CN100534531C - 可溶的药物缓释系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于输递活性试剂(例如，药物)，尤其是高水溶性药物的新型口服缓释制剂。更具体的是，本发明涉及一种新制剂，所述制剂包含带电荷的形成胶束的药物，以及至少一种带相反电荷的聚合物。还提供了使用所述新制剂的方法。

Description

可溶的药物缓释系统

相关申请的交叉参考

本申请要求于2001年11月13日提交的美国专利申请No.10/007,877(转成美国临时申请NO.__)的优先权，其全文参考引用于此。

发明领域

本发明涉及一种用于送递活性试剂(例如，药物)，尤其是高水溶性药物的新型口服缓释制剂。更具体的是，本发明涉及一种新制剂，所述制剂包含带电荷的形成胶束的药物以及至少一种带相反电荷的聚合物。

发明背景

通过常规口服和静脉方法给药严重限制了大多数药物的有效性。这些方法不是在治疗窗带内保持药物水平，而是使药物起初在血浆浓度中迅速升高，之后随药物被身体代谢迅速降低至治疗水平以下。因此，必须重复给药以维持药物的治疗水平一段足够时间，以获得治疗效果。为了解决这种问题，已经研制了许多缓释制剂，以消除初期的脉冲效应，并使药物以恒定的水平释放。

通常使用聚合制剂来实现药物的缓释(见，Langer等Nature 392：6679supp.(1998))。已经研制了各种成功的聚合缓释制剂，用于释放具有各种物理性质的药物。这种制剂对于增大相对疏水和不溶于水的药物的释放时间极有效。

但是，由于通过聚合基质药物迅速扩散，已经很难使用目前的缓释技术来延长高可溶性药物的释放。因此，需要一种新的制剂和方法，由此降低药物的扩散，并消除高水溶性药物的脉冲效果。本发明满足了这些和其它需要。

发明概述

本发明特别提供一种口服缓释制剂，它包含形成胶束的药物和带相反电荷的聚合物。虽然胶束的概念对表面活性剂或药物载体领域来说是熟知的，但是将形成胶束的药物施用到所述缓释制剂中并不为人所知。而且真正令人惊奇的是，这种制剂对延长释放活性试剂，尤其是水溶性药物是很有效的。另一优点在于所述制剂能提供缓慢地释放，即使当所述制剂包含大量的药物时。

同样，本发明提供一种口服缓释药物制剂，其包含带电荷的形成胶束的药物，和至少一种带相反电荷的聚合物，若需要的话还包含形成水凝胶的聚合物物质和亲水基质。所述形成胶束的药物在生理pH条件下可以带正电荷或负电荷。

在另一实施方式中，本发明提供一种调节形成胶束的药物释放曲线的方法，所述方法包括改变带电荷的形成胶束药物和带相反电荷的至少一种聚合物的摩尔比，改变带相反电荷的聚合物的加入量，由此调节所述形成胶束的药物释放曲线。合适的形成胶束的药物包括例如抗抑郁药、β-肾上腺素受体阻滞剂、麻醉剂、抗组胺剂等。所述形成胶束的药物较好是水溶性药物。

在另一实施方式中，本发明提供一种缓释形成胶束的药物的方法，所述方法包括口服包含带电荷的形成胶束的药物和至少一种带相反电荷的聚合物的药物制剂，由此缓释所述形成胶束的药物。

在另一实施方式中，本发明提供一种缓释形成胶束的药物的方法，所述方法包括口服包含带电荷的形成胶束的药物、和至少一种带相反电荷的聚合物、以及形成水凝胶的聚合物物质和亲水基质(若需要时)的药物制剂，由此缓释所述形成胶束的药物。

当阅读附图和详述时，其它目的和优点将变得更加显而易见。

定义

术语“活性试剂”是指生理上可接受的口服片剂中可携带的任何药物。优选的活性试剂包括能形成带电胶体粒子的形成胶束的活性试剂。

术语“cps”或“厘泊”是粘度单体＝毫帕秒。所述粘度通过Broolfield或其它粘度计测量。见例如Wang等Clin.Hemorheol.Microcirc.19：25-31(1998)；Wang等J.Biochem.Biophys.Methods 28：251-61(1994)；Cooke等J.Clin.Pathol.41：1213-1216(1998)。

本文中，术语“角叉菜聚糖”是指角叉菜聚糖水溶性提取物的所有形式，爱尔兰藓类，来自the Atlantic coasts of Europe and North America的海草。来源包括例如“

109 and

如GP-911，GP-812，GP-379，GP-109，GP-209，购自FMC。角叉菜聚糖是高分子量、高度硫酸化的直链分子，具有半乳糖的主链。它们由硫酸化和未硫酸化半乳糖和3，6-脱水半乳糖的重复单元构成，它们通过交替α-(1-3)和β-(1-4)甙键来连接。角叉菜聚糖的另一商业来源是Sigma and Hercules Inc.。

本文中，术语“聚丙烯酸”或“PAA”包括任何形式和分子量的PAA聚合物。来源包括例如来自B.F.Goodrich的Carbopol 971。

本文中，术语“聚环氧乙烷”或“PEO”包括任何形式和分子量的PEO聚合物。PEO聚合物的来源包括例如Polyox WSR-303^TM(平均MW：7x10⁶；粘度7500-10000cps，在H²O中1％，25℃)；Polyox WSR Coagulant^TM(平均MW 5x10⁶；粘度5500-7500cps，如上相同的条件下)；Polyox WSR-301^TM(平均MW 4x10⁶；粘度1650-5500cps，如上相同的条件下)；Polyox WSR-N-60K^TM(平均MW 2x10⁶；粘度2000-4000cps，在H²O中2％，25℃)；所有均是Union Carbide Co.的商品名，也可见WO 94/06414，其参考引用于此。

本文中，术语“聚乙二醇”或“PEG”包括任何形式和分子量的PEG聚合物。PEG聚合物的来源包括Macrogol 400，Macrogol 1500，Macrogol 4000，Macrogol 6000，Macrogol 20000；所有均是Nippon Oil and Fats Co.的商品名。

术语“羟丙基甲基纤维素”、“羧甲基纤维素钠”“羟乙基纤维素”和“羧基乙烯基聚合物”结合其普通用途。来源如下：对羟丙基甲基纤维素(HPMC)来说，例如为Metolose 90SH100000^TM(粘度2900-3900cps，如上相同的条件下)；Metolose 90SH30000^TM(粘度25000-35000cps，在H₂O中2％，20℃)；所有均是Shin-Etsu Chemicals Co.的商品名；对羧甲基纤维素钠(CMC-Na)来说，例如为Sanlose F-150MC^TM(平均MW 2x10⁵；粘度1200-1800cps，在H₂O中1％，25℃)，Sanlose F-1000MC^TM(平均MW 4.2x10⁴；粘度8000-12000cps，如上相同的条件下)；Sanlose F-300MC^TM(平均MW 3x10⁵；粘度2500-3000cps，如上相同的条件下)，所有均是Nippon Seishi Co.，Ltd.的商品名；对于羟乙基纤维素(HEC)来说，例如为HEC Daicel SE850^TM，平均MW 1.48X10⁶；粘度2400-3000cps，在H₂0中1％，25℃；HEC Daicel SE900^TM，平均MW 1.56x10⁶；粘度4000-5000cps，如上相同的条件下；所有均是Daicel ChemicalIndustries的商品名；对于羧基乙烯基聚合物来说，例如为Carbopol 940^TM，平均MW约25X10⁵；B.F.Goodrich Chemical Co.。

本文中，术语“治疗药”是指在生理上可接受的口服送递片剂中可以进行送递的任何药物。

术语“形成胶束”是指能形成带电胶体粒子的任何化合物、由取向分子组成的离子或者许多通过第二键松散连接在一起的化合物/分子的团聚物的。

附图简要说明

图1说明了在模拟肠内流体(SIF)中可溶性药物(10重量％)从400mgPAA/PEO基质中释放的情况。

图2说明了从400mg PAA/PEO(1∶1.5)片剂中释放的碱性易溶性药物在T₅₀和LogP之间的关系。

图3说明临界胶束浓度(CMC)和LogP之间的关系。

图4说明适于用在所示释放试验中带电荷(不论是正电荷还是负电荷)药物的例子。

图5说明带负电的药物从PAA/PEO基质中释放的情况。

图6说明了在SGF(图6a)和SIF(图6b)中盐酸地尔硫

从PAA/多糖基质片剂(400mg)释放的情况。

图7说明了在SGF(图7a)和SIF(图7b)中盐酸地尔硫从PAA/硫酸化聚合物基质片剂(400mg)释放的情况。

图8说明了在SGF(图8a)和SIF(图8b)中盐酸地尔硫

从不同基质片剂中释放的情况。

图9说明了在SGF和SIF中盐酸地尔硫

(25重量％)从PAA/角叉菜聚糖(1∶1)基质中释放的情况。

图10说明了用于具有25重量％盐酸地尔硫

的制剂的PAA/角叉菜聚糖比例优化的情况。

图11说明了在SGF(图11a)和SIF(图11b)中盐酸地尔硫

(60重量％)从具有不同PAA/角叉菜聚糖比例的基质片剂中的释放速度。

图12说明了在SGF(图12a)和SIF(图12b)中盐酸地尔硫从不同药物含量的PAA/Viscarin 109基质中释放的情况。

图13说明了在SGF(图13a)和SIF(图13b)中盐酸地尔硫

(25重量％)从基于角叉菜聚糖的竞争系统中释放的情况。

图14说明了在SGF中盐酸地尔硫(25重量％)从基于PAA的竞争系统中释放的情况。

图15说明了在SGF(图15a)和SIF(图15b)中盐酸地尔硫

(60重量％)从竞争系统中释放的情况。

图16说明了PAA的加入量对盐酸地尔硫

(50重量％)在JP 2nd流体中释放的影响。

图17说明了PAA/角叉菜聚糖的加入量对盐酸地尔硫

(50重量％)在JP 2nd流体中释放的影响。

优选实施方式的详述

本发明特别提供一种包含形成胶束的活性试剂(例如，药物)和形成水凝胶基质的带相反电荷的聚合物的口服缓释制剂。所述制剂通常通过直接压制所述药物和聚合赋形剂来制造。

有利的是，这一制剂使活性试剂以极低的速度释放。在优选的方面，所述带相反电荷的聚合物和药物胶束之间的氢键配合物可以防止药物迅速扩散。虽然并不拘泥于任何具体理论，但是认为当聚合物的电荷在基质/溶解边界处被OH离子中和时会出现药物释放，并且这些键被打断。

在一个实施方式中，所述制剂的服用量可以降低，由此提高患者配合性。而且，通过抑制药物的血液浓度迅速增大，可以降低药物的副作用(见标准制剂)。这种制剂的另一优点是所述制剂的释放速度不会显著地受所含大量药物的影响。

本文讨论了构成本发明实施方式理论基础的因素和事件。但是，这种论述不应认为是本发明的限制。本领域那些技术人员应理解，不论用于说明本发明理论基础的模型是如何，均可以实施本发明的各种实施方式。

I.本发明的活性试剂

本发明的活性试剂是形成胶束的任何药物。对于下列药物已观察到形成胶束：抗抑郁药、β-肾上腺素受体阻滞剂、麻醉剂、抗组胺剂、吩噻嗪类、抗乙酰胆碱类、安定剂、杀菌剂和抗生素(见，Attwood等，J Pharm.Pharmac.，30，176-180(1978)；Attwood等J Pharm.Pharmac.，31，392-395(1979)；Attwood等J Pharm.Pharmac.，38，494-498(1986)；Attwood J Pharm.Pharmac.，24，751-752(1972)；Attwood等J.Pharm.Sci.第63卷，第6期，988993(1974)；Attwood，J.Phar.Pharmacol.，28，407-409(1976)。代表性的形成胶束的抗抑郁药包括盐酸丙咪嗪、盐酸omipramol和盐酸阿密替林。代表性的形成胶束的β-肾上腺素受体阻滞剂包括盐酸氧烯洛尔、盐酸醋丁洛尔和盐酸solatol。代表性的形成胶束的麻醉剂包括盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因和盐酸阿美索卡因。代表性的形成胶束的抗组胺剂包括盐酸苯海拉明、盐酸氯环嗪、盐酸双苯拉林、盐酸普鲁米嗪、盐酸溴苯海拉明、盐酸吡苄明和马来酸美吡拉敏。代表性的形成胶束的吩噻嗪类包括盐酸氯丙嗪和盐酸普鲁米嗪。其它形成胶束的药物包括安定剂、杀菌剂和抗生素。

在某些方面，所述活性试剂包括但不限于半硫酸优卡因、盐酸辛可卡因BP和盐酸利多卡因(σ)、盐酸丙胺卡因BP、盐酸布比卡因(Astra药剂)、盐酸甲哌卡因(Leo)、盐酸丙对卡因(Squibb)和盐酸阿美索卡因BP(Smith和Nephew药剂)。在某些其它方面。本发明可以使用以下的活性成分。这些包括但不限于(4’-(1-羟基-2-异丙基-氨基乙基)甲磺酰苯胺(sulphonanillide)(Duncan，Flockhart)、拉欠洛尔[5-(1-羟基-2-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基)乙基)水杨酰胺](Allen and Hanburys)、醋丁洛尔((±)-3’-乙酰基-4’-(2-羟基-3-异丙基氨基丙氧基)-丁酰苯胺)(May and Baker)、普萘洛尔{(±)-1-异丙基氨基-3-萘-1’-基氧丙-2-醇}(ICI)和氧烯洛尔{(±)-1-(o-烯丙氧基苯氧基)-3-异丙基氨基丙-2-醇)}(Ciba)、马来酸噻吗心安{马来酸(-)-1-丁基氨基-3(4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基-氧)丙-2-醇)(Merck，Sharp and Dohme)、metroprolollartrale(酒石酸(-异丙基氨基3-对-(2-甲氧基乙基)苯氧基丙-2-醇}(GeigyPharmaceuticals)。在另一实施方式中，所述活性成分包括但不限于盐酸阿地芬宁(Ciba)、甲硫酸波尔定B.P.(Beecham Research)、氯化lachesino B.P.C.(Vestric)、盐酸氯甲苯海拉明(Evans Medical)、盐酸乙哌苯乙酯和溴化哌羟苯酯(M.C.P.药剂)、盐酸邻甲苯海拉明B.P.(Brocades，Gt Britain)、甲磺酸苄托品B.P.(Merck Sharp and Dohme)；溴化clidinium(Roche)、溴化ambutonium(Wyeth)和溴苯醇咯啉benzilonium(Parke-Davis)、盐酸苯海拉明B.P.(盐酸2-二苯基甲氧基-NN-二甲基乙基胺)和盐酸氯环嗪B.P.[盐酸1-(对氯二苯基甲基)-4-甲基哌嗪](分别从Parke-Davis and Company和Burroughs Wellcome and Company购得)、盐酸溴苯海拉明[盐酸2-(α-对溴苯基-α-苯基甲氧基)-NN-二甲基乙基胺]和盐酸苯海拉明(盐酸4-二苯基-甲氧基-1-甲基哌啶)。本领域那些技术人员已知适于用在本发明的其它活性成分。

在优选的实施方式中，本发明活性试剂是易溶于水的药物。在另一优选实施方式中，本发明活性试剂是碱性药物。本发明尤其适用于如下所述的药物：因通过聚合基质的迅速扩散，而具有强脉冲效应的药物。易溶于水的药物包括由无机和有机酸形成的盐(由于非共价连接的质子而带正电)、带永久正电荷(或负电荷)的分子，带负电荷的分子(弱和强酸的盐)。例如，易溶于水的药物是指其溶解度为10mg/ml以上，更好是100mg/ml以上。

适用于本发明制剂的具体的活性试剂，带电荷的形成胶束的药物可根据临界胶束浓度(CMC)和/或logP(相互紧密关联)进行选择，见实施例3。LogP，辛醇和水之间药物的分布系数反映了所述未带电荷药物形式的疏水性质。CMC，具体化合物形成胶束时所测得的浓度是疏水性、分子立体化学、基团旋转能力以及抗衡离子的函数。在包含带相反电荷的聚合物的水凝胶基质中存在胶束状带电荷药物团聚物会导致协同相互作用。就是这种协同相互作用控制了药物从聚合基质中释放的速度。因此，可以使用CMC和logP来描述药物释放速度，由此识别会在本发明制剂中缓释的那些药物。虽然以类似于标准口服制剂的曲线释放那些不大可能形成胶束的药物，但是在本发明的制剂中，CMC低和/或logP高的药物会缓慢释放。

因此，可通过使用本领域那些技术人员已知的任何标准方法调整所述临界胶束浓度和/或形成胶束药物和带相反电荷的聚合物之间协同相互作用程度，可以调节药物的释放曲线。调整CMC和/或协同相互作用程度的方法包括通过加入官能团及其它改变药物和聚合赋形剂之间静电相互作用的技术来改变所述药物的疏水性。在某些方面，本发明提供延长形成胶束的药物的释放曲线的方法，所述方法包括降低所述形成胶束的药物的临界胶束粒浓度，由此延长形成胶束药物的释放曲线。

在其它方面，本发明还提供延长形成胶束药物的释放曲线的方法。这些包括例如改变聚合物的组成，改变聚合物-药物的比例，改变带相反电荷的聚合物加入量，以及改变片剂大小和形状。

一种确定是否存在胶束的方法是测量90°时光散射的变化，即S90，作为合适溶液中浓度的函数。之后，分析散射图。若散射随浓度的增大而连续增大，则确定没有形成胶束。若图像表明在S90对浓度的图中有明显的折拐，这可归因于形成了胶束。由90°入射光的散射图S90(作为摩尔浓度的函数)的拐点可以确定临界胶束浓度。本领域的那些技术人员已知其它确定胶束形成的方法。

有利的是，本发明制剂的药物负载可以极高。而且在SGF中，释放速度不会随药物含量(例如，高达60重量％)增大而显著增大，实际上，在SIF中会随药物含量的增大而降低(见，实施例8)。

在某些优选的方面，所述形成胶束的药物在生理pH条件下带正电荷或者负电荷。如本文所述，生理pH约为0.5-8，更好是约为0.5-5.5。生理pH条件下的正电荷或负电荷是指分子上的总电荷。即可以有一个以上的官能团提供电荷，只要所述总电荷为正或负即可。

确定所述形成胶束的药物或聚合物在生理pH条件下是否具有正电荷或负电荷的一种分析方法是凭经验确定分子上的电荷。例如，制备具有特定pH的合适缓冲溶液或凝胶。将阴极和阳极置于缓冲溶液中，或者使用凝胶电泳。若带正电荷，所述形成胶束的药物迁移到阴极。若所述形成胶束的药物带负电荷，则所述药物迁移到阳极。所述药物制剂中带相反电荷的聚合物迁移到所述相反的电极。例如，若所述形成胶束的药物带正电荷，它将迁移到阴极。而所述带相反电荷的聚合物则迁移到阳极。

在另一分析方法中，使用Henderson-Hasselbach公式来评定所述形成胶束的药物和/或聚合物上的电荷。所述Henderson-Hasselbach公式是一种数学表示，它通过弱酸的电离常数和酸及其共轭碱的平衡浓度来定义共轭酸-碱对溶液的pH。当pK＝pH时，[Ha]等于[A]。pK的值给出了酸强度的定量信息，很强酸的特点是不定pK值(pK＝-log 0，例如盐酸)，半强酸的特点是小pK值，弱酸的特点是有大pK值。使用Henderson-Hasselbach公式，评定所述形成胶束的药物和/或聚合物上的电荷确定其上的电荷。

II本发明带电荷聚合赋形剂

本发明制剂还包含至少一种聚合赋形剂或带与本发明形成胶束药物相反电荷的聚合物。在优选的方面，所述带电荷赋形剂和形成胶束的药物的协同相互作用是本发明缓释性质的基础。

所述制剂可以包含带负电荷的聚合物，如具有羧基或硫酸基的聚合物。这些包括但不限于硫酸化聚合物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、藻酸盐、黄原胶、结冷胶、瓜尔胶、羧甲基纤维素、刺槐豆胶和透明质酸。

尤其优选的带负电荷的聚合物包括聚丙烯酸和硫酸化聚合物。硫酸化聚合物包括角叉菜聚糖(例如，

和/或

)，以及硫酸右旋糖酐。较好的是，当选择聚丙烯酸作为一种聚合物时，选择硫酸化聚合物作为其它聚合物。

较好的是，所述制剂还可包含具有物理特性的形成水凝胶的聚合物，所述物理特性如在凝胶化时粘度高，使本发明的制剂可以耐受食物消化有关的消化道收缩力，并且在其转移到下消化道即结肠过程中或多或少地保持其形状。例如，尤其优选在1％水溶液(25℃)中粘度不小于1000cps的聚合物。

所述聚合物的性质取决于其分子量。本发明所用形成水凝胶的聚合物较好是分子量相对较高的物质，即平均分子量不小于2×10⁶，较好是不小于4×10⁶的聚合物。此外，所述聚合物可以是支链、直链、交联的或者其任何组合。

所述聚合物的例子包括聚环氧乙烷，如

WSR 303(粘均分子量：7,000,000，粘度：7,500-10,000cps(1％水溶液，25℃))，WSRCoagulant(粘均分子量：5,000,000，粘度：5,500-7,500cps(1％水溶液，25℃))，WSR-301(粘均分子量：4,000,000，粘度：1650-5500cps(1％水溶液，25℃))，

WSR N-60K(粘均分子量：2,000,000，粘度：2,000-4,000cps(2％水溶液，25℃)(均由Union Carbide制备)，E-75(粘均分子量：2,000,000-2,500,000，粘度：40-70cps(0.5％水溶液，25℃))，

E-100(粘均分子量：2,500,000-3,000,000，粘度：90-110cps(0.5％水溶液，25℃))，

E-130(粘均分子量：3,000,000-3,500,000，粘度：130-140cps(0.5％水溶液，25℃))，

E-160(粘均分子量：3,600,000-4,000,000，粘度：150-160cps(0.5％水溶液，25℃))，

E-240(粘均分子量：4,000,000-5,000,000，粘度：200-240cps(0.5％水溶液，25℃))(均由Meisei Kagaku Co.，Ltd.制造)，PEO-8(粘均分子量：1,700,000-2,200,000，粘度：20-70cps(0.5％水溶液，25℃))，PEO-15(粘均分子量：3,300,000-3,800,000，粘度：130-250cps(0.5％水溶液，25℃))，PEO-18(粘均分子量：4,300,000-4,800,000，粘度：250-480cps(0.5％水溶液，25℃))(均由Seitetsu Kagaku Kogyo Co.，Ltd.制造)等。

为了提供适于缓释的水凝胶型制剂，通常，所述制剂较好包含小于600mg制剂的约10-95重量％，更好是约15-90重量％形成水凝胶的聚合物。所述制剂较好每制剂包含不小于70mg，更好是不小于100mg形成水凝胶的聚合物。上述含量可以确保所述制剂能在足够长的时间内耐受消化道中的腐蚀，以获得足够的缓释效果。

可以单独使用上述形成水凝胶的聚合物，或者混合使用上述两种或多种形成水凝胶聚合物。

所述具体的混合以及聚合赋形剂的比例较好是能使其在胃和肠条件下的释放速度最慢，而无需考虑其pH情况。所述最佳的混合及比例随具体活性试剂以及活性试剂的负载百分数而变化。

优选的赋形剂组合包括PAA/PEO、PAA/角叉菜聚糖和PAA/硫酸右旋糖酐。较好的是，所述聚合物呈1∶0.5的比例、1∶1的比例或者1∶5比例，最好是所述聚合物呈1∶1.5的比例。

赋形剂的优选组合还包括PAA/角叉菜聚糖/PEO。较好的是，PAA和角叉菜聚糖的比例为1∶0.5、1∶1或1∶5；最好是所述聚合物呈1∶1.5的比例。较好的是，(PAA+角叉菜聚糖)和PEO的比例为1∶0.5、1∶1或1∶2，最好是所述聚合物呈1∶1.5的比例。

为了在人的下消化道和上消化道中实现药物的缓释，在服药之后，所述制剂应至少凝胶化2小时，且所述片剂还应在转移到下消化道时被逐渐消蚀掉，以释放所述片剂。

本发明中，术语“制剂的凝胶化百分数”是指一旦压制片剂调湿一指定时间后所述片剂已经凝胶化的比例，并通过以下测定凝胶化百分数的方法进行测定(见，试验方法2)。为当留在上消化道中时所述制剂吸水，由此几乎全部都凝胶化了(即，凝胶化百分数不小于70％，较好是不小于75％，更好是不小于80％)，并且随着制剂表面被侵蚀它转移到下消化道中，同时药物由于进一步侵蚀而被释放，因此所述药物连续且彻底地释放和吸收。这样就实现了缓释性能，即使在有少量水的下消化道中。特别是，若凝胶化百分数小于约70％，则不能充分释放药物，有可能降低药物的生物利用度(EP No.1,205,190A1)。

本发明中，术语“上消化道”是指从胃到十二指肠和空肠之间的部分；“下消化道”是指从回肠到结肠之间的部分。

所述制剂还包含亲水基质，以获得更高百分数的凝胶化效果。对所述亲水基质没有特殊限制，只要它在上述形成水凝胶的聚合物进行凝胶化之前能溶解即可。例如，溶解1g这种亲水基质所需的水量较好为5ml或更少(在20±5℃)，更好是4mL或更少(在相同温度下)。

所述亲水基质的例子包括水溶性聚合物，如聚乙二醇(例如，Macrogol4000、Macrogol 6000和Macrogol 20000，所有均是Nippon Oil and Fats Co.的商品名)、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP K30，是BASF的商品名)，糖醇(如D-山梨糖醇、木糖醇等)、糖类(如蔗糖、麦芽糖、乳醛糖、D-果糖、右旋糖酐(例如右旋糖酐40)，葡萄糖等)、表面活性剂(聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如

RH40(由BASF制造)、HCO-40、HCO-60(由Nikko Chemicals制造)，聚氧乙烯聚氧丙烯二醇(例如，

F68，Asahi Denka的商品名)等。优选聚乙二醇、蔗糖和乳醛糖(lactulose)，更优选聚乙二醇(尤其是Macrogol6000)。上述亲水基质可以单独使用，或者可混合使用上述两种或多种亲水基质。

当本发明中加入亲水基质时，所用比例较好约为每制剂、总量的5-80重量％，更好是5-60重量％，以制剂总量计。

赋形剂优选的组合包括PAA/PEO/PEG。较好的是，PAA和PEO为1∶0.5比例，1∶1比例或者1∶5比例。更好的是，PEG的量为制剂总量的5-60重量％。

赋形剂优选的组合还包括PAA/角叉菜聚糖/PEO/PEG。PAA和角叉菜聚糖的比例较好为1∶0.5，1∶1或者1∶5。(PAA+角叉菜聚糖)和PEO的比例较好为1∶0.5，1∶1或者1∶2。更好的是，PEG的量约为制剂总量的5-60重量％。

所述制剂还可包含单个带正电荷的聚合物或者这种聚合物的混合物，包括但不限于聚乙烯亚胺、壳聚糖、溴化聚乙烯基吡啶鎓(pirridinium)和聚甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。

根据所述聚合物的粘度，所述聚合材料可以形成包含活性成分的基质。例如，由于其形成基质的能力，尤其优选其在1％水溶液中粘度不小于1000cps的聚合物。

通过口服本发明制剂的方法可以实现形成胶束药物的延长释放。

III其它片剂改性

通过任何已知的技术，如施涂各种涂料如具有如Amberlite IRP-69的离子交换配合物，也可以改变药物通过本发明片剂基质的释放情况。本发明的片剂也可以包含或者和GI活动性降低药一起服用。还可以通过生物活性化合物的化学改性来改变所述活性试剂以产生药物前体，上述生物活性化合物通过酶解或氢解等在体内释放所述活性化合物。其它层或涂层可以作为防扩散层，提供另一种控制药物释放速度和时间的方式。

IV制剂添加剂

若需要的话，本发明的制剂可包含适量的其它医药上可接受的添加剂，如载体(例如，乳糖、甘露醇、马铃薯淀粉、小麦淀粉、米淀粉、玉米淀粉和结晶纤维素)、粘结剂(例如，羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素和阿拉伯树胶)、溶胀剂(例如，羧甲基纤维素和羧基-甲基纤维素钙)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石、硅铝酸镁、磷酸氢钙和无水磷酸氢钙)、流化剂(例如，含水合二氧化硅、轻质无水硅酸和干的氢氧化铝凝胶)、着色剂(例如，黄色三氧化二铁和三氧化二铁)、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯)、涂布剂(例如，玉米蛋白、羟丙基甲基-纤维素和羟丙基纤维素)、缓冲剂(例如，氯化钠、氯化镁、柠檬酸、酒石酸、二代磷酸钠、一代磷酸钠、磷酸氢钙、抗坏血酸)、香料(例如，1-薄荷醇、薄荷油和小茴香油)、防腐剂(例如，山梨酸钠、山梨酸钾、p-苯甲酸甲酯和苯甲酸乙酯)。

V.制造方式

本发明的制剂是具有特定形状的固体制剂，可以通过任何常规方法来制造。典型的方法包括例如压片制造工艺。这些方法包括掺合并粒化(若需要的话)所述活性试剂和带电荷聚合物，并且若需要的话，加入额外的添加剂；将所得组合物/制剂进行压模。其它方法包括例如胶囊压缩填充工艺、挤出盛开工艺(包括将混合物熔融，并使熔融的混合物凝固)、注射成型工艺等。也可以进行任何涂覆处理，例如包糖衣。

以下实施例仅用于说明，决不是用于限制本发明。

实施例

测试方法1

本发明测试方法说明了制造本发明制剂以及测量药物释放的基本步骤。

制造具有不同药物的几种不同制剂。在研钵中将药物和赋形剂手工混合，并使用Varver压机或Oil压机在1000磅的作用力下压成400mg的片剂。使用平面11mm的圆形模具。

材料

Carbopol 971(BF Goodrich)、Polyox 303(Union Carbide)、两种类型的角叉菜聚糖、

109和Gelcarin(FMC)、Xantural^TM 180(Monsanto药物成分)、黄原胶

LVCR(Monsanto药物成分)、藻酸钠壳聚糖(M.W.International，Inc.)、Macrogol 6000(nippon Oil and Fats Co.)、MethocelK100M(The Dow Chemical Company)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、纤维素胶12M31P TP(Hercules)、羧甲基纤维素钠(CMC)以及硫酸右旋糖酐(Sigma)

方法

通过体外溶解实验测量药物在体外的释放情况。在1000ml来自实施例1-10的溶解介质中，使用USP仪II(桨速度为100rpm)进行这些研究。在模拟胃内流体(SGF，pH＝1.2)或模拟肠内流体(SIF，pH＝7.5)中进行药物释放的评价，上述两者均按照USP制备，且没有加入任何酶。在所有实验中均使用片剂沉锤。在预定时间间隔处，从槽中取出样品，并在240nm波长下使用UV-VIS分光光度计进行分析。

实施例1

本实施例说明了药物释放和药物的溶解度无关，表明具体的相互作用影响了其释放速度。

在改变的模拟肠内流体(SIF)条件下研究大量碱性易溶药物(10重量％药物)从使用1∶1.5聚丙烯酸/聚环氧乙烷(PAA/PEO)混合物的直接压制基质片剂中释放的行为。释放速度用T₅₀(50％药物从基质中释放到溶液中所用的时间)来表征(表1)。研究结果列于表1中，在表中列出了药物的性质和释放速度。

带同样电荷的药物在改变的SIF中具有显著不同的释放曲线，这和药物溶解度无关(图1，表1)。因此可以总结得出，单一静电相互作用其本身并不能使可溶药物延长释放。

实施例2

本实施例说明了可以使用药物的logP来预测使用本发明的制剂能否实现缓释。根据logP特性预测药物释放行为的能力是本发明一个关键的优点。

药物结合到具体聚电解质的能力取决于其临界胶束浓度(CMC)。但是，由于药物的CMC值难得得到，因此尝试将释放速度和常用于表征药物的药物性质关联。对于以上释放实验中所用的药物(表1)，根据各种参数如分子量、溶解度、pKa、LogP、LogD和表面张力和释放时间的关系来分析这些参数。看来logP(辛醇和水之间未带电荷药物形式的分布系数)证实和T₅₀存在接近线性的关系(图2)。logP和CMC紧密相关。实际上，在logP和CMC之间已经建立了实用的线性关系(图3)。不同药物的logP和CMC可从Attwood公开文献中得知。

实施例3

本实施例说明了使用1∶1.5PAA/PEO赋形剂混合物来实现带永久正电荷的分子的缓释效果。

测试以下带正电荷的分子：氯化苄乙氧铵和氯化乌拉胆碱(具有一个正电荷)，一硝酸硫胺和盐酸硫胺(具有两个正电荷)，以及甜菜碱(是偶极)(图4)。虽然盐酸硫胺释放得稍快，但是证实所有药物均能以不同速度延长释放(表2)。

表1.药物模型特征

这些结果证实即使药物没有强疏水基团，它和带电荷聚合赋形剂的具体相互作用仍是可能的(见，例如氯化乌拉胆碱)，只要所述药物带有永久的正电荷。另一方面，药物结构和电荷位置在和聚合赋形剂相互作用的能力中起到重要的作用(见，盐酸硫胺)。硫胺中电荷在分子中部的位置(图4)会影响胶束的形成。

实施例4

本实施例说明了带相反电荷的药物和聚合赋形剂是药物缓释的关键。如图5所示，易溶的带负电荷药物、头孢唑啉钠和头孢美唑钠从带负电荷的PAA/PEO基质中扩散出来，其T₅₀约为5小时，没有实现缓释效果。

实施例5

本实施例说明了在1∶1.5PAA/PEO混合物的情况下，流体环境对药物释放曲线的影响。

在模拟肠内流体(SIF)条件下进行实施例1-4中所述的起始实验，其中，PAA离子化。为了评价在胃内条件下的释放动力学，在改变的模拟胃内流体(SGF)中进行不同类型可溶药物的溶解。表3比较了不同药物在SGF和SIF中的T₅₀值。

表2，带正电荷的药物特性及T50

名称	溶解度mg/ml	T50小时	T10小时	评价
					一硝酸硫胺盐酸硫胺甜菜碱氯化乌拉胆碱氯化苄乙氧铵	300100065017001000	147.52255	1161025	两个正电荷两个正电荷偶极与PAA形成不溶配合物与PAA形成不溶配合物

表3，在SGF和SIF中的T₅₀值

如表3所示，在SIF中的释放时间明显比在SGF中长。很明显，在低pH介质中，很大程度上抑制了PAA的离子化。这可以防止PAA/PEO和药物之间形成协同结合(cooperative bond)。在SGF中释放时间短的另一可能原因是在低pH条件下，在PEO的电负性氧原子和PAA的羧基之间形成了氢键聚合物配合物，它阻断了羧基和药物的相互作用。

实施例6

本实施例说明了聚合赋形剂混合物，它们在SGF和SIF条件下能提供缓释效果。

多种多糖类的评价

测试七种混合有PAA的包含25重量％盐酸地尔硫

(DI)的不同多糖类(角叉菜聚糖、黄原胶、藻酸钠、壳聚糖、HPMC、CMC-Na)的药物释放速度(图6)。结果证实PAA和角叉菜聚糖的混合可以使药物在SGF中的释放最慢。这种效果可能是由角叉菜聚糖官能团(-SO4^-)的强酸性质产生的，它甚至在低pH条件下子带负电荷，且在角叉菜聚糖和药物之间产生相互作用。

其它硫酸化聚合物的评价

使用不同类型的角叉菜聚糖和硫酸右旋糖酐，并以比例1∶1混合有PAA或PEO，以及混合有盐酸地尔硫

(25重量％)，在SGF和SIF中测量其释放速度。观察所有包含硫酸化聚合物的混合物的缓释效果(图7)。

进一步分析用PAA代替PEO的效果

当PAA/角叉菜聚糖(1∶1)制剂中的PAA用高分子量的PEO代替时，PAA/角叉菜聚糖(1∶1)和PEO/角叉菜聚糖(1∶1)制剂在SGF中的释放曲线相互交叠约6小时(图8，a)。之后，快速的基质侵蚀导致药物从PEO/角叉菜聚糖基质中的释放更快。相反，在SIF中，PAA/角叉菜聚糖制剂证实在整个时间范围内其药物释放比PEO/角叉菜聚糖制剂慢(图8，b)。因此，PAA/角叉菜聚糖混合在SGF和SIF中均提供最好的体外药物释放特性。

PAA/角叉菜聚糖在SIF和SGF中释放速度的比较

图9证实了盐酸地尔硫

(25重量％)在SGF和SIF中从PAA/角叉菜聚糖(1∶1)基质中的释放曲线呈线性的，并且在两种介质中的释放速度是相同的。样品的溶解实验(其中，介质在2小时后交换)产生很接近图9曲线的线性释放曲线。

实施例7

本实施例说明所述最佳的聚合赋形剂组合物是介质依赖性的(图10)。

对包含25重量％DI的制剂而言，用1∶1PAA/角叉菜聚糖组合物获得在SGF中最低的释放速度。在SIF中，释放速度随制剂中PAA量的增加而降低。

令人感兴趣的是，具有高DI含量(60重量％)的制剂观察到不同的最佳组合物。在SGF中，药物释放速度随角叉菜聚糖含量的增加而降低，在SIF中，释放速度实际上并不取决于赋形剂的比例(图11)。

基于这些观察现象，我们认为释放行为最有可能是受不同介质中药物/赋形剂配合物立体化学计量的控制。

实施例8

本实施例证实对药物负载高达60重量％的制剂来说，药物负载增大对其在SIF中的释放速度有显著的影响。对药物负载高达50重量％的制剂来说，在SGF中，释放速度增大相对较小(图12)。

实施例9

本实施例证实了本发明制剂延长释放药物的优越性能。

比较DI(25％)从PAA/角叉菜聚糖1∶1基质的释放与以前所述包含PAA和角叉菜聚糖的制剂(Bonferoni等，AAPS Pharm.Sci.Tech，1(2)第15篇论文(2000)、Bubnis等，Proceed.Int’l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.，25，第820页(1998)、Devi等，Pharm.Res.，第6卷，No.4，313-317(1989)、RandaRao等，J.Contr.Rel.，12，133-141(1990)、Baveja等，Int.J.Pharm.，39，39-45(1987)、Stockwel等，J.Contr.Rel.3，167-175(1986)、Perez-Marcos等，J.Pharm.Sci.，第85卷，No.3(1996)、Perez-Marcos等，Int.J.Pharm.111，251-259(1994)、Dabbagh等，Pharm.Dev.Tech.，4(3)，313-324(1999)、Bonferoni等，J.Contr.Rel.25，119-127(1993)、Bonferoni等，J.Contr.Rel.30，175-182(1994)、Bonferoni等，J.Contr.Rel.51，231-239(1998)、美国专利4,777,033、欧洲专利0205336B1)。

在文献中所述包含角叉菜聚糖的系统包括角叉菜聚糖/HPMC和角叉菜聚糖/CMC。以和混合Viscarin109/第二聚合物(1∶1)相同的方式制备所有的基质。具有PAA/角叉菜聚糖1∶1基质的制剂证实DI在SGF和SIF中的释放明显更慢(图13)。

已经说明了具有PAA/角叉菜聚糖的缓释系统(美国专利4777033、欧洲专利0205336B1)。

具有PAA/角叉菜聚糖(1∶1和3∶2)基质的制剂证实了DI在SGF中的释放明显比具有PAA/HPMC(1∶1)的制剂(对照物)慢(图14)，虽然所有的制剂均显示药物在SIF中的缓释效果T₅₀大于20小时。

当系统中药物的量增至60重量％，从PAA/角叉菜聚糖系统的释放速度比所有其它竞争系统都慢(图15)。

实施例10

本实施例比较了各种药物在原有制剂(PAA/PEO)和新PAA/角叉菜聚糖制剂中的释放速度。

比较不同药物(以上证实了其和PAA/PEO基质相互作用)的释放速度和从PAA/角叉菜聚糖(1∶1)基质的释放速度。看来，大多数的药物均显示出其从PAA/角叉菜聚糖基质的接近0级的延长释放。通常相比从PAA/PEO基质的释放情况，药物在SGF和SIF中从PAA/角叉菜聚糖基质的释放更慢，虽然对所有的药物均来说，并非如此。

为便于说明，下表4说明了药物在SIF中的T₅₀值(释放时间)。在这一研究中，PAA/PEO(1∶1.5)制剂包含10％活性试剂，PAA/角叉菜聚糖(1∶1)制剂包含25％活性试剂。

表4，在SIF中的T50

测试方法2

溶解试验

通过体外溶解实验测量体外药物释放情况。这些研究使用ThePharmacopeia of Japan XIV(下文称为″JP″)溶解试验方法2(桨叶方法，桨速：200rpm，在900ml溶解介质)来进行。使用JP崩解试验流体1(下文称为“JP 1st流体、pH＝1.2)或者JP崩解试验流体2(下文称为“JP 2nd流体、pH＝6.8)来评价药物释放。在实验中不用片剂沉锤。在预定时间间隔内，将样品从槽中取出，使用UV-VIS分光光度计在250nm的波长下对样品进行分析。

凝胶化试验

使用JP 1st流体和JP 2nd流体，如下所述进行凝胶化试验。所述试验片剂在37℃下的试验介质中调湿2小时，除去凝胶层，并取出没有形成凝胶的芯部分，之后在40℃的干燥器中干燥5天，并称量干燥的芯(W_obs)。通过式1计算制剂的凝胶化百分数。将起始片剂重量(W_起始)减去芯重，并除以起始片剂重量，乘以100，计算所述凝胶化百分数(G)，由此得到所述值。

本文中，“凝胶化百分数”代表进行凝胶化的片剂部分的百分数。计算凝胶化百分数的方法并不限于此，也可以是如下所述作为例子的方法。

将所述试验片剂调湿一预定时间，然后测量没有形成凝胶的部分的体积(或重量)，从开始试验前的片剂的体积(或重量)减去该结果。

(式1)

W_obs：试验开始后没有凝胶化的部分的重量

W_起始：试验开始前制剂的重量

实施例11

本实施例说明具有和形成胶束的药物所带电荷相反的聚合物加入量对药物释放曲线的影响。

在包含50重量％盐酸地尔硫

的条件下，以如下所述比例混合使用不同量的PAA和PEO/PEG(1∶1)的混合物：1∶0(PAA占总量的重量％为50)、1∶1(PAA占总量的重量％为25)、3∶1(PAA占总量的重量％为37.5)、1∶3(PAA占总量的重量％为12.5)、1∶9(PAA占总量的重量％为5)。制备作为对照物的包含PEO/PEG(1∶1)试剂(不含PAA，包含50重量％盐酸地尔硫

)。按照试验方法2中所述的方法在JP 2nd流体中评价药物释放速度(图16)。测得所有包含PAA制剂都实现药物缓释，即使当所含PAA量少，例如占制剂总量5重量％。所述结果还证实随着PAA量增大(而不是PEO/PEG(1∶1)混合物)药物释放速度降低。

还研究了PAA和角叉菜聚糖混合物加入量对药物释放曲线的影响。PAA和角叉菜聚糖的比例以及PEO/PEG的比例分别固定为1∶1。在包含50重量％盐酸地尔硫

的条件下，以如下所述比例混合使用不同量的PAA/角叉菜聚糖(1∶1)和PEO/PEG(1∶1)的混合物：1∶0(PAA和角叉菜聚糖分别占总量的重量％为25和25)、3∶1(PAA和角叉菜聚糖分别占总量的重量％为18.75和18.75)、1∶1(PAA和角叉菜聚糖分别占总量的重量％为12.5和12.5)、以及1∶3(PAA和角叉菜聚糖分别占总量的重量％为6.25和6.25)(图17)。制备作为对照物的包含PEO/PEG(1∶1)试剂(不含PAA，包含50重量％盐酸地尔硫

)。所述结果也证实随着PAA/角叉菜聚糖混合物的量增大药物释放速度降低。因此，药物释放速度可以通过改变带与所述形成胶束药物相反电荷的聚合物加入量来控制。

实施例12

本实施例说明了本发明制剂凝胶化的优越性能。

按照测试方法2中所述方法进行所述包含50重量％盐酸地尔硫

的制剂的凝胶化试验，所述制剂包含比例分别为1∶1∶0∶0、1∶1∶1∶1或1∶1∶3∶3的PAA/角叉菜聚糖/PEO/PEG。在JP 1st流体中，这些制剂的凝胶化百分数分别为75.0％、80.8％和80.7％。

当所述制剂包含比例为1∶9∶9的PAA/PEO/PEG时，在JP 1st流体和JP 2nd流体中的凝胶化百分数分别为78.0％和76.9％。

测试方法3

存猎犬中的药物代谢动力学研究

在给药前，将重9.3-13.4kg的9只公猎犬禁食18小时。在用30ml水口服包含200mg盐酸地尔硫

的试验片剂之后，使它们能自由喝水，但是不能进食，直到测得最后的血液样本。血液样本在给药之后的0.5、1、2、3、4、6、8、10、12和24小时收集。之后，通过离心分离使血浆分离，通过具有UV检测的HPLC系统进行定量分析。

实施例13

本实施例说明了制剂凝胶化百分数对体内药物缓释的影响。

在猎犬的药物代谢动力学研究中使用包含不同量PAA/EPO/PEG并包含200mg盐酸地尔硫

的两种制剂(在JP 1st流体中的凝胶化百分数：制剂A，63.4％；制剂B，77.6％)。结果证实制剂B在下消化道和上消化道中能缓释药物，而制剂A在下消化道内几乎没有释放药物。

为了详细比较两制剂之间的体内药物释放，以体内吸收药物量的函数计算0-24小时内血浆曲线中药物浓度下的面积(AUC)。结果证实制剂B的AUC(7541.2±2153.7ng h/mL)明显比制剂A的AUC(4346.1±1811.6ng h/mL)高，证实凝胶化百分数较低的制剂，其体内药物释放不够。

本说明书中提及的所有公开文献、专利和专利申请均全文参考引用于本说明书。虽然参考其优选实施方式和实施例说明了本发明，但是本发明的范围并不限于那些所述的实施方式。如本领域技术人员显而易见的，在不背离本发明精神和范围的条件下可以对上述发明进行修改和调整，上述范围由所附权利要求书限定和限制。

Claims (9)

1.一种口服缓释医药制剂，所述口服缓释医药制剂包含：

(I)10-75重量％的形成胶束的水溶性药物，所述药物是碱性的，并且在pH＝0.5-8下带正电荷；

(II)5-50重量％的至少一种带负电荷的聚合物，所述聚合物选自聚丙烯酸、羧甲基纤维素、黄原胶、结冷胶、瓜耳胶、硫酸右旋糖酐和角叉菜聚糖；

(III)聚环氧乙烷，其分子量能使该聚环氧乙烷形成水凝胶，其中，所述聚环氧乙烷是一种或多种粘均分子量为2000000或更高，和/或在25℃下在1％水溶液中粘度为1000cps或更高的聚合物。

2.如权利要求1所述的口服缓释医药制剂，其特征在于，所述医药制剂还包含：

(IV)亲水基质，所述亲水基质是一种或两种或多种溶解度如下的基质：在20±5℃下溶解1g基质需要的水量为5ml或更少。

3.权利要求1或2所述的口服缓释医药制剂，其特征在于，所述形成胶束的药物选自抗抑郁药、β-肾上腺素受体阻滞剂、麻醉剂、抗组胺剂、吩噻嗪类、镇定剂、杀菌剂、抗生素、消炎药、止痛剂、退热剂和利尿剂。

4.权利要求1或2所述的口服缓释医药制剂，其特征在于，所述制剂的凝胶化百分数不小于70％。

5.权利要求1所述的口服缓释医药制剂，其特征在于，所述至少一种聚合物选自聚丙烯酸、角叉菜聚糖以及它们的混合物。

6.权利要求2所述的口服缓释医药制剂，其特征在于，所述亲水基质选自聚乙二醇、蔗糖和乳醛糖中一种或两种或多种。

7.权利要求2所述的口服缓释医药制剂，其特征在于，所述亲水基质是聚乙二醇。

8.权利要求7所述的口服缓释医药制剂，其特征在于，所述聚乙二醇选自Macrogol 400、Macrogol 1500、Macrogol 4000、Macrogol 6000和Macrogol20000。

9.权利要求1所述的口服缓释医药制剂，其特征在于，所述带负电荷的聚合物是聚丙烯酸，所述聚丙烯酸与聚环氧乙烷的比例为1∶0.5、1∶1或1∶5。

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