ES2820343T3 - Formulación de carvedilol de liberación controlada - Google Patents
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Abstract
Una formulación de liberación controlada que comprende dos o más subunidades, en donde al menos una de dichas subunidades es una subunidad de carvedilol de liberación inmediata que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de carvedilol o una sal de carvedilol de la misma, un polímero formador de matriz y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en donde al menos una de dichas subunidades es una subunidad de carvedilol de liberación lenta que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de carvedilol o una sal de carvedilol de la misma, un polímero formador de matriz, un potenciador de la solubilidad y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación de liberación controlada comprende una combinación del 15 % al 35 % de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y del 20 % al 55 % de polivinilpirrolidona (PVP), en donde las cantidades de cada ingrediente se refieren a la formulación completa y en donde formulación de liberación controlada presenta un primer pico de plasma Tmáx1 de aproximadamente 4 horas y un segundo pico de plasma Tmáx2 de aproximadamente 24 horas, después de la administración oral a un paciente.
Description
DESCRIPCIÓN
Formulación de carvedilol de liberación controlada
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de carvedilol de liberación controlada para una administración menos frecuente, preferentemente de una vez al día. Más específicamente, la presente invención también se refiere al uso de tal formulación de liberación controlada en el tratamiento y/o la profilaxis de una o más afecciones en personas que padecen, por ejemplo, trastornos cardiovasculares.
Antecedentes de la invención
El nombre químico del carvedilol es ((±)1-(carbazol-4-iloxi-3-[[2-(o-metoxifenoxi)etil]-amino]-2-propanol), cuya estructura se muestra a continuación:
El carvedilol es un agente bloqueante beta-adrenérgico no selectivo con acciones vasodilatadoras debido al bloqueo de los alfa-adrenorreceptores. Este se usa comúnmente en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva o disfunción ventricular izquierda, después de un infarto de miocardio. Las acciones antihipertensoras del carvedilol resultan principalmente del bloqueo de los alfaadrenorreceptores, mientras que la acción bloqueante beta-adrenérgica previene los efectos secundarios no deseados, principalmente la taquicardia refleja, cuando se usa en el tratamiento de la hipertensión.
Sin embargo, el carvedilol tiene determinadas desventajas en el tratamiento de afecciones médicas. Por ejemplo, se sabe que el carvedilol tiene problemas de solubilidad y estabilidad y una biodisponibilidad deficiente. Este es una base débil, por lo que la solubilidad depende del valor de pH. A valores de pH en el intervalo farmacéuticamente relevante de 1 a 8, la solubilidad del carvedilol en medios acuosos aumenta de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml. Además, el carvedilol presenta una solubilidad baja en el agua, el fluido gástrico (simulado, TS, a pH 1,1) y el fluido intestinal (simulado, TS sin pancreatina, a pH 7,5). El carvedilol también presenta una ventana de absorción estrecha. La absorción relativa del carvedilol en el yeyuno, el íleon y el colon se indica que es del 56 %, 28 % y 7 %, respectivamente. (Véanse, por ejemplo, el documento WO2003/028718 y Nolte y col. (Arzneimittelforschung 49(9): 745-9, 1999)) Las limitaciones de solubilidad y absorción del carvedilol imponen formulaciones comerciales de liberación inmediata del carvedilol, que se administran dos veces al día. (Véase, por ejemplo, Coreg® Prescribing Information).
El documento WO2004096182 desvela comprimidos de matriz de liberación para administración oral que incluyen un polímero catiónico. El documento también se refiere a un comprimido de matriz de liberación dual de carvedilol. La composición farmacéutica incluye carvedilol formulado en un núcleo de liberación prolongada, en donde una parte del núcleo está rodeada por una segunda capa de liberación inmediata de carvedilol. El documento WO03097018 desvela un sistema de administración oral de fármacos con características de liberación bifásica que comprende una matriz porosa que comprende al menos una sustancia de fármaco. La composición farmacéutica se retiene en el estómago, al tiempo que se administra/administran, selectivamente, el/los fármaco/s a niveles gastrointestinales, y en las partes superiores del intestino delgado, durante un período de tiempo prolongado.
El documento US2008292695 desvela formas de sales de carvedilol amorfas, composiciones de carvedilol de liberación controlada y métodos de preparación de las formas y composiciones.
El documento WO2009110004 desvela una composición farmacéutica oral sólida estable que comprende carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se empaqueta usando un material de empaquetado adecuado, junto con un desecante. También se desvelan un proceso para la fabricación de una forma galénica oral sólida estable que contiene carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se empaqueta en la configuración de empaquetado que comprende un empaquetado inhibidor de la permeación de la humedad, así como un método para la preparación de una forma galénica farmacéutica oral sólida estable.
El documento WO2005051325 se refiere a bases libres de carvedilol, sales, formas anhidras o solvatos de las
mismas, que corresponden a composiciones farmacéuticas o formulaciones de liberación controlada, y métodos de administración de formas de carvedilol a la porción baja del tubo gastrointestinal o métodos para someter a tratamiento enfermedades cardiovasculares, que pueden incluir, pero sin limitación, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva y angina de pecho. El documento también se refiere a formulaciones de liberación controlada, que comprenden diversas formas de carvedilol, que pueden incluir, pero sin limitación, bases libres de carvedilol y las correspondientes sales de carvedilol, formas anhidras o solvatos de las mismas.
Dadas las desventajas y las formulaciones de carvedilol actualmente disponibles, existe la necesidad de una formulación de liberación controlada de carvedilol que proporcione una biodisponibilidad y duración de liberación prolongada adecuadas, lo que permite un requisito de dosificación menos frecuente.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a una formulación de liberación controlada de carvedilol con una biodisponibilidad y duración de liberación prolongada adecuadas. La formulación comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero formador de matriz, un potenciador de la solubilidad y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La formulación de liberación controlada comprende carvedilol con dos o más subunidades, en donde al menos una subunidad comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de carvedilol o una sal de carvedilol de la misma, un polímero formador de matriz, un potenciador de la solubilidad y un vehículo farmacéuticamente aceptable y en donde al menos una de dichas subunidades es una subunidad de carvedilol de liberación lenta que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de carvedilol o una sal de carvedilol del mismo, un polímero formador de matriz, un potenciador de la solubilidad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación de liberación controlada comprende una combinación del 15 % al 35 % de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y del 20 % al 55 % de polivinilpirrolidona (PVP). Las cantidades de cada ingrediente se refieren a la formulación completa y la formulación de liberación controlada presenta un primer pico de plasma Tmáx1 de aproximadamente 4 horas y un segundo pico de plasma Tmáx2 de aproximadamente 24 horas, después de la administración oral a un paciente.
Particularmente, la presente invención proporciona una formulación de liberación controlada que comprende dos o más subunidades, que comprenden:
(a) una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de carvedilol o una sal de carvedilol de la misma; (b) un polímero formador de matriz que comprende uno o más de los siguientes: de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 60 % en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % en peso) de Methocel K15M, de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 20 % en peso de Methocel K100M, de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % en peso de Methocel E4M, de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % en peso de Eudragit RSPO o de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 55 % en peso de WSR N12NF;
(c) un potenciador de la solubilidad que comprende uno o más de los siguientes: de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 55 % en peso de Povidona, de aproximadamente el 25 % en peso a aproximadamente el 35 % en peso de PEG6000 o de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % en peso de HPC-L; y (d) un excipiente que comprende uno o más de los siguientes: de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % en peso de almidón de maíz o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 % en peso de estearato de magnesio.
La presente invención proporciona una formulación de liberación controlada, que comprende dos o más subunidades, en donde al menos una de dichas subunidades es una subunidad de carvedilol de liberación inmediata que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de carvedilol o una sal de carvedilol de la misma, un polímero formador de matriz, un potenciador de la solubilidad y un vehículo farmacéuticamente aceptable y en donde al menos una de dichas subunidades es una subunidad de carvedilol de liberación lenta que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de carvedilol o una sal de carvedilol de la misma, un polímero formador de matriz y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona una formulación de liberación controlada seleccionada del grupo que consiste en:
(i) una formulación que comprende: una subunidad de liberación inmediata, que comprende el 2,9 % en peso de una base libre de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el 4,8 % en peso de Methocel K100LV y el 11,3 % en peso de lactosa; y una subunidad de liberación lenta, que comprende el 9,1 % en peso de una base libre de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el 22,8 % en peso de Methocel K15M, el 26,2 % en peso de PVP y el 22,8 % en peso de almidón de maíz;
(ii) una formulación que comprende una subunidad de liberación inmediata, que comprende el 2,7 % en peso de una base libre de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el 4,5 % en peso de Methocel K100LV y el 10,6 % en peso de lactosa; y una subunidad de liberación lenta, que comprende el 8,6 % en peso de una base libre de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el 53,6 % en peso de Methocel
K15M, el 1,8 % en peso de lauril sulfato de sodio (SLS en inglés) y el 17,9 % en peso de almidón de maíz; y (iii) una formulación que comprende una subunidad de liberación inmediata, que comprende el 1,2 % en peso de una base libre de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el 4,2 % en peso de Methocel K100LV y el 10,1 % en peso de lactosa; y una subunidad de liberación lenta, que comprende el 8,6 % en peso de una base libre de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el 35,7 % en peso de Methocel K15M, el 21,3 % en peso de PVP y el 18,6 % en peso de almidón de maíz,
en donde las cantidades de cada ingrediente se refieren a la formulación completa.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el carvedilol es carvedilol de base libre.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el polímero formador de matriz comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), óxido de polioxietileno, alginato, metilcelulosa, etilcelulosa, copolímero metacrílico o hidroxietilmetilcelulosa (HEMC).
De acuerdo con una realización de la presente invención, el potenciador de la solubilidad comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), polietilen glicol (PEG) o lauril sulfato de sodio (SLS).
De acuerdo con una realización de la presente invención, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende uno o más de los siguientes: lactosa, almidón de maíz o estearato de magnesio.
La presente invención proporciona, además, una formulación de liberación controlada, que comprende:
A. una o más subunidades de liberación inmediata, que comprenden:
(i) una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de carvedilol;
(ii) de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 5 % en peso de un polímero formador de matriz que comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), óxido de polioxietileno, alginato, metilcelulosa, etilcelulosa, un copolímero metacrílico o hidroxietilmetilcelulosa (HEMC); y
(iii) de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,1 % en peso de un excipiente; y
B. una o más subunidades de liberación lenta, que comprenden:
(i) una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de carvedilol o una sal de carvedilol de la misma; (ii) de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 55 % en peso de un polímero formador de matriz que comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), óxido de polioxietileno, alginato, metilcelulosa, etilcelulosa, un copolímero metacrílico o hidroxietilmetilcelulosa (HEMC);
(iii) de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 30 % en peso de un potenciador de la solubilidad que comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), polietilen glicol (PEG) o lauril sulfato de sodio (SLS); y
(iv) de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 25 % en peso de un excipiente.
La etilcelulosa puede contener de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 % (p/p) de etoxilo.
El contenido de metoxilo de la hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) puede ser de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 60 % (p/p).
De acuerdo con una realización de la presente invención, el excipiente comprende uno o más de los siguientes: lactosa, almidón de maíz o estearato de magnesio.
La formulación de liberación controlada puede presentar una relación de una media geométrica del AUCo-~ transformada logarítmicamente de la formulación de liberación controlada respecto a una media geométrica del AUCo-~ transformada logarítmicamente del fármaco de referencia (Coreg CR™) de aproximadamente 0,80 a aproximadamente 1,20; o la formulación de liberación controlada presenta una relación de una media geométrica del AUCo-t transformada logarítmicamente de la formulación de liberación controlada respecto a una media geométrica del AUCo-t transformada logarítmicamente del fármaco de referencia (Coreg CR™) de aproximadamente 0,80 a aproximadamente 1,20; o la formulación de liberación controlada presenta una relación de una media geométrica de la Cmáx transformada logarítmicamente de la formulación de liberación controlada respecto a una media geométrica de la Cmáx transformada logarítmicamente del fármaco de referencia (Coreg CR™) de aproximadamente 0,80 a aproximadamente 1,20.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la formulación de liberación controlada presenta un primer pico de plasma Tmáx1 de aproximadamente 4 horas y un segundo pico de plasma Tmáx2 de aproximadamente 24 horas, después de la administración oral a un paciente.
Además, se proporciona un método de preparación de una formulación de liberación controlada, que comprende: A. preparar una subunidad de liberación inmediata, que comprende las etapas de:
i. mezclar y combinar una cantidad terapéuticamente eficaz de carvedilol, de aproximadamente el 4 % a aproximadamente el 5 % en peso de un polímero formador de matriz para formar una primera mezcla que comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), óxido de polietileno, alginato, metilcelulosa, etilcelulosa, un copolímero metacrílico o hidroxietilmetilcelulosa (HEMC);
ii. granular dicha primera mezcla hasta dar unos primeros gránulos; y
B. preparar una subunidad de liberación lenta, que comprende las etapas de:
i. mezclar y combinar una cantidad terapéuticamente eficaz de carvedilol, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 55 % en peso de un polímero formador de matriz que comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), óxido de polietileno, alginato, metilcelulosa, etilcelulosa, un copolímero metacrílico o hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) para formar una mezcla;
ii. añadir de aproximadamente el 1,0 % a aproximadamente el 30 % en peso de un potenciador de la solubilidad que comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), polietilen glicol (PEG) o lauril sulfato de sodio (SLS) a dicha mezcla para formar una segunda mezcla;
iii. granular dicha segunda mezcla hasta dar dichos segundos gránulos; y
C. añadir de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 25 % en peso de un excipiente a dichos primer y segundo gránulos y comprimir dichos primer y segundo gránulos hasta dar un comprimido.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la etapa de granular dicha primera mezcla comprende, además, calentar dicha primera mezcla a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C. La etapa de granular dicha primera mezcla puede comprender, además, tamizar dicha primera mezcla a través de un tamiz de malla 20.
De acuerdo con una realización de la presente invención, la etapa de granular dicha segunda mezcla comprende, además, calentar dicha segunda mezcla a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C. La etapa de granular dicha segunda mezcla puede comprender, además, tamizar dicha segunda mezcla a través de un tamiz de malla 20.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el perfil de disolución de la formulación de liberación controlada en la Tabla 1;
la Figura 2 muestra el perfil de disolución de la formulación de liberación controlada en la Tabla 2;
la Figura 3 muestra el perfil de disolución de la formulación de liberación controlada en la Tabla 3;
la Figura 4 muestra el perfil de disolución de la formulación de liberación controlada en la Tabla 4;
la Figura 5 muestra el perfil de disolución de la formulación de liberación controlada en la Tabla 5;
la Figura 6 muestra el perfil de disolución de la formulación de liberación controlada en la Tabla 6;
la Figura 7 muestra el perfil de disolución de la formulación de liberación controlada en la Tabla 7;
la Figura 8 muestra el perfil de disolución de las Formulaciones T1 y T2 en las Tablas 8 y 9, respectivamente; la Figura 9 muestra el perfil de disolución de la Formulación T4 en la Tabla 10;
la Figura 10(A) muestra el perfil de concentración en plasma-tiempo medio del carvedilol con la ordenada lineal después de administrarse a las personas el fármaco de referencia (Coreg CR™) (• Media de R) y la Formulación T4 (ñ Media de T); y
la Figura 10(B) muestra el perfil de concentración en plasma-tiempo medio del carvedilol con la ordenada logarítmica-lineal después de administrarse a las personas el fármaco de referencia (Coreg™) (• Media de R) y la Formulación T4 (ñ Media de T).
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona una formulación de carvedilol de liberación controlada, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero formador de matriz, un potenciador de la solubilidad y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto de la presente invención, la formulación de liberación controlada incluye dos o más subunidades, en donde al menos una subunidad es una subunidad de "liberación inmediata" y en donde al menos una subunidad es una subunidad de "liberación lenta". La formulación de liberación controlada proporciona el perfil farmacocinético deseado mediante la liberación de carvedilol a diferentes tasas: una subunidad de liberación lenta que libera carvedilol lentamente y una subunidad de liberación inmediata que libera carvedilol más rápidamente para proporcionar una dosis de carga de carvedilol. Un ejemplo de una configuración de subunidades incluye: una subunidad de liberación inmediata de una capa individual combinada con una subunidad de liberación lenta de una
capa individual para formar una formulación de dos capas. Un segundo ejemplo se configura de tal manera que una subunidad de liberación lenta forma el núcleo y está rodeada por una subunidad de liberación inmediata.
Una "subunidad de liberación inmediata" comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero formador de matriz y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La subunidad de liberación inmediata libera carvedilol de una manera convencional o no modificada, que es mayor de o igual a aproximadamente el 60 % del carvedilol liberado en un período de dos horas de la administración y, generalmente, en un período de una hora de la administración.
Una "subunidad de liberación lenta" comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un polímero formador de matriz, un potenciador de la solubilidad y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta libera carvedilol de una manera controlada o modificada durante un período prolongado de tiempo después de la administración, preferentemente durante un período de aproximadamente veinticuatro horas. El potenciador de la solubilidad sirve para aumentar la solubilidad del carvedilol en el intestino delgado proximal y prolonga el tiempo de absorción.
Una "subunidad" incluye una composición, una mezcla, una partícula, una pella, una microcápsula, un microcomprimido u otra configuración farmacéuticamente aceptable que pueda administrar carvedilol de manera individual o cuando se combina con otras subunidades.
La expresión "cantidad eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad que alivia o reduce uno o más síntomas de enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión arterial, dificultad para respirar e inflamación de los tobillos. La expresión "liberación controlada", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la liberación gradual de carvedilol a una tasa controlada durante un período prolongado de tiempo, preferentemente de 24 horas, después de la administración. La concentración en plasma de carvedilol permanece dentro del intervalo terapéutico durante un período prolongado de tiempo, preferentemente de 24 horas. CARVEDILOL
La formulación de la presente invención comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de carvedilol, que se puede preparar mediante métodos conocidos, por ejemplo, el de la patente estadounidense n.° 4.503.067, que se incorpora en el presente documento a modo de referencia. En una realización, el carvedilol se encuentra en forma de base libre.
Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen derivados de carvedilol, en donde el carvedilol se modifica mediante la preparación de sales ácidas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos, por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, fluorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, benzoico, cítrico, maleico, succínico o metanosulfónico. Las sales de carvedilol de ejemplo incluyen benzoato de carvedilol, citrato de carvedilol, glutarato de carvedilol, bromhidrato de carvedilol, clorhidrato de carvedilol, hidrógeno fosfato de carvedilol, dihidrógeno fosfato de carvedilol, lactato de carvedilol, mandelato de carvedilol, maleato de carvedilol, mesilato de carvedilol, oxalato de carvedilol, sulfato de carvedilol o un hidrato o solvato de las sales anteriores.
El carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo usada en la presente invención se puede encontrar en forma cristalina, amorfa, polimórfica, anhidra o de hidrato o una combinación de las formas del mismo.
POLÍMERO FORMADOR DE MATRIZ
La formulación de liberación controlada es una formulación de matriz en la que el compuesto activo se dispersa homogéneamente en una matriz mediante el uso de un polímero formador de matriz. El polímero formador de matriz, tal como se usa en la invención, comprende hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), óxido de polioxietileno, alginato, metilcelulosa, etilcelulosa, un copolímero metacrílico, hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) o cualquier combinación de los mismos.
En una realización, la HPMC tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 4.000 a aproximadamente 220.000 Da. El término "aproximadamente", tal como se usa en el presente documento, se refiere a ± el 15 % del valor citado. Una persona experta en la materia comprenderá que se pueden usar diferentes calidades de HPMC en la formulación de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, se pueden usar Methocel™ E4M Premium 2, Methocel™ E10M Premium CR, METHOCEL™ F50 Premium, METHOCEL™ F4M Premium, METHOCEL™ K4M Premium 2, METHOCEL™ K15M Premium 2 y METHOCEL™ K100M 10 Premium 2 (disponibles en el mercado a través de Dow Chemical Company).
El óxido de polioxietileno puede tener un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 100.000 a aproximadamente 7.000.000 Da. Una persona experta en la materia comprenderá que se pueden usar diferentes calidades de óxido de polioxietileno en la formulación de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, se pueden usar Polyox™ WSR N-10 NF,15 Polyox™ WSR N-12 NF, Polyox™ WSR N-80 NF, Polyox™ WSR N-750 NF,
Polyox™ WSR-205 NF, Polyox™ WSR-1105 NF, Polyox™ WSR N-12K NF, Polyox™ WSR N-60K NF, PolyoxT™ WSR-301 NF, Polyox™ WSR Coagulante NF y Polyox™ WSR-303 NF (disponibles en el mercado a través de Dow Chemical Company).
El alginato puede tener un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 50.000 Da. Una persona experta en la materia comprenderá que se pueden usar diferentes calidades de alginato en la formulación de acuerdo con la presente invención.
La metilcelulosa puede tener un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 250.000 Da. Una persona experta en la materia comprenderá que se pueden usar diferentes calidades de metilcelulosa en la formulación de acuerdo con la presente invención. Los ejemplos de metilcelulosa incluyen METHOCEL™ A15 Premium LV, METHOCEL™ A4C Premium, METHOCEL™ A15C Premium y METHOCEL™ A4M Premium (disponibles en el mercado a través de Dow Chemical Company).
La etilcelulosa puede contener de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 80 % (p/p) de etoxilo, preferentemente de aproximadamente el 45 % al 55 % (p/p). Los ejemplos de etilcelulosa incluyen ETHOCEL Standard 4 Premium, ETHOCEL Standard 7 Premium, eThOCEL Standard 10 Premium, ETHOCEL Standard 14 Premium, ETHOCEL Standard 20 Premium, ETHOCEL Standard 45 Premium y ETHOCEL Standard 100 Premium (disponibles en el mercado a través de Dow Chemical Company).
El copolímero metacrílico puede tener un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 1.500.000 Da. Los ejemplos de copolímero metacrílico incluyen EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® E 100, EUDRAGIT® E PO, EUDRAGIT® E 12.5, EUDRAGIT® L 100-55, EUDRAGIT® L 30 D-55, EUDRAGIT® NE 30 D, EUDRAGIT® RL 100, EUDRAGIT® RS 100, 10 EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RS PO, EUDRAGIT® RL 12.5, EUDRAGIT® RS 12.5, EUDRAGIT® RL 30 D, EUDRAGIT® RS 30 D, EUDRAGIT® NM 30 D y EUDRAGIT® FS 30 D (disponibles en el mercado a través de Evonik Industries AG).
La HEMC puede contener de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 60 % (p/p) de contenido de metoxi, preferentemente de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 45 % (p/p). Un ejemplo de HEMC incluye CULMINAL®, que está disponible en el mercado a través de Ashland Inc.
POTENCIADOR DE LA SOLUBILIDAD
El potenciador de la solubilidad de la presente invención comprende hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa (h Ec ), polivinilpirrolidona (PVP), polietilen glicol (PEG), lauril sulfato de sodio (SLS) o cualquier combinación de los mismos.
La HPC puede tener un peso molecular de aproximadamente 50.000 a aproximadamente 1.250.000 Da. Los ejemplos de HPC incluyen HPC-L, HPC-M y HPC-SL (disponibles en el mercado a través de Nisso America Inc.). La HEC puede tener un peso molecular de aproximadamente 80.000 a aproximadamente 1.500.000 Da. Los ejemplos de HEC incluyen Natrosol®, que está disponible en el mercado a través de Ashland Inc.
La PVP puede tener un peso molecular de aproximadamente 2.500 a aproximadamente 3.000.000 Da. Los ejemplos de PVP incluyen Kollidon®, que está disponible en el mercado a través de BASF.
El PEG puede tener un peso molecular de aproximadamente 200 a aproximadamente 35.000 Da. Los ejemplos de PEG incluyen PEG200, PEG400, PEG600, PEG1000, PEG2000, PEG3000, PEG4000, PEG6000 y PEG8000. VEHÍCULO FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLE
Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un vehículo que, después de la administración a o en una persona, no causa efectos fisiológicos no deseables. El vehículo en una composición farmacéutica debe ser "aceptable" también en el sentido de que este sea compatible con el principio activo y, preferentemente, que pueda estabilizarlo. Se pueden usar uno o más agentes solubilizantes como vehículos farmacéuticos para la administración de carvedilol. Los vehículos farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar por parte de aquellos expertos en la materia usando criterios convencionales. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, agua estéril o solución salina, soluciones acuosas de electrolitos, modificadores de la isotonicidad, poliéteres de agua, tales como polietilen glicol, polivinilos, tales como alcohol polivinílico y povidona, derivados de celulosa, tales como metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa, polímeros de ácido acrílico, tales como gel de carboxipolimetileno, polisacáridos, tales como dextranos, y glicosaminoglicanos, tales como hialuronato de sodio, y sales, tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio.
Un vehículo farmacéuticamente aceptable también se puede referir a uno o más excipientes que se emplean normalmente en las formulaciones orales, tales como cargas, prolongadores, aglutinantes, humectantes, agentes disgregantes, agentes humectantes y/o lubricantes. Los ejemplos de los excipientes usados en la invención incluyen,
pero sin limitación, celulosa, microcristalina, almidón, almidón de maíz, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, ácido silícico, ácido cítrico, crospovidona, cloruro de sodio, alcohol cetílico, monoestearato de glicerol, caolín, arcilla de bentonita, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio y polietilen glicoles sólidos.
FORMULACIÓN
Tal como se desvela en el presente documento, el carvedilol puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 40 % en peso de la formulación, y preferentemente de aproximadamente el 9 % a aproximadamente el 25 % y más preferentemente de aproximadamente el 9,5 % al 10,5 %. El polímero formador de matriz está presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 80 % en peso de la formulación, y preferentemente de aproximadamente el 2 % a aproximadamente el 55 % y más preferentemente de aproximadamente el 35 % al 45 %. El potenciador de la solubilidad está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 60 % en peso de la formulación, y preferentemente de aproximadamente el 1,5 % al 55 % y más preferentemente de aproximadamente el 15 % al 25 %. El excipiente está presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 75 % en peso de la formulación y preferentemente de aproximadamente el 0,3 % a aproximadamente el 35 %. En una realización, la formulación de liberación controlada comprende una combinación de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 35 % de HPMC y de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 55 % de PVP. La formulación de liberación controlada también puede comprender una combinación de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % de HPMC y de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % de PEG. La formulación de liberación controlada puede comprender una combinación de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % de Eudragit y de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % de HPC. La formulación de liberación controlada puede comprender una combinación de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 % de óxido de polioxietileno y de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % de PVP. La formulación de liberación controlada puede comprender una combinación de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % de óxido de polioxietileno y de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 45 % de HPC.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Por ejemplo, las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como píldoras, cápsulas, gránulos, comprimidos y polvos, y formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elixires y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
La formulación de liberación controlada de carvedilol se puede preparar usando cualquier método convencional, tal como granulación en seco o granulación en húmedo, seguida de compresión o compactación. Por ejemplo, el método de preparación más común implica mezclar carvedilol con un polímero formador de matriz y el potenciador de la solubilidad, seguido de granular la mezcla, tamizar los gránulos formados a través de un tamiz de malla de 10 a 40 (preferentemente de 20 a 30), calentar los gránulos a entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C (preferentemente a aproximadamente 60 °C) y comprimir los gránulos hasta dar comprimidos. Los detalles de la preparación se describen en los siguientes Ejemplos.
DISOLUCIÓN
Un perfil de disolución es una representación gráfica de la cantidad acumulativa de agente activo liberado en función del tiempo. Se puede medir un perfil de disolución utilizando el Ensayo de Liberación de Fármacos <724>, que incorpora el ensayo convencional de la USP 26 (Ensayo <711>). Un perfil se caracteriza por las condiciones de ensayo seleccionadas, tales como, por ejemplo, el tipo de aparato, la velocidad de eje, la temperatura, el volumen y el pH del medio de disolución. Se puede medir más de un perfil de disolución. Por ejemplo, se puede medir un primer perfil de disolución a un nivel de pH que se aproxime al del estómago y se puede medir un segundo perfil de disolución a un nivel de pH que se aproxime al de un punto en el intestino o varios niveles de pH que se aproximen a múltiples puntos en el intestino.
Se puede emplear un pH altamente ácido para simular el estómago y se puede emplear un pH de menos ácido a básico para simular el intestino. Mediante la expresión "pH altamente ácido" se entiende un pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 4,5. Un pH de aproximadamente 1,2, por ejemplo, se puede usar para simular el pH del estómago. Mediante la expresión "pH de menos ácido a básico" se entiende un pH de más de aproximadamente 4 a aproximadamente 7,5, específicamente de aproximadamente 6 a aproximadamente 7,5. Un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 7,5, específicamente de aproximadamente 6,8, se puede usar para simular el pH del intestino. ESTUDIO FARMACOCINÉTICO
La bioequivalencia de la composición de carvedilol con respecto a un fármaco de referencia se puede determinar mediante un estudio de bioequivalencia in vivo para determinar un parámetro farmacocinético de la composición de carvedilol. Específicamente, la bioequivalencia se puede determinar mediante un estudio de bioequivalencia in vivo
que compara un parámetro farmacocinético en las dos composiciones. Un parámetro farmacocinético en la composición de carvedilol o el fármaco de referencia se puede medir en un estudio de bioequivalencia de dosis única o múltiple usando un diseño de duplicado o no duplicado. Se administran dosis únicas de la composición de ensayo y el fármaco de referencia y se miden los niveles en sangre o plasma del agente activo a lo largo del tiempo. Los parámetros farmacocinéticos que caracterizan la tasa y el grado de absorción del agente activo se evalúan estadísticamente.
El área bajo la curva de concentración en plasma-tiempo desde el momento cero hasta el momento de la medición de la última concentración cuantificable (AUCo-t) y hasta el infinito (AUCo-~), Cmáx y Tmáx, se puede determinar de acuerdo con técnicas convencionales. El análisis estadístico de los datos farmacocinéticos se realiza sobre datos transformados logarítmicamente (por ejemplo, los datos de AUCo-t, AUCo-~ o Cmáx) usando un análisis de varianza (ANOVA).
El estudio farmacocinético de dosis única se puede realizar entre la composición de carvedilol de liberación controlada y el fármaco enumerado de referencia usando la concentración especificada de la FDA en APPROVE DRUG PRODUCTS WITH THERAPEUTIC EQUIVALENCE EVALUATIONS (LIBRO NARANJA).
Según las directrices de la FDA de los Estados Unidos, dos productos (por ejemplo, una composición de la invención y COREG
son bioequivalentes si los límites del intervalo de confianza (CI en inglés) del 90 % en una relación de la media geométrica del AUCo-t, el AUCo-~ y la Cmáx transformadas logarítmicamente en los dos productos son de aproximadamente o,8o a aproximadamente 1,25.
Se considera que una composición de carvedilol es bioequivalente con respecto a COREG CR™ si tanto la relación de Ensayo/Referencia de la media geométrica de la relación del AUCo-t, el AUCo-~ o la Cmáx transformadas logarítmicamente como sus correspondientes límites superior e inferior del Cl del 9o % se encuentran dentro de un límite inferior de aproximadamente o,8o y un límite superior de aproximadamente 1,25. Por tanto, en la comparación directa entre una composición de carvedilol y Coreg CR™, a veces se prefiere determinar los parámetros farmacocinéticos de la composición de carvedilol y Coreg CR™ en paralelo en el mismo estudio farmacocinético. La formulación de liberación controlada de la invención permite que la liberación de carvedilol se prolongue durante al menos 6 horas, y preferentemente al menos 12 horas y más preferentemente al menos 24 horas, después de la administración, incluso cuando el pH circundante se vuelve neutro (es decir, durante el paso a través del intestino delgado in vivo).
El método de la invención resulta útil en el tratamiento de trastornos cardiovasculares, tales como hipertensión, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva y disfunción ventricular izquierda, después de un infarto de miocardio.
Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la presente invención. Estos Ejemplos están destinados simplemente a ser ilustrativos de la presente invención y no se han de interpretar como limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: preparación de formulación de liberación controlada de carvedilol
La formulación de liberación controlada de la presente invención se preparó mediante granulaciones en húmedo, seguidas de compresión, tal como se ilustra a continuación:
1. se pesó la cantidad exacta de carvedilol y otros ingredientes (incluyendo un polímero formador de matriz y un potenciador de la solubilidad), excepto el estearato de magnesio, y, a continuación, se transfirió a una máquina de granulación de alto cizallamiento;
2. los ingredientes de la Etapa 1 se añadieron a la mezcladora y se mezclaron durante 3 minutos con la velocidad adecuada del impulsor y del picador para formar una mezcla;
3. la mezcla de la Etapa 2 se dispersó en etanol y agua para iniciar el proceso de granulación;
4. se controlaron los ajustes del impulsor y el picador y las características de la solución de granulación;
5. la solución de granulación de la Etapa 4 se granuló usando una máquina de granulado y se tamizó a través de un tamiz de malla de 2o a 3o cuando se alcanzó el punto final de granulación;
6. los gránulos de la Etapa 5 se calentaron en un horno a 6o °C y el contenido de humedad de los gránulos se mantuvo a un intervalo entre el 1,o % y el 3,o %;
7. se pesó una cantidad exacta de estearato de magnesio y se mezcló con los gránulos de la Etapa 6;
8. la muestra de la Etapa 7 se comprimió mediante una máquina de compresión rotativa de alta velocidad para formar comprimidos.
Las Tablas 1 a 7 muestran el contenido de la formulación de liberación controlada preparada de acuerdo con las etapas descritas anteriormente.
Tabla 1
Ingrediente Peso (mg) %
Carvedilol 63,46 12,69 %
HPMC (Methocel K15M) 145,00 29,00 %
Almidón de maíz 145,00 29,00 %
Povidona (Kollidon®) 145,00 29,00 %
Estearato de magnesio 1,50 0,30 %
Total 499,96 100,00 %
Tabla 2
Ingrediente Peso (mg) %
Carvedilol 63,46 12,69 %
HPMC (Methocel K15M) 155,00 31,00 %
Almidón de maíz 155,02 31,01 %
Povidona (Kollidon®) 125,00 25,00 %
Estearato de magnesio 1,50 0,30 %
Total 499,98 100,00 %
Tabla 3
Ingrediente Peso (mg) %
Carvedilol 63,46 12,69 %
HPMC (Methocel K100M) 87,00 17,40 %
Almidón de maíz 87,00 17,40 %
Povidona (Kollidon®) 261,00 52,20 %
Estearato de magnesio 1,50 0,30 %
Total 499,96 100,00 %
Tabla 4
Ingrediente Peso (mg) %
Carvedilol 63,46 12,69 %
HPMC (Methocel E4M) 145,00 29,00 %
Almidón de maíz 145,00 29,00 %
PEG 6000 145,00 29,00 %
Estearato de magnesio 1,50 0,30 %
Total 499,96 100,00 %
Tabla 5
Ingrediente Peso (mg) %
Carvedilol 63,30 21,10 %
Eudragit RSPO 117,60 39,20 %
HPC-L 117,60 39,20 %
Estearato de magnesio 1,50 0,50 %
Total 300,00 100,00 %
Tabla 6
Ingrediente Peso (mg) %
Carvedilol 63,30 21,10 %
Polyox (WSR N12 NF) 141,12 47,04 %
Povidona (Kollidon®) 94,08 31,36 %
Estearato de magnesio 1,50 0,50 %
Total 300 100,00 %
Tabla 7
Ingrediente Peso (mg) %
Carvedilol 63,30 21,10 %
Polyox (WSR N12 NF) 117,60 39,20 %
HPC-L 117,60 39,20 %
Estearato de magnesio 1,50 0,50 %
Total 300,00 100,00 %
Ejemplo 2: ensayo de disolución de formulación de liberación controlada de carvedilol
La disolución se realizó de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 31-NF 26) 711, Disolución, Aparato II. Se usó ácido clorhídrico (0,1 N) como medio de disolución durante los primeros 120 min. El pH del medio de disolución se cambió a pH 4,5 mediante la adición de un tampón de fosfato. A los 240 minutos, el medio de
disolución se cambió adicionalmente a un pH de 6,8 mediante la adición de un tampón de fosfato. La disolución se realizó en 900 ml de medio de disolución con una velocidad de paleta de 100 rpm durante 24 horas. Se tomaron muestras a intervalos de tiempo adecuados y se analizaron para determinar el contenido de carvedilol por medio de cromatografía líquida de alta presión (HPLC en inglés). Las Figuras 1 a 7 muestran los perfiles de disolución de las Formulaciones de la Tabla 1 a la Tabla 7, respectivamente. Estos resultados muestran que la formulación de liberación controlada preparada de acuerdo con las Tablas 1 a 7 prolonga la duración de la liberación y mantiene una disolución adecuada durante al menos 24 horas.
Ejemplo 3: preparación de formulación de liberación controlada (Formulación T1)
Subunidad de liberación inmediata
Las subunidades de liberación inmediata se prepararon mediante un proceso de granulación, seguido de compresión hasta dar subunidades comprimidas, tal como se ilustra a continuación:
1. se pesaron 76,25 gramos de carvedilol, 296,25 gramos de Flow Lac 100 (Lactosa) y 125,60 gramos de Methocel K100LV y se mezclaron durante 5 minutos;
2. la mezcla de la Etapa 1 se tamizó a través de un tamiz de malla 40 y se mezcló durante otros 10 minutos; 3. la mezcla de la Etapa 2 se transfirió a un granulador de alto cizallamiento y se mezcló durante 1 minuto; 4. la mezcla de la Etapa 3 se dispersó en 200 ml de etanol al 95 % y 55 ml de agua para iniciar el proceso de granulación;
5. los gránulos de la Etapa 4 se calentaron en un horno a 60 °C durante 8 horas y el contenido de humedad de los gránulos se mantuvo a un intervalo entre el 1,0 % y el 3,0 %;
6. la solución de granulación se tamizó adicionalmente a través de un tamiz de malla 20;
7. se añadieron 1,5 gramos de estearato de magnesio a dichos gránulos de liberación inmediata en la primera celda de una máquina de compresión rotativa de dos pisos.
Subunidad de liberación lenta
Las subunidades de liberación lenta se prepararon mediante un proceso de granulación, seguido de compresión hasta dar subunidades comprimidas, tal como se ilustra a continuación:
1A. se pesaron 240,0 gramos de carvedilol, 600 gramos de almidón de maíz y 600 gramos de Methocel K15M y se mezclaron durante 5 minutos;
2A. la mezcla de la Etapa 1A se tamizó a través de un tamiz de malla 40 y se mezcló durante otros 10 minutos; 3A. la mezcla de la Etapa 2A se transfirió a una máquina de granulación de alto cizallamiento y se mezcló durante 1 minuto;
4A. la mezcla de la Etapa 3A se dispersó en 638,5 ml de etanol al 95 % y se mezcló durante 5 minutos;
5A. se añadieron 187,5 gramos de Povidona K30 y se mezclaron durante 1 minuto, se añadieron otros 250 gramos de Povidona K30 y se mezclaron durante 1 minuto y se añadieron otros 250 gramos de Povidona K30 y se mezclaron durante 3 minutos.
6A. los gránulos de la Etapa 5A se calentaron en un horno a 60 °C durante 8 horas y el contenido de humedad de los gránulos se mantuvo a un intervalo entre el 1,0 % y el 3,0 %;
7A. la solución de granulación se tamizó adicionalmente a través de un tamiz de malla 20;
8A. se añadieron 6,0 gramos de estearato de magnesio a dichos gránulos de liberación lenta en la segunda celda de una máquina de compresión rotativa de dos pisos.
Formación de formulación de liberación controlada
La formulación de liberación controlada de dos capas se formó mediante la compresión de los gránulos de liberación lenta en la Etapa 8A y los gránulos de liberación inmediata en la Etapa 7 en la máquina de compresión rotativa de dos pisos. La formulación de carvedilol de liberación controlada resultante contenía un total de aproximadamente 63,46 mg de carvedilol. La Tabla 8 muestra los ingredientes de la formulación de liberación controlada (Formulación T1), fabricada mediante el proceso descrito anteriormente.
Tabla 8
Ingrediente Peso (mg)
Subunidad de liberación inmediata:
Carvedilol 15,46 2,9 % HPMC (Methocel K100LV) 25,04 4,8 % Lactosa 59,20 11,3 % Estearato de magnesio 0,30 0,0 % Subunidad de liberación lenta:
Carvedilol 48,00 9,1 % HPMC (Methocel K15M) 120,00 22,8 % Almidón de maíz 120,00 22,8 %
(continuación)
Ingrediente Peso (mg)
PVP 137,50 26,2 %
Estearato de magnesio 1,20 0,0 % Total 526,7
Ejemplo 4: preparación de formulación de liberación controlada (Formulación T2)
Subunidad de liberación inmediata
Las subunidades de liberación inmediata se prepararon mediante un proceso de granulación, seguido de compresión hasta dar subunidades comprimidas, tal como se ilustra a continuación:
1. se pesaron 76,25 gramos de carvedilol, 296,25 gramos de Flow Lac 100 (Lactosa) y 125,60 gramos de Methocel K100LV y se mezclaron durante 5 minutos;
2. la mezcla de la Etapa 1 se tamizó a través de un tamiz de malla 40 y se mezcló durante otros 10 minutos; 3. la mezcla de la Etapa 2 se transfirió a una máquina de granulación de alto cizallamiento y se mezcló durante 1 minuto;
4. la mezcla de la Etapa 3 se dispersó en 200 ml de etanol al 95 % y 55 ml de agua para iniciar el proceso de granulación;
5. los gránulos de la Etapa 4 se calentaron en un horno a 60 °C durante 8 horas y el contenido de humedad de los gránulos se mantuvo a un intervalo entre el 1,0 % y el 3,0 %;
6. la solución de granulación se tamizó adicionalmente a través de un tamiz de malla 20;
7. se añadieron 1,5 gramos de estearato de magnesio a dichos gránulos de liberación inmediata en la primera celda de una máquina de compresión rotativa de dos pisos.
Subunidad de liberación lenta
Las subunidades de liberación lenta se prepararon mediante un proceso de granulación, seguido de compresión hasta dar subunidades comprimidas, tal como se ilustra a continuación:
1A. se pesaron 240,0 gramos de carvedilol, 500 gramos de almidón de maíz, 1.500 gramos de Methocel K15M y 50 gramos de lauril sulfato de sodio y la mezcla se mezcló durante 5 minutos;
2A. la mezcla de la Etapa 1A se tamizó a través de un tamiz de malla 40 y se mezcló durante otros 10 minutos; 3A. la mezcla de la Etapa 2A se transfirió a un granulador de alto cizallamiento y se mezcló durante 1 minuto; 4A. la mezcla de la Etapa 3A se dispersó en 1.374 ml de etanol al 95 % y 1.832 ml de agua y se mezcló durante 3 minutos;
5A. los gránulos de la Etapa 4A se calentaron en un horno a 60 °C durante 8 horas y el contenido de humedad de los gránulos se mantuvo a un intervalo entre el 1,0 % y el 3,0 %;
6A. la solución de granulación se tamizó adicionalmente a través de un tamiz de malla 20;
7A. se añadieron 6,0 gramos de estearato de magnesio a dichos gránulos de liberación lenta en la segunda celda de una máquina de compresión rotativa de dos pisos.
Formación de formulación de liberación controlada
La formulación de liberación controlada de dos capas se formó mediante la compresión de los gránulos de liberación lenta en la Etapa 7A y los gránulos de liberación inmediata en la Etapa 7 en la máquina de compresión rotativa de dos pisos. La formulación de carvedilol de liberación controlada resultante contenía un total de aproximadamente 63,46 mg de carvedilol. La Tabla 9 muestra los ingredientes de la formulación de liberación controlada (Formulación T2 de referencia) fabricada mediante el proceso anterior.
Tabla 9
Ingrediente Peso (mg) 
Subunidad de liberación inmediata:
Carvedilol 15,46 2,7 %
HPMC (K100LV) 25,04 4,5 %
Lactosa 59,20 10,6 %
Estearato de magnesio 0,30 0,0 %
Subunidad de liberación lenta:
Carvedilol 48,00 8,6 %
HPMC (Methocel K15M) 300,00 53,6 %
Almidón de maíz 100,00 17,9 %
Lauril sulfato de sodio 10,00 1,8 %
Estearato de magnesio 1,20 0,0 %
Total 559,2
Ejemplo 5: ensayo de disolución de formulación de liberación controlada de carvedilol (Formulaciones T1/T2) La disolución se realizó de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 31-NF 26) 711, Disolución, Aparato II. Se usó ácido clorhídrico (0,1 N) como medio de disolución durante los primeros 120 min. El pH del medio de disolución se cambió a pH 4,5 mediante la adición de un tampón de fosfato. A los 240 minutos, el medio de disolución se cambió adicionalmente a un pH de 6,8 mediante la adición de un tampón de fosfato. La disolución se realizó en 900 ml de medio de disolución con una velocidad de paleta de 100 rpm durante 24 horas. Se tomaron muestras a intervalos de tiempo adecuados y se analizaron para determinar el contenido de carvedilol por medio de cromatografía líquida de alta presión (HPLC).
La Figura 8 muestra los perfiles de disolución de las Formulaciones T1/T2 y el fármaco de referencia, Coreg CR™ (disponible en el mercado a través de GSK). El resultado muestra que las formulaciones de liberación controlada preparadas de acuerdo con las Tablas 8 y 9 prolongan la duración de la liberación y mantienen una disolución adecuada durante al menos 24 horas.
Ejemplo 6: preparación de formulación de liberación controlada (Formulación T4)
Subunidad de liberación inmediata
Las subunidades de liberación inmediata se prepararon mediante un proceso de granulación, seguido de compresión hasta dar subunidades comprimidas, tal como se ilustra a continuación:
1. se pesaron 4 gramos de carvedilol, 32,5 gramos de Granulac 200 y 13,5 gramos de Methocel K100LV y se mezclaron durante 5 minutos;
2. los ingredientes de la Etapa 1 se transfirieron a una máquina de granulación de alto cizallamiento y se mezclaron durante 1 minuto;
3. la mezcla de la Etapa 2 se dispersó en 20 ml de etanol al 95 % y 5,5 ml de agua para iniciar el proceso de granulación;
4. los gránulos de la Etapa 3 se calentaron en un horno a 60 °C durante 8 horas y el contenido de humedad de los gránulos se mantuvo a un intervalo entre el 1,0 % y el 3,0 %;
5. la solución de granulación se tamizó a través de un tamiz de malla 20;
6. se añadieron 0,15 gramos de estearato de magnesio a dichos gránulos de liberación inmediata en la primera celda de una máquina de compresión rotativa de dos pisos.
Subunidad de liberación lenta
Las subunidades de liberación lenta se prepararon mediante un proceso de granulación, seguido de compresión hasta dar subunidades comprimidas, tal como se ilustra a continuación:
1A. se pesaron 27,7 gramos de carvedilol, 60 gramos de almidón de maíz y 115 gramos de Methocel K15M y se mezclaron durante 5 minutos;
2A. la mezcla de la Etapa 1A se transfirió a una máquina de granulación de alto cizallamiento y se mezcló durante 1 minuto;
3A. la mezcla de la Etapa 2A se dispersó en 63,9 ml de etanol al 95 % y se mezcló durante 5 minutos;
4A. se añadieron 18,8 gramos de Povidona K30 y se mezclaron durante 1 minuto, se añadieron otros 15,0 gramos de Povidona K30 y se mezclaron durante 1 minuto y se añadieron otros 15,0 gramos de Povidona K30 y se mezclaron durante 3 minutos.
5A. los gránulos de la Etapa 4A se calentaron en un horno a 60 °C durante 8 horas y el contenido de humedad de los gránulos se mantuvo a un intervalo entre el 1,0 % y el 3,0 %;
6A. la solución de granulación se tamizó a través de un tamiz de malla 20;
7A. se añadieron 0,8 gramos de estearato de magnesio a dichos gránulos de liberación lenta en la segunda celda de una máquina de compresión rotativa de dos pisos.
Formación de formulación de liberación controlada
La formulación de liberación controlada de dos capas se formó mediante la compresión de los gránulos de liberación lenta en la Etapa 7A y los gránulos de liberación inmediata en la Etapa 6 en la máquina de compresión rotativa de dos pisos. La formulación de carvedilol de liberación controlada resultante contenía un total de aproximadamente 63,3 mg de carvedilol. La Tabla 10 muestra los ingredientes de la formulación de liberación controlada (Formulación T4), fabricada mediante el proceso descrito anteriormente.
Tabla 10
Ingrediente Peso (mg)
Subunidad de liberación inmediata:
Carvedilol 8,0 1,2 %
(continuación)
Ingrediente Peso (mg)
Granulac 200 (Lactosa) 65,0 10,1 %
Methocel (K100LV) 27,0 4,2 %
Estearato de magnesio 0,30 0,0 %
Subunidad de liberación lenta:
Carvedilol 55,3 8,6 %
Almidón de maíz 120,0 18,6 %
Methocel K15M 230,0 35,7 %
Povidona K30 137,5 21,3 %
Estearato de magnesio 1,6 0,2 %
Total 644,70
Ejemplo 7: ensayo de disolución de formulación de liberación controlada de carvedilol (Formulación T4)
La disolución se realizó de acuerdo con la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 31-NF 26) 711, Disolución, Aparato II. Se usó ácido clorhídrico (0,1 N) como medio de disolución durante los primeros 120 min. El pH del medio de disolución se cambió a pH 4,5 mediante la adición de un tampón de fosfato. A los 240 minutos, el medio de disolución se cambió adicionalmente a un pH de 6,8 mediante la adición de un tampón de fosfato. La disolución se realizó en 900 ml de medio de disolución con una velocidad de paleta de 100 rpm durante 24 horas. Se tomaron muestras a intervalos de tiempo adecuados y se analizaron para determinar el contenido de carvedilol por medio de cromatografía líquida de alta presión (HPLC).
La Figura 9 muestra el perfil de disolución de la Formulación T4 y el fármaco de referencia (Coreg CR™). El resultado muestra que la formulación de liberación controlada preparada de acuerdo con la Tabla 10 prolonga la duración de la liberación y mantiene una disolución adecuada durante al menos 24 horas.
Ejemplo 8: datos de PK de la Formulación T4
Se realizó un estudio cruzado, bidireccional y con rótulos a la vista de la Formulación T4 frente a Coreg CR™ en personas sanas normales. Este estudio aborda la bioequivalencia del carvedilol de la Formulación T4 en condiciones clínicas relevantes.
Diseño del estudio:
En este estudio, se incluyeron doce personas sanas con signos vitales estables, un peso corporal por encima de 50 kg y capacidad para comunicarse con los investigadores. Los dos períodos de dosificación estuvieron separados por un período de reposo farmacológico de al menos tres días. Las dos pautas posológicas fueron los siguientes: 25 mg de Formulación T4 y 25 mg de Coreg CR™, administrados 30 minutos después del inicio de un desayuno estandarizado precedido de un ayuno durante una noche. Se tomaron muestras de sangre 30 minutos antes de la dosificación (0 h) y 1,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16 y 24 horas después de la dosis de la Formulación T4 y Coreg CR™.
Resultados:
La Tabla 11 resume los parámetros farmacocinéticos medios del carvedilol después de administrarse a las personas Coreg CR™ (fármaco de referencia) y la Formulación T4.
Tabla 11
Parámetros AUCü-t AUCü .- AUC0.t/AUC0.~ Cmáx T máx MRT T1/2 RSQ
(ng/ml x h) (ng/ml x h) (ng/ml) (h) (h) (h)
Fármaco de referencia
Media 864,4 976,3 89,7 115,229 6,83 12,34 7,25 0,9730
DT 501,7 596,8 4,2 44,350 3,54 2,43 2,33 0,0176
CV (%) 58,0 61,1 4,7 38,5 51,8 19,7 32,2 1,8
Fármaco de ensayo (T4)
Media 779,4 950,0 83,7 116,783 5,21 14,98 10,98 0,9638
DT 452,6 527,2 14,0 93,013 3,88 8,60 7,30 0,0562
CV (%) 58,1 55,5 16,8 79,6 74,4 57,4 67,0 5,8
La Tabla 12 muestra un resumen de la relación farmacocinética de Coreg™ (fármaco de referencia) y la Formulación T4.
Tabla 12
Valor de PK
Relación de Relación de Relación de
Comparación AUCo-t AUCo-~ Cmáx
Relación de media geométrica de
T4/R 0,8962 0,9749 0,8632
Relación de media de T4/R 0,9017 0,9730 1,0135
Las Figuras 10(A) y 10(B) muestran los perfiles de concentración en plasma-tiempo medios del carvedilol después de administrase a las personas Coreg™ y la Formulación T4. Estos resultados muestran que la Formulación T4 proporciona una dosis de carga inmediata de carvedilol, prolonga la duración de la liberación de carvedilol y mantiene una concentración en plasma adecuada durante al menos 24 horas.
Claims (8)
1. Una formulación de liberación controlada que comprende dos o más subunidades,
en donde al menos una de dichas subunidades es una subunidad de carvedilol de liberación inmediata que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de carvedilol o una sal de carvedilol de la misma, un polímero formador de matriz y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y
en donde al menos una de dichas subunidades es una subunidad de carvedilol de liberación lenta que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una base libre de carvedilol o una sal de carvedilol de la misma, un polímero formador de matriz, un potenciador de la solubilidad y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde la formulación de liberación controlada comprende una combinación del 15 % al 35 % de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) y del 20 % al 55 % de polivinilpirrolidona (PVP), en donde las cantidades de cada ingrediente se refieren a la formulación completa y en donde formulación de liberación controlada presenta un primer pico de plasma Tmáx1 de aproximadamente 4 horas y un segundo pico de plasma Tmáx2 de aproximadamente 24 horas, después de la administración oral a un paciente.
2. La formulación de liberación controlada de la reivindicación 1,
en donde el carvedilol es una base libre de carvedilol; o
en donde el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende uno o más de los siguientes: lactosa, almidón de maíz o estearato de magnesio.
3. Una formulación de liberación controlada, que se selecciona del grupo que consiste en:
(i) una formulación que comprende
(a) una subunidad de liberación inmediata, que comprende el 2,9 % en peso de una base libre de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el 4,8 % en peso de Methocel K100LV y el 11,3 % en peso de lactosa; y
(b) una subunidad de liberación lenta, que comprende el 9,1 % en peso de una base libre de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el 22,8 % en peso de Methocel K15M, el 26,2 % en peso de PVP y el 22,8 % en peso de almidón de maíz;
(ii) una formulación que comprende
(a) una subunidad de liberación inmediata, que comprende el 1,2 % en peso de una base libre de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el 4,2 % en peso de Methocel K100LV y el 10,1 % en peso de lactosa; y
(b) una subunidad de liberación lenta, que comprende el 8,6 % en peso de una base libre de carvedilol o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, el 35,7 % en peso de Methocel K15M, el 21,3 % en peso de PVP y el 18,6 % en peso de almidón de maíz,
en donde las cantidades de cada ingrediente se refieren a la formulación completa.
4. Un método de preparación de una formulación de liberación controlada, que comprende:
A. preparar una subunidad de liberación inmediata, que comprende las etapas de:
i. mezclar y combinar una cantidad terapéuticamente eficaz de carvedilol, del 4 % al 5 % en peso de un polímero formador de matriz que comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), óxido de polietileno, alginato, metilcelulosa, etilcelulosa, un copolímero metacrílico o hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) para formar una primera mezcla;
ii. granular dicha primera mezcla hasta dar unos primeros gránulos; y
B. preparar una subunidad de liberación lenta, que comprende las etapas de:
i. mezclar y combinar una cantidad terapéuticamente eficaz de carvedilol, del 20 % al 55 % en peso de un polímero formador de matriz que comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), óxido de polietileno, alginato, metilcelulosa, etilcelulosa, un copolímero metacrílico o hidroxietilmetilcelulosa (HEMC) para formar una mezcla;
ii. añadir del 1,0 % al 30 % en peso de un potenciador de la solubilidad que comprende uno o más de los siguientes: hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxietil celulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), polietilen glicol (PEG) o lauril sulfato de sodio (SLS en inglés) a dicha mezcla para formar una segunda mezcla;
iii. granular dicha segunda mezcla hasta dar dichos segundos gránulos; y
C. añadir del 0,01 % al 25 % en peso de un excipiente a dichos primer y segundo gránulos y comprimir dichos primer y segundo gránulos hasta dar un comprimido.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la etapa de granular dicha primera mezcla comprende, además, calentar dicha primera mezcla a una temperatura de 50 °C a 70 °C.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, donde la etapa de granular dicha primera mezcla comprende, además, tamizar dicha primera mezcla a través de un tamiz de malla 20.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la etapa de granular dicha segunda mezcla comprende calentar dicha segunda mezcla a una temperatura de 50 °C a 70 °C.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la etapa de granular dicha segunda mezcla comprende, además, tamizar dicha segunda mezcla a través de un tamiz de malla 20.
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