HU226456B1 - Sustained-release hydrogel preparation - Google Patents

Description

A találmány nyújtott hatóanyag-leadású készítményre vonatkozik, amely a hatóanyagot egy hosszabb idő alatt adja le. Közelebbről a találmány olyan hidrogél típusú, nyújtott hatóanyag-leadású készítményre vonatkozik, amely a hatóanyagot kielégítően nemcsak a felső emésztőcsatornában, hanem az alsó emésztőcsatornában is, közelebbről a vastagbélben adja le.

Számos hidrogél típusú készítményt javasoltak már a szakirodalomban hatóanyagok nyújtott leadása céljából. Például a JP-A-62-120315 számú szabadalmi bejelentésben ismertetett készítményt úgy állítják elő, hogy egy hatóanyagot, egy hidrogélképző vízoldható polimert és egy bélben oldódó bevonóbázist fröccsöntenek (leírásunkban a „JP-A” kifejezés „nem vizsgált, közzétett japán szabadalmi bejelentést” jelent). A JP-A-63-215620 számú szabadalmi bejelentés olyan hidrogél típusú készítményt ismertet, amely egy hatóanyagot és egy vízoldható polimert tartalmazó magból és egy bázisként vízoldható polimert tartalmazó külső rétegből áll. Az US 4 968 508 számú dokumentumban nyújtott hatóanyag-leadású készítményhez olyan mátrixösszetételt írnak le, amely egy hatóanyagot, egy hidrofil polimert és egy bélben oldódó polimert tartalmaz. A Database WPI, Week 6800, Derwent publications Ltd., London, GB; AN 66-15751 & JP-B-40-2053 irodalmi helyen szemcsézett tablettát írnak le hatóanyag-leadás céljára, amely tartalmaz egy hatóanyagot, egy etilén-oxid-polimert és egy hidrofil anyagot. (Leírásunkban a „JP-B kifejezés „vizsgált japán szabadalmi publikációt” jelent.) Az EP 387 782 számú szabadalmi leírásban nifedipintartalmú szilárd, szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerkészítményt ismertetnek, amely tartalmaz egy hidrofilizálószert és legalább egy késleltetőszert. Valamennyi említett készítmény azonban arra szolgál, hogy a hatóanyagot folyamatosan adja le, miközben az adagolt készítmény a felső emésztőcsatornában marad, főként a gyomorban és a vékonybélben, a készítmény nem szolgál arra, hogy a hatóanyagot az alsó emésztőcsatornában, leginkább a vastagbélben adja le, ahol kevés víz található. Tehát az említett nyújtott hatóanyag-leadású készítményeknek az a célja, hogy a hatóanyag az emésztőcsatornában történő haladás során szívódjon fel, és a felső emésztőcsatornában történő hatóanyag-leadás és -felszívódás mértékének döntő befolyása van a hatóanyag biohasznosulására. Általában elterjedt nézet szerint a hatóanyag-leadás a vastagbélben nehezen képzelhető el, mivel ott kevés a víz, és a bél tartalmának hatása miatt is. Valójában csak elszórt kutatásokat végeztek a hatóanyag vastagbélben történő leadásával kapcsolatban [lásd Pharm. Tech. Japan 8 (1), (1992), 41],

Ezenkívül egy hatóanyag biológiai felezési ideje önmagában is rendkívül jelentős tényező egy nyújtott hatóanyag-ieadású készítmény megalkotásánál. Általában úgy vélik, hogy nehéz egy jelentősen nyújtott hatóanyag-leadású készítményt előállítani olyan hatóanyagból, amelynek rövid a felezési ideje [lásd The Pharmaceuticals Monthly 25 (11), (1983), 29],

A nyújtott hatóanyag-leadással kapcsolatosan vizsgálataink során felismertük, hogy lehetséges egy hatóanyag vastagbélben történő leadása, ahol kevés a víz, oly módon, hogyha olyan készítményt állítunk elő, amely víz abszorbeálására képes a magjában, és ezáltal a felső emésztőcsatornában, például a gyomorban és a vékonybélben történő tartózkodás alatt teljes gélesedésre képes, majd gél formában halad tovább az alsó emésztőcsatornába. A találmány ezen a felismerésen alapul.

A találmány tárgya tehát hidrogél típusú nyújtott hatóanyag-leadású készítmény, amely (1) egy vagy több hatóanyagot, (2) egy, a víznek a készítmény magjába történő behatolását elősegítő adalékot és (3) egy hidrogén alkotó polimert tartalmaz, amely készítmény a felső emésztőcsatornában, így a gyomorban és vékonybélben történő tartózkodása alatt lényegében teljesen géllé alakul, és képes a hatóanyag vastagbélben történő leadására.

Azon a kifejezésen, hogy a „készítmény lényegében teljesen géllé alakul”, leírásunkban azt az állapotot értjük, amelyben a készítmény legalább kb. 70%-a, előnyösen legalább kb. 80%-a géllé alakul.

A találmány tárgya tehát hidrogélt képző, nyújtott hatóanyag-leadású készítmény tabletta vagy kapszula formájában orális adagolás céljára, amely készítmény

a) gélesedési indexe 70% vagy ennél nagyobb, és

b) az alábbiakat tartalmazza:

(1) legalább egy hatóanyagot, amelynek teljes mennyisége legfeljebb 85 tömeg% a készítmény összes tömegére vonatkoztatva, (2) legalább egy, a víznek a készítménybe történő behatolását elősegítő adalékot, amelynek oldékonysága olyan, hogy 1 g adalék feloldásához szükséges víz térfogata legfeljebb 5 ml, és az adalék teljes mennyisége a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 5-80 tömeg%, és (3) legalább egy hidrogélt alkotó polimert, amelynek átlagos molekulatömege legalább 2 000 000 vagy viszkozitása legalább 1000 cps 1%-os vizes oldatban 25 °C-on mérve, és a hidrogélt alkotó polimer összes mennyisége a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 10-95 tömeg%, és legalább 70 mg egy tablettában vagy egy kapszulában.

Mivel a vastagbél is használható felszívódási helyként, a találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású készítménnyel a hatóanyag felszívódási periódusa jelentős mértékében megnövelhető, és tartós hatóanyagkoncentráció alakul ki a vérben. A találmány szerinti készítmény tehát vizet vesz fel, míg a felső emésztőcsatornában tartózkodik, és így lényegében teljes gélesedés megy végbe, majd ezután lefelé halad az alsó emésztőcsatornában, miközben felülete állandóan eróziót szenved, és további erózió révén folytatódik a hatóanyag-leadás az alsó emésztőcsatornában. Ez azt eredményezi, hogy elnyújtott és elegendő hatóanyagfelszívódás érhető el a vastagbélben is, ahol pedig kevés víz található.

A következőkben részletesen ismertetjük a találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású készítményt.

HU 226 456 Β1

A találmány szerinti készítményben felhasználható egy vagy több hatóanyag minősége nincs különösebb korlátok közé szorítva, feltéve, hogy a hatóanyag alkalmas nyújtott leadású rendszerben.

Néhány reprezentatív hatóanyagot az alábbiakban sorolunk fel: gyulladásgátló, lázcsillapító, görcsoldó és/vagy fájdalomcsillapító szerek, például indometacin, diklofenak, diklofenak-Na, kodein, ibuprofen, fenilbutazon, oxifenbutazon, mepirizol, aszpirin, etenzamid, acetaminofen, aminopirin, fenacetin, szkopolamin-butíl-bromid, morfin, etomidolin, petazocin, fenoprofenkalcium és hasonlók; tuberkulózisellenes szerek, például izoniazid, etambutol-hidroklorid és hasonlók; szívérrendszerre ható gyógyszerek, például izoszorbid-dinitrát, nitroglicerin, nifedipin, barnidipin-hidroklorid, nikardipin-hidroklorid, dipiridamol, amrinon, indenololhidroklorid, hidrazin-hidroklorid, metildopa, furoszemid, spironolakton, guanetidin-nitrát, reszerpin, amoszulalol-hidroklorid és hasonlók; antipszichotikus szerek, például klórpromazin-hidroklorid, amitriptilin-hidroklorid, nemonaprid, haloperidol, moperon-hidroklorid, perfenazin, diazepam, lorazepam, klórdiazepoxid és hasonlók; antihisztamin szerek, például klórfeniramin-maleát, difenhidramin-hidroklorid és hasonlók; vitaminok, például tiamin-nitrát, tokoferol-acetát, cikotiamin, piridoxal-foszfát, kobamamid, aszkorbinsav, nikotinamid és hasonlók; köszvényellenes szerek, például allopurin, kolkicin, probenecid és hasonlók; hipnotikus nyugtatok, például amobarbitál, bróm-valeril-karbamid, midazolam, klorál-hidrát és hasonlók; daganatellenes szerek, például fluor-uracil, karmofur, aklarubicin-hidroklorid, ciklofoszfamid, tiotepa és hasonlók; vértolulásellenes szerek, például fenil-propanol-amin, efedrin és hasonlók; antidiabetikumok, például acetohexamid, inzulin, tolbutamid és hasonlók; vizelethajtók, például hidroklór-tiazid, politiazid, triamterén és hasonlók; hörgőtágítók, például aminofillin, formoterol-fumarát, teofillin és hasonlók; köhögésellenes szerek, például kodein-foszfát, noszkapin, dimemorfan-foszfát, dextrometorfán és hasonlók; szívritmuszavar kezelésére szolgáló szerek, például kinidin-nitrát, digitoxin, propafenon-hidroklorid, prokainamid és hasonlók; helyi érzéstelenítők, például etil-amino-benzoát, lidokain, dibukain-hidroklorid és hasonlók; epilepsziaellenes szerek, például fenitoin, etoszuximid, primidon és hasonlók; szintetikus mellékvese-szteroidok, például hidrokortizon, prednizolon, triamcinolon, betametazon és hasonlók; az emésztőrendszerre ható szerek, például famotidín, ranitidin-hídrokloríd, cimetidin, szukralfát, szulpirid, teprenon, plaunotol és hasonlók; a központi idegrendszerre ható szerek, például indeloxazin, idebenon, tiapridin-hidroklorid, bifemelan-hidroklorid, kalcium-hopantenát és hasonlók; hiperlipémiát kezelő szerek, például pravasztatin-nátrium és hasonlók; vagy antibiotikumok, például ampicillin-ftalidil-hidroklorid, cefotetán, jozamicin és hasonlók. A felsorolt hatóanyagok közül egy tipikus hatóanyag a nikardipin-hidroklorid. Rövid felezési idővel rendelkező hatóanyagok is használhatók. A hatóanyag mennyisége bármely gyógyászatilag hatékony mennyiség lehet, általában azonban 85 tömeg% alatti, előnyösen 80 tömeg% alatti a készítmény összes tömegére vonatkoztatva.

Annak érdekében, hogy a hatóanyagok könnyen felszívódhassanak a vastagbélből, ahol kicsi a víztartalom, előnyös, ha előre javítjuk oldékonyságukat. Minden olyan ismert hatóanyagoldékonyság-javító eljárás alkalmazható, amely hidrogél készítmények esetén szóba jöhet. Az ilyen eljárások közül (oldhatóvá történő kezelés) a következőket említhetjük: azt az eljárást, amely abból áll, hogy egy felületaktív anyagot adagolunk, ilyenek például polietoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, poli(oxi-etilén)-szorbitán hosszú szénláncú zsírsav-észterek, polietoxi-polipropoxi-glikolok, szacharóz-zsírsav-észterek és hasonlók, és azt az eljárást, amely abból áll, hogy a hatóanyagból és egy szolubilizálóanyagból, például polimerből szilárd diszperziót készítünk. A polimer lehet például vízoldható polimer, például hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC), poli(vinil-pirrolidon) (PVP), polietilénglikol (PEG) vagy hasonlók, vagy egy bélben oldódó polimer, például karboxi-metiletil-cellulóz (CMEC), hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát (HPMCP), metil-metakrilát metakrilsav kopolimer (Eudragil L és S, a Rohm & Haas cég által forgalmazott termék neve). Amikor a hatóanyag bázisos anyag, akkor úgy is eljárhatunk, hogy egy szerves savat, például citromsavat, borkősavat vagy hasonlót adagolunk. Szükség esetén azt az eljárást is alkalmazhatjuk, amely abból áll, hogy oldható sót képzünk, vagy azt, amely szerint ciklodextrin vagy hasonló anyag felhasználásával kelátot képzünk. Ezek a szolubilízáló módszerek szükség esetén módosíthatók az adott hatóanyag függvényében [lásd „Recent Manufacturing Pharmacy Technique and its Application Γ, Isamu Utsumi és munkatársai, Medicinái Journal, 157-159 (1983); és „Pharmacy Monograph No. 1, Bioavailability, Tsuneji Nagai és munkatársai, Softscience Co., 78-82 (1988)].

Az említett eljárások közül előnyös a szilárd diszperzió készítése a hatóanyagból és egy szolubilizálószerből (lásd JP-A-56-49314 számú szabadalmi bejelentés és a 2460667 számú francia szabadalmi leírás).

Az az adalék anyag, amely lehetővé teszi, hogy a víz behatoljon a találmány szerinti készítmény magjába (ezt az adalékot, amely a víznek a készítménymagba történő behatolását biztosítja, a továbbiakban „hidrofil bázis’-nak nevezzük), olyan, hogy 1 gramm hidrofil bázis feloldásához szükséges víz ne legyen több, mint 5 ml, előnyösen ne legyen több, mint 4 ml 20±5 °C hőmérsékleten. Minél nagyobb a hidrofil bázis vízoldhatósága, annál hatékonyabban segíti elő ez a bázis a víznek a készítmény magjába történő bejutását. A hidrofil bázisok közül többek között a következők használhatók: erősen hidrofil polimerek, például polietilénglikol (PEG, például PEG400, PEG1500, PEG4000, PEG6000 és PEG20 000, ezek a Nippon Oils and Fats Co. termékei), vagy a poli(vinil-pirrolidon) (PVP, például PVP K30, amely a BASF márkaneve), cukoralkoholok, például D-szorbit, xilit és hasonlók, cukrok, például szacharóz, vízmentes maltóz, D-fruktóz, dextrán (például dextrán 40), glükóz és hasonlók, felületaktív anyagok, például polietoxi-hidrogénezett ricinusolaj

HU 226 456 Β1 (például HCO, például a BASF által Cremophor RH40 néven forgalmazott termék, vagy a Nikko Chemicals Co. által HCO-40 vagy HCO-60 néven forgalmazott termék), polietoxi-polipropoxi-glikol (például Pluronic F68, amelyet az Asahi Denka Kogyo K. K. cég gyárt), polietoxi-szorbitán nagy molekulatömegű zsírsav-észter (Tween, például Tween 80, a Kanto Kagaku K. K. cég terméke) és hasonlók; sók, például nátriumklorid, magnézium-klorid és hasonlók; szerves savak, például citromsav, borkősav és hasonlók, aminosavak, például glicin, β-alanin, lizin-hidroklorid és hasonlók; és aminocukrok, például meglumin.

Előnyös a PEG6000, a PVP, a D-szorbit és még néhány más anyag.

Az ilyen hidrofil bázis koncentrációja a hatóanyag jellemzőitől (oldékonyság, gyógyászati hatás stb.) és a hatóanyag-tartalomtól, a hidrofil bázisnak magának az oldhatóságától, az alkalmazott hidrogélképző polimer jellemzőitől, a beteg adagoláskor! állapotától és egyéb tényezőktől függ. A koncentráció azonban előnyösen olyan, hogy elegendő ahhoz, hogy a készítmény a felső emésztőcsatornában való tartózkodás időtartama alatt lényegében teljesen gélesedjen. A készítmény eltérő időtartamig van a felső emésztőcsatornában, az egyedtől és a fajtól függően, de általában adagolás után kb. 2 óráig kutya esetében, és adagolás után kb. 4-5 óráig ember esetében [lásd Br. J. Clin. Pharmac., (1988) 26, 435-443]. Emberi adagolás céljából ez a koncentráció előnyösen olyan, hogy kb. adagolás után

4- 5 óra alatt jöjjön létre a lényegében teljes gélesedés. A hidrofil bázis aránya tehát általában a készítmény összes tömegének kb. 5-80 tömeg%-a, előnyösen kb.

5- 60 tömeg%-a.

Ha a hidrofil bázistartalom túl alacsony, nem megy végbe a készítmény magjában a szükséges gélesedés, és így a hatóanyag vastagbélben történő leadása tökéletlenné válik. Másrészt, ha a hidrofil bázistartalom túl nagy, a gélesedés rövidebb idő alatt végbemegy, de a keletkező gél annyira törékennyé válik, hogy a hatóanyag leadása túl gyors, tehát nem biztosított az elegendően elnyújtott hatóanyag-leadás. Ezenkívül mivel a bázis mennyisége nagy, a termék is túlságosan terjedelmes lesz.

A fentebb említett hidrogélképző polimernek olyan fizikai tulajdonságokkal, beleértve a viszkozitást géles állapotban is, kell rendelkeznie, amelyek lehetővé teszik, hogy a találmány szerinti készítmény formáját többé-kevésbé megtartsa, miközben lefelé halad az alsó emésztőcsatornába, nevezetesen a vastagbélbe, és így ellenálljon az emésztőcsatorna az élelmiszer emésztésével kapcsolatos összehúzó erejének.

A találmány szerinti készítménynél alkalmazható hidrogélképző polimer előnyösen olyan polimer, amelynek gélesedés közben nagy a viszkozitása, például különösen előnyös az olyan polimer, amelynek viszkozitása nem kisebb, mint 1000 cps 1%-os vizes oldatban 25 °C-on.

A találmány szerint alkalmazható hidrogélképző polimer előnyösen egy viszonylag nagy molekulatömegű anyag, nevezetesen olyan polimer, amelynek átlagos molekulatömege nem kisebb, mint 2*10®, előnyösen nem kisebb, mint 4*10®. A polimer tulajdonságai a polimer molekulatömegétől függnek.

Az ilyen polimerek közül példaként a következőket említjük; poli(etilén-oxid) (PEO), amelynek molekulatömege nem kisebb, mint 2*10® [például Polyox WSR-303 (amelynek átlagos molekulatömege 7*10®, viszkozitása 7500-10 000 cps 1%-os vizes oldatban 25 °C-on), vagy a Polyox WSR Coagulant (amelynek átlagos molekulatömege 5*10®, viszkozitása 5500-7500 cps a fentiekkel azonos körülmények között), vagy a Polyox WSR-301 (amelynek átlagos molekulatömege 4*10®, viszkozitása 1650-5500 cps a fentiekkel azonos körülmények között), vagy a Polyox WSR-N-60K, amelynek átlagos molekulatömege 2*10®, viszkozitása 2000-4000 cps, 2%-os vizes oldatban 25 °C-on), az említett márkanevek valamennyien a Union Carbide Co. cég márkanevei]; hidroxi-propil-metilcellulóz (HPMC) [például Metolose 90SH100000, amelynek viszkozitása 4100-5600 cps 1%-os vizes oldatban 20 °C-on, vagy a Metolose 90SH500000, amelynek viszkozitása 2900-3900 cps a fentiekkel azonos körülmények között, vagy a Metolose 90SH300000, amelynek viszkozitása 25 0000-35 000 cps 2%-os vizes oldatban 20 °C-on, az említett termékek a Shin-Etsu Chemicals Co. cég márkanevei]; nátrium-karboxi-metil-cellulóz (CMC-Na) [például a Sanlose F-150MC (amelynek átlagos molekulatömege 2*10®, viszkozitása 1200-1800 cps 1%-os vizes oldatban 25 °C-on), vagy a Sanlose F-1000MC (amelynek átlagos molekulatömege 42*10⁴, viszkozitása 8000-12000 cps azonos körülmények között), vagy a Sanlose F-300MC, (amelynek átlagos molekulatömege 3*10⁵, viszkozitása 2500-3000 cps a fentiekkel azonos körülmények között), az utóbb említett termékek a Nippon Seishi Co., Ltd. cég márkanevei]; hidroxi-etil-cellulóz (HEC) [például Heterociklusos Daicel SE850 (amelynek átlagos molekulatömege 148*10⁴, viszkozitása 2400-300 cps 1%-os vizes oldatban 25 °C-on), vagy a HEC Daicel SE900 (amelynek átlagos molekulatömege 156*10⁴, viszkozitása 4000-5000 cps a fentiekkel azonos körülmények között), ez utóbbi termékek a Daicel Chemical Industries által forgalmazott termékek]; vagy a karboxi-vinil-polimerek [például a Carbopol 940 (amelynek átlagos molekulatömege kb. 25* 10⁵, ez a B. F. Goodrich Chemical Co. terméke)], és folytathatnánk a sort.

Előnyös a PEO, amelynek átlagos molekulatömege nem kisebb, mint 2*10®. Amikor a hatóanyag hosszú ideig tartó, például több mint 12 órán keresztül tartó folyamatos leadása a cél, akkor előnyös az olyan polimer, amelynek nagy a molekulatömege, előnyösen átlagos molekulatömege nem kisebb, mint 4*10®, vagy nagy a viszkozitása, előnyösen nem kisebb, mint 3000 cps 1%-os vizes oldatban 25 °C-on.

A fentiekben definiált hidrogélképző polimer alkalmazható önmagában vagy két vagy több fentiekben felsorolt hidrogélképző polimer keveréke formájában. Két vagy többféle bármely olyan polimer keveréke is használható, ahol a keverék jellemzői megfelelnek a találmány szempontjából.

HU 226 456 Β1

Annak érdekében, hogy a hatóanyag leadását az emberi vastagbélben biztosítsuk, az szükséges, hogy a gélesedési folyamaton keresztülment készítmény egy része megmaradjon a vastagbélben legalább 6-8 órával, előnyösen legalább 12 órával az adagolás után is.

Annak érdekében, hogy ilyen típusú hidrogél típusú készítményt kapjunk, bár a tulajdonságok függenek a készítmény térfogatától, a polimer fajtájától, valamint a hatóanyag és a víznek a készítmény magjába való behatolását biztosító adalék anyag tulajdonságaitól és fajtájától, általában előnyös, ha a készítmény 10-95 tömeg⁰/,, előnyösen 15-90 tömeg% hidrogélképző polimert tartalmazzon a 600 mg-nál kisebb tömegű készítmény tömegére vonatkoztatva, és hogy egy készítmény (például 1 tabletta vagy kapszula) ne tartalmazzon 70 mg-nál, előnyösen 100 mg-nál kevesebb hidrogélképző polimert készítményenként. Ha a polimer mennyisége ennél az említett szintnél kevesebb, a készítmény nem bírja ki az emésztőcsatornában fellépő eróziót elegendően hosszú ideig, és így nem lehet elérni egy megfelelően hosszú ideig tartó hatóanyag-leadást.

A hidrofil bázis és a hidrogélképző polimer (ez utóbbit a továbbiakban hidrogélképző bázisnak nevezzük) típusára és arányaira vonatkozólag a következő kísérleteket végeztük.

Kísérleti példa (a hidrofil bázis és a hidrogélképző bázis típusának és arányainak meghatározása) (1) A találmány szerinti hidrogél típusú, nyújtott hatóanyag-leadású készítmény gélesedésének időbeni lezajlása

Minta

100 tömegrész Polyox303 WSR-303 hidrogélképző bázist (a továbbiakban POLYOX303-nak nevezzük) és 150 tömegrész PEG6000 hidrofil bázist egy mozsárban összekeverünk. A kapott keveréket olajprést alkalmazva préseljük, a préselési nyomás 1 tonna per szerszám, és így egyenként 8,0 mm átmérőjű, 200 mg tömegű tablettát állítunk elő.

Gélesedési teszt

A XII Japán Gyógyszerkönyv (a továbbiakban „JP”nek nevezzük) Szétesés Teszt Folyadék 2 módszert alkalmazzuk, gélesedési vizsgálatot végzünk a JP 2-es számú oldódási teszt módszerrel (keverőlapátos módszer), a keverőlapát sebessége 25 fordulat/perc. Előre meghatározott időtartamonként a tablettából mintát veszünk, a gélréteget eltávolítjuk, és megmérjük annak a résznek az átmérőjét, amelyből nem keletkezett gél (ez a D obs). Ebből a D obs értékből kiszámítjuk a G gélesedési indexet (1. táblázat, 1. ábra, 1. számú egyenlet).

Leírásunkban a „gélesedési index” a tablettának azt a százalékban kifejezett részét jelenti, amely gélesedett. A gélesedési index kiszámításának módszere nincs különösebb korlátok közé szorítva, a következőkben példaként megemlítünk egy számítási módszert.

Tehát a vizsgált tablettát egy előre meghatározott ideig nedvesítjük, majd megmérjük annak a résznek a térfogatát (vagy tömegét), amelyből nem keletkezett gél, és az eredményt kivonjuk a tabletta vizsgálat előtt mért térfogatából (vagy tömegéből).

Pontosabban az előre meghatározott ideig nedvesített tablettából a gélréteget eltávolítjuk, majd megmérjük annak a résznek az átmérőjét (vagy vastagságát), amelyből nem keletkezett gél, majd az 1. számú egyenlet segítségével kiszámítjuk a gélesedési indexet. A gélesedési indexet kiszámíthatjuk ezenkívül a 2. számú egyenlettel is.

Úgy is eljárhatunk, ha figyelembe vesszük a gélréteg és a nem géles rész közötti szilárdságkülönbséget, hogy feltételezzük, hogy előre meghatározott nyomás alatt keletkező átmérő (vagy vastagság) megfelel a nem gélesedő rész átmérőjének (vagy vastagságának), és így az 1. számú egyenlet segítségével kiszámítjuk a gélesedési indexet.

1. táblázat

A gélesedési vizsgálat eredményei

A vizsgálat időtartama (h)	D obs (mm)	G (%)
0	8,0±0,0	0
0,5	6,8±0,03	37,9±0,7
1,0	5,8±0,2	61,1±1,8
2,0	4,0±0,05	87,9±0,4
3,0	2,0±0,0	98,4±0,0
4,0	0,0	100
5,0	0,0	100

(n=3, átlag tstatisztikus hiba)

1. számú egyenlet (D obs)³ gélesedési index (G, %) (1--—)χ100 (D ini)³

D obs= annak a résznek az átmérője, amely a vizsgálat elindítása után nem gélesedett

D ini= a készítmény átmérője a vizsgálat elvégzése előtt

A következő eredményeket kaptuk:

A hidrofil bázisként PEG6000-et tartalmazó hidrogél tabletta gélesedik, oly módon, hogy a magátmérő fokozatosan lényegében állandó sebességgel csökken. A vizsgálat megkezdése után 2 órával a hidrogél tabletta lényegében gélesedett (nem kevesebb mint 80%-ban).

(2) Hidrofil bázistartalom A mintát az alábbiak szerint állítjuk elő:

100 tömegrész POLYOX303 hidrogélképző bázist különböző arányban 0 és 150 tömegrész között elkeverünk PEG6000 hidrofil bázissal egy mozsárban, majd olajpréssel 1 tonna per szerszám préselési nyomással préseljük, és így olyan tablettákat állítunk elő,

HU 226 456 Β1 amelyek egyenként 8,0 mm átmérőjűek és 200 mg tömegűek.

A gélesedési vizsgálatot JP Szétesés Vizsgáló 2. számú Folyadék alkalmazásával végezzük a JP 2. számú oldódási vizsgálati módszerrel (keverölapátos módszer). A keverőlapát sebessége 25 fordulat/perc. A tablettákat előre meghatározott intervallumokban kivesszük, a gélréteget lekaparjuk, és megmérjük annak a résznek az átmérőjét (D obs), amelyből nem képződött gél. A D obs értékből kiszámítjuk a G gélesedési indexet (lásd a 2. táblázatot és a

2. ábrát).

2. táblázat

A gélesedési vizsgálat eredményei

Keverési arány POLYOX303:PE G6000	G (%)
2h	4h
100:0	29,7±2,9	50,0±1,4
100:5	44,2±5,2	78,0±2,1
100:10	52,3±2,5	83,9±0,5
100:15	84,6±0,5	91,2±2,0
100:25	84,6±0,6	N.T.
100:50	85,2±0,6	N.T.
100:100	87,1±0,2	N.T.
100:150	87,9±0,4	100,0±0,0

N.T.=nem vizsgáltuk (n=3, átlag tstatisztikus hiba)

A következő eredményeket kapjuk:

Azt tapasztaljuk, hogy ha 15 tömegrész PEG6000 hidrofil bázist adagolunk (a tabletta tömegének 13,0%-a), akkor 2 óra alatt a gélesedés nem kevesebb mint 80%. Ezenkívül azt tapasztaljuk, hogy ha 10 tömegrész PEG6000 hidrofil bázist alkalmazunk (a tabletta tömegének 9,1%-a), akkor 4 óra alatt a gélesedés nem kevesebb mint 80%.

(3) A hidrofil bázisok vizsgálata

100 tömegrész POLYOX300 hidrogélképző bázist 100 tömegrész különböző hidrofil bázissal egy mozsárban elkeverünk, majd a kapott keveréket olajprésen 1 tonna/szerszám préselési nyomással préseljük, és így 8,0 mm átmérőjű és 200 mg tömegű tablettákat állítunk elő.

A gélesedési vizsgálatot a következőképpen végezzük:

A JP 2. számú szétesési vizsgálati folyadékot alkalmazva a JP 2. számú oldódási vizsgálatot végezzük (keverőlapátos módszer). A keverőlapát sebessége 25 fordulat/perc. A vizsgálat megkezdése után 2 órával a tablettákat kivesszük, a gélréteget lekaparjuk, és megmérjük annak a résznek az átmérőjét (D obs), amelyből nem képződött gél. A D obs értékből kiszámítjuk a G gélesedési indexet (lásd a 3. táblázatot és a

3. ábrát).

3. táblázat

Különböző adalékok oldhatóságának hatása a gélesedési indexre

Adalék	Oldható- ság**	G (%)
Adalék nélkül		29,7±2,9
Laktóz	8 ml	24,4±1,9
D-Mannit	6 ml	26,8±1,9
Inozit	6 ml	42,0±1,5
Glicin	4 ml	80,9±0,7
PEG20000	4 ml	86,210,3
Pluronic F68*	4 ml	95,1 ±0,4
PVP K30	2 ml	82,2±2,5
Dextrán 40	2 ml	85,9±1,0
Meglumin	2 ml	93,4±0,8
Vízmentes dextróz	2 ml	94,2±1,5
Lizin-HCI	2 ml	95,1±1,3
β-Alanin	2 ml	99,3±0,2
PEG6000	1 ml	87,1 ±0,2
Citromsav	1 ml	93,2±0,3
Vízmentes maltóz	1 ml	93,7±0,7
Xilit	1 ml	94,0±1,4
Szacharóz	1 ml	94,2±1,1
D-Szorbit	1 ml	97,0±0,4
D-Fruktóz	1 ml	100

(n=3, átlag tstatisztikus hiba) * Pol ietoxi [ 160]-pol ipropoxi [30]-gli kol ** Annak a viznek a térfogata, amely 1 g feloldásához szükséges a JP-ben található oldékonysági vizsgálati módszer szerint mérve (25±5 °C-on).

Az eredményekből látható, hogy amikor D-mannitot vagy laktózt adagolunk, amelyekből 1 g anyag feloldásához több mint 6, illetve 8 ml víz szükséges, akkor a rendszerrel hasonló gélesedési indexeket kapunk, mint amilyeneket akkor, amikor a POLYOX303-at önmagában alkalmazzuk. Ez azt jelzi, hogy ezek az adalékok kevéssé hatékonyak a gélesedés elősegítésére a tabletta magjában.

Azt találtuk, hogy olyan hidrofil bázisként, amely 2 óra alatt nem kevesebb mint 80%-os gélesedést eredményez, megfelelnek a nagyon oldékony bázisok (amelyekhez legfeljebb 5 ml, előnyösen legfeljebb 4 mi víz szükséges 1 g oldásához), például a glicin, a PVP K30, a PEG6000 vagy a D-szorbit.

(4) Hidrogélképző bázis vizsgálata

A vizsgálathoz hatóanyagként acetaminofent és nikardipin-hidrokloridot (Pd) használunk, és kísérletileg vizsgáljuk a nyújtott hatóanyag-leadású készítményhez szükséges hidrogélképző bázis arányát és molekulatömegét.

HU 226 456 Β1

I. Az optimális arány vizsgálata

Megvizsgáljuk az összefüggést a hidrogélképző bázis aránya és az oldódás lefolyása között.

1. Acetaminofen

4. táblázat

összetétel (mg)
Acetaminofen	50	50	50	50	50
PEG6000	50	50	50	50	50
POLYOX303	40	50	100	150	300
Tömeg (mg)	140	150	200	250	400
Átmérő (mm)	6,5	7,0	8,0	8,5	9,5

A 4. táblázatban feltüntetett komponenseket a megadott arányokban mozsárban összekeverjük, és minden készítményt tablettává préselünk olajprésen, a préselési nyomás 1 tonna per szerszám, és így egyen5 ként 50 mg acetaminofent tartalmazó tablettákat állítunk elő.

2. Nikardipin-hidroklorid (Pd)

Víz és metanol 1:9 térfogatarányú keverékében 10 1 tömegrész Pd-t, 0,2 tömegrész HCO-60-at és 0,4 tömegrész hidroxi-propil-metil-cellulózt (TC-5E, a Shin-Etsu Chemical Co. terméke) feloldunk, és az oldatot porlasztva szárítjuk erre alkalmas készülékben, és így az 1. számú porlasztva szárított terméket állít15 juk elő.

5. táblázat

összetétel (mg)
Porlasztva szárított termék	128	128	128	128	128	128	128
PEG6000	32	32	32	32	32	32	32
PÖLYÖX303	64	96	120	160	200	240	320
Tömeg (mg)	224	256	280	320	360	400	460
Átmérő (mm)	8,5	8,5	8,5	9,0	9,0	9,5	10,0

Az 5. táblázatban feltüntetett komponenseket az ott megadott arányban mozsárban összekeverjük, majd a kapott készítményeket olajpréssel 1 tonna/szerszám 30 préselési nyomással tablettává préseljük. Egyenként 80 mg Pd-t tartalmazó tablettákat állítunk elő.

Oldódási vizsgálat

A JP 1. vagy 2. számú szétesési vizsgálati folyadé- 35 kát alkalmazva elvégezzük a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárásával az oldódási vizsgálatot (ez a keverőlapátos módszer), modellként acetaminofen és nikardipin-hidroklorid (Pd) tablettát használunk. Előre meghatározott intervallumokban mintát veszünk, majd 40 az UV-eljárással meghatározzuk az egyes mintákban a hatóanyag mennyiségét (lásd a 4. és 5. ábrát).

A következő eredményeket kapjuk:

Azt találjuk, hogy az oldódási sebesség szabályozható a hidrogélképző POLYOX303 bázis arányánának 45 változtatásával. Ezenkívül azt találjuk, hogy ha hatóanyagként 50 mg acetaminofent használunk, és legalább 100 mg POLYOX303-at adagolunk (a tabletta tömegének 50%-a), akkor a hatóanyag nyújtott leadása legalább 12 órán keresztül tart, erőteljes keverés elle- 50 nére is (a keverőlapát sebessége 200 fordulat/perc, pH=6,8). Hasonlóképpen amikor 80 mg Pd-t használunk hatóanyagként, és legalább 96 mg POLYOX303-at adagolunk (a tabletta tömegének 37,5%-a), akkor legalább 12 órán keresztül tartó nyúj- 55 tott hatóanyag-leadást kapunk erőteljes keverés közben is (a forgólapát sebessége 200 fordulat/perc, pH=1,2).

A hidrogélképző bázis optimális aránya függ a hatóanyag és a hidrofil bázis fajtájától és mennyiségétől, 60 valamint többek között a kívánt oldódási sebességtől, azonban azt tapasztaltuk, hogy minél nagyobb a hidrogélképző bázis aránya, annál nyújtottabb a hatóanyagleadás. Azt tapasztaltuk ezenkívül, hogy ha legalább 12 óráig tartó hatóanyag-leadás kívánatos, akkor legalább kb. 70 mg, előnyösen legalább 100 mg hidrogélképző bázist kell tablettánként felhasználni.

II. A hidrogélképző bázis molekulatömege és a hatóanyag-leadás időtartama közötti összefüggés vizsgálata

1. Acetaminofen

6. táblázat

Összetétel (tömegrész)
Acetaminofen	50
PEG6000	50
Polietilén-oxid (PEO)	250

Polietilén-oxidként (ΡΕΟ) 9*10⁵, 1χ10^θ, 2*10®, 4*10®, 5*10® és 7x10® átlagos molekulatömegű termékeket használtunk. Valamennyi esetben úgy jártunk el, hogy a komponenseket mozsárban összekevertük, majd tablettává préseltük a kapott keveréket olajpréssel, 1 tonna per szerszám préselési nyomással, ily módon 9,0 mm átmérőjű, 350 mg tömegű tablettákat állítottunk elő.

2. Nikardipin-hidroklorid (Pd)

Víz és metanol 1:9 térfogatarányú elegyében feloldunk 1 tömegrész Pd-t, 0,4 tömegrész HCO-40-et és

HU 226 456 Β1

0,8 tömegrész hidroxi-propil-metil-cellulózt (TC-5E, a Shin-Etsu Chemical Co. terméke), majd az oldatot porlasztva megszárítjuk erre alkalmas készülékben, és így a 2. számú porlasztva szárított terméket kapjuk.

7. táblázat

Tabletta-összetétel (tömegrész)

Porlasztva szárított 2. számú termék	178
PEG6000	48
Polietilén-oxid (PEO)	344

Polietilén-oxidként (PEO) 9*10⁵, 1 *10⁶, 2χ10⁶, 4*10⁶, 5*10⁶ és 7^χ10⁶ átlagos molekulatömegű termékeket használtunk. Valamennyi esetben úgy jártunk el, hogy a komponenseket mozsárban összekevertük, majd tablettává préseltük a kapott keveréket olajpréssel, 1 tonna per szerszám préselési nyomással, ily módon 11,0 mm átmérőjű, 568 mg tömegű, 80 mg Pd-t tartalmazó tablettákat állítottunk elő.

Hatóanyag-leadási vizsgálat

Az acetaminofen- és nikardipintartalmú készítményeket azonos módon vizsgáljuk, mint az I., az optimális arányok meghatározására szolgáló vizsgálatnál végzett oldódási vizsgálatnál (lásd a 6. és 7. ábrát).

A következő eredményeket kapjuk:

Az oldódási sebesség változik a hidrogélképző bázis poli(etilén-oxid) átlagos molekulatömege függvényében. Amikor 50 mg acetaminofent alkalmazunk hatóanyagként, és egy legalább 4^χ10⁶ átlagos molekula15 tömegű PEO-t alkalmazunk, akkor a kapott nyújtott hatóanyag-leadás legalább 12 órán keresztül tart erőteljes keverés közben (a keverőlapát sebessége 200 fordulat/perc, pH=6,8).

Hasonlóképpen amikor 80 mg Pd-t használunk hatóanyagként, és egy legalább 2*10⁶ átlagos molekulatömegű PEO-t alkalmazunk, akkor a nyújtott hatóanyag-leadás legalább 12 órán keresztül tart.

(5) In vivő gélesedés igazolása A mintát az alábbiak szerint állítjuk elő:

A hidrogélképző bázist (POLYOX303) és a hidrofil bázist (PEG6000, PVP K30 vagy D-szorbit) az alább megadott arányokban mozsárban összekeverjük, majd az egyes keverékeket olajprésen 1 tonna per szerszám préselési nyomással tablettává préseljük. Egyenként 8,0 mm átmérőjű, 200 mg tömegű tablettákat állítunk elő.

POLYOX303:PEG6000=100:10, 25, 50,100 POLYOX303:PVP «30=100:10, 25, 100 POLYOX303:D-szorbit=100:10, 25,100

Boncolásos vizsgálat kutyákkal Hímnemű vadászkopó kutyákat (A és B kutya) kb. 20 órán keresztül éheztetünk, majd orálisan minden vizsgálandó készítményt 30 ml vízzel együtt a kutyáknak beadunk. Két órával később az állatokat pentobarbitál-Na-val elaltatjuk, majd elvéreztetés után a hasat felnyitjuk. A tablettát az emésztőcsatornából kinyerjük, és meghatározzuk a D obs értéket. Ebből a D obs értékből kiszámítjuk a G gélesedési indexet (lásd a 8. táblázatot).

8. táblázat

Boncolásos vizsgálati adatok kutyákkal

Kutya	Adagolt minta (POLYOX303 100:)	A kinyerés helye	Boncolásos adatok	In vitro
D obs (mm)	G (%)	G(%)
A	PEG6000	10	vastagbél	6,8	38,6	52,3
	PEG6000	25	vastagbél	2,8	95,7	84,6
	PEG6000	50	vastagbél	N.D.	100	85,2
	PEG6000	100	vastagbél	N.D.	100	87,1
	PVP K30	100	vastagbél	N.D.	100	82,2
	D-szorbit	100	vastagbél	N.D.	100	97,0
B	PEG6000	10	gyomor	3,2	93,6	52,3
	PEG6000	25	gyomor	2,9	95,2	84,6
	PVP K30	10	gyomor	2,5	96,9	-
	PVP K30	25	gyomor	2,9	95,2	-
	D-szorbit	10	gyomor	2,3	97,6	-
	D-szorbit	25	gyomor	2,9	95,2	-

N.D.=nincs adat

HU 226 456 Β1

A táblázatból látható, hogy a következő eredményeket kaptuk:

Az A kutyánál a tabletta 2 órával az adagolás után már a vastagbélbe került, és a felső emésztőcsatornában a tartózkodási ideje kevesebb mint 2 óra. Ezzel szemben egy kivételével, amely csak 10 tömegrész PEG6000-et tartalmaz, valamennyi tabletta már legalább 80%-ban gélesedett, általában összhangban az in vitro adatokkal.

A B kutyánál a tabletta 2 órával az adagolás után a gyomorban maradt, és valamennyi tabletta több mint 80%-osan gélesedett.

A fenti eredmények azt mutatják, hogy az olyan hidrogél tabletták, amelyek megfelelő mennyiségben olyan hidrofil bázist tartalmaznak, amelyek legalább 80%-os in vitro gélesedést eredményeznek (PVP K30, PEG6000 és D-szorbit), képesek a gélesedésre annak következtében, hogy a víz a tabletta magjába in vivő is behatol.

Kívánt esetben a találmány szerinti készítmény tartalmazhat megfelelő egyéb gyógyászatilag alkalmazható adalékokat, például vivőanyagokat (például laktózt, mannitot, burgonyakeményítőt, búzakeményítőt, rizskeményítőt, kukoricakeményítőt vagy kristályos cellulózt), kötőanyagokat (például hidroxi-propil-metilcellulózt, hidroxi-propil-cellulózt, metil-cellulózt vagy gumiarábikumot), duzzadást elősegítő szereket (például karboxi-metil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózkalciumsót vagy térhálósodó karboxi-metil-cellulózkalciumsót), kenőanyagokat (például sztearinsavat, kalcium-sztearátot, magnézium-sztearátot, talkumot, magnézium-metaszilikát-aluminátot, kalcium-hidrogénfoszfátot vagy vízmentes kalcium-hidrogén-foszfátot), fluidizáló segédanyagokat (például hidratált szilíciumdioxidot, könnyű vízmentes metakovasavat vagy szárított alumínium-hidroxid-gélt), színezéket (például sárga vas-szeszkvioxidot vagy vas-szeszkvioxidot), felületaktív anyagot (például nátrium-lauril-szulfátot, szacharózzsírsav-észtert), bevonóanyagokat (például hidroxipropil-metil-cellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt), aromaanyagokat (például L-mentolt, borsmentaolajat vagy ánizsolajat), konzerválószereket (például nátrium-szorbátot, kálium-szorbátot, metil-p-benzoátot vagy etil-pbenzoátot) és hasonlókat.

A találmány szerinti készítmény szilárd készítmény, amelynek bizonyos alakja és hidrogélképző képessége van. Ezt a készítményt a hidrogél készítmények előállítására használatos hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő. A tipikus eljárások közül megemlítjük a préseléses tablettagyártást, amelynek során a hatóanyagot, a hidrofil bázist és a hidrogélképző polimert összekeverik, adott esetben egyéb adalékokkal együtt, majd a kapott készítményt tablettává préselik; megemlítjük a kapszulapréseléses töltést; az extrúziós öntést, amelynek során egy keveréket megolvasztanak, és az olvadt keveréket formára szilárdítják; a fröccsöntést és hasonlókat. Ezután bármely bevonóeljárás, például cukros bevonat vagy filmbevonat alkalmazható, vagy a keveréket kapszulába lehet tölteni.

Szükség esetén a hatóanyagnak a találmány szerinti készítményben történő felhasználásához a hatóanyagot a fent említett feldolgozási eljárás előtt szolubilizáljuk. A találmány szerinti hidrofil bázis alkalmazható ilyen szolubilizálószerként, amennyiben szolubilizálást végzünk. Például a találmány szerinti készítményt előállíthatjuk úgy, hogy a hatóanyagot, amelyet előzetesen a hidrofil bázis felhasználásával szolubilizáltunk és kívánt esetben egy más adalékot összekeverjük a hidrogélképző polimerrel és kívánt esetben egyéb adalékokkal, majd a kapott készítményt préseljük.

Kívánt esetben a találmány szerinti nyújtott hatóanyag-leadású készítmény rendelkezhet egy azonnali hatóanyag-leadású résszel is, például a találmány szerinti készítmény ellátható egy Ilyen azonnali hatóanyag-leadó résszel úgy, hogy azzal a készítményt bevonjuk.

Az adott felhasználás függvényében a találmány szerinti terméket előállíthatjuk szárazon bevont tabletta formájában is. Például ha kívánatos egy adagolás után meghatározott idővel elérendő magas vérkoncentráció, akkor a magtablettát úgy állítjuk elő, hogy annak összetétele gyors hatóanyag-leadást biztosítson (megnövelt mennyiségű hatóanyaggal, csökkentett mennyiségű hidrogélképző bázissal és/vagy megnövelt mennyiségű hidrofil bázissal), majd a külső réteget úgy alakítjuk ki, hogy egy késleltetett hatóanyag-leadású összetételből készítjük (csökkentett mennyiségű hatóanyaggal, növelt mennyiségű hidrogélképző bázissal és/vagy csökkentett mennyiségű hidrofil bázissal) úgy, hogy a hatóanyag-leadás sebessége egy előre meghatározott idő után nőjön meg.

A következőkben röviden ismertetjük az ábrákat.

Az 1. ábrán egy PEG6000-tartalmú hidrogél típusú nyújtott hatóanyag-leadású készítménnyel végzett gélesedési vizsgálat eredményeit mutatjuk be.

A 2. ábrán különböző PEG6000-tartalommal készített készítmények gélesedési vizsgálatának eredményeit mutatjuk be.

A 3. ábrán különböző hidrofil bázisok gélesedési indexét tüntetjük fel 2 óra után.

A 4. ábrán a POLYOX303 mennyisége és a hatóanyag-leadás görbéje közötti összefüggést ábrázoljuk (a hatóanyag acetaminofen).

Az 5. ábrán a POLYOX303 mennyisége és a hatóanyag-leadás görbéje közötti összefüggést ábrázoljuk (a hatóanyag nikardipinhidroklorid).

A 6. ábrán a PEO molekulatömege és a hatóanyag-leadás görbéje közötti összefüggést ábrázoljuk (hatóanyag: acetaminofen.

A 7. ábrán a PEO molekulatömege és a hatóanyag-leadás görbéje közötti összefüggést ábrázoljuk (hatóanyag: nikardipinhidroklorid).

A 8. ábrán az 1. példa tabletta és az 1. összehasonlító példa szerinti tabletta oldódási

HU 226 456 Β1 vizsgálatának eredményeit (keverőlapátos módszer) mutatjuk be.

A 9. ábrán az 1. példa szerinti és az összehasonlító példa szerinti tabletta felhasználásával végzett gélesedési vizsgálat eredményeit mutatjuk be.

A 10. ábrán az 1. példa szerinti tabletta és az 1.

összehasonlító példa szerinti tabletta esetén a plazma-hatóanyagkoncentráció időbeni változását ábrázoljuk kutyáknál.

A 11. ábrán összehasonlítjuk az oldódási vizsgálati adatokat és a felszívódási görbét, amelyet az 1. összehasonlító példa szerinti tablettánál a letekeredési módszerrel határoztunk meg.

A 12. ábrán összehasonlítjuk az 1. példa szerinti tabletta esetén az oldódási vizsgálati adatokat és a letekeredési eljárással meghatározott felszívódási görbét.

A 13. ábrán a plazma-hatóanyagkoncentráció időbeni változását mutatjuk be kutyáknál a

2. példa szerinti és a 2. összehasonlító példa szerinti tablettával vizsgálva.

A 14. ábrán az oldódási vizsgálat (keverőlapátos eljárás) eredményeit mutatjuk be a 3. példa (SR) és a 3. összehasonlító példa (SR) szerinti tablettával.

A 15. ábrán a plazma-hatóanyagkoncentráció időbeni változását mutatjuk be kutyáknál a

3. példa szerinti és a 3. összehasonlító példa szerinti tablettával vizsgálva.

A 16. ábrán a 4. és 5. példa szerinti tablettával kapott oldódási vizsgálati eredményeket (keverőlapátos módszer) mutatjuk be.

A 17. ábrán a 6., 7. és 10. példa szerinti tablettával végzett oldódási vizsgálat (keverőlapátos módszer) eredményeit ábrázoljuk.

A 18. ábrán a 12. példa szerinti és 4. összehasonlító példa szerinti tablettával végzett oldódási vizsgálati eredményeket mutatjuk be (keverőlapátos módszer).

A 19. ábrán a plazma-hatóanyagkoncentráció időbeni változását mutatjuk be a 12. példa szerinti és a 4. összehasonlító példa szerinti tablettával kutyáknál vizsgálva.

A következőkben találmányunkat példákkal illusztráljuk. A példákban részletesen bemutatjuk a találmány szerinti készítményt, azonban találmányunkat nem kívánjuk a példákban ismertetett megoldásokra korlátozni.

1. példa AAP

PEG6000

POLYOX303

100 (tömegrész)

400

300

Az acetaminofent (AAP) és a PEG6000-et 80 °C-on megolvasztjuk, majd hűtéssel megszilárdítjuk és porrá őröljük. Az így kapott port és a POLYOX303-at mozsárban összekeverjük, a kapott készítményt olajprésen 1 tonna/szerszám préselési nyomással tablettává préseljük, és így 9 mm átmérőjű és 400 mg tömegű 50 mg AAP-tartalmú tablettákat állítunk elő.

1. összehasonlító példa

AAP 100 (tömegrész)

POLYOX303 200

Az AAP-t és a POLYOX303-at mozsárban összekeverjük, a kapott keverékből olajpréssel 1 tonna/szerszám préselési nyomással tablettát préselünk, és így egyenként 8,5 mm átmérőjű, 300 mg tömegű, 100 mg

AAP-tartalmú tablettákat állítunk elő.

Az 1. példa szerinti tablettát és az 1. összehasonlító példa szerinti tablettát felhasználva a következő vizsgálatokat végezzük el:

(1)1. számú oldódási vizsgálat

A 2. számú JP szétesési vizsgálati folyadékot felhasználva oldódási vizsgálatot végzünk a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárás szerint (keverőlapátos eljárás). Előre meghatározott intervallumokban mintát ve40 szünk, és az egyes mintaoldatokban UV-eljárással meghatározzuk az AAP-tartalmat (lásd a 9. táblázatot és a 8. ábrát.

9. táblázat

In vitro oldódási vizsgálat eredményei (%) (JP 2. számú tesztfolyadék, keverőlapátos eljárás, 200 fordulat/perc)

Idő (óra)	0,0	0,5	1,0	2,0	3,0	4,0	6,0	8,0	10,0	12,0
1. összehasonlító példa	0,0	9,4	15,7	25,8	34,7	42,8	56,5	68,3	78,4	86,4
1. példa	0,0	8,8	13,2	21,8	32,4	39,1	55,3	69,2	81,9	92,1

(2) Gélesedési vizsgálat

A JP 2. számú szétesési tesztfolyadék felhasználásával gélesedési vizsgálatot végzünk a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárással (keverőlapátos módszer) fordulat/perc keverőlapát-sebességnél. A tabletta- 60 kát előre meghatározott intervallumokban kivesszük, és megmérjük annak a résznek az átmérőjét, amelyből nem képződött gél (D obs), a kapott D obs értékekből kiszámítjuk a G gélesedési indexet (lásd a 10. táblázatot és a 9. ábrát)

HU 226 456 Β1

10. táblázat

A gélesedési vizsgálat eredményei

Készítmény	Vizsgálat időtartama (óra)	D obs (mm)	G (%)
1.összehasonlító példa	0	8,5	-
2	7,810,2	21,517,6
4	7,510,1	30,012,5
6	6,710,1	50,413,0
1. példa	0	9,0	-
2	5,610,03	76,210,3
4	3,110,01	96,010,1
6	010,00	100,010

(n=3, átlag istatisztikus hiba) (3) 1. számú kutyákkal végzett adagolási vizsgálat

Hímnemű vadászkopó kutyákat (n=4) 20 órán keresztül éheztetünk, majd orálisan az 1. példa szerinti 5 készítményből két tablettát (AAP: 100 mg), vagy az 1. összehasonlító példa szerinti készítményből két tablettát (AAP: 100 mg) és mindkét esetben 30 ml vizet adagolunk. Előre meghatározott időtartamokban vért veszünk, és HPLC/UV eljárással meghatározzuk a 10 plazma hatóanyag-koncentrációját (11. táblázat, 10. ábra). A felszívódás sebességét a letekeredési eljárás segítségével számoljuk, oly módon, hogy 100 mg AAP intravénás adagolása után kapott plazmakoncentráció-adatokat használjuk súlyozáshoz. 15 A példa szerinti készítmény adagolása után 24 órával kapott felszívódási sebességet vettük 100-nak (lásd a

12. táblázatot).

11. táblázat

Farmakokinetikai paraméterek

Készítmény	AUC 0-24 (ng-h/ml)	C max. (ng/ml)	T max. (h)	MRT (h)
1. összehasonlító példa	14691537,5	343,7121,7	1,310,3	4,011,2
1. példa	2702,81151,5	349136,1	1,510,3	7,010,3

(n=4, átlag istatisztikus hiba)

12. táblázat

Felszívódási sebesség %-ban a tabletta kutyáknak történő orális adagolása után

Idő (óra)	0,0	0,5	1,0	2,0	3,0	4,0	6,0	8,0	10,0	12,0	24,0
1. összehasonlító példa	0,0	8,1	18,7	27,2	33,3	37,8	45,9	50,3	53,1	55,4	58,8
1. példa	0,0	7,5	14,3	31,0	39,1	45,9	60,2	75,5	87,4	95,6	100,0

A következő eredményeket kaptuk: 40

Az in vitro oldódási vizsgálatnál az oldódási görbe az 1. összehasonlító példa az 1. példa esetén csaknem azonos (lásd a 8. ábrát és a 9. táblázatot), de lényegesen eltérnek egymástól a vízpenetráció sebességében (gélesedési index) (lásd a 9. ábrát és a 10. táb- 45 lázatot). Amikor ezeket a készítményeket orálisan kutyáknak adagoljuk, akkor az 1. példa szerinti készítmény adagolása után a plazma hatóanyag-koncentrációja lényegesen hosszabb ideig magas, mint az 1. összehasonlító példa szerinti készítménnyel (lásd a 50 10. ábrát). Ezenkívül mind a plazma koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), mind az átlagos tartózkodási idő (MRT) az 1. összehasonlító példa szerinti készítménynél meglehetősen divergens, valószínűleg az emésztőcsatornában a haladási sebességben meglévő 55 egyéni eltérés miatt (lásd a 11. táblázatot). Ezzel szemben az 1. példa szerinti készítménynél mind az AUC, mind az MRT kevéssé változik, ebből az következik, hogy ezt a készítményt csak kevéssé befolyásolja az emésztőcsatornában a haladási sebesség. A fel- 60 szívódás időtartama szintén hosszabb, és ez azt eredményezi, hogy annak ellenére, hogy a maximális plazmakoncentráció (C max) lényegében azonos az 1. példa szerinti és az 1. összehasonlító példa szerinti készítmény esetén, az AUC az 1. példa szerinti készítmény adagolása után kb. 1,8-szer nagyobb.

A felszívódás lefutását, amelyet a letekeredési eljárással határoztunk meg, összehasonlítjuk a megfelelő oldódási vizsgálati adatokkal. Az 1. összehasonlító példa szerinti készítmény esetében a hatóanyag felszívódása az adagolás utáni első két órában, amikor az adagolt készítmény még a felső emésztőcsatornában volt, összemérhető volt az in vitro oldódási adatokkal. A felszívódás két óra elteltével azonban lényegesen lecsökken (lásd a

11. ábrát és a 12. táblázatot). A készítmény felső emésztőcsatornában való tartózkodási ideje éheztetett kutyáknál kb. 2 óra, és ezért világos, hogy a hatóanyag nem jól szabadul fel és szívódik fel az alsó emésztőcsatornában. Ezzel szemben az 1. példa szerinti készítmény adagolása után a felszívódás lefolyása összemérhető az in vitro oldódási adatokkal. Ezért evidens, hogy a hatóanyag11

HU 226 456 Β1 leadás és -felszívódás az alsó emésztőcsatornában ugyanolyan hatékony, mint a felső emésztőcsatornában (lásd a 12. ábrát és a 12. táblázatot).

(4) Boncolásos vizsgálat kutyáknál 5

Három hímnemű vadászkopó kutyát 20 órán keresztül éheztetünk. A boncolás előtt 2, 4 és 6 órával az egyes vizsgálandó készítményeket orálisan adagoljuk ml vízzel együtt. Boncoláskor az állatokat pentobarbitál-Na-altatás mellett elvéreztetjük, a hasat kinyitjuk, és meghatározzuk a készítmény elhelyezkedését az emésztőcsatornában (lásd a 13. táblázatot). A vékonybelet öt szakaszra osztjuk, ezeket 1-es, 2-es, 3-as, 4-es és 5-ös vékonybélszakasznak nevezzük, a felső szakasznál kezdve a számozást. Az eredményeket a

13. táblázatban tüntetjük fel.

13. táblázat

Elhelyezkedés az emésztőcsatornában

	Kutya száma	2 óra	4 óra	6 óra
1. összehasonlító példa	1	vastagbél	vastagbél	vastagbél
2	gyomor	vastagbél	vastagbél
3	5. számú vékonybél	vastagbél	vastagbél
1. példa	1	vastagbél	vastagbél	vastagbél
2	gyomor	vastagbél	vastagbél
3	5. számú vékonybél	vastagbél	vastagbél

Látható, hogy az 1. számú összehasonlító minta szerinti készítménynél, amelynél alacsony a gélesedési index, és az 1. példa szerinti készítménynél, amelynek a gélesedési indexe hidrofil bázis hozzáadása révén megnövekedett, az in vivő haladási sebesség az emésztőcsatornában lényegében azonos. Az adagolás után 2 órával mindkét készítmény még a gyomorban tartózkodik egy kutyánál, de a többi kutyánál az 5. számú vékonybélszakaszban és a vastagbélben van. Ezáltal tehát igazolva van az, hogy a felső emésztőcsatornában a készítmény tartózkodási ideje kb. 2 óra éheztetett kutyák esetén, és ez összhangban van a korábban ismertetett tapasztalatokkal. Azonban az 1. példa szerinti készítmény adagolása után 2 órával a magas vérkoncentráció azt jelzi, hogy a hatóanyag-leadás hatékony ebből a készítményből, és a hatóanyag felszívódik, függetlenül attól a ténytől, hogy a készítmény az alsó emésztőcsatornában jelen van.

2. példa
Pd	160 (tömeg rész)
HCO-60	80
TC-5E	160
PEG6000	400
POLYOX303	240
A nikardipin-hidrokloridot (Pd), a HCO-60-at, a

TC-5E-t és a PEG6000-et oldószerelegyben (diklórmetán/metanol) feloldjuk, és az oldatot porlasztva szárító készülékben porlasztva megszárítjuk. Ezt a száraz készítményt mozsárban összekeverjük a POLYOX303-mal, és a kapott készítményt olajprésben 1 tonna per szerszám préselési nyomásnál tablettává préseljük. Egyenként 9,0 mm átmérőjű, 346,7 mg tömegű és 53,3 mg Pd-tartalmú tablettákat állítunk elő.

2. összehasonlító példa Pd 130 (tömegrész)

Tween 80 26 nyújtott hatóanyag-leadású (SR) komponens

CMEC 130

POLYOX303 57,2

Pd 30 azonnali hatóanyag-leadású (QR) komponens

TC-5E 15

Diklór-metán/metanol oldószerelegyben feloldjuk a nikardipin-hidrokloridot (Pd), a Tween 80-at és a CMEC-t, majd az oldatot porlasztva megszárítjuk. A szárított keveréket POLYOX303-mal elkeverjük, a kapott készítményt olajprésen 0,8 tonna per szerszám préselési nyomásnál tablettává préseljük, és így olyan SR tablettákat állítunk elő, amelyek egyenként 8,0 mm átmérőjűek, 171,6 tömegűek és 65 mg Pd-tartalmúak. Külön a Pd-t és TC-5E-t feloldjuk diklór-metán/metanol oldószerelegyben, és egy Hl bevonóval, ezzel az azonnali hatóanyag-leadású komponenssel (QR, Pd: 15 mg) bevonjuk az SR (Pd: 65 mg) komponenst, és így a 2. összehasonlító példa szerinti tablettákat kapjuk, amelyek egyenként

194,1 mg tömegűek és 80 mg Pd-tartalmúak.

A 2. példa szerinti és a 2. összehasonlító példa szerinti tablettákkal a következő vizsgálatokat végezzük el:

(1) Oldódási vizsgálat

A JP 1. számú szétesési vizsgálati folyadékot használva elvégezzük a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárással az oldódási vizsgálatot (keverőlapátos eljárás), a keverőlapát sebessége 200 fordulat/perc. Előre meghatározott intervallumokban mintát veszünk, és az egyes mintaoldatokban UV-eljárással meghatározzuk a Pd-tartalmat (lásd a 14. táblázatot).

HU 226 456 Β1

14. táblázat

Az oldódási vizsgálat eredményei

Idő (óra)	1,0	2,0	3,0	4,0	5,0	6,0	8,0	10,0	12,0
2. összehasonlító példa (SR)	11,9	29,4	46,4	61,9	74,4	82,1	92,1	97,7	100,0
2. példa	14,0	28,7	45,1	60,5	73,1	82,2	94,3	99,8	99,3

(2) Gélesedési vizsgálat

A JP 1. számú szétesési vizsgálati folyadékkal gélesedési vizsgálatot végzünk a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárással (keverőlapátos eljárás). A keverőlapát sebessége 25 fordulat/perc. Két óra vizsgálati idő után a tablettákat kivesszük, és meghatározzuk annak a résznek az átmérőjét, amelyből nem képződött gél (D obs). Az így kapott D obs értékből kiszámítjuk a G gélesedési indexet (lásd a 15. táblázatot).

15. táblázat

A gélesedési vizsgálat eredményei

Készítmény	A vizsgálat időtartama (h)	D obs (mm)	G (%)
2. összehasonlító példa	0	8,0	—
(SR)	2	változatlan	0
2. példa	0 2	9,0 5,4±0,02	76,2±0,3

(n=3, átlag istatisztikus hiba) (3) Adagolási vizsgálat kutyáknál

Hat hímnemű vadászkopó kutyát 20 órán keresztül éheztetünk, majd a 2. példa szerinti készítményből 3 tablettát (Pd: 160 mg) vagy a 2. összehasonlító példa szerinti készítményből két tablettát (Pd: 160 mg) és 30 ml vizet adagolunk. Előre meghatározott intervallumokban vért veszünk, és HPLC/UV eljárással meghatározzuk a plazma-hatóanyagkoncentrációt (lásd a 16. táblázatot és a 13. ábrát).

16. táblázat

Farmakokinetikai paraméterek

Készítmény	AUC (ng-h/ml)	C max. (ng/ml)	T max. (h)
2. példa (Pd: 160 mg)	375,7±89,3	52,9±15,5	7,3±3,5
2. összehasonlító példa (Pd: 160 mg)	125,0±31,8	53,6±12,5	1,3±0,2

(n=6, átlag istatisztikus hiba) rinti készítmény oldódási lefutása lényegében azonos volt (lásd a 14. táblázatot), de egymástól lényegesen eltértek a vízpenetráció (gélesedési index) sebességében (lásd a 15. táblázatot). Amikor ezeket a készít15 ményeket orálisan kutyáknak adagoltuk, a 2. példa szerinti készítmény határozottan elnyújtott plazmahatóanyagkoncentrációt eredményezett a 2. összehasonlító példa szerinti készítményhez képest. A 2. összehasonlító példa szerinti készítmény esetén a hatóanyag plazmakoncentrációja lényegesen csökkent 2 órával az adagolás után, amikor a beadott készítmény az alsó emésztőcsatornába jutott, és ez azt jelzi, hogy a hatóanyag-leadás és -felszívódás nehéz az alsó emésztőcsatornában. Ezzel szemben amikor a 2. példa szerinti készítményt adagoltuk, a plazma koncentrációja jól megmaradt még 2 óra elteltével is, akkor, amikor a készítmény az első emésztőcsatornába került, és ez azt jelzi, hogy a hatóanyag leadása és felszívódása az alsó emésztőcsatornában hatékony.

Ezenkívül bár a 2. példa szerinti készítmény esetén a C max érték összemérhető azzal, amit a 2. összehasonlító példa szerinti készítmény adagolása után kapunk, az előbbi készítmény esetén az AUC-érték kb. háromszor akkora az elnyújtott felszívódási periódus következtében.

3. példa Pd

Tween 80 40 CMEC

PEG6000

POLYOX303 (tömegrész) nyújtott hatású (SR) komponens

Pd 15 azonnali hatóanyag-leadású (QR) komponens

A nikardipin-hidrokloridot (Pd), a Tween 80-at és a

CMEC-t diklór-metán/metanol oldószerelegyben feloldjuk, majd az oldatot porlasztva szárító készülékben megszárítjuk. A szárított keveréket PEG6000-rel és

POLYOX303-mal elkeverjük, majd a kapott készítményt olajprésen 1,0 tonna per szerszám nyomáson tablettává (SR) préseljük. Az egyes tabletták átmérője 8,5 mm, tömege 273 mg (QR, Pd-tartalom=65 mg). Az azonnali hatóanyag-leadású (QR) komponensként való felhasználáshoz külön egyenként 15 mg Pd-t tartalmazó tablettákat készítünk.

A következő eredményeket kaptuk:

Az in vitro oldódási vizsgálatban a 2. összehasonlító példa szerinti készítmény (SR) és a 2. példa sze60

3. összehasonlító példa Pd 65 (tömegrész)

Tween 80 13 nyújtott hatású (SR) komponens

HU 226 456 Β1

CMEC 65

POLYOX303 65

Pd 15 azonnali hatóanyag-leadású (QR) komponens

TC-5E 7,5

A nikardipin-hidrokloridot (Pd), a Tween 80-at és a CMEC-t diklór-metán/metanol oldószerelegyben feloldjuk, majd az oldatot porlasztva szárító készülékben megszárítjuk. A szárított keveréket POLYOX303-mal elkeverjük, majd a kapott készítményt olajprésen 0,8 tonna per szerszám nyomáson tablettává (SR) préseljük. A kapott SR tabletták 8,0 mm átmérőjűek és 171,6 mg tömegűek. Pd-tartalmuk 65 mg. Külön feloldunk Pd és TC-5E-t diklór-metán/metanol oldószerelegyben, majd Hl bevonót alkalmazva a kapott azonnali hatóanyag-leadású komponenssel (QR; Pd-tartalom 15 mg) az SR komponenst (Pd-tartalom 65 mg) bevonjuk. így egyenként 194,1 mg tömegű tablettát állítunk elő. Pd-tartalom 80 mg.

(1) Oldódási vizsgálat

A JP 2. számú szétesést vizsgáló folyadék felhasználásával oldódási vizsgálatot végzünk JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárással (keverőlapátos módszer), a keverőlapát sebessége 200 fordulat/perc. Előre meghatározott intervallumokban mintát veszünk, és az egyes mintaoldatokban UV-eljárással meghatározzuk a Pd-tartalmat.

A fenti oldódási vizsgálat eredményeit, amely vizsgálatnál a 3. összehasonlító minta (SR) és a 3. példa (SR) szerinti készítményt vizsgáljuk, a 14. ábrán tüntetjük fel.

(2) Gélesedési vizsgálat

A JP 1. számú szétesési vizsgálati folyadékkal oldódási vizsgálatot végzünk a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárással (keverőlapátos eljárás). A keverőlapát sebessége 25 fordulat/perc. Két óra vizsgálati idő után a tablettákat kivesszük, a gélréteget eltávolítjuk, és meghatározzuk annak a résznek a tömegét, amelyből nem képződött gél (W obs). Az így kapott W obs értékből kiszámítjuk a G gélesedési indexet a követke5 zőkben megadott 2. számú egyenlet segítségével (lásd 17. táblázat).

17. táblázat

A gélesedési vizsgálat eredményei (n=3, átlag istatisztikus hiba)

Készítmény	Vizsgálat időtartama (óra)	W obs (g)	G (%)
3. összehasonlító példa	0	0,167	—
SR	2	0,153±0,0	8,2±1,4
3. példa	0	0,276	-
SR	2	0,05510,4	79,6±0,4

2. számú egyenlet:

G (%)=(1 (W obs) (W ini) )x100

W obs= a vizsgálat megkezdése után a gélréteg eltávolítása után visszamaradó tömeg W ini= a tabletta tömege a vizsgálat elkezdése előtt (3) Adagolási vizsgálat kutyáknál

Hímnemű vadászkopó kutyákat (n=6) 20 órán keresztül éheztetünk, majd orálisan 2-2 tablettát adagolunk a 3. példa szerinti SR és QR készítményből (Pd: 160 mg) vagy a 3. összehasonlító példa szerinti készítményből (Pd=160 mg) 30 ml vízzel együtt. Előre meghatározott intervallumokban vért veszünk, és HPLC/UV eljárással meghatározzuk a plazma-hatóanyagkoncentrációt (lásd a 18. táblázatot és a 15. ábrát).

18. táblázat

Farmakokinetikai paraméterek (n=6, átlag istatisztikus hiba)

Készítmény	AUC 0-24 (ng-h/ml)	C max. (ng/ml)	T max. (h)	MRT (h)
3. összehasonlító példa	125,0±31,8	53,6112,6	1,310,2	2,410,4
3. példa	547,11180,4	81,6114,8	3,911,1	6,311,0

(4) Boncolásos vizsgálat kutyáknál 55

Három hímnemű vadászkopó kutyát 20 órán keresztül éheztetünk. A boncolás előtt 2, 4 és 6 órával az egyes vizsgálandó készítményeket orálisan adagoljuk 30 ml vízzel együtt. Boncoláskor az állatokat pentobarbitál-Na-altatás mellett elvéreztetjük, a hasat kinyitjuk, 60 és meghatározzuk a készítmény elhelyezkedését az emésztőcsatornában (lásd a 19. táblázatot). A vékonybelet öt szakaszra osztjuk, ezeket sorrendben 1-es, 2-es, 3-as, 4-es és 5-ös vékonybélszakasznak nevezzük, a felső szakasznál kezdve a számozást. Az eredményeket a 19. táblázatban tüntetjük fel.

HU 226 456 Β1

19. táblázat

Elhelyezkedés az emésztőcsatornában (A vékonybelet öt szakaszra osztjuk.)

	Kutya száma	2 óra	4 óra	6 óra
3. összehasonlító példa	4	vastagbél	vastagbél	vastagbél
5	vastagbél	vastagbél	vastagbél
6	1. számú vékonybél	vastagbél	vastagbél
3. példa	4	5. számú vékonybél	vastagbél	vastagbél
5	vastagbél	vastagbél	vastagbél
6	1. számú vékonybél	vastagbél	vastagbél

Az eredményekből látható, hogy az in vitro oldódási vizsgálatnál a 3. számú összehasonlító példa szerinti (SR) és a 3. példa szerinti (SR) készítmény oldódási lefutása lényegében azonos (lásd a 14. táblázatot), azonban egymástól lényegesen eltérnek a gélé- 20 sedési index szempontjából (lásd a 17. táblázatot).

A boncolás kimutatja, hogy az emésztőcsatornában a haladási sebesség lényegében azonos a 3. példa és a

3. összehasonlító példa szerinti készítménynél (lásd a

19. táblázatot). Amikor ezeket a készítményeket oráli- 25 san adagoljuk a kutyáknak, akkor a 3. példa szerinti készítmény adagolása után a plazma-hatóanyag-koncentráció időbeni lefutása lényegesen nyújtottabb volt, mint amit a 3. összehasonlító példa szerinti készítménnyel kapunk. A 3. összehasonlító példa szerinti 30 készítménynél a plazmakoncentráció jelentősen csökkent 2 óra elteltével, amikor az adagolt készítmény az alsó emésztőcsatornába távozott, és ez azt jelzi, hogy a hatóanyag az alsó emésztőcsatornában nehezen adódik le és nehezen szívódik fel. Ezzel szemben a 3. 35 példa szerinti készítménynél a plazma hatóanyag-koncentrációja jól megmarad 2 óra múlva is, amikor az adagolt készítmény az alsó emésztőcsatornába távozik, és ez azt jelzi, hogy a hatóanyag leadása és felszívódása az alsó emésztőcsatornában is hatékony 40 (lásd a 15. ábrát). Ezenkívül annak ellenére, hogy a 3. példa szerinti készítmény adagolása után a C max nem tér el lényegesen a 3. összehasonlító példa szerinti készítmény adagolása után kapott értéktől, az előbbi készítmény AUC-értéke kb. 4,4-szer nagyobb 45 az elnyújtott felszívódási periódus következtében (lásd a 18. táblázatot).

4. példa
Pd	80 (mg)
PVP K30	32
HCO-60	16
POLYOX303	240
Kenőanyag	4
A nikardipin-hidrokloridot (Pd), a PVP K30-at és a

HCO-60-at metanolban feloldjuk. Fluid ágyas granulátor alkalmazásával az oldatot POLYOX303-ra porlasztjuk, és így granulátumot állítunk elő. A granulátumhoz hozzáadjuk a kenőanyagot, és a kapott készítményt elkeverjük, majd préseljük, és így egyenként 9,5 mm át- 60 mérőjű és 372 mg tömegű 80 mg Pd-tartalmú tablettá-

kát préselünk.
5. példa
Pd	80 (mg)
TC-5E	32
HCO-60	16
PEG6000	32
POLYOX303	240
Kenőanyag	8
Fluidizáló	4

A níkardipin-hidrokloridot (Pd), a TC-5E-Í és a HCO-60-at víz-metanol 1:9 térfogatarányú elegyében feloldjuk, és az oldatot porlasztva megszárítjuk. A szárított keverékhez hozzáadjuk a POLYOX303-at és 4 mg ekvivalens kenőanyagot, majd az elegyet szárazon granuláljuk. A granulátumhoz 4 mg ekvivalens kenőanyagot és fluidizálóanyagot adunk, majd a kapott készítményt összekeverjük és tablettává préseljük. így egyenként 9,5 mm átmérőjű, 412 mg tömegű, 80 mg Pd-tartalmú tablettát állítunk elő.

6. példa
Pd	80 (mg)
TC-5E	32
HCO-60	32
PEG6000	32
POLYOX303	384
Kenőanyag	11,2
Fluidizáló	5,6
A nikardipin	-hidrokloridot (Pd), a TC-5E-t, a

HCO-60-at és a PEG6000-et víz-metanol 1:9 térfogatarányú elegyében feloldjuk, és az oldatot porlasztva megszárítjuk. A szárított keverékhez hozzáadjuk a POLYOX303-at és 5,6 ekvivalens kenőanyagot, majd az elegyet szárazon granuláljuk. Az így elkészített granulátumhoz 5,6 mg ekvivalens kenőanyagot és fluidizálóanyagot adunk, majd a kapott készítményt összekeverjük és tablettává préseljük. így egyenként 11 mm átmérőjű, 576,8 mg tömegű, 80 mg Pd-tartalmú tablettát állítunk elő.

7. példa

Pd 80 (mg)

TC-5E 64

HU 226 456 Β1

Tween 80	32
PEG6000	32
POLYOX303	360
Kenőanyag	11,4
Fluidizáló	5,7
A nikardipin-hidrokloridot (Pd), a TC-5E-t és a

Tween 80-at víz-metanol 1:9 térfogatarányú elegyében feloldjuk, és az oldatot porlasztva megszárítjuk. A szárított keverékhez hozzáadjuk a PEG6000-et, a POLYOX303-at és 5,7 ekvivalens kenőanyagot, majd az elegyet szárazon granuláljuk. Az így elkészített granulátumhoz 5,7 mg ekvivalens kenőanyagot és fluidizálóanyagot adunk, majd a kapott készítményt összekeverjük és tablettává préseljük. Az előállított tabletták átmérője 11 mm, tömege 585,1 mg, Pd-tartalma 80 mg.

8. példa

Pd-t és TC-5E-t víz-metanol 1:9 térfogatarányú elegyében feloldunk, majd Hi bevonókészülékkel az azonnali hatóanyag-leadású komponenssel, amelynek Pd-tartalma 20 mg, a 7. példa szerinti 80 Pd-tartalmú tablettát bevonjuk. Egyenként 625,1 mg tömegű, 100 mg Pd-tartalmú tablettákat állítunk így elő.

9. példa

Pd-t és HPC-SL-t metanolban feloldunk, majd Hi bevonóval az azonnali hatóanyag-leadású komponenssel, amelynek Pd-tartalma 20 mg, a 7. példa szerinti 80 Pd-tartalmú tablettákat bevonjuk. így egyenként

625,1 mg tömegű, 100 mg Pd-tartalmú tablettákat állítunk elő.

10. példa
Pd	80 (mg)
TC-5E	64
HCO-40	32
PEG6000	48
POLYOX303	344
Kenőanyag	11,4
Fluidizáló	5,7
A Pd-t, a TC-5E-Í és a	HCO-40-et feloldjuk víz-

metanol 1:9 térfogatarányú elegyében, majd az oldatot porlasztva megszárítjuk. A szárított készítményhez PEG6000-et, POLYOX303-at és 5,7 mg ekvivalens kenőanyagot adunk, majd a keveréket szárazon granuláljuk. Az így előállított granulátumhoz hozzáadunk 5,7 mg ekvivalens kenőanyagot és a fluidizálóanyagot, majd a kapott készítményt összekeverjük és tablettává préseljük. Egyenként 11 mm átmérőjű,

585,1 mg tömegű és 80 mg Pd-tartalmú tablettákat készítünk.

11. példa
Pd	100
TC-5E	80
HCO-40	40
PEG6000	48
POLYOX303	300

Kenőanyag 11,4

Fluidizáló 5,7

A Pd-t, a TC-5E-t és a HCO-40-et feloldjuk víz-metanol 1:9 térfogatarányú elegyében, majd az oldatot porlasztva megszárítjuk. A szárított készítményhez hozzáadjuk a PEG6000-et, a POLYOX303-at és 5,7 mg ekvivalens kenőanyagot, majd az elegyet szárazon granuláljuk. Az így előállított granulátumhoz hozzáadunk 5,7 mg ekvivalens kenőanyagot és a fluidizálóanyagot, majd a kapott készítményt összekeverjük és tablettává préseljük. Ily módon 11 mm átmérőjű,

585,1 mg tömegű és 100 mg Pd-tartalmú tablettákat állítunk elő.

(1) oldódási vizsgálat

A JP 1. számú szétesési vizsgálati folyadékát használjuk, és elvégezzük a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárás szerint az oldódási vizsgálatot (keverőlapátos módszer). A keverőlapát sebessége 200 fordulat/perc. Előre meghatározott intervallumokban mintát veszünk, és az egyes mintaoldatokban UV-eljárással meghatározzuk a Pd-tartalmat.

A 4. és 5. példa szerinti készítménnyel végzett oldódási vizsgálat eredményeit a 16. ábrán mutatjuk be.

A 6., 7. és 10. példa szerinti készítménnyel végzett oldódási vizsgálat eredményeit a 17. ábrán mutatjuk be.

(2) Adagolási vizsgálat kutyáknál

Hímnemű vadászkopó kutyáknak (n=6) orálisan adagolunk 2 tabletta 5. példa szerinti készítményt vagy 2 tabletta 6. példa szerinti készítményt naponta egyszer, négy egymást követő napon. Előre meghatározott intervallumokban vérmintát veszünk, és HPLC/UV eljárással meghatározzuk a plazma-hatóanyag-koncentrációt.

Az eredmények azt mutatják, hogy mind az 5., mind a 6. példa szerinti készítmény esetén napi egyszeri adagolásnál magas C_{24 hr} értékeket (a vérkoncentráció 24 órával adagolás után) és nagy biohasznosulási értékeket kapunk.

12. példa

DF 37,5 (mg)

PEG6000 37,5

POLYOX303 75,0

A diklofenak Na-t (DF), a PEG6000-et és a POLYOX303-at mozsárban összekeverjük, majd olajpréssel 1 tonna per szerszám préselési nyomásnál a készítményt tablettává préseljük. Ily módon 7 mm átmérőjű, 150 mg tömegű, 37,5 mg DF-tartalmú tablettákat állítunk elő.

4. összehasonlító példa

DF 37,5 (mg)

POLYOX303 75,0

A DF-et és a POLYOX303-at mozsárban összekeverjük, majd olajpréssel a kapott keveréket 1 tonna per szerszám préselési nyomásnál tablettává préseljük. Az így előállított tabletták egyenként 6,0 mm át16

HU 226 456 Β1 mérőjűek, 112,5 mg tömegűek és 37,5 mg DF-tartalmúak.

(1) Oldódási vizsgálat

A JP 2. számú szétesési vizsgálati folyadékát használjuk, és elvégezzük a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárás szerint az oldódási vizsgálatot (keverőlapátos módszer). Előre meghatározott intervallumokban mintát veszünk, és az egyes mintaoldatokban UV-eljárással meghatározzuk a DF-tartalmat (lásd a

18. ábrát).

(2) Gélesedési vizsgálat

A JP 2. számú szétesési vizsgálati folyadékkal gélesedési vizsgálatot végzünk a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárással (keverőlapátos eljárás). A keverőlapát sebessége 25 fordulat/perc. Kétóránként a tablettákat kivesszük, és megmérjük annak a résznek az átmérőjét (D obs), amelyből nem képződött gél. A D obs értékből kiszámítjuk a G gélesedési indexet (lásd a 20. táblázatot).

20. táblázat

A gélesedési vizsgálat eredményei (n=3, átlag ±statisztikus hiba)

Készítmény	Vizsgálat időtartama (óra)	G (%)
12. példa	2	88,211,1
4. összehasonlító példa	2	37,014,6

(3) Adagolási vizsgálat kutyáknál

Hímnemű vadászkopó kutyákat (n=5) kb. 20 órán keresztül éheztetünk, majd orálisan a 12. példa szerinti készítményt (DF-tartalom 37,5 mg) vagy a 4. összehasonlító példa szerinti készítményt (DF-tartalom 37,5 mg) és 30 ml vizet adagolunk. Előre meghatározott intervallumokban vérmintát veszünk, és HPLC/UV eljárással meghatározzuk a plazma-hatóanyagkoncentrációt (lásd a 21. táblázatot és a 19. ábrát).

21. táblázat

Orális adagolási vizsgálat (éhezési körülmények között)

Készítmény	AUC 0-12 (ng-h/ml)	C max (ng/ml)	T max (h)
4. összehasonlító példa	5052H357	1188H47	1,710,6
12. példa	8537+1941	13811222	3,011,3

(n=5, átlag istatisztikus hiba)

A kapott eredmények azt mutatják, hogy az in vitro oldódási vizsgálatban a 12. példa szerinti és a 4. összehasonlító példa szerinti készítmény esetén az oldódás lefolyása lényegében azonos (lásd a 18. ábrát), azonban lényeges eltérés van a két készítmény között a vízpenetráció sebességében (gélesedési index) (lásd a 20. táblázatot). Amikor ezeket a készítményeket orálisan kutyáknak adagoljuk, a 12. példa szerinti készítmény esetén egy határozottan elnyújtott vérkoncentrációt kapunk a 4. összehasonlító példa szerinti készítményhez képest (lásd a 19. ábrát). Ezenkívül a 4. összehasonlító példához képest a 12. példánál kapott AUC-érték kb. 1,7-szeres volt (lásd a 21. táblázatot). Tehát még a diklofenac-Na esetén is, amely savanyú kémhatású hatóanyag, igazolódott, hogy a találmány alkalmazásával elérhető a hatékony hatóanyag-leadás és -felszívódás az alsó emésztőcsatornában is.

13. példa

DF 75 (mg)

PEG6000 75

POLYOX303 150

A diklofenak Na-t (DF), a PEG6000-et és a POLYOX303-at mozsárban összekeverjük, majd olajpréssel 1 tonna per szerszám préselési nyomásnál a készítményt tablettává préseljük. Ily módon 8,5 mm átmérőjű, 300 mg tömegű és 75 mg DF-tartalmú tablettákat állítunk elő.

14. példa

DF 75 (mg)

PEG6000 75

POLYOX303 300

A diklofenak Na-t (DF), a PEG6000-et és a POLYOX303-at mozsárban összekeverjük, majd olajpréssel 1 tonna per szerszám préselési nyomásnál a készítményt tablettává préseljük. Ily módon 9,5 mm átmérőjű, 450 mg tömegű és 75 mg DF-tartalmú tablettákat állítunk elő.

15. példa

Famotidin 40 (mg)

PEG6000 30

POLYOX303 150

Kenőanyag 2

A famotidint, a PEG6000-et és a POLYOX303-at és a kenőanyagot összekeverjük, majd tablettává préseljük. Egyenként 8,0 mm átmérőjű, 222 mg tömegű és 40 mg famotidintartalmú tablettákat állítunk elő.

16. példa
Bamidipin-hidroklorid	15 (mg)
TC-5E	30
HCO—40	5
PEG20000	40
POLYOX303	207
Kenőanyag	3
A bamidipin-hidrokloridot, a TC-	-5E-t és HCO-40-et

víz-metanol 1:9 térfogatarányú elegyében feloldjuk. Külön összekeverjük a PEG20000-et és a POLYOX303-at. Fluid ágyas granulátor alkalmazásával az utóbbi keverékre porlasztjuk az először említett oldatot. Az így elkészített granulátumokat megszárítjuk, majd a kenőanyag hozzáadása után a kapott készítményből tablettát préselünk. Egyenként 9,0 mm átmérőjű,

HU 226 456 Β1

300 mg tömegű, 15 mg barnidipin-HCI-tartalmú tablettákat állítunk elő.

17. példa

Amoszulalol-hidroklorid 40 (mg)

Pluronic F68 40

POLYOX303 196

Kenőanyag 4

Az amoszulalol-hidrokloridot, a Pluronic F68-at, a POLYOX303-at és a kenőanyagot összekeverjük, porlasztjuk és szárazon granuláljuk. A granulátumokból tablettát préselünk, egyenként 8,5 mm átmérőjű, 280 mg tömegű, 40 mg amoszulazol-HCI-tartalmú tablettákat állítunk elő.

18. példa

Tamuszulozin-hidroklorid 0,2 (mg)

D-Szorbit 17,8

Polyox WSR N-60K 180

Kenőanyag 2

A tamoszulozin-hidrokloridot, a D-szorbitot és PEO-t (Polyox WSR N-60K) nedvesen granuláljuk etanollal, majd megszárítjuk. A szárított granulátumhoz hozzáadjuk a kenőanyagot, majd a kapott készítményt elkeverjük és tablettává préseljük. 8 mm átmérőjű, 200 mg tömegű, 0,2 mg tamoszulozin-HCI-tartalmú tablettákat állítunk így elő.

19. példa

Indeloxazin-hidroklorid 60 (mg)

Szacharóz 37

HPMC (90SH30000) 180

Kenőanyag 3

Az indeloxazin-hidrokloridot, a szacharózt, a HPMC-t és a kenőanyagot összekeverjük és szárazon granuláljuk. A granulátumot ezután tablettává préseljük. 9 mm átmérőjű, 280 mg tömegű, 60 mg indeloxazin-HCI-tartalmú tablettákat készítünk.

20. példa

Formoterol-fumarát 0,16 (mg)

Vízmentes maltóz 47,84

Carbopol 940 100

Kenőanyag 2

A formoterol-fumarátot, a vízmentes maltózt, a Carbopol 940-et és a kenőanyagot összekeverjük, és a kapott készítményt tablettává préseljük. Egyenként 7 mm átmérőjű, 150 mg tömegű, 0,2 mg formoterol-fumaráttartalmú tablettákat állítunk így elő.

21. példa

AAP 100 (mg)

PEG6000 200

PEO (Polyox WSR N-60K) 300

Az acetaminofent (AAP), PEG6000-et és a PEO-t (Polyox WSR N-60K, átlagos molekulatömege 200 millió) mozsárban összekeverjük, majd olajprésen a kapott keverékből 1 tonna per szerszám nyomással tablettát préselünk. Az előállított tabletták átmérője 11 mm, tömege 600 mg, AAP-tartalma 100 mg.

5. összehasonlító példa

AAP 100 (mg)

PEO (Polyox WSR N-60K) 300

Az AAP-t és a PEO-t (Polyox WSR N-60K) mozsárban összekeverjük, majd olajprésen a kapott keverékből tablettát préselünk. A présnyomás 1 tonna per szerszám, az előállított tabletta átmérője 9 mm, tömege 400 mg, AAP-tartalma 100 mg.

(1) Oldódási vizsgálat

A JP 2. számú szétesési vizsgálati folyadékát használjuk, és elvégezzük a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárás szerint az oldódási vizsgálatot (keverőlapátos módszer). A keverőlapát fordulatszáma 200 fordulat/perc. Előre meghatározott intervallumokban mintát veszünk, és az egyes mintaoldatokban UV-eljárással meghatározzuk az AAP-tartalmat.

(2) Gélesedési vizsgálat

A JP 2. számú szétesési vizsgálati folyadékkal gélesedési vizsgálatot végzünk a JP 2. számú oldódási vizsgálati eljárással (keverőlapátos eljárás). A keverőlapát sebessége 25 fordulat/perc. Kétóránként a tablettákat kivesszük, és megmérjük annak a résznek az átmérőjét (D obs), amelyből nem képződött gél. A D obs értékből kiszámítjuk a G gélesedési indexet.

(3) Adagolási vizsgálat kutyáknál

Hímnemű vadászkopó kutyákat (n=6) kb. 20 órán keresztül éheztetünk, majd orálisan az 5. összehasonlító példa szerinti készítményt (AAP-tartalom 100 mg) vagy a 20. példa szerinti készítményt (AAP 100 mg) és 30 ml vizet adagolunk. Előre meghatározott intervallumokban vérmintát veszünk, és HPLC/UV eljárással meghatározzuk a plazma hatóanyag-koncentrációját.

A kapott eredmények azt mutatják, hogy az in vitro oldódási vizsgálatban az 5. összehasonlító példa szerinti és a 20. példa szerinti készítmény oldódási lefolyása lényegében azonos, azonban a 20. példa szerinti készítménynek, amelyben hidrofil bázis van, nagyobb a gélesedési indexe, mint az 5. összehasonlító példa szerinti készítményé. Amikor ezeket a készítményeket orálisan kutyáknak adagoljuk, a plazma hatóanyagkoncentrációja lényegesen hosszabb ideig fennmarad a 21. példa esetében, mint az 5. összehasonlító példa esetében. A hatóanyag maximális plazmakoncentrációja (C max) a 21. példa szerinti készítmény adagolása után lényegében azonos azzal, amelyet az 5. összehasonlító példa szerinti készítmény adagolása után kapunk, azonban az elsőként említett készítménynek jobb az AUC- és az MRT-értéke. Ezenkívül a 21. példa szerinti készítmény adagolása után a vér hatóanyag-koncentrációja magas marad egészen 12 órán keresztül.

A következőkben a találmány ipari alkalmazhatóságát világítjuk meg. A találmány szerinti készítmény vizet abszorbeál, és így lényegében teljesen gélesedik az alatt az idő alatt, amíg a felső emésztőcsatornában van, és lefelé haladva az alsó emésztőcsatornában állandó eróziót szenved, majd a további erózió hatására

HU 226 456 Β1 folyamatosan adja le a hatóanyagot. Ezért a készítmény megfelelően elnyújtottan adja le a hatóanyagot a vastagbélben is, amelyben pedig alacsony a víztartalom, és ily módon a hatóanyag-leadás kb. 6-18 órán keresztül tart (kb. 12-24 órán keresztül, ha a felső emésztőcsatornában is figyelembe vesszük a hatóanyag-leadást). Ezért a készítménnyel állandó hatóanyag-koncentráció biztosítható a vérben.

Mivel a hagyományos nyújtott hatóanyag-leadású készítmények a hatóanyagot csak a felső emésztőcsatornában adják le, a hatóanyag-leadás időtartama legfeljebb kb. 6 óra, következésképpen a vérben a koncentráció fenntartása a hatóanyagra jellemző biológiai felezési időtől függ. Ezzel szemben a találmány szerinti készítménnyel a hatóanyag-leadás időtartamát önmagában növeljük meg. Ennek megfelelően olyankor, amikor a hatóanyagnak rövid a biológiai felezési ideje, és ezért ismert, hogy annak a nyújtott hatóanyag-leadása nehéz, több mint 12 órán keresztül megfelelő vérkoncentráció tartható fenn.

A találmány szerinti készítmény tehát alkalmas arra, hogy a hatóanyag hatékonyságát hosszabb ideig fenntartsa, és ily módon az adagolás száma csökkenthető. Továbbá a hatóanyag mellékhatása is csökkenthető, mivel kiküszöböljük a vér-hatóanyagkoncentráció gyors megnövekedését, és a vérben állandó hatóanyag-koncentráció tartható fenn.

A fenti példákban bemutattuk, hogy a találmány alkalmas arra, hogy különbözőféle hatóanyagok felszívódását elnyújtsa, a hatóanyagok közül példaként megemlítjük az acetaminofent, amely semleges hatóanyag, a nikardipin-hidrokloridot, amely bázisos hatóanyag, a diklofenak-Na-t, amely savas kémhatású hatóanyag. Ezért a találmány olyan gyógyszerészeti technológiát jelent, amelynek nagyon nagy a rugalmassága, nem függ a hatóanyag fizikai tulajdonságaitól.

Claims (14)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Hidrogélt képző, nyújtott hatóanyag-leadású készítmény tabletta vagy kapszula formájában orális adagolás céljára, amely készítmény

   a) gélesedési indexe 70% vagy ennél nagyobb, és

   b) az alábbiakat tartalmazza:

   (1) legalább egy hatóanyagot, amelynek teljes mennyisége legfeljebb 85 tömeg% a készítmény összes tömegére vonatkoztatva, (2) legalább egy, a víznek a készítménybe történő behatolását elősegítő adalékot, amelynek oldékonysága olyan, hogy 1 g adalék feloldásához szükséges víz térfogata legfeljebb 5 ml, és az adalék teljes mennyisége a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 5-80 tömeg%, és (3) legalább egy hidrogélt alkotó polimert, amelynek átlagos molekulatömege legalább 2 000 000 vagy viszkozitása legalább

   1000 cps 1%-os vizes oldatban 25 °C-on mérve, és a hidrogélt alkotó polimer összes mennyisége a készítmény összes tömegére vonatkoztatva 10-95 tömeg%, és legalább 70 mg egy tablettában vagy egy kapszulában.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynek gélesedési indexe 80% vagy ennél nagyobb.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol az adalék oldékonysága olyan, hogy az 1 g adalék feloldásához szükséges víz legfeljebb 4 ml.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a hatóanyag mennyisége legfeljebb 80%, az adalék mennyisége 5-60% és a hidrogélképző polimer mennyisége 15-90% a készítmény összes tömegére vonatkoztatva.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a hidrogélképző polimer mennyisége legalább 100 mg egy tablettában vagy kapszulában.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a hatóanyag nikardipin-hidroklorid vagy tamuszulozin-hidroklorid.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol az adalék polietilénglikol, poli(vinil-pirrolidon), D-szorbit, xilit, szacharóz, vízmentes maltóz, D-fruktóz, dextrán, polietoxilezett hidrogénezett ricinusolaj, polietilén-oxi-polipropilén-oxi-glikol, polietoxilezett szorbitán nagy molekulatömegű zsírsav-észter, nátrium-klorid, magnézium-klorid, citromsav, borkősav, glicin, β-alanin, lizin-hidroklorid vagy meglumin,
8. 8. A 7. igénypont szerinti készítmény, ahol az adalék polietilénglikol, poli(vinil-pirrolidon) vagy D-szorbit.
9. 9. A 8. igénypont szerinti készítmény, ahol az adalék polietilénglikol.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a hidrogélképző polimer poli(etilénoxid), hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz vagy karboxi-vinilpolimer.
11. 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, ahol a hidrogélképző polimer poli(etilén-oxid).
12. 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, ahol az adalék polietilénglikol.
13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a gélesedési indexet az alábbi egyenlet határozza meg:

    (1—(D obs)³/(D ini)³x100 ahol (D ini) a készítmény átmérője a vizsgálat elkezdése előtt és (D obs) a nem gélesedett készítmény átmérője két órával a vizsgálat elkezdése után, vagy (1 (Wobs)/(Wini)x100 ahol (W ini) a készítmény tömege a vizsgálat megkezdése előtt és (W obs) a nem gélesedett készítmény tömege két órával a vizsgálat elkezdése után.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti készítmény, ahol a tabletta vagy kapszula képes a hatóanyag leadására mind a beteg felső emésztőcsatornájában, mind az alsó emésztőcsatornájában, beleértve a vastagbelet is.