CN102977413B - 聚合物复合制备胶束的一种新方法 - Google Patents
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Abstract
聚合物复合制备胶束的一种新方法，属于生物医用材料技术领域。本发明将海藻酸与聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲基)氨基乙酯(PDMAEMA)在水溶液中进行复合，通过海藻酸中的羧基与PDMAEMA中氨基之间的静电作用，复合形成纳米胶束。通过用不同羧基与氨基的摩尔比进行复合，实验结果表明当二者为1∶1时效果最好，所得胶束形貌规整、粒径分布狭窄。本发明优点是：胶束制备方法简单、不使用有机溶剂、生物相容性好、可生物降解。胶束可用做药物载体，在模拟人体生理条件下具有良好的缓释效果。
Description
技术领域
本研究涉及由聚合物复合进行胶束的制备，属于生物医用材料技术领域。
背景技术
双亲性共聚物在水中通过自组装可以形成纳米胶束，通常情况下双亲性共聚物的合成需要用到有机溶剂，合成复杂，成本较高。近年来，将天然高分子制备成胶束用作药物载体引起了人们的广泛关注。具有纳米尺寸的胶束具有超微小体积，能穿过组织间隙并被细胞吸收，且能够避免被吞噬细胞清除掉，使其在药物和基因输送方面具有许多优越性。
黄晓玲研究了海藻酸钠与葫芦脲依靠二者之间的静电作用和离子偶极作用而在水溶液中的聚集行为。研究发现：控制好海藻酸钠的浓度、二者的比例，会得到理想尺寸、数目的聚集粒子。G.Coppi，V.Iannuccelli以海藻酸/壳聚糖聚电解质复合制备的纳米粒子用于将它莫西芬运输到淋巴系统，研究表明复合体系具有电粘效应——粘度随浓度的减小而增大，且对它莫西芬的负载量及在体内的释放行为受钙离子交联后的聚合物网络结构和海藻酸钠中M/G比例的影响。Rohit Srivastava等人报道了一种简单、高效地将带正电荷的大分子同步负载到以海藻酸钠为模板的聚电解质多层膜微囊中的方法，该种方法在药物浓度较低的情况下仍然能够达到较高的载药率，在酶、药物释放领域有较大的应用潜力。
上述这些研究说明了聚电解质之间进行复合制备胶束是一种简单、环保、有效的方法。
发明内容
为了既满足胶束发挥缓释药物的功能，又能到达容易制备、性能优良、安全易降解的目的，本发明通过海藻酸中的羧基与聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲基)氨基乙酯(PDMAEMA)中的氨基间的静电作用力进行复合得到胶束。
海藻酸的制备：采用电动搅拌装置控制较高的搅拌速度，将一定浓度的海藻酸钠溶液缓慢滴入一定浓度的盐酸溶液中，滴加完毕继续搅拌1h，并用玻璃棒挤压沉淀以提高其酸化程度。所得沉淀用去离子水洗涤、过滤至滤液呈中性，再用少量无水乙醇浸泡1h，过滤，真空干燥至恒重。
聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲基)氨基乙酯(PDMAEMA)的制备：在一小烧杯中加入一定量的冰醋酸、超纯水、单体DMAEMA，调节体系的pH值为7，冷却后加入一定量的引发剂K2S2O8溶液。采用电动搅拌油浴控温装置，60℃下反应3h，再升温至80℃反应2h，加少量超纯水稀释后再加入一定量的K2S2O8溶液，缓慢升温至85℃反应2h。反应结束，冷却至室温。将产物充分透析除去其中的小分子及未反应的单体，冷冻干燥得纯净的聚合物。
胶束的制备：精密称取一定量充分干燥、研成粉末的海藻酸，加入适量超纯水，磁力搅拌使其分散均匀，磁力搅拌条件下，取一定量分散均匀的海藻酸分散液逐滴加入0.1％的PDMAEMA的水溶液中，控制二者的比例，使其混合均匀形成胶束。
载药胶束的制备：精密称取15mg盐酸阿霉素，加入0.1％的PDMAEMA溶液14mL，磁力搅拌2h使其混合均匀。取30mL 0.1％的ALG-H分散液，逐滴加入上述体系中，控制海藻酸中的羧基与PDMAEMA中的氨基摩尔比为3∶2。室温搅拌12h，所得体系为红色且有明显的丁达尔现象，其特征是制备胶束的同时可以负载亲水性的药物盐酸阿霉素。
药物累积释放百分率的测定：精密量取一定量的载药胶束于透析袋内，分别置于一定量的介质为0.01M pH＝5.8、7.4、8.0的磷酸盐缓冲溶液(PBS)中、0.9％、0.6％、0.3％的NaCl溶液、超纯水中，控制水浴温度为37±0.5℃，慢速磁力搅拌，每隔一定时间取样并加入相同体积相同温度的新鲜释放介质。通过紫外分光光度计检测样品中药物的浓度。
结论：控制两种组分不同的配比进行复合，通过透射电子显微镜观察胶束的形貌，动态激光光散射测量胶束的粒径及其分布，最后得出最佳的配比。当二者的摩尔比为1∶1时效果最好，胶束形貌规整、粒径分布最窄。药物释放结果表明载药胶束具有较理想的载药量和包封率，在模拟人体生理条件下具有良好的缓释效果。
本发明的优点：
1、所用原料海藻酸钠的生物相容性好、可生物降解；PDMAEMA可以提高对亲水性药物盐酸阿霉素的负载量，胶束具有pH敏感性。
2、制备方法简单、不使用有机溶剂，节能环保，且所得胶束形态规整，大小均匀，稳定性较好。
3、制备胶束的同时可以负载亲水性的药物，且具有良好的缓释效果。
附图说明
图1ALG-H与PDMAEMA的复合物的红外光谱图(a)复合物；(b)ALG-H；(c)PDMAEMA
图2PDMAEMA(a)和复合物(b)中N原子的X射线光电子能谱图
图3胶束的透射电镜照片n(COOH)∶n(NR2)＝1∶1
图4载药胶束分别在pH＝5.8(■)、7.4(●)、8.0(▲)的磷酸盐缓冲溶液(PBS)；超纯水(■)、0.3％(●)、0.6％(▲)、0.9％的NaCl溶液中的累积释药百分率曲线图
具体实施方式
实施例1
海藻酸的制备：配制1.5％(m/v)的海藻酸钠溶液1000mL，搅拌均匀后静置除气泡；配制5％(m/v)的盐酸溶液2500mL。采用电动搅拌装置控制较高的搅拌速度，将海藻酸钠溶液缓慢滴入盐酸溶液中，滴加完继续搅拌1h，并不断用玻璃棒挤压沉淀以提高其酸化程度。过滤出沉淀，用去离子水洗涤、过滤至滤液呈中性。所得沉淀用少量无水乙醇浸泡1h，过滤，真空干燥至恒重。
实施例2
聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲基)氨基乙酯(PDMAEMA)的制备：在100mL烧杯中加入一定量的冰醋酸、超纯水、单体DMAEMA，调节体系的pH值为7，冷却后加入一定量的引发剂K2S2O8溶液。采用电动搅拌油浴控温装置，60℃下反应3h，再升温至80℃反应2h，加少量超纯水稀释后再加入一定量的K2S2O8溶液，缓慢升温至85℃反应2h。反应结束，冷却至室温。将产物置于透析袋中充分透析，除去其中的小分子及未反应的单体，冷冻干燥得纯净的聚合物。
实施例3
胶束的制备：将海藻酸充分干燥、研成粉末，精密称取50mg加入50mL超纯水，磁力搅拌24h使其分散均匀，磁力搅拌条件下，将海藻酸分散液逐滴加入35mL 0.1％的PDMAEMA的水溶液中，控制二者的比例，搅拌24h使其混合均匀形成胶束。
用红外光谱仪、X射线光电子能谱仪对胶束结构进行了表征，如图1、2。红外光谱图1中的复合物在1610cm-1处-COONH中N-H弯曲振动吸收峰明显增强，说明ALG-H中的羧基与PDMAEMA中的氨基之间通过强烈的静电作用结合在一起而形成了聚电解质复合物。X射线光电子能谱图2中表现为N1s电子结合能的升高，即由复合前在398.676eV处的单峰转变为复合后在399.285eV(75％)和401.857eV(25％)处的双峰，进一步说明了二者通过静电作用复合在了一起。用透射电子显微镜对胶束形貌进行了观察，如图3，说明了控制海藻酸中羧基与PDMAEMA中氨基的摩尔比为1∶1时，复合后得到的胶束尺寸在100nm左右，结构较规整，分散性较好，大小较均匀。
实施例4
载药胶束的制备：精密称取15mg盐酸阿霉素，加入0.1％的PDMAEMA溶液14mL，磁力搅拌2h使其混合均匀。取30mL 0.1％的ALG-H分散液，逐滴加入上述体系中，控制海藻酸中的羧基与PDMAEMA中的氨基摩尔比为3∶2。室温搅拌12h，所得体系为红色且有明显的丁达尔现象，其特征是制备胶束的同时可以负载亲水性的药物盐酸阿霉素。
实施例5
药物累积释放百分率的测定：精密量取5mL载药胶束于透析袋内，分别置于250mL介质为0.01M pH＝5.8、7.4、8.0的PBS中；超纯水中，0.9％、0.6％、0.3％的NaCl溶液中，控制水浴温度为37±0.5℃，慢速磁力搅拌，每隔一定时间取样4mL并加入相同体积相同温度的新鲜释放介质，通过紫外分光光度计检测样品中药物的浓度。图4给出所制备的载药胶束在不同条件下的缓释结果。
Claims (3)
1.一种聚合物复合胶束的制备方法，其特征是：用两种聚合物复合得到，聚合物之一是将粘均分子量为2.01×105的海藻酸钠进行酸化处理得到，进行酸化处理过程中海藻酸钠与HC1的摩尔比为1∶45，室温高速搅拌1h，过滤、洗涤至滤液呈中性，用无水乙醇浸泡1h后真空干燥得到海藻酸，其酸化程度为90％，聚合物之二是通过将甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲基)氨基乙酯(DMAEMA)在水中聚合得到，其数均分子量为1.28×105，精密称取50mg经充分干燥、研成粉末的所述海藻酸，再加入50mL超纯水，磁力搅拌24h使其分散均匀，磁力搅拌条件下，将海藻酸分散液逐滴加入35mL0.1％的聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲基)氨基乙酯(PDMAEMA)的水溶液中，搅拌24h使其混合均匀形成胶束。
2.如权利要求1所述的一种聚合物复合胶束的制备方法，所述的海藻酸的制备方法如下：配制1.5％(m/v)的海藻酸钠溶液1000mL，搅拌均匀后静置除气泡；配制5％(m/v)的盐酸溶液2500mL，采用电动搅拌装置控制较高的搅拌速度，将海藻酸钠溶液缓慢滴入盐酸溶液中，滴加完继续搅拌1h，并不断用玻璃棒挤压沉淀以提高其酸化程度，过滤出沉淀，用去离子水洗涤、过滤至滤液呈中性，所得沉淀用少量无水乙醇浸泡1h，过滤，真空干燥至恒重。
3.一种载药胶束的制备方法，其特征是：精密称取15mg盐酸阿霉素，加入0.1％的聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲基)氨基乙酯溶液14mL，磁力搅拌2h使其混合均匀，取30mL 0.1％的海藻酸分散液，逐滴加入上述体系中，控制海藻酸中的羧基与聚甲基丙烯酸-2-(N，N-二甲基)氨基乙酯中的氨基摩尔比为3∶2，室温搅拌12h，所得体系为红色且有明显的丁达尔现象。
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