 razy większa czego powodem był przedłużony czas absorpcji (Tabela 18).

Przykład 4
Pd	80 (mg)
PVP K30	32
HCO-60	16
POLYOX303	240
Środek smarny	4
Nikardipina (Pd), PVP K30 i HCO-60 rozpuszczono w metanolu. Roztwór ten rozpylono

na POLYOX303 używając granulator ze złożem fluidalnym i otrzymano granulki. Granulki do175 026 dano do środka smarnego i otrzymaną kompozycję mieszano a następnie sprasowano, otrzymując tabletki o średnicy 9.5 mm i wadze 372 mg (zawartość Pd: 80 mg).

Przykład 5
Pd	80 (mg)
TC-5E	32
HCO-60	16
PEG6000	32
POLYOX303	240
Środek smarny	8
Środek fluidalny	4
Nikardipina (Pd), TC-5E i HCO-60 rozpuszczono w roztworze woda-metanol (1:9) i roztwór
suszono tezptyskowe. Do suchej mieszaniny dodano POLYOX303 i 4 mg równowartościowego środka smarnego i mieszaninę granulowano na sucho. Do granulek dodano 4 mg równowarteściewego środka smptnegejpkrównież środka fluidalnego i otrzymanąkemdozycję sprasowano otrzymując tabletki o średnicy 9.5 mm i wadze 412 mg (zawartość Pd: 80 mg).
Przykład 6 Pd	80 (mg)
TC-5E	32
Tween 80	32
PEG6000	32
POLYOX303	384
Środek smarny	11.2
Środek fluidalny	5.6
Nikprdipinp (Pd), TC-5E, HCO-60 i PEG6000 rozpuszczono w roztworze woda-metanol
(1:9) i roztwór suszono rezdtyskewo. Do suchego preparatu dodano POLYOX303 i 5.6 mg równoważnego środka smarnego i mieszankę granulowano na sucho. Do granulek w ten sposób
ottśympnycż dodano 5.6	mg tówneyarΐośclewcge środka smarnego jak również środka fluidal-
nego i otrzymaną kompozycję zmieszano i sprasowano otrzymując tabletki, każda o średnicy 11 mm i wadze 576.8 mg (zawartość Pd: 80 mg).
Przykład 7 Pd	89 (mg)
Tween 80	^4
PEG6000	32
POLYOX303	:32
Środek smarny	360
Środek fluidalny	5.7
Nikardipina (Pd), TC-5E i Tween 80 rozpuszczono w roztworze woda-metanol (1:9) i roz-

twór suszono reśprcskowo. Do tego wysuszonego preparatu dodano PEG6000, POLYOX303 i 5.7 mg równowartościowego środka smarnego i mieszaninę granulowano na sucho. Do granulek w ten sposób otrzymanych dodano 5.7 mg środka smarnego jak również środka f^dalnego i otrzymaną kompozycję zmieszano i sprasowano, otrzymując tabletki każda o średnicy 11 mm i wadze 585.1 mg (zawartość Pd: 80 mg).

Przykład 8

Pd i TC-5E rozpuszczono w roztworze weUp:mctpnel (1:9) i używając aparat do powlekania CHi-Coptct) tabletki otrzymane w Przykładzie 7 (Pd: 80 mg) pokryto składnikiem o natychmiastowym działaniu (Pd: 20 mg) otrzymując tabletki każda o wadze 625.1 mg (Pd. 100 mg).

Przykład 9

Pd i HPL-SL rozpuszczono w metanolu i tabletki otrzymane w Przykładzie 7 (Pd: 80 mg) pokryto, używając aparat do powlekania CHi-Ceatet), składnikiem o natychmiastowym działaniu Ced.· 20 mg) otrzymując tabletki każda o wadze 625.1 mg (Pd: 100 mg).

175 026

Przykład 10
Pd	80 (mg)
TC-5E	64
HCO-40	32
PEG6000	48
POLYOX303	344
Środek smarny	11.4
Środek fluidalny	5.7
Pd, TG-5E i HCO-40 rozpuszczono w roztworze woda-metanol (1:9) i roztwór wysuszono

rozpryskowo. Do tego suchego preparatu dodao PEG6000, POLYOX303 i 5.7 mg równowartościowego środka smarnego, jak również środka fluidalnego i otrzymaną kompozycję zmieszano i sprasowano, otrzymując tabletki każda o średnicy 11 mm i wadze 585.1 mg (zawartość Pd: 80 mg).

Przykład 11

Pd, TC-5E i HCO-40 rozpuszczono w roztworze woda-metanol (1:9) i roztwór wysuszono rozpryskowo. Do tego suchego preparatu dodano PEG6000, POLYOX303 i 5.7 mg równowartościowego środka smarnego, jak również środka fluidalnego i otrzymaną, kompozycję zmieszano i sprasowano, otrzymując tabletki każda o średnicy 11 mmi wadze 585.1 mg (zawartość Pd: 100 mg).

(1) Próba rozpuszczania

Próbę rozpuszczania przeprowadzono metodą łopatkową (szybkość łopatek 200 obrotów na minutę) według JP Dissolutloo Test Method 2, w oparciu o JP Disintigration Test Fluid 1. Pobieranie próbek prowadzono we wcześniej określonych odstępach czasu a Pd w każdej próbce oznaczono metodą UV (Tabela 14).

Wyniki z próby rozpuszczania preparatów z Przykładu 4 i 5 przedstawiono na rysunku 16.

Wyniki z próby rozpuszczania preparatów z Przykładu 6, Przykładu 7 i Przykładu 10 przedstawiono na rysunku 17.

(2) Próba dawkowania na psach

Samcom psów gończych (n = 6) podawano doustnie po 2 tabletki preparatu z Przykładu 5 lub po 2 tabletki preparatu z Przykładu 6 jeden raz dziennie w ciągu 4 kolejnych dni. Próbki krwi pobierano w uprzednio ustalonych okresach czasu i stężenie leku w osoczu oznaczono metodą HPLC/UV.

Wyniki

Oba preparaty z Przykładu 5 i 6, przy podawaniu raz dziennie, dały wysokie wartości C₂₄ „₀₍d (stężenie krwi po 24 godzinach od podania) i wysoką biodostępność.

Przykład 12

DF

PEG6000

POLYOX303

37.5 (mg)

37.5

75.0

Diklofenak (DF), PEG6000 i POLYOX303 zmieszano w moździerzu i kompozycję sprasowano, używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona i otrzymano tabletki o średnicy 7 mm i wadze 150 mg (DF: 37.5 mg).

Przykład porównawczy 4

DF 37.5 (mg)

POLYOX303 75.0

DF i POLYOX303 zmieszano w moździerzu i mieszaninę sprasowano, używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona i otrzymano tabletki o średnicy 6.0 mm i wadze 112.5 mg (zawartość DF: 37.5 mg).

(1) Próba rozpuszczania

Próbę rozpuszczania przeprowadzono metodą łopatkową (szybkość łopatek 200 obrotów na minutę) według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu o JP Disintigration Test Fluid 1. Pobieranie próbek prowadzono we wcześniej określonych odstępach czasu a DF w każdej próbce roztworu oznaczono metodą UV (Rysunek 18).

175 026 (2) Próba żelowania

Próbę żelowania przeprowadzono metodąłopatkową (szybkość łopatek 25 obrotów na minutę) według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu o JP Disintigration Test Fluid 1. Po czasie testowania to jest 2 godzinach tabletki wyjęto i zmierzono średnicę (D obs) części nie tworzącej żelu z wartości D obs w ten sposób znalezionej, obliczono wskaźnik żelowania (G) (Tabela 20).

Tabela 20

Wyniki z próby żelowania (n = 3, średnia ± błąd standardowy)

Preparat	Czas testowania (godz)	G (%)
Przykład 12	2	88.2± 1.1
Przykład porównawczy 4	2	37.0+4.6

(2) Próba dawkowania na psach

Samcom psów gończych (n = 6) głodzonym przez około 20 godzin podawano doustnie po 2 tabletki preparatu z Przykładu 12 (DF 37.5 mg) lub preparat z Przykładu porównawczego 4 (DF:

37.5 mg) razem z 30 ml wody. Próbki krwi pobierano w uprzednio ustalonych okresach czasu i stężenie leku w osoczu oznaczono metodą HPLC/UY (Tabela 21 i Rysunek 19).

Tabela 21

Próba dawkowania doustnego (w warunkach głodowania)

Preparat	AUC 0-24 (ng* godz/ml)	Cmax (ng/ml)	T max (godz)
Przykład porównawczy 4	5052 + 1357	1188 + 147	1.7 + 0.6
Przykład 12	8537+ 1941	1381±222	3.0 + 1.3

(n = 5, średnia ± błąd standardowy)

Wyniki

W próbie rozpuszczania in vitro, preparat z Przykładu 12 i preparat z Przykładu porównawczego 4 dały w zasadzie identyczny obraz rozpuszczania (rysunek 18), lecz znacznie się różniły jeden od drugiego jeśli chodzi o szybkość przenikania wody (wskaźnik żelowania) (Tabela 20). Gdy te preparaty podano psom doustnie to preparat z Przykładu 12 wykazywał stężenie we krwi wyraźnie przez dłuższy okres czasu, w porównaniu z preparatem z Przykładu porównawczego 4 (Rysunek 19). Dalej, wartość AUC dla Przykładu 12 była około 1.7 razy większa (Tabela 21) w porównaniu z Przykładem porównawczym 4. W ten sposób nwet dla diklofenak, który jest lekiem kwaśnym potwierdzono, że zastosowanie wynalazku przyniosło skuteczne przedłużenie działania, jak również absorpcję leku w dolnej części przewodu pokarmowego.

Przykład 13

DF 75 (mg)

PEG 75

POLYOX303 150

Diklofenak (DF), PEG6000 i POLYOX303 zmieszano w moździerzu i kompozycję prasowano, używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona i otrzymano tabletki, każda o średnicy 8.5 mm i wadze 300 mg (zawartość DF: 75 mg).

Przykład 14

DF 75 mg

PEG6000 75

POLYQX303 300

Diklofenak Na (DF), PEG6000 i POLYOX303 mieszano w moździerzu i kompozycję prasowano, używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona, otrzymując tabletki każda o średnicy 9.5 mm i wadze 450mg (zawartość DF: 75 mg).

175 026

Przykład 15 Famotidine 40 (mg)

PEG6000 30

POLYOX303 150

Środek smarny 2

Famotidine, PEG6000, POLYOX303 i środek smarny zmieszano i sprasowano, otrzymując tabletki każda o średnicy 8 mm i wadze 222 mg (zawartość famotidine: 40 mg).

Przykład 16

Barnidipine hydrochloride 1 5(mg)

TC-5E 30

HCO-40 5

PEG20000 00

POLYOX303 207

Środek smarny 3

Barnidipine hydrochloride, TC-5E i HCO-40 rozpuszczono w roztworze metanol-woda (9:1). Oddzielnie zmieszano PEG23033 i POLYOX303. Tąmieszaninę rozpylono z powyższym roztworem używając do tego granulatora ze złożem fluidalnym. Otrzymane w ten sposób granulki wysuszono i po dodaniu środka smarnego, kompozycję prasowano otrzymując tabletki każda o średnicy 9.0 mm i wadze 300 mg (zawartość barnidipine HCl: 15 mg).

Przykład 17

Amosulalol Hydrochloride 0 O^ng)

Pluronic F68 00

POLYOX303 196

Środek smarny 4

Amosulalol hydrochloride, Pluroic F68, POLYOX303 i środek smarny zmieszano, sproszkowano i zgranulowano na sucho. Następnie granulki sprasowano, otrzymując tabletki każda o średnicy 88.5 mm i wadze 280 mg (zawartość amosulalol hydrochloride: 40 mg).

Przykład 18

Tamusulosin hydrochloride 0.2 (mg)

D-Sorbit 17.8

Polyox WSRN-60K 180

Środek smarny 2

Tamusulosin hydrochloride, D-sorbit i PEO (Polyox WSR N-60K) zgranulowano na mokro z etanolem i wysuszono. Do wysuszonych granulek dodano środek smarny i otrzymanąkompozycję mieszano a następnie sprasowano, otrzymując tabletki każda o średnicy 8 mm i wadze 200 mg (zawartość tamusulosin hydrochloride: 0.2 mg).

Przykład 19

Indeloxazine hydrochloride 60 (mg)

Sacharoza 37

HPMC (93SH30333) 1880

Środek smarny 3

Indeloxazine hydrochloride, sacharozę, HPMC i środek smarny zmieszano i granulowano na sucho. Następnie granulki sprasowano, otrzymując tabletki każda o średnicy 9 mm i 280 mg (zawartość indeloxazine hydrochloride: 60mg).

Przykład 20

Formoterol fumarate 0.16 (mg)

Bezwodna maltoza 47.84

Carbopol 940 100

Środek smarny 2

Formoterol fumarate, bezwodną maltozę, Carbopol 940 i środek smarny zmieszano i otrzymaną kompozycję sprasowano, otrzymując tabletki każda o średnicy 7 mm i wadze 150 mg (zawartość Formoterol fumarate: 0.2 mg).

175 026

Przykład 21

AAP 100 tyag)

PEG600 200

PEO (Polyox WSR N-60K) 300

Paracetamol (AAP), PEG6000 i PEO (Polyox WSRN-60K o średnim ciężarze cząsteczkowym 200 milionów) mieszano w moździerzu i mieszaninę sprasowano używając prasy olejowej o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona, otrzymując tabletki każda o średnicy 11 mm i wadze 600 mg (zawartość AAP: 100 mg)

Przykład porównawczy 5

AAP 100(mg)

PEO (Polyox WSR N-60K) 300

AAP i PEO (Polyox WSR N-60K) mieszano w moździerzu i mieszaninę sprasowano, używając prasę olejową o ciśnieniu nacisku stempla 1 tona, otrzymując tabletki każda o średnicy 9 mm i wadze 400 mg (zawartość AAP: 100 mg).

(1) Próba rozpuszczania

Próbę rozpuszczania przeprowadzono metodą łopatkową (szybkość łopatek 200 obrotów na minutę) według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu o JP DIslntigratirn Test Fluid 2. Tabletki wyjmowano we wcześniej określonych odstępach czasu i AAP w każdej próbce roztworu oznaczono metodą UV.

(2) Próba żelowania

Próbę żelowania przeprowadzono metrdąłrpatkrwą (szybkość łopatek 25 obrotów na minutę) według JP Dissolution Test Method 2, w oparciu o JP Disintigration Test Fluid 2. Po 2 godzinach tabletki wyjęto i zmierzono średnicę (D obs) części nie tworzącej żelu. Z wartości D obs obliczono wskaźnik żelowania (G).

(2) Próba dawkowania na psach

Samcom psów gończych (n = 6) głodzonym przez około 20 godzin podawano doustnie preparat z Przykładu porównawczego 5 (AAP: 100 mg) albo preparat z Przykładu 20 (AAP: 100 mg), razem z 30 ml wody. Próbki krwi pobierano w uprzednio ustalonych okresach czasu i stężenie leku w osoczu oznaczono metodą HPLC/UV.

Wyniki

W próbie rozpuszczania in vitro, preparat z Przykładu porównawczego 5 i preparat z Przykładu 20 dawały w zasadzie identyczne wyniki rozpuszczania, lecz preparat z Przykładu 20 zawierający składnik hydrofilowy, dawał wskaźnik żelowania większy niż preparat z Przykładu porównawczego 5. Gdy te preparaty podano, odpowiednio, doustnie psom, stężenie leku w osoczu było wyraźnie lepiej podtrzymywane w przypadku preparatu z Przykładu 21 w porównaniu z preparatem z Przykładu porównawczego 5. Maksymalne stężenie (C max) leku w osoczu było w zasadzie równe stężeniu uzyskanemu po podaniu preparatu z Przykładu porównawczego 5, lecz wartości AUC i MRT były większe dla poprzedniego preparatu. Ponadto, stężenie leku we krwi, po podaniu preparatu z Przykładu 21 utrzymywało się na wysokim poziomie aż do 12 godzin.

Zastosowanie przemysłowe

Preparat według wynalazku absorbuje wodę ulegając w zasadzie całkowitemu żelowaniu podczas przebywania w górnej części przewodu pokarmowego a przechodząc w dół do dolnej części przewodu pokarmowego podlega stałej erozji i ciągłemu uwalnianiu leku przy dalszej erozji. Dlatego też preparat ten daje korzystne, przedłużone działanie leku nawet w okrężnicy, gdzie jest mała zawartość wody, co zapewnia trwałe uwalnianie leku przez około 5 do 18 godzin (około 12 do 24 godzin, jeśli brać pod uwagę uwalnianie w górnej części przewodu pokarmowego) i stąd, zapewnia stałe stężenie leku we krwi.

Ponieważ konwencjonalne preparaty o przedłużonym działaniu uwalniają leki jedynie w górnej części przewodu pokarmowego, czas trwania uwalniania wynosi najwyżej około 6 godzin a następne utrzymywanie stężenia we krwi zależy od biologicznego półtrwania określonego leku. W przeciwieństwie do tego preparat według wynalazku ma przedłużony czas działania leku. Zgodnie z tym, nawet gdy lek ma krótkie biologiczne półtrwanie i jego przedłużone

175 026 działanie było dotychczas uważane za trudne do osiągnięcia, to dostateczne stężenie we krwi można utrzymywać przez okres dłuższy niż 12 godzin.

I tak, preparat według wynalazku jest zdolny do podtrzymywania skuteczności leku a ilość podawanego leku może być zmniejszona. Ponadto, uboczny efekt działania leku można zredukować przez stłumienie szybkiego wzrostu stężenia leku we krwi i utrzymywanie stałego stężenia leku we krwi.

Jak pokazano w przykładach opisanych wyżej, obecny wynalazek umożliwia przedłużenie absorpcji różnych typów leków takich jak paracetamol, który jest lekiem obojętnym, nikardipina, który jest lekiem zasadowym i diklofenak, który jest lekiem kwaśnym. Dlatego też, obecny wynalazek dostarcza technologii farmaceutycznej o dużej uniwersalności nie zależnej od własności fizycznych leku.

175 026

175 026

Rys. 2

PEG (%)

Rys. 3

100

Brak D-Mannitol _{Glicyna Ρ}ν?Κ3ΰ pegsoco D-Sorbit . . Laktoza dodatku

175 026

Rozpuszczenie (%; Rozpuszczenie (%)

POLYOX3O3

Omg

Q m $ 1 0 0 mę i 5 0 m s 3 0 O :n ?

Czas (godz)

Rys. 5

4 m z

G m z i 2 O m 5

6 0 Z

O O m z 240w5

2 0 m 3

Czas (godz)

175 026

Rys. 6

Rozpuszczenie (%) Rozpuszczenie (%)

Czas (godz)

Rys. 7

Czas (godz)

175 026

Rys. 8

Wskaźnik żelowania (%) Rozpuszczenie (%)

Czas (godz)

175 026

Rys. 10

Poziom osocza (ng/ml)

Czas (godz)

175 026

Rys. 11

Rozpuszczenie (%) Rozpuszczenie (%)

Czas (godz)

Czas (godz)

175 026

Rozpuszczenie (%) Poziom _{osocza (ng/ml)}

Czas (godz)

porównawczy 3 3

Czas (godz)

175 026

Rys. 15

Rozpuszczenie (%) _Pozlom _o3ooza <_ng/nl)

Czas (godz)

Przykład 4 Przykład 5

Czas (godz)

175 026

Rozpuszczenie (%) Rozpuszczenie (%)

Czas (godz)

Rys. 18

Czas (godz)

175 026

Rys. 19

Poziom osocza (ng/ml)

Czas (godz)

175 026

Rys. 1

Wskaźnik żelowania (%)

Czas (godz)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Preparat typu hydrożelu o przedłużonym działaniu do podawania doustnego zawierający lek, dopuszczalną farmakologicznie hydrofilową zasadę i dopuszczalny farmakologicznie polimer tworzący hydrożel, znamienny tym, że zawiera (1) co najmniej jeden lek w ilości nie większej niż 85% wagowych w przeliczeniu na cały preparat, (2) dodatek stanowiący hydrofilową zasadę w ilości 5-80% wagowych w przeliczeniu na cały preparat, przy czym dodatek ten jest co najmniej jednym dodatkiem mającym rozpuszczalność taką, że objętość wody wymagana dla rozpuszczenia 1 grama tego dodatku jest nie większa niż 5 ml i (3) polimer tworzący hydrożel, w ilości 10-95% wagowych w przeliczeniu na cały preparat, przy czym polimer tworzący hydrożel jest albo polimerem o średnim ciężarze cząsteczkowym nie mniejszym niż 2 000 000 albo polimerem o lepkości nie mniejszej niż 1000 cps zmierzonej dla 1% stężenia w wodzie w 25°C, albo mieszaniną dwóch albo kilku takich polimerów, a całkowita zawartość składników (1), (2) i (3) wynosi 100%.
2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatek który zapewnia przenikanie wody do rdzenia preparatujest co najmniej jednym dodatkiem mającym rozpuszczalność taką, że objętość wody wymagana dla rozpuszczenia 1 grama tego dodatku jest nie większa niż 4 ml.
3. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że polimer tworzący hydrożel obejmuje co najmniej jeden polioksyetylen.
4. 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera (1) co najmniej jeden lek w ilości nie większej niż 80% wagowych licząc na całkowity preparat, (2) dodatek który zapewnia przenikanie wody do rdzenia preparatu w ilości od 5 do 60% wagowych licząc na cały preparat i (3) polimer tworzący hydrożel w ilości od 15 do 90% wagowych licząc na cały preparat.
5. 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, żejako lek zawiera chlorowodorek nikardipiny.
6. 6. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatek który zapewnia przenikanie wody do tabletki jest co najmniej jednym dodatkiem mającym takąrozpuszczalność, że objętość wody wymagana do rozpuszczenia 1 grama tego dodatku jest nie większa niż 2 ml.
7. 7. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że polimerem tworzącym hydrożel jest polioksyetylen, hydroksypropyloceluloza albo hydroksymetyloceluloza.
8. 8. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera polimer tworzący hydrożel w ilości nie mniejszej niż 70 mg na jedną tabletkę.

   * * *