KR101016619B1

KR101016619B1 - 용해성 약물 지속 방출 시스템

Info

Publication number: KR101016619B1
Application number: KR1020047007206A
Authority: KR
Inventors: 로저스빅토리아; 제이. 엠. 도르필리페; 에이. 픽스조세프; 고지마히로유키; 사코가즈히로
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤; 아스텔라스 파마 테크놀로지스 인코퍼레이티드
Priority date: 2001-11-13
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2011-02-23
Also published as: EP1443901A2; CN100534531C; JP2005508995A; KR20050044424A; KR20100123779A; JP4882200B2; KR101132969B1; AU2002348279B2; CA2466657A1; CA2466657C; JP2011068700A; CN1612726A; EP1443901A4; WO2003041656A2; MXPA04004544A; RU2004117848A; RU2322263C2; JP4894958B2; PL374280A1; WO2003041656A3

Abstract

본 발명은 활성 약제(예를 들면, 약물), 특히 고 수용성 약물의 송달을 위한 신규한 경구 서방형 조제물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 전하를 갖는 미셀-형성 약물 및 반대 전하를 갖는 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 신규한 조제물에 관한 것이다. 신규한 조제물을 사용하는 방법이 또한 제공된다.

경구 서방형 조제물, 미셀-형성 약물, 폴리머

Description

용해성 약물 지속 방출 시스템{SOLUBLE DRUG EXTENDED RELEASE SYSTEM}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 전체로 모든 목적에 대해 여기에 참고로서 포함되었으며, 미국 가출원으로부터 변경되어, 2001년 11월 13일 출원된, 미국 특허 출원 10/007,877을 우선권 주장한다.

발명의 분야

본 발명은 활성 약제(예를 들어, 약물), 특히 고 수용성 약물의 송달을 위한 신규한 경구 서방형 조제물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 전하를 갖는 미셀-형성 약물 및 반대 전하를 갖는 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 신규한 조제물에 관한 것이다.

통상적인 경구 및 정맥내 방법을 통한 약물 투여는 대부분의 약물의 효과를 심각하게 제한한다. 이들 방법은 치료창내로 약물 수준을 유지하지 않고, 혈장 농도 수준의 초기 급속한 상승에 이어 약물이 몸에 의해 대사됨에 따른 치료 수준 아래로의 급속한 감소를 야기한다. 따라서, 치료 효과를 얻기 위해 충분한 기간동안 치료수준으로 약물을 유지하기 위해서는 반복된 투여량이 필수적이다. 이 문제에 대처하기 위해, 초기 파열 효과를 제거하고 일정한 수준으로 약물을 방출시키기 위 한 수많은 서방형 제제가 개발되었다.

폴리머 조제물이 지속 약물 방출을 이루는데 전형적으로 사용된다(Langer et al. Nature 392:6679 supp.(1998)를 보라). 다른 물리적 성질을 갖는 약물의 방출을 위해 다양한 성공적 폴리머 서방형 제제가 개발되었다. 그 같은 제제는 비교적 소수성이고 수불용성인 약물의 방출 시간을 증가시키는데 극히 효과적이었다.

그러나, 폴리머 매트릭스를 통한 급속한 약물 확산으로 인해, 현재의 서방형 기술을 사용하여 고 용해성 약물에 대해 지속 방출을 이루는데는 어려움이 있었다. 따라서, 고 수용성 약물의 약물 확산을 감소시키고 파열 효과를 제거할 수 있는 새로운 조제물 및 공정에 대한 요구가 있다. 본 발명은 이들 및 다른 요구들을 총족시킨다.

발명에 대한 개요

본 발명은 특히, 미셀-형성 약물 및 반대로 하전된 폴리머를 포함하는 경구 서방형 제제를 제공한다. 미셀의 개념은 표면활성제 또는 약물 담체 분야에서 잘 알려져 있지만, 미셀-형성 약물의 서방형 조제물에의 적용은 전혀 알려져 있지 않다. 더욱이 이 조제물이 활성 약제, 특히 수용성 약물의 지속 방출에 탁월한 효과가 있음은 정말 놀랄만한 것이다. 추가의 이점은 조제물이 큰 약물 부하를 함유할 때조차도 느린 방출을 제공하는 조제물의 능력에 있다.

이와 같이, 본 발명은 전하를 갖는 미셀 형성 약물; 및 반대 전하를 갖는 적어도 하나의 폴리머, 추가로 필요하다면 수화겔-형성 폴리머 물질 및 친수성 기제(基劑)를 포함하는 경구 서방형 약제학적 조제물을 제공한다. 미셀 형성 약물은 생리적 pH에서 양전하 또는 음전하를 가질 수도 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 전하를 갖는 미셀 형성 약물과 반대 전하를 갖는 적어도 하나의 폴리머의 몰비를 다양하게 하는 단계, 반대 전하를 갖는 폴리머의 첨가량을 다양하게 하여 미셀 형성 약물 방출 프로파일을 조정하는 단계를 포함하는, 미셀 형성 약물 방출 프로파일을 조정하는 방법을 제공한다. 적절한 미셀 형성 약물은 예를 들어, 항우울제, β-아드레날린수용체 차단제, 마취제, 항히스타민제 등을 포함한다. 바람직하게는 미셀 형성 약물은 수용성 약물이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 전하를 갖는 미셀 형성 약물; 및 반대 전하를 갖는 적어도 하나의 폴리머를 포함하는 약제학적 조제물을 경구적으로 투여하고, 이것에 의해 미셀 형성 약물의 방출을 지속하는 단계를 포함하는 미셀 형성 약물의 방출을 지속하기 위한 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 전하를 갖는 미셀 형성 약물; 및 반대 전하를 갖는 적어도 하나의 폴리머, 추가로 필요하다면 수화겔-형성 폴리머 물질 및 친수성 기제를 포함하는 약제학적 조제물을 경구적으로 투여하고, 이것에 의해 미셀 형성 약물의 방출을 지속하는 단계를 포함하는 미셀 형성 약물의 방출을 지속하기 위한 방법을 제공한다.

추가의 목적 및 이점은 다음의 도면과 상세화된 설명을 읽을 때 더욱 명백하게 될 것이다.

정의

"활성 약제"란 용어는 경구 투여를 위한 생리적으로 허용가능한 정제중에서 운반되는 어떤 약물을 의미한다. 바람직한 활성 약제는 전기적으로 하전된 콜로이드성 입자를 형성할 수 있는 미셀 형성 활성 약제를 포함한다.

"cps" 또는 "센티푸아즈"란 용어는 점도 단위=미터 파스칼 초이다. 점도는 브룰필드(Broolfield) 또는 다른 점도계에 의해 측정된다. 예를 들어, Wang et al. Clin. Hemorheol. Microcirc. 19: 25-31(1998); Wang et al. J. Biochem. Biophys. Methods 28 : 251-61(1994); Cooke et al. J. Clin. Pathol. 41: 1213-1216(1998)를 보라.

여기에서의 "카라기난"란 용어는 카라기난, 아일랜드 이끼, 유럽 및 북아메리카의 대서양 연안의 해초로부터의 수용성 추출물의 모든 형태를 말한다. 공급원은, 예를 들어 FMC로부터 상업적으로 입수가능한 GP-911, GP-812, GP-379, GP-109, GP-209와 같은 비스카린(Viscarin^®) 109 및 겔카린(Gelcarin^®)을 포함한다. 카라기난은 갈락토스 중심골격을 갖는 고분자량, 고 황산화, 선형 분자이다. 이들은 갈락토스와 3,6 안하이드로갈락토스의 황산화 및 비황산화 반복 단위로 이루어지며, α-(1-3) 및 β-(1-4) 글리코사이드 결합을 교대로 하여 연결된다. 카라기난의 또 다른 상업적 공급원은 Sigma and Hercules Inc.이다.

여기에서 사용되는 "폴리아크릴산" 또는 "PAA"란 용어는 모든 형태 및 MW의 PAA 폴리머를 포함한다. 공급원은 예를 들어, B. F. Goodrich사제의 Carbopol 971를 포함한다.

여기에서 사용된 "폴리에틸렌옥사이드 폴리머" 또는 "PEO"란 용어는 모든 형태 및 MW의 PEO 폴리머를 포함한다. PEO 폴리머의 공급원은 예를 들어, Polyox WSR-303^TM(평균 MW: 7×10⁶; 점도 7500-10000cps, H₂0중 1%, 25℃); Polyox WSR Coagulant^TM(평균 MW: 5×10⁶; 점도 5500-7500 cps, 상기와 동일한 조건하에서); Polyox WSR-301^TM(평균 MW 4×10⁶; 점도 1650-5500cps, 상기와 동일한 조건하에서); Polyox WSR-N-60K^TM(평균 MW 2×10⁶; 점도: 2000-4000cps, H₂0중 2%, 25℃);를 포함하며, 이들 모두는 Union Carbide Co.의 상표명이다. 여기에 참고로 포함된 WO 94/06414를 보라.

여기서 사용된 "폴리에틸렌 글리콜" 또는 "PEG"란 용어는 모든 형태 및 MW의 PEG 폴리머를 포함한다. PEG 폴리머의 공급원은 Macrogol 400, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000를 포함하며, 이들 모두는 Nippon Oil and Fats Co.의 상표명이다.

"히드록시프로필메틸셀룰로스", "소듐 카르복시메틸셀룰로스", "히드록시에틸셀룰로스" 및 "카르복시비닐 폴리머"란 용어는 그들의 통상의 용법을 포함한다. 공급원은: 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)에 대해, 예를 들어, Metolose 90SH100000^TM(점도: 2900-3900cps, 상기와 동일한 조건하에서); Metolose 90SH30000^TM(점도: 25000-35000cps, H₂O중 2%, 20℃)를 포함하며; 이들 모두는 Shin-Etsu Chemicals Co.의 상표명이고, 소듐 카르복시메틸-셀룰로스(CMC-Na)에 대해, 예를 들어, Sanlose F-150MC^TM(평균 MW 2×10⁵; 점도 1200-1800cps, H₂O중 1%, 25℃), Sanlose F-1000MC^TM(평균 MW 4.2×10⁴; 점도 8000-12000cps, 상기와 동일한 조건하에서); Sanlose F-300MC^TM(평균 MW 3×10⁵; 점도 2500-3000cps, 상기와 동일한 조건하에서)를 포함하며; 이들 모두는 Nippon Seishi Co., Ltd. 의 상표명이고, 히드록시에틸셀룰로스(HEC)(예를 들어, HEC Daicel SE850^TM, 평균 MW 1.48×10⁶; 점도: 2400-3000cps, H₂O중 1%, 25℃; HEC Daicel SE900^TM, 평균 MW 1.56×10⁶; 점도 4000-5000cps, 상기와 동일한 조건하에서)를 포함하며; 이들 모두는 Daicel Chemical Industries의 상표명이고, 카르복시비닐 폴리머에 대해서, 예를 들어, Carbopol 940^TM, 평균 MW 약 25×10⁵를 포함하며 이는 B. F. Goodrich Chemical Co. 의 상표명이다.

여기에서 사용된 "치료 약물"이란 용어는, 경구적으로 송달된 생리적으로 허용가능한 정제중에서 송달될 수 있는 어떤 약물을 의미한다.

"미셀 형성"이란 용어는, 전기적으로 하전된 콜로이드성 입자, 배향 분자들로 구성되는 이온, 또는 2차결합에 의해 서로 느슨하게 붙들린 다수의 화합물/분자들의 응집체를 형성할 수 있는 어떤 화합물을 말한다.

도 1은 모의 장액(SIF)에서 400mg PAA/PEO 매트릭스로부터의 용해성 약물(10중량%) 방출을 설명한다.

도 2는 400 mg PAA/PEO (1:1.5) 정제로부터 방출된 염기성 고 용해성 약물에 대한 T₅₀과 log P사이의 상관 관계를 설명한다

도 3은 임계 미셀 농도(CMC)와 log P사이의 상관 관계를 설명한다.

도 4는 방출 실험에 사용하기 적절한 하전된 약물(양성 또는 음성)의 예들을 설명한다.

도 5는 PAA/PEO 매트릭스로부터 음으로 하전된 약물의 방출을 설명한다.

도 6은 SGF(도 6a) 및 SIF(도 6b)에서 PAA/폴리사카라이드 매트릭스 정제 (400mg)로부터의 딜티아젬 HCl 방출을 설명한다.

도 7은 SGF(도 7a) 및 SIF(도 7b)에서 PAA/황산화 폴리머 매트릭스 정제 (400 mg)로부터의 딜티아젬 HCl 방출을 설명한다.

도 8은 SGF (도 8a) 및 SIF (도 8b)에서 다른 매트릭스 정제들로부터의 딜티아젬 HCl 방출을 설명한다.

도 9는 SGF 및 SIF에서 PAA/카라기난 (1:1) 매트릭스로부터의 딜티아젬 HCl (25중량%) 방출을 설명한다.

도 10은 25중량% 딜티아젬 HCl를 갖는 조제물에 대한 PAA/카라기난 비율 최적화를 설명한다.

도 11은 SGF (도 11a) 및 SIF (도 11b)에서 다른 PAA/카라기난 비율을 갖는 매트릭스 정제로부터의 딜티아젬 HCl (60 중량%)의 방출 속도를 설명한다.

도 12는 SGF (도 12a) 및 SIF (도 12b)에서 다른 약물 부하에서 PAA/비스카린(Viscarin) 109 매트릭스로부터의 딜티아젬 HCl 방출을 설명한다.

도 13은 SGF (도 13a) 및 SIF (도 13b)에서 카라기난을 근거로 경쟁 시스템으로부터의 딜티아젬 HCl(25중량%) 방출을 설명한다.

도 14는 SGF에서 PAA를 근거로 경쟁 시스템으로부터의 딜티아젬 HCl (25중량%) 방출을 설명한다.

도 15는 SGF (도 15a) 및 SIF (도 15b)에서 경쟁 시스템으로부터의 딜티아젬 HCl (60중량%) 방출을 설명한다.

도 16은 JP 2차 액체에서 딜티아젬 HCl (50중량%) 방출에 대한 PAA 첨가량의 효과를 설명한다.

도 17은 JP 2차 액체에서 딜티아젬 HCl (50중량%) 방출에 대한 PAA/카라기난의 첨가량의 효과를 설명한다.

바람직한 구체예에 대한 상세한 설명

본 발명은, 특히 미셀-형성 활성 약제(즉, 약물) 및 수화겔 매트릭스를 형성하는 반대로 하전된 폴리머를 포함하는 경구 서방형 제제를 제공한다. 조제물은 전형적으로 약물 및 폴리머 부형제의 직접 타정법에 의해 제조된다.

유익하게도, 이 조제물은 극히 낮은 방출 속도의 활성 약제를 제공한다. 바람직한 면에서, 반대로 하전된 폴리머와 약물 미셀사이가 수소 결합된 복합체는 약 물의 급속한 확산을 막는다. 어떤 특별한 이론에 의해 한정됨 없이, 폴리머의 전하가 매트릭스/용해 경계에서 OH이온에 의해 중화되어 이들 결합이 파괴될 때 약물 방출이 일어난다는 것은 명백하다.

일 구체예에서, 조제물의 투여 횟수는 감소될 수 있으며, 이것에 의해 환자 순응도를 증가시킬 수 있다. 더욱이, 혈액중 약물의 농도의 급속한 증가를 억제함으로써 약물의 부작용이 감소될 수 있다(표준 조제물에서 보여진다). 이 조제물의 추가의 이점은, 조제물의 방출 속도가 다량의 약물로 인한 부하에 의해 현저하게 영향을 받지 않는다는 것이다.

발명의 구체예들에 대한 이론적 기반을 형성하는 인자들 및 성과들이 여기에서 논의된다. 그러나, 이 논의는 어떤 식으로든 본 발명을 한정 또는 제한하는 것으로 간주되어선 안 된다. 당업자들은 발명의 이론적 기반을 설명하는데 사용된 모델들에 관계없이 발명에 대한 다양한 구체예들을 실시할 수도 있음은 명백할 것이다.

Ⅰ. 발명의 활성 약제

본 발명의 활성 약제는 미셀을 형성하는 어떠한 약물이라도 될 수 있다. 미셀 형성은 항우울제, β-아드레날린수용체 차단제, 마취제, 항히스타민제, 페노티아진, 항아세틸콜린제, 신경안정제, 항균제, 및 항생제에서 관찰되었다(Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 30, 176-180(1978); Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 31, 392-395(1979); Attwood et al., J. Pharm. Pharmac., 38, 494-498(1986); Attwood J. Pharm. Pharmac., 24, 751-752 (1972); Attwood et al. J. Pharm. Sci. v. 63, no. 6, 988993(1974); Attwood, J. Phar. Pharmacol., 28,407-409(1976)를 보라). 대표적인 미셀-형성 항우울제 약물은 이미프라민 HCl, 오미프라몰 HCl, 및 아미트리프툴린 HCl을 포함한다. 대표적인 미셀-형성 β-아드레날린수용체 차단제는 옥소프레놀롤 HCl, 아세부톨롤 HCl 및 솔라톨 HCl을 포함한다. 대표적인 미셀-형성 마취제는 프로카인 HCl, 리도카인 HCl, 및 아메토카인 HCl을 포함한다. 대표적인 미셀-형성 항히스타민제는 디펜히드라민 HCl, 클로르시클리진 HCl, 디페닐피라린 HCl, 프로메타진 HCl, 브로모디펜히드라민 HCl, 트리펠레나민 HCl, 및 메피라민 말레이트를 포함한다. 대표적인 미셀-형성 페노티아진은 클로르프로마진 HCl, 및 프로메타진 HCl을 포함한다. 다른 미셀-형성 약물은 신경안정제, 항균제 및 항생제를 포함한다.

어떤 면에서, 활성 약제는 베타카인 헤미술페이트, 신쵸카인 히드로클로라이드 BP 및 리그노카인 히드로클로라이드(Sigma); 프릴로카인 히드로클로라이드 BP 부피바카인 히드로클로라이드(Astra Pharmaceuticals) 메피바카인 히드로클로라이드(Leo) 프로파라카인 히드로클로라이드(Squibb) 및 아메토카인 히드로클로라이드 BP(Smith and Nephew Pharmaceuticals)을 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 어떤 다른 면에서, 다음의 활성 성분들이 본 발명에 유용하다. 이들은 (4'-(1-히드록시-2-이소프로필-아미노에틸)메탄술폰아니파이드) (Duncan, Flockhart); 라베톨롤[5-(1-히드록시-2-(1-메틸-3-페닐-프로필아미노)에틸)살리실아미드] (Allen and Hanburys); 아세부르톨롤((±)-3'-아세틸-4'-(2-히드록시-3-이소프로필아미노프로폭시)-부티르아닐드) (May and Baker); 프로프라놀롤 {(±)-1-이소프로필아미노-3- 나프트-1'-일옥시프로판-2-올} (ICI) 및 옥소프레놀롤 {(±)-1-(o-알릴옥시페녹시)-3-이소프로필아미노프로판-2-올)} (Ciba); 티몰롤 말레이트 {(-)-1-부틸아미노-3(4-모르폴리노-1,2,5-티아디아졸-3-일-옥시)프로판-2-올 말레이트) (Merck, Sharp and Dohme); 메트로프롤롤 라르트랄레 ((±)-1-이소프로필아미노 3-p-(2-메톡시에틸)페녹시프로판-2-올 타르트레이트) (Geigy Pharmaceuticals)를 포함하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 또 다른 구체예에서, 활성 성분은 아디페닌 히드로클로라이드(Ciba); 폴딘 메틸술페이트 B.P.(Beecham Research); 라체시노 클로라이드 B.P.C.(Vestric); 클로르페녹사민 히드로클로라이드(Evans Medical); 피페리오돌레이트 히드로클로라이드 및 피펜졸레이트 브로마이드(M.C.P. Pharmaceuticals); 오르페나드린 히드로클로라이드 B.P.(Brocades, Gt Britain); 벤즈트로핀 메실레이트 B.P.(Merck Sharp and Dohme); 클리디늄 브로마이드(Roche); 암부토늄 브로마이드(Wyeth) 및 벤질로니튬 브로마이드(Parke-Davis)를 포함하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 디펜히드라민 히드로클로라이드 B.P. (2-디페닐메톡시-NN-디메틸에틸아민 히드로클로라이드) 및 클로르시클리진 히드로클로라이드 B.P. [1-(p-클로로디페닐메틸)-4-메틸 피페라진 히드로클로라이드]는 Parke-Davis and Company 및 Burroughs Wellcome and Company로부터 각각 얻었다. 브로모디펜히드라민 히드로클로라이드 [2-(α-p-브로모페닐-α-페닐메톡시)-NN-디메틸에틸아민 히드로클로라이드] 및 디페닐피라린 히드로클로라이드 (4-디페닐-메톡시-1-메틸피페리딘 히드로클로라이드)는 각각 Parke-Davis and Company 및 Burroughs Wellcome and Company로부터 각각 얻었다. 당업자는 본 발명에 사용하는 데 적절한 다른 활성성분들을 알고 있을 것이다.

바람직한 구체예에서, 본 발명의 활성 약제는 고 수용성 약물이다. 그리고 추가의 바람직한 구체예에서, 본 발명의 활성 약제는 염기성 약물이다. 본 발명은 폴리머 매트릭스를 통한 급속한 확산으로 인해 강한 파열 효과를 나타내는 약물들에 대해 특히 유용하다. 고 수용성 약물은 무기 및 유기산으로부터 형성된 염(비 공유적으로 부착된 프로톤에 의해 양으로 하전됨), 영구히 양으로(또는 음으로) 하전된 분자, 및 음으로 하전된 분자(약산 및 강산의 염)를 포함한다. 예를 들면 고 수용성 약물은 그 용해도가 10mg/mL 이상, 보다 바람직하게는 100mg/mL 이상인 것을 의미한다.

본 발명의 조제물에서의 사용에 적절한 특이적 활성 약제, 전하를 갖는 미셀 형성 약물은 가깝게 관계된 임계 미셀 농도(CMC) 및/또는 log P을 근거로 선택될 수 있다(실시예 3을 보라). Log P, 옥탄올과 물사이의 약물 분포 계수는 비하전된 약물 형태의 소수성 성질을 반영한다. CMC, 미셀을 형성하는 특별한 화합물에서의 농도 측정은, 분자 입체화학, 기 회전 능력, 및 반대 이온 뿐만 아니라 소수성에 대한 함수이다. 반대로 하전된 폴리머를 함유하는 수화겔 매트릭스내에서의 미셀-유사 하전된 약물 응집체의 존재는 협동적 상호작용을 이끈다. 폴리머 매트릭스로부터 약물의 방출 속도를 조절하는 것이 이 같은 협동적 상호작용이다. 따라서, CMC 및 log P는 약물 방출 속도를 예측하여, 결과 본 발명의 조제물에서 방출을 지속할 그들 약물들을 식별하는데 사용될 수 있다. 낮은 CMC 및/또는 높은 log P를 갖는 약물은 본 발명의 조제물에서 천천히 방출되겠지만, 반면 미셀을 덜 형성할 것 같은 것들은 표준 경구 조제물의 것들과 유사한 프로파일로 방출될 것이다.

따라서, 약물의 방출 프로파일은, 임계 미셀 농도 및/또는 미셀-형성 약물과 반대로 하전된 폴리머사이의 협동적 상호작용 정도를 조정하기 위해 당업자에게 알려진 어떤 표준 방법을 사용하여 조정될 수 있다. CMC 및/또는 협동적 상호작용 정도의 조정 방법은, 작용기의 첨가 및 약물과 폴리머 부형제 사이의 정전기 상호작용을 변경하기 위한 어떤 다른 기술에 의해 약물의 소수성을 변경하는 단계를 포함한다. 어떤 면에서, 본 발명은 미셀 형성 약물의 임계 미셀 농도를 감소시키고, 이것에 의해 미셀 형성 약물의 방출 프로파일을 지속하는 단계를 포함하는 미셀 형성 약물의 방출 프로파일을 지속하기 위한 방법을 제공한다.

어떤 다른 면에서, 본 발명은 미셀 형성 약물의 방출 프로파일을 지속하기 위한 추가의 방법을 제공한다. 이들은 예를 들어, 정제 크기 및 모양을 다양하게 하는 것뿐만 아니라 폴리머 조성을 다양화하는 것, 폴리머-약물 비를 변경하는 것, 반대 전하를 갖는 폴리머의 첨가량을 다양화하는 것을 포함한다.

미셀이 존재하는지를 결정하기 위한 하나의 방법은 적당한 용액중의 농도 함수로서 90°의 각, 즉 S90에서 광 산란 변화를 측정하는 것이다. 그 후, 산란 그래프를 분석할 수 있다. 산란이 농도 증가와 함께 연속적으로 증가한다면, 미셀 형성은 일어나지 않는다. 그래프가 농도 플롯에 대해 S90에서 명확하게 정의되는 변곡을 가리킨다면, 이는 미셀 형성에 기인한 것이다. 임계 미셀 농도는 입사광에 대한 90°의 각, S90에서의 산란 그래프의 변곡점으로부터 결정된다. 당업자는 미셀 형성을 결정하기 위한 다른 방법들을 알고 있을 것이다.

유익하게도, 본 발명의 조제물에 대한 약물 부하는 극히 높을 수 있다. 더우기, 방출 속도는 SGF에서의 약물 함량(예를 들면, 60중량% 이하)의 증가와 함께 현저하게 증가하지는 않으며, 실제로는 STF에서의 액물 함량의 증가와 함께 감소한다(실시예 8을 보라).

어떤 바람직한 면에서, 미셀 형성 약물은 생리적 pH에서 양전하 또는 음전하를 갖는다. 여기서 사용된 바와 같이, 생리적 pH는 약 0.5 내지 약 8이고, 보다 바람직하게는 약 0.5 내지 약 5.5이다. 생리적 pH에서 양전하 또는 음전하는 분자에 대한 전체 전하와 관련된다. 즉, 전체 전하가 양성 또는 음성인 한, 전하에 기여하는 하나 이상의 작용기를 가질 가능성이 있다.

미셀 형성 약물 또는 폴리머가 생리적 pH에서 양전하 또는 음전하를 갖는지를 결정하기 위한 하나의 분석 방법은, 분자에 대한 전하를 실험적으로 결정하는 것이다. 예를 들어, 적절한 완충 용액 또는 겔을 임의의 pH 갖도록 만든다. 음극 및 양극을 완충된 용액에 두거나 또는, 그 대신으로 겔 전기 영동을 사용한다. 만약 양으로 하전된다면, 미셀 형성 약물은 음극으로 이동한다. 만약 미셀 형성 약물이 음으로 하전된다면, 약물은 양극으로 이동한다. 약제학적 조제물에서 반대 전하를 갖는 폴리머는 반대 전극으로 이동할 것이다. 예를 들어, 만약 미셀 형성 약물이 양으로 하전된다면, 음극으로 이동할 것이다. 반대 전하를 갖는 폴리머는 양극으로 이동할 것이다.

또 다른 분석 방법에서, 미셀 형성 약물 및/또는 폴리머에 대한 전하를 헨더슨-하셀바치(Henderson-Hasselbach) 방적식을 사용하여 평가한다. 헨더슨-하셀바치 식은 약산의 해리 상수 및 산과 그 짝 염기의 평형 농도로 짝 산-염기 쌍에 대한 용액의 pH를 정의하는 수학식이다. 다음으로 pK = pH일때, [Ha]는 [A]와 같다. pK 값은 산 세기에 관련한 정량 정보를 제공하며, 매우 강한 산은 미정의된 pK값(pK =-log 0, HCl의 경우)으로 특징되며; 세미-강산은 작은 pK값으로 특징되며; 약산은 큰 pK값으로 특징된다. 헨더슨-하셀바치 식을 사용하여, 전하를 결정하기 위해 미셀 형성 약물 및/또는 폴리머에 대한 전하를 평가한다.

Ⅱ. 발명의 하전된 폴리머 부형제

본 발명의 조제물은 또한 발명의 미셀-형성 약물의 것에 반대되는 전하를 갖는 적어도 하나의 폴리머 부형제 또는 폴리머를 포함한다. 바람직한 면에서, 하전된 부형제와 미셀-형성 약물의 협동적 상호작용은 본 발명의 지속 방출 성질에 대한 기반이 된다.

조제물은 카르복실기 또는 설페이트기를 갖는 것과 같이, 음으로 하전된 폴리머를 포함할 수 있다. 이들은 황산화 폴리머, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 메틸메타크릴릭-메타크릴산 코폴리머, 알긴산염, 크산탄검, 젤란검, 구아검, 카르복시메틸셀룰로스, 로커스트빈검, 및 히알루론산을 포함하나, 이들에 제한되지는 않는다.

음전하를 갖는 특히 바람직한 폴리머는, 폴리아크릴산 및 황산화 폴리머를 포함한다. 황산화 폴리머는 카라기난(예를 들면, Viscarin^® 및/또는 Gelcarin^®) 및 덱스트란 설페이트를 포함한다. 바람직하게는, 폴리아크릴산이 하나의 폴리머로서 선택될 때, 황산화 폴리머는 다른 폴리머로서 선택될 수 있다.

바람직하게는, 조제물은, 또한 겔형성에 따른 고 점도과 같이, 본 발명의 제제가 음식물 소화와 관련된 소화관의 수축힘을 견디도록 하거나, 하부 소화관, 즉 결장으로의 그것의 이동 동안에 그 모양을 더욱 또는 덜 유지하도록 하는, 물리적 특성을 갖는 수화겔-형성 폴리머를 포함할 수 있다. 예를 들어, 1% 수성 용액중에서(25℃에서) 1000cps 이상의 점도를 나타내는 폴리머가 특히 바람직하다.

폴리머의 성질은 그 분자량에 의존한다. 본 발명에 사용될 수 있는 수화겔-형성 폴리머는 비교적 고분자량의 물질, 즉 2×10⁶이상의 평균 분자량, 보다 바람직하게는 4×10⁶ 이상의 평균분자량을 갖는 폴리머가 바람직하다. 더욱이, 폴리머는 분지된 사슬, 직쇄 사슬, 교차 결합되거나 또는 이들의 어떤 조합이 될 수 있다.

상기 폴리머 물질의 예는, POLYOX^® WSR 303(점도-평균분자량: 7,000,000, 점도: 7,500 내지 10,000cps (25℃에서 수성 1% 용액)), POLYOX^® WSR 혈액응고제(점도-평균분자량: 5,000,000, 점도: 5,500 내지 7,500cps(25℃에서 수성 1% 용액)), POLYOX^® WSR-301(4,000,000의 점도-평균분자량, 점도: 1650-5500cps(25℃에서 수성 1% 용액)), POLYOX^® WSR N-60K(점도-평균분자량: 2,000,000, 점도: 2,000 내지 4,000cps(25℃에서 2% 수성 용액))(모두 Union Carbide사제), ALKOX^® E-75 (점도-평균분자량: 2,000,000 내지 2,500,000, 점도: 40 내지 70cps(25℃에서 수성 0.5% 용액)), ALKOX^® E-100(2,500,000 내지 3,000,000의 점도-평균분자량, 점도: 90 내지 110cps(25℃에서 수성 0.5% 용액)), ALKOX^® E-130(점도-평균분자량: 3,000,000 내지 3,500,000, 점도: 130 내지 140cps(25℃에서 수성 0.5% 용액)), ALKOX^® E-160(점도-평균분자량: 3,600,000 내지 4,000,000, 점도: 150 내지 160cps(25℃에서 수성 0.5% 용액)), ALKOX^® E-240(점도-평균분자량: 4,000,000 내지 5,000,000, 점도: 200 내지 240cps(25℃에서 수성 0.5% 용액))(모두 Meisei Kagaku Co., Ltd.제), PEO-8 (점도-평균분자량: 1,700,000 내지 2,200,000, 점도: 20 내지 70cps(25℃에서 수성 0.5% 용액)), PEO-15 (점도-평균분자량: 3,300,000 내지 3,800,000, 점도: 130 내지 250cps(25℃에서 수성 0.5% 용액)), PEO-18(점도-평균분자량: 4,300,000 내지 4,800,000, 점도: 250 내지 480cps(25℃에서 수성 0.5% 용액))(모두 Seitetsu Kagaku Kogyo Co., Ltd.제) 등과 같은 폴리에틸렌 옥사이드이다.

서방형에 적절한 수화겔-형성 제제를 제공하기 위해, 제제는 600mg 미만의 중량을 갖는 제제에 대해 약 10 내지 약 95중량%, 보다 바람직하게는 약 15 내지 약 90중량%의 수화겔-형성 폴리머를 함유하는 것이 일반적으로 바람직하다. 바람직하게는, 제제는 제제당 70mg 이상, 바람직하게는 100mg 이상의 수화겔-형성 폴리머를 포함한다. 상기-언급된 수준은, 조제물이 충분히 계속된 방출을 이루도록 충분히 긴 시간동안 소화관에서의 침식을 견디도록 할 것이다.

상기 수화겔-형성 폴리머는 단독으로 사용될 수도 있으며, 또한 둘 이상의 종류의 상기 수기 수화겔-형성 폴리머가 혼합물로 사용될 수도 있다.

바람직하게는, 폴리머 부형제의 특별한 조합 및 비율은, 위 및 장의 조건, pH 둘 모두에서, 독립적으로 가장 느린 방출 속도를 갖도록 하는 것이다. 최적의 조합 및 비율은 특별한 활성 약제 및 활성 약제의 퍼센트 부하에 따라 달라질 수 있다.

부형제의 바람직한 조합은 PAA/PEO, PAA/카라기난, 및 PAA/덱스트란 설페이트를 포함한다. 바람직하게는, 폴리머는 1:0.5비율, 1:1비율, 또는 1:5비율로 존재하고, 가장 바람직하게는, 폴리머는 1:1.5의 비율로 존재한다.

부형제의 바람직한 조합은 또한, PAA/카라기난/PEO를 포함한다. 바람직하게는 PAA와 카라기난은 1:0.5비율, 1:1비율, 또는 1:5의 비율로 존재하고, 가장 바람직하게는, 폴리머는 1:1.5의 비율로 존재한다. 바람직하게는, PAA더하기 카라기난, 및 PEO는 1:0.5 비율, 1:1 비율, 또는 1:2 비율로 존재하며, 가장 바람직하게는, 폴리머는 1:1.5비율로 존재한다.

인간의 상부 소화관 뿐만아니라 하부 소화관에서 계속된 약물 방출을 이루기 위해서, 제제는 적어도 투여 2시간후 겔화되어야 하며, 정제는 하부 소화관을 이동하면서 더욱 침식되어 결과 정제가 방출되어야 한다.

본 발명에서 사용된 "조제물의 퍼센트 겔형성"이란 용어는 일단 압축된 정제가 특정 시간 동안에 급습된 후 겔화된 정제 비율을 의미하며, 아래 설명된 퍼센트 겔형성의 결정 방법에 의해 결정된다(시험 방법 2를 보라). 상부 소화관에 있을 때 제제는 물을 흡수하고 이것에 의해 거의 완전히 겔화하고(즉, 퍼센트 겔형성이 70% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 보다 바람직하게는 80%이상 이다), 제제의 표면이 침식되고, 추가의 침식에 의해 약물이 방출되면서 하부 소화관으로 이동하기 때문에, 약물은 계속해서 그리고 완전히 방출되고 흡수된다. 결과로서, 물이 거의 없는 하부 소화관에서 조차도 계속된 방출이 수행된다. 특이적으로 만약 퍼센트 겔형성이 약 70% 미만일 경우, 약물의 충분한 방출이 이루어지지 않으며, 약물의 생체이용률이 감소할 가능성이 있다(EP No. 1,205,190A1).

본 발명에서의 "상부 소화관"이란 용어는 위에서 십이지장 및 공장까지의 부분을 의미하고, "하부 소화관"이란 회장에서 결장까지의 부분을 의미한다.

조제물은 또한 더 높은 퍼센트 겔형성을 이루기 위해 친수성 기제를 포함할 수 있다. 상기 언급된 수화겔-형성 폴리머 물질이 겔화 전까지 용해될 수 있는 한 친수성 기제에 특별한 제한은 없다. 예를 들어, 이 친수성 기제 1g을 용해하는데 필요로 하는 물의 양은 바람직하게는 5ml이하이고(20±5℃에서), 보다 바람직하게는 4mL 미만(동일 온도에서)이다.

상기 친수성 기제의 예는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, Macrogol 4000, Macrogol 6000 및 Macrogol 20000, 모두 Nippon Oil and Fats Co.사의 상품명이다), 폴리비닐 피롤리돈(예를 들어, BASF의 상품명인 PVP^® K30)과 같은 수용성 폴리머, D-소르비톨, 크실리톨, 등과 같은 당알콜, 수크로스, 말토오스, 락툴로스, D-프룩토스, 덱스트란(예를 들어, Dextran 40), 글루코스, 등과 같은 사카로이드, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유(예를 들어, Cremophor^® RH40(BASF사제), HCO-40, HCO-60(Nikko Chemicals사제), 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜 (예를 들어, Asahi Denka의 상품명인 Pluronic^® F68), 등과 같은 표면활성제를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스, 및 락툴로스가 바람직하며, 폴리에틸렌 글리콜(특히 Macrogol 6000)이 더욱 바람직하다. 상기 친수성 기제는 단독으로 사용될수 있으며, 또는 상기 친수성 기제중 둘 이상의 종류가 혼합물로 사용될 수 있다.

친수성 기제가 본 발명에 첨가될 때, 사용되는 비율은 바람직하게는 총 제제당 약 5 내지 약 80중량%, 보다 바람직하게는 총 제제에 대해 5내지 60중량%이다.

부형제의 바람직한 조합은 PAA/PEO/PEG를 포함한다. 바람직하게는, PAA 및 PEO는 1:0.5비율, 1:1비율, 또는 1:5비율로 존재한다. 보다 바람직하게는, PEG의 양은 총 제제에 대해 5중량% 내지 60중량%이다.

부형제의 바람직한 조합은 또한 PAA/카라기난/PEO/PEG를 포함한다. 바람직하게는 PAA 및 카라기난은 1:0.5비율, 1:1비율, 또는 1:5비율로 존재한다. 바람직하게는, PAA더하기 카라기난, 및 PEO는 1:0.5비율, 1:1비율, 또는 1:2비율로 존재한다. 더욱 바람직하게는, PEG의 양은 총 제제에 대해 5중량% 내지 60중량%이다.

조제물은 또한 양으로 하전된 폴리머 단독, 또는 폴리에틸렌 이민, 키토산, 폴리비닐피리디늄 브로마이드, 및 폴리디메틸아미노에틸메타크릴레이트를 포함하는 이 같은 폴리머들의 조합을 포함할 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다.

폴리머(들) 점도에 따라, 폴리머 재료는 활성 성분을 포함하는 매트릭스를 형성할 수 있다. 예를 들어, 1% 수성 용액중 1000cps 이상의 점도를 나타내는 폴리머가 매트릭스 형성 능력으로 인해 특히 바람직하다.

미셀 형성 약물의 지속 방출은 본 발명의 조제물을 경구 투여하는 방법에 의해 이루어질 수 있다.

Ⅲ. 다른 정제 변형

본 발명의 정제 매트릭스를 통한 약물 방출의 변형은, 또한 예를 들어 다양한 코팅제, 예를 들어 엠버라이트(Amberlite) IRP-69를 갖는 예를 들어 이온 교환 복합체의 적용과 같은 어떤 공지의 기술에 의해 이루어질 수 있다. 본 발명의 정제는 또한 GI 운동-감소 약물을 포함하거나 또는 동시-투여될 수 있다. 활성 약제는, 또한, 생체내에서 효소 또는 가수분해 절단 등에 의해 활성 화합물을 유리시키는, 생물학적 활성 화합물의 화학적 변형에 의해 전구약물을 발생시키도록 변형될 수 있다. 부가적인 층 또는 코팅은, 약물 방출의 속도 및 시기를 제어하기 위한 부가적인 수단을 제공하기 위한 확산 장벽으로서의 역활을 할 수 있다.

Ⅳ. 조제물 첨가제

바람직하다면, 본 발명의 제제는 적당한 양의 다른 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들면 부형제(예를 들면, 락토오스, 만니톨, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 옥수수 전분, 및 결정 셀룰로스), 결합제(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 및 아라비아 고무), 팽윤제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시-메틸셀룰로스 칼슘), 윤활제(예를 들어, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 마그네슘 메타-실 리케이트 알루미네이트, 칼슘 히드로겐 포스페이트 및 무수 칼슘 히드로겐 포스페이트), 용제(예를 들어, 함수 실리카, 경질 무수 규산, 및 건조된 수산화알루미늄겔), 착색제(예를 들면, 노란색 삼이산화철 및 삼이산화철), 표면활성제(예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로스 지방산 에스테르), 코팅제(예를 들어, 제인, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 및 히드록시프로필셀룰로스), 완충제(예를 들어, 소듐 클로라이드, 마그네슘 클로라이드, 시트르산, 타르타르산, 이염기성 소듐 포스페이트, 일염기성 소듐 포스페이트, 칼슘 수소 포스페이트, 아스코르빈산), 방향제(예를 들어, ℓ-멘톨, 박하유, 및 회향유), 보존제(예를 들어, 소듐 소르베이트, 포타슘 소르베이트, 메틸 p-벤조에이트, 및 에틸-벤조에이트)를 포함할 수도 있다.

Ⅴ. 제조

본 발명의 제제는 임의의 모양을 갖는 고형 제제이며, 어떤 통상적인 공정에 의해 제조될 수 있다. 전형적인 공정은, 예를 들면 압축 정제하는 제조 공정을 포함한다. 이들 공정은 활성 약제, 하전된 폴리머 및 바람직할 경우 추가적인 첨가제를 혼합하고 그리고 필요시 과립화하는 단계, 및 결과로 얻어진 조성물/조제물을 압축-성형하는 단계를 포함한다. 대안적 공정은 예를 들면, 캡슐 압축 충전 공정, 혼합물을 융해하는 단계 및 융해된 혼합물을 세팅하는 단계를 포함하는 압출 성형 공정, 사출 성형 공정 등을 포함한다. 예를 들어, 당 코팅과 같은 어떤 코팅 처리가 수행될 수도 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지 제한하기 위한 것은 아니 다.

실시예

시험 방법 1

이 시험 방법은 약물 방출의 측정 뿐만 아니라 본 발명의 조제물을 제조하기 위한 기본 공정을 설명한다.

다른 약물을 갖는 몇개의 다른 조제물을 제조하였다. 약물을 막자사발에서 부형제와 함께 수동으로 혼합하고, 카버 프레스 또는 오일 프레스를 사용하여 1000lb 적용힘으로 400mg정제로 압축하였다. 평평면 11mm 둥근 압형을 사용하였다.

재료

Carbopol 971(BF Goodrich); Polyox 303(Union Carbide); 2가지 종류의 카라기난, Viscarin^® 109 및 Gelcarin(FMC); Xantural^TM 180(Monsanto Pharmaceutical Ingredients), 크산탄검 Keltone^® LVCR(Monsanto Pharmaceutical Ingredients); 소듐 알긴산 키토산(M. W. International, Inc. ); Macrogol 6000(Nippon Oil and Fats Co. ); Methocel K100M(The Dow Chemical Company); 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 셀룰로스 검 12M31P TP(Hercules); 소듐 카르복시메틸셀룰로스(CMC); 및 덱스트란 설페이트(Sigma).

방법

시험관내에서, 시험관내 용해 시험에 의해 약물 방출을 측정하였다. USP장치Ⅱ를 사용하여 실시예 1에서 실시예 10까지 1000ml 용해 배지중에서 100rpm의 패들 속도로 이들 연구를 수행하였다. 모의 위액(SGF), pH=1.2 또는 모의 장액(SIF), pH=7.5에서 약물 방출을 평가하였으며, 둘 모두는 효소 첨가없이 USP에 따라 제조되었다. 모든 실험들에서 정제 싱커를 적용하였다. 예측된 시간 구간에서, 용기로부터 샘플을 꺼내고, UV-VIS 분광광도계를 사용하여 파장 240nm에서 분석하였다.

실시예 1

이 실시예는 약물 방출 속도가 약물 용해도와 관련되지 않았음을 설명하며, 특이적 상호작용은 그것의 방출 속도에 용향을 주고 있음을 가르킨다.

부형제로서 1:1.5 폴리아크릴산/폴리에틸렌 옥사이드(PAA/PEO) 혼합을 사용하여 직접 압축된 매트릭스 정제로부터 염기성 고 용해성 약물(10중량%의 약물)의 큰 기의 방출 행동을 변형된 모의 장액(SIF) 조건하에서 연구하였다. 방출 속도는 T₅₀(약물 50%가 매트릭스로부터 용액으로 방출되는 동안의 시간)으로 특징지었다(도 1). 연구의 결과는 표 1에 나타내었으며, 여기에서 약물 성질 및 방출 속도를 요약하였다.

동일하게 하전된 약물은 변형된 SIF에서 현저하게 다른 방출 프로파일을 가지며, 이는 약물 용해도와 관련되지 않는다(도 1, 표 1). 따라서, 단일 정전기 상호작용은 그 자체로 용해성 약물의 지속 방출을 초래하지 않는다고 결론내릴 수 있다.

실시예 2

이 실시예는 본 발명의 조제물을 사용하여 약물의 log P가 지속 방출을 이루 는지의 여부를 예측하는데 사용될 수 있음을 설명한다. log P 특성을 근거로 약물 방출 행동을 예측하는 능력은 본 발명의 중요한 이점 중 하나이다.

특별한 고분자 전해질에 결합하는 약물의 능력은 그것의 임계 미셀 농도 (CMC)에 의존한다. 그러나, 약물에 대한 CMC 값은 거의 이용할 수 없기 때문에, 약물 특성화에 통상적으로 사용되는 약물 성질에 방출 속도를 관련시키는 시도가 이루어졌다. 상기 설명된 방출 실험들에서 사용되는 약물에 대해(표 1), 분자량, 용해도, pKa, log P, log D, 및 표면 장력과 같은 여러가지 파라미터들을 방출 시간과의 상관 관계로 분석하였다. log P(옥탄올과 물사이의 비하전된 약물 형태의 분포계수)는 T₅₀ 과 선형 관계에 가까움을 나타낸다(도 2). Log P는 CMC에 가깝게 관계된다. 사실, 실질적으로 선형 관계가 log P와 CMC 사이에 성립되었다(도 3). 다른 약물들에 대한 Log P와 CMC의 값들은 Attwood 출판물로부터 발췌하였다.

실시예 3

이 실시예는 1:1.5 PAA/PEO 부형제 혼합물을 사용하여 지속 방출이 영구히 양으로 하전된 분자들에 대해 이루어질 수 있음을 설명한다.

다음의 양으로 하전된 분자들: 하나의 양전하를 갖는 벤제토늄 클로라이드 및 벤타네콜 클로라이드; 두 개의 양전하를 갖는 티아민 모노니트레이트 및 티아민 히드로클로라이드; 및 쌍극자인 베타인을 시험하였다(도 4). 티아민 HCl은 약간 빠른 방출을 보였지만, 모든 약물들은 다른 속도로 지속 방출을 나타내었다(표 2).

이들 결과는 약물이 강한 소수성기를 갖고 있지 않은 경우라 할지라도, 약물이 영구 양전하를 운반하는 한, 하전된 폴리머 부형제와의 특이적 상호작용은 여전히 가능하다는 것을 나타낸다(예를 들어 벤타네콜 클로라이드를 보라). 한편, 약물 구조 및 전하 위치는 폴리머 부형제와 상호작용하기 위한 능력에서 중요한 역활을 할 수 있다(티아민 HCl을 보라). 티아민의 분자 중심에의 전하의 위치(도 4)는 미셀 형성을 초래할 수도 있다.

실시예 4

이 실시예는 반대로 하전된 약물과 폴리머 부형제가 약물방출을 지속하는데 중요함을 설명한다. 도 5에 나타난 바와 같이, 고 용해성의 음으로 하전된 약물, 소듐 세파졸린 및 소듐 세프마타졸은, 지속 방출을 이루지 않고, 약 5시간의 T₅₀와 함께 음으로 하전된 PAA/PEO 매트릭스를 확산한다.

실시예 5

이 실시예는 1:1.5 PAA/PEO 혼합물의 약물 방출 프로파일에 대한 액체 환경의 영향을 나타내보인다.

실시예 1-4에 설명된 초기 실험들이 PAA가 이온화된 모의 장액 (SIF) 조건하에서 실시되었다. 위 조건하에서의 방출 동력학을 평가하기 위해, 다른 종류의 용해성 약물의 용해를 변형된 모의 위액(SGF)에서 실시하였다. 표 3은 다른 약물들에 대해 SGF과 SIF에서의 T₅₀값을 비교한다.

표 3에 나타난 바와 같이, SIF에서의 방출 시간은 SGF에서의 것에 비해 현저히 더 길다. 명백히, 낮은 pH 배지에서, PAA의 이온화는 크게 억제된다. 이는 PAA/PEO와 약물사이의 협동적 결합의 형성을 막을 수도 있다. SGF에서의 짧은 방출 시간에 대한 또 다른 가능한 이유는, 낮은 pH조건에서 PEO의 전기 음성적 산소원자와 PAA의 카르복실기 사이의 수소-결합된 폴리머 복합체의 형성이 카르복실기와 약물과의 상호작용을 차단하기 때문이다.

실시예 6

이 실시예는 SGF와 SIF 조건 둘 모두에서 계속된 방출을 제공하는 폴리머 부형제 조합을 설명한다.

다중 폴리사카라이드의 평가

PAA와 조합되고, 25중량%의 딜티아젬 HCl(DI)을 함유하는 7개의 다른 폴리사카라이드(카라기난, 크산탄검, 알긴산 나트륨, 키토산, HPMC, CMC-Na)에 대해 약물 방출 속도를 시험하였다(도 6). 결과는 PAA와 카라기난의 조합이 SGF에서 가장 느린 약물 방출을 제공할 수 있음을 나타내었다. 이 효과는 아마도 낮은 pH조건하에 서 조차도 음으로 하전되어 카라기난과 약물사이의 상호작용을 가능하게 하는 카라기난 작용기(-S0₄ ^-)의 강한 산성 성질때문이다.

다른 황산화 폴리머의 평가

덱스트란 설페이트 뿐만 아니라 다른 종류의 카라기난을 1:1 비율로 PAA 또는 PEO의 조합에 사용하고, SGF 및 SIF에서의 딜티아젬 HCl (25중량%) 및 방출 속도를 측정하였다. 황산화 폴리머를 함유하는 모든 조합에 대해 지속 방출이 관찰되었다(도 7).

PEO에 대한 PAA 치환 효과에 대한 추가의 분석

PAA/카라기난 (1:1) 조제물에서 PAA가 높은 MW PEO로 치환될 때, SGF에서의 PAA/카라기난(1:1) 및 PEO/카라기난(1:1) 조제물에 대한 방출 프로파일은 약 6시간동안 겹쳐진다(도 8, a). 이 시간 이후, 빠른 매트릭스 침식이 PEO/카라기난 매트릭스로부터의 더 빠른 약물 방출을 야기한다. 대조적으로, SIF에서 PAA/카라기난 조제물은 전체 기간동안에 PEO/카라기난 조제물보다 더 느린 약물 방출을 나타낸다(도 8, b). 따라서, PAA와 카라기난의 조합은 SGF 및 SIF 둘 모두에서 가장 우수한 시험관내 약물 방출 특성을 제공할 수 있다.

SIF 및 SGF에서 PAA/카라기난 방출 속도의 비교

도 9는 PAA/카라기난(1:1) 매트릭스로부터의 DI (25중량%) 방출이 SGF 및 SIF 둘 모두에서 선형이며, 두 배지에서 방출 속도가 동일함을 나타낸다. 2시간 뒤 배지를 바꾼 샘플에 대한 용해 시험은, 도 9에서의 프로파일에 매우 근접한 선형 방출 프로파일을 초래하였다.

실시예 7

이 실시예는 최적의 폴리머 부형제 조성이 배지 의존적임을 설명한다(도 10).

25중량% DI를 함유하는 조제물에 대해, 1:1 PAA/카라기난 조성으로 SGF에서 가장 낮은 방출 속도를 얻었다. SIF에서, 조제물중 PAA양의 증가와 함께 방출 속도가 감소되었다.

흥미롭게도, 높은 DI 함량(60중량%)을 갖는 조제물에 대해 다른 최적의 조성들이 관찰되었다. SGF에서, 약물 방출 속도는 카라기난 함량에서의 증가와 함께 감소되었으며, SIF에서, 방출 속도는 실질적으로 부형제 비율과는 독립적이었다(도 11).

이들 관찰을 근거로, 방출 행동은 다른 배지에서 약물/부형제 복합체 화학양론에 의해 대부분 조절될 것 같다.

실시예 8

이 실시예는 60중량% 이하의 약물 부하에 대해, 약물 부하에서의 증가가 SIF에서의 방출 속도에 미미한 영향을 미친다는 것을 설명한다. SGF에서, 50중량% 이하의 약물 부하에 대해 방출 속도에서의 증가는 비교적 작다(도 12).

실시예 9

이 실시예는 약물 방출을 지속하기 위한 본 발명의 조제물의 우수한 능력을 설명한다.

PAA/카라기난(1:1) 매트릭스로부터의 DI(25%) 방출을 이전에 설명한 PAA 및 카라기난을 함유하는 조제물과 비교하였다(Bonferoni et al., AAPS Pharm. Sci. Tech, 1(2) article 15(2000); Bubnis et al., Proceed. Int'l. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater., 25, p.820(1998); Devi et al., Pharm. Res., v.6, No4, 313-317(1989); Randa Rao et al., J. Contr. Rel., 12, 133-141(1990); Baveja et al., Int. J. Pharm., 39, 39-45(1987); Stockwel et al., J. Contr. Rel. 3, 167-175(1986); Perez-Marcos et al., J. Pharm. Sci., v.85, No.3(1996); Perez-Marcos et al., Int. J. Pharm. 111, 251-259(1994); Dabbagh et al., Pharm. Dev. Tech., 4(3), 313-324(1999); Bonferoni et al., J. Contr. Rel. 25, 119-127(1993); Bonferoni et al., J. Contr. Rel. 30, 175-182(1994); Bonferoni et al., J. Contr. Rel. 51, 231- 239(1998); 미국 특허 4,777,033; 유럽 특허 0 205 336 B1).

논문에서 설명된 카라기난-함유 시스템은 카라기난/HPMC 및 카라기난/CMC를 포함한다. 모든 매트릭스는 비스카린(Viscarin) 109/2차 폴리머(1:1) 혼합과 동일한 방법으로 제조되었다. PAA/카라기난(1:1) 매트릭스를 갖는 조제물은 SGF 및 SIF 둘 모두에서 현저하게 더 느린 DI 방출을 나타내었다(도 13).

PAA/HPMC를 갖는 지속 방출 시스템(미국 특허 4,777,033 ; 유럽특허 0 205 336 B1)이 설명되었다.

비록 모든 제제가 SIG에서 20시간 이상의 T₅₀과 함께 지속 약물 방출을 가르 켰지만, PAA/카라기난(1:1 및 3:2) 매트릭스를 갖는 조제물은 SGF에서 대조군으로서 PAA/HPMC (1:1)를 갖는 것보다 현저히 더 느린 DI 방출을 나타내었다(도 14).

시스템에서 약물의 양이 60중량%로 증가될 때, PAA/카라기난 시스템으로부터의 방출 속도는 모든 다른 경쟁 시스템들과 비교하여 가장 낮았다(도 15).

실시예 10

이 실시예는 최초의 조제물(PAA/PEO)과 신규한 PAA/카라기난 조제물에 대해 다양한 약물들의 방출 속도를 비교한다.

이전에 PAA/PEO 매트릭스와 상호작용을 나타내었던 다른 약물들의 방출 속도를 PAA/카라기난(1:1) 매트릭스로부터의 방출 속도와 비교하였다. 대부분의 약물이 PAA/카라기난 매트릭스로부터 0차 방출에 가까운 지속을 보이는 것으로 나타났다. 비록 모든 약물에 해당하는 경우는 아니지만, 전형적으로, PAA/카라기난 매트릭스로부터의 약물의 방출은 PAA/PEO 매트릭스로부터의 방출과 비교하여 SGF와 SIF 둘 모두에서 더 느려졌다. 설명을 위해, 다음 표 4는 SIF에서의 T₅₀ 값(방출 시간)을 나타낸다. 이 연구에서, PAA/PEO(1:1.5) 조제물은 10%의 활성을 함유하였고, PAA/카라기난(1:1) 조제물은 25%의 활성을 함유하였다.

시험 방법 2

용해 시험

시험관내 약물 방출을 시험관내 용해 실험으로 측정하였다. 이들 연구는 The Pharmacopeia of Japan XIV (이하 "JP"라 함) 용해 시험 방법 2(패들 방법)를 사용하여 900ml 용해 배지중에서 200rpm의 패들 속도로 수행하였다. JP 분해 시험 액체 1(이하 "JP 1차 액체"라 함), pH=1.2 또는 JP 분해 시험 액체 2(이하 "JP 2차 액체"라 함), pH=6.8로 약물 방출을 평가하였다. 정제 싱커를 실험에 적용하지 않았다. 예정 시간 구간에서, 샘플을 용기로부터 꺼내고, W-VIS 분광광도계를 사용하여 250nm의 파장에서 분석하였다.

겔형성 시험

JP 1차 액체 및 JP 2차 액체를 사용하여, 겔형성 시험을 다음과 같이 수행하였다. 시험 정제를 37℃ 시험 배지에서 2시간동안 급습시키고, 겔 층을 제거하고, 겔을 형성하지 않는 코어 부분을 꺼내고, 이어서 건조기에서 5일간 40℃에서 건조 하고 건조된 코어를 칭량하였다(W_결과). 조제물의 퍼센트 겔형성을 식 1을 사용하여 계산하였다. 퍼센트 겔형성(G)를 계산하기 위해, 초기 정제 중량(W_초기)에서 코어 중량을 빼고 이것을 초기 정제 중량으로 나눔으로써 얻어진 값에 100을 곱했다.

여기에서 사용된 "퍼센트 겔형성"은 겔형성된 정제 부분의 퍼센트를 나타낸다. 퍼센트 겔형성의 계산 방법은 특별히 제한되지는 않으나, 다음 방법이 예로서 언급될 수도 있다.

따라서, 시험 정제를 예정 시간동안 급습하고, 다음으로 겔을 형성하지 않는 부분의 부피(또는 중량)을 측정하고, 결과를 시험 시작전 정제의 부피(또는 중량)으로부터 뺐다.

퍼센트 겔형성(G, %)=(1- (W_결과-W_초기)) x 100 (식 1)

W_결과 : 시험 개시후 겔화되지 않은 부분의 중량

W_초기 : 시험 개시전 제제의 중량

실시예 11

이 실시예는 미셀-형성 약물의 것에 반대되는 전하를 갖는 폴리머 첨가량의 약물 방출 프로파일에 대한 영향을 설명한다.

다른 양의 PAA를, 50중량% 딜티아젬 HCl을 함유하는, 1:0 비율 (총 양에 대한 PAA 중량%는 50이다), 1:1 비율 (총 양에 대한 PAA 중량%는 25이다), 3:1 비율 (총 양에 대한 PAA 중량%는 37.5이다), 1:3 비율(총 양에 대한 PAA 중량%는 12.5이 다), 또는 1:9비율(총 양에 대한 PAA 중량%는 5이다)의 PEO/PEG (1:1)의 혼합물과 조합하여 사용하였다. PAA없이 1:1비율로 PEO/PEG를 포함하고, 50중량% 딜티아젬 HCl을 함유하는 조제물을 대조군으로서 제조하였다. 약물 방출 속도를 JP 2차 액체에서 시험 방법 2에서 설명된 방법에 따라 평가하였다(도 16). 전체 제제의 5중량%와 같이 작은 양의 PAA를 함유하는 경우에서조차도, PAA를 함유하는 모든 제제에 대해, 지속 약물 방출을 이룩하였다. 결과는 또한 약물 방출 속도가 PEO/PEG(1:1)의 혼합물이 아닌 PAA 양의 증가와 함께 감소되었음을 나타내었다.

약물 방출 프로파일에 대한 PAA 및 카라기난 혼합물의 첨가량의 효과를 또한 연구하였다. PAA와 카라기난의 비율, 및 PEO/PEG의 비율을 각각 1:1로 고정하였다. 다른 양의 PAA/카라기난(1:1)을, 50중량%의 딜티아젬 HCl을 함유하는, 1:0비율(총 양에 대한 PAA 및 카라기난 둘 모두의 중량%는 각각 25 및 25이다), 3:1비율(총 양에 대한 PAA 및 카라기난 둘 모두의 중량%는 각각 18.75 및 18.75이다), 1:1(총 양에 대한 PAA 및 카라기난 둘 모두의 중량%는 각각 12.5 및 12.5이다) 비율 내지 1:3비율(총 양에 대한 PAA 및 카라기난 둘 모두의 중량%는 각각 6.25 및 6.25이다)의 PEO/PEG (1:1)의 혼합물과 조합하여 사용하였다(도 17). PAA/카라기난없이 1:1 비율로 PEO/PEG를 포함하고, 50중량% 딜티아젬 HCl를 함유하는 조제물을 대조군으로서 제조하였다. 결과물은 또한 약물 방출 속도가 PAA/카라기난의 혼합물 양의 증가와 함께 감소되는 것을 나타내었다. 따라서, 약물 방출 속도는 미셀-형성 약물의 것과 반대의 전하를 갖는 폴리머의 첨가량을 다양화함으로써 제어될 수 있다.

실시예 12

이 실시예는 겔화되는 본 발명의 조제물의 우수한 능력을 설명한다.

1:1:0:0, 1:1:1:1 또는 1:1:3:3 비율로 PAA/카라기난/PEO/PEG를 포함하고 50중량% 딜티아젬 HCl을 함유하는 제제에 대한 겔형성 시험을 시험 방법 2에 설명된 방법에 따라 실시하였다. 이들 조제물의 퍼센트 겔형성은 JP 1차 액체에서 각각 75.0%, 80.8% 및 80.7%를 나타내었다.

1:9:9로 PAA/PEO/PEG를 포함하는 제제의 경우에, 퍼센트 겔형성은 JP 1차 액체 및 JP 2차 액체에서 각각 78.0% 및 76.9%를 나타내었다.

시험 방법 3

비글 개에서의 약동학 연구

9.3 내지 13.4kg 중량의 수컷 비글 개 9마리를 투여 전 18시간동안 절식시켰다. 200mg의 딜티아젬 HCl을 함유하는 시험 정제를 30mL 물과 함께 경구 투여한 후, 최종 혈액 샘플을 채취할 때까지 물에 대한 접근만을 자유롭게 허락하고 음식물은 억제하였다. 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 및 24시간에 혈액 샘플을 수입하였다. 그 후에, UV 검출과 함께 HPLC 시스템에 의한 정량 분석에 적용하기 위해 원심분리로 혈장을 분리하였다.

실시예 13

이 실시예는 시험관내 계속된 약물 방출에 대한 제제의 퍼센트 겔형성의 영향을 설명한다.

다른 양의 PAA/PEO/PEG를 포함하고, 모두 200mg의 딜티아젬 HCl를 함유하는 두 개의 제제(JP 1차 액체에서 제제 A; 63.4% 및 제제 B; 77.6%의 퍼센트 겔형성) 를 비글 개에서의 약동학 연구를 위해 사용하였다. 결과물은 비록 제제 A는 하부 소화관에서 거의 약물을 방출하지 않았지만, 제제 B는 상부 소화관에서 뿐만아니라 하부 소화관에서 계속된 약물 방출을 보임을 나타내었다.

두 제제사이의 시험관내 약물 방출을 상세하게 비교하기 위해, 0에서 24시간까지의 혈장 곡선(AUC)에서 약물 농도하 면적을 시험관내 흡수된 약물 양에 대한 함수로서 계산하였다. 결과물은 제제 B의 AUC(7541.2±2153.7 ng h/mL)가 제제 A 의 것(4346.1±1811.6 ng h/mL)보다 현저하게 더 높다는 것을 나타내었으며, 이는 더 낮은 퍼센트 겔형성을 갖는 제제에 대해 시험관내 불충분한 약물 방출을 확인하였다.

이 명세서 중에 언급된 모든 출판물, 특허 및 특허 출원은, 여기서 모든 목적에 대해 전체로 명세서내에 참고로 포함되었다. 발명은 바람직한 구체예 및 그들의 실시예들과 관련되어 설명되었지만, 본 발명의 범위는 그들 설명된 구체예들에만 제한되지 않는다. 상기 설명된 발명에 대한 변형 및 응용이, 첨부된 청구항에 의해 규정되고 제한되는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남 없이 이루어질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims

(Ⅰ) 염기성이고 생리적 pH에서 양전하를 갖고 용해도가 10mg/mL 이상인, 미셀(micelle)을 형성하는 수용성 약물로서 딜티아젬 HCl;

(Ⅱ) 폴리아크릴산, 덱스트란 설페이트, 카라기난 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는, 상기 약물과 반대 전하를 갖는 적어도 하나의 폴리머;

(Ⅲ) 수화겔을 형성하고 분자량이 2.0×10⁶ 이상인 폴리에틸렌 옥사이드 10 내지 95중량%; 및

(Ⅳ) 친수성 기제(基劑)로서 폴리에틸렌글리콜 5 내지 80중량%를 포함하며,

70% 이상의 퍼센트 겔형성(gelation)을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
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제 1 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 폴리머는 폴리아크릴산, 카라기난 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
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제 1 항에 있어서, 상기 조제물은 80% 이상의 퍼센트 겔형성(gelation)을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
(Ⅰ) 염기성이고 생리적 pH에서 양전하를 갖고 용해도가 10mg/mL 이상인, 미셀(micelle)을 형성하는 수용성 약물로서 딜티아젬 HCl;

(Ⅱ) 폴리아크릴산;

(Ⅲ) 수화겔-형성 폴리머 물질로서 분자량이 2.0×10⁶ 이상인 폴리에틸렌 옥사이드 10 내지 95중량%; 및

(Ⅳ) 폴리에틸렌글리콜, 수크로스 및 락툴로스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 친수성 기제 5 내지 80중량%를 포함하며,

70% 이상의 퍼센트 겔형성(gelation)을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
제 14 항에 있어서, 상기 조제물은 80% 이상의 퍼센트 겔형성을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
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제 14 항에 있어서, 상기 친수성 기제는, 염기 1g을 용해시키는데 필요한 물의 양이 5ml 이하가 되는 용해도를 갖는 두개 이상인 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
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제 14 항에 있어서, 상기 조제물은 (Ⅴ) 설페이트기를 갖는 적어도 하나의 폴리머를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
제 20 항에 있어서, 상기 설페이트기를 갖는 폴리머가 카라기난 및 덱스트란 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
제 20 항에 있어서, 상기 조제물은 80% 이상의 퍼센트 겔형성을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
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제 20 항에 있어서, 상기 친수성 기제는, 염기 1g을 용해시키는데 필요한 물의 양이 5ml 이하가 되는 용해도를 갖는 두개 이상인 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
제 25 항에 있어서, 상기 친수성 기제는, 폴리에틸렌 글리콜, 수크로스 및 락툴로스로 이루어진 군에서 선택되는 두개 이상인 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
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제 1 항에 있어서, 상기 친수성 기제는, 염기 1g을 용해시키는데 필요한 물의 양이 5ml 이하가 되는 용해도를 갖는 두개 이상인 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
제 1 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 반대 전하를 갖는 폴리머와 상기 미셀을 형성하는 수용성 약물 사이의 상호작용에 의하여 조제물로부터 약물의 급속한 확산을 막는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
제 45 항에 있어서, 상기 상호작용은 수소결합인 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
A (Ⅰ) 염기성이고 생리적 pH에서 양전하를 갖고 용해도가 10mg/mL 이상인, 미셀(micelle)을 형성하는 수용성 약물로서 딜티아젬 HCl;

(Ⅱ) 폴리아크릴산, 덱스트란 설페이트 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는, 상기 약물과 반대 전하를 갖는 2개의 폴리머의 조합으로서, 여기서, 하나의 폴리머는 덱스트란 설페이트 또는 카라기난인 폴리머의 조합;

(Ⅲ) 수화겔을 형성하고 분자량이 2.0×10⁶ 이상인 폴리에틸렌 옥사이드 10 내지 95중량%; 및

(Ⅳ) 친수성 기제로서 폴리에틸렌 글리콜 5 내지 80중량%로 이루어지고,

70% 이상의 퍼센트 겔형성(gelation)을 갖거나, 또는

B (Ⅱ) 폴리아크릴산, 덱스트란 설페이트 및 카라기난으로 이루어진 군에서 선택되는, 상기 약물과 반대 전하를 갖는 2개의 폴리머의 조합으로서, 여기서, 하나의 폴리머는 덱스트란 설페이트 또는 카라기난인 폴리머의 조합; 및

(Ⅲ) 수화겔을 형성하고 분자량이 2.0×10⁶ 이상인 폴리에틸렌 옥사이드 10 내지 95중량%로 이루어지고,

70% 이상의 퍼센트 겔형성(gelation)을 갖는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
제 1 항, 제 14 항 또는 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 옥사이드는 분자량이 4.0×10⁶ 이상인 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
제 1 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 마크로골(Macrogol) 400, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000 및 마크로골 20000으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
제 14 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 마크로골 400, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000 및 마크로골 20000으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.
제 47 항에 있어서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 마크로골 400, 마크로골 1500, 마크로골 4000, 마크로골 6000 및 마크로골 20000으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 경구 서방형 약제학적 조제물.