BR112012007175B1

BR112012007175B1 - Formulação de liberação controlada

Info

Publication number: BR112012007175B1
Application number: BR112012007175-0A
Authority: BR
Inventors: Wei-Hua Hao; Tsung-Hsin Lin; Ta-Chien Lu
Original assignee: Tsh Biopharm Corporation Ltd.; Innopharmax, Inc
Priority date: 2009-09-29
Filing date: 2010-09-29
Publication date: 2022-03-22
Also published as: ES2820343T3; EP2471519A1; US20120245212A1; WO2011038683A1; TWI415604B; TW201110965A; MX2012003860A; EP2471519A4; BR112012007175A2; JP5855002B2; CN102740838A; US8883207B2; JP2013505970A; MY157299A; CN102740838B; EP2471519B1; PE20121404A1

Abstract

FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO CONTROLADA, E, MÉTODO PRA FABRICAR UMA FORMULAÇÃO DE LIBERAÇÃO CONTROLADA Uma formulação de liberação controlada útil no tratamento e/ou prevenção de doenças cardíacas é divulgada. A formulação compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de carvedilol ou seu sal farmaceuticamente aceitável, polímero que forma matriz, realçador de solubilidade e excipientes. O polímero que forma matriz compreende um ou mais selecionados de 20 a 60% em peso de Methocel K15M, de 15 a 20% em peso de Methocel MOM, de 25 a 35% em peso de Methocel E4M, de 35 A 45% em peso de Eudragit RSPO ou de 35 a 55% em peso de WSR N12NF. O realçador de solubilidade compreende um ou mais selecionados de 25 a 55% em peso de povidona, 25 a 35% em peso de PEG6000 ou de 35 a 45% em peso de HPC-L. O excipiente compreende um ou mais selecionados de 15 a 35% em peso de amido de milho ou de 0,1 a 2% em peso de estearato de magnésio. Em uma forma de realização, a formulação inclui duas ou mais subunidades tendo com perfis de liberação.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção diz respeito a uma formulação de carvedilol de liberação controlada para a administração menos frequente, preferivelmente de uma vez ao dia. Mais especificamente, a presente invenção também diz respeito ao uso de tal formulação de liberação controlada no tratamento e/ou profilaxia de uma ou mais condições em pacientes que sofrem de, por exemplo, distúrbios cardiovasculares

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] O nome químico do carvedilol é ((±)1-(carbazol-4-ilóxi-3-[[2- (o-metoxifenóxi)etil]-amino]-2-propanol), a estrutura do qual é mostrado como segue:

[003] Carvedilol é um agente bloqueador beta-adrenérgico não seletivo com ações vasodilatadoras devido ao bloqueio do alfa- adrenorreceptor. O mesmo é habitualmente usado para o tratamento de doenças cardiovasculares, tais como hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva ou disfunção ventricular esquerda a seguir da infartação miocárdica. As ações anti-hipertensivas do carvedilol resulta primariamente do bloqueio do alfa-adrenorreceptor, ao passo que a ação bloqueadora beta- adrenérgica impede o efeito colateral não desejado, principalmente a taquicardia reflexiva, quando usado no tratamento da hipertensão.

[004] Entretanto, o carvedilol tem certas desvantagens no tratamento de condições médicas. Por exemplo, o carvedilol é conhecido ter problemas de solubilidade e estabilidade e biodisponibilidade insuficiente. O mesmo é uma base fraca, de modo que a solubilidade depende do valor do pH. Em valores de pH na faixa farmaceuticamente relevante de 1 a 8, a solubilidade do carvedilol em meio aquoso aumenta de cerca de 0,01 mg/ml para cerca de 1 mg/ml. Além disso, o carvedilol apresenta baixa solubilidade em água, fluido gástrico (simulado, TS, pH 1,1) e fluido intestinal (simulado, TS sem pancreatina, pH 7,5). O carvedilol também apresenta uma janela de absorção estreita. A absorção relativa do carvedilol no jejuno, íleo e cólon é relatada como 56%, 28% e 7% respectivamente. (Ver, por exemplo, a WO2003/028718 e Nolte et al (Arznehnittelforschung 49(9): 745-9, 1999)). As limitações de solubilidade e absorção do carvedilol impõem formulações comerciais de liberação imediata para o carvedilol que são administradas duas vezes ao dia. (Ver, por exemplo, Coreg® Prescribing Information).

[005] Dadas as desvantagens e formulações de carvedilol correntemente disponíveis, uma necessidade existe quanto a uma formulação de liberação controlada de carvedilol que forneça biodisponibilidade adequada e duração de liberação prolongada, permitindo uma exigência de dosagem menos frequente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] A presente invenção é uma formulação de liberação controlada de carvedilol com biodisponibilidade adequada e duração de liberação prolongada. A formulação compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de carvedilol ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, um polímero que forma matriz, um realçador de solubilidade, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[007] A invenção fornece ainda uma formulação de liberação controlada de carvedilol com duas ou mais subunidades, em que pelo menos uma subunidade compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de carvedilol ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, um polímero que forma matriz, um carreador farmaceuticamente aceitável e em que pelo menos uma subunidade compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de carvedilol ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, um polímero que forma matriz, um realçador de solubilidade, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[008] Particularmente, a presente invenção fornece uma formulação de liberação controlada, que compreende: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de base livre de carvedilol ou sal de carvedilol desta; (b) um polímero que forma matriz que compreende um ou mais dos seguintes: de cerca de 20% a cerca de 60% em peso (por exemplo de cerca de 25% a cerca de 35% em peso) de Methocel K15M, de cerca de 15% a cerca de 20% em peso de Methocel K100M, de cerca de 25% a cerca de 35% em peso de Methocel E4M, de cerca de 35% a cerca de 45% em peso de Eudragit RSPO, ou de cerca de 35% a cerca de 55% em peso de WSR N12NF; (c) um realçador de solubilidade que compreende um ou mais dos seguintes: de cerca de 25% a cerca de 55% em peso de Povidona, de cerca de 25% a cerca de 35% em peso de PEG6000, ou de cerca de 35% a cerca de 45% em peso de HPC-L; e (d) um excipiente que compreende um ou mais dos seguintes: de cerca de 15% a cerca de 35% em peso de amido de milho, ou de cerca de 0,1% a cerca de 2% em peso de estearato de magnésio.

[009] A presente invenção também fornece uma formulação de liberação controlada, que compreende duas ou mais subunidades em que pelo menos uma das ditas subunidades é uma subunidade de carvedilol de liberação imediata que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de base livre de carvedilol ou sal de carvedilol destas, um polímero que forma matriz, um realçador de solubilidade e um carreador farmaceuticamente aceitável, e em que pelo menos uma das ditas subunidades é uma subunidade de carvedilol de liberação lenta que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de base livre de carvedilol ou sal de carvedilol destas, um polímero que forma matriz e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0010] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o carvedilol é base livre de carvedilol.

[0011] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o polímero que forma matriz compreende um ou mais dos seguintes: hidroxipropil metilcelulose (HPMC), óxido de polioxietileno, alginato, metilcelulose, etilcelulose, copolímero metacrílico, ou hidroetilmetilcelulose (HEMC).

[0012] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o realçador de solubilidade compreende um ou mais dos seguintes: hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietil celulose (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), polietileno glicol (PEG), ou lauril sulfato de sódio (SLS).

[0013] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o carreador farmaceuticamente aceitável compreende um ou mais dos seguintes: lactose, amido de milho ou estearato de magnésio.

[0014] A presente invenção fornece ainda uma formulação de liberação controlada, que compreende: A. Uma ou mais subunidades de liberação imediata, que compreende; (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz da base livre de carvedilol ou sal de carvedilol desta; (ii) de cerca de 4% a cerca de 5% em peso de um polímero que forma matriz que compreende um ou mais dos seguintes: hidroxipropil metilcelulose (HPMC), óxido de polioxietileno, alginato, metilcelulose, etilcelulose, um copolímero metacrílico, ou hidroetilmetilcelulose (HEMC); e (iii) de cerca de 0,01% a cerca de 0,1% em peso de um excipiente; e B. Uma ou mais subunidades de liberação lenta, que compreende; (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz da base livre de carvedilol ou sal de carvedilol desta; (ii) de cerca de 20% a cerca de 55% em peso de um polímero que forma matriz que compreende um ou mais dos seguintes: hidroxipropil metilcelulose (HPMC), óxido de polioxietileno, alginato, metilcelulose, etilcelulose, um copolímero metacrílico, ou hidroetilmetilcelulose (HEMC); (iii) de cerca de 1,0% a cerca de 30% em peso de um realçador de solubilidade que compreende um ou mais dos seguintes: hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietil celulose (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), polietileno glicol (PEG), ou lauril sulfato de sódio (SLS); e (iv) de cerca de 0,01% a cerca de 25% em peso de um excipiente.

[0015] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, a etilcelulose contém cerca de 20% a cerca de 80% (p/p) de etoxila.

[0016] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o teor de metoxila da hidroetilmetilcelulose (HEMC) é de cerca de 10% a cerca de 60% (p/p).

[0017] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, o excipiente compreende um ou mais dos seguintes: lactose, amido de milho ou estearato de magnésio.

[0018] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, a formulação de liberação controlada exibe uma razão de uma média geométrica de transformada logarítmica AUCO-x- da formulação de liberação controlada para uma média geométrica de transformada logarítmica AUC0-X- do medicamento de referência (Coreg CR®) de cerca de 0,80 a cerca de 1,20; ou a formulação de liberação controlada exibe uma razão de uma média geométrica da transformada logarítmica AUC0-t da formulação de liberação controlada para uma média geométrica da transformada logarítmica AUC0-t do medicamento de referência (Coreg CR®) de cerca de 0,80 a cerca de 1,20; ou a formulação de liberação controlada exibe uma razão de uma média geométrica da transformada logarítmica Cmax da formulação de liberação controlada para uma média geométrica da transformada logarítmica Cmax do medicamento de referência (Coreg CR®) de cerca de 0,80 a cerca de 1,20.

[0019] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, a formulação de liberação controlada exibe um primeiro plasma de pico Tmax1 de cerca de 4 horas, e um segundo plasma de pico Tmax2 de cerca de 24 horas depois da administração oral a um paciente.

[0020] É fornecido ainda um método de fabricar uma formulação de liberação controlada, que compreende: A. Fabricar uma subunidade de liberação imediata, que compreende as etapas de: i. Misturar e combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de carvedilol, de cerca de 4% a cerca de 5% em peso de um polímero que forma matriz para formar uma primeira mistura; ii. Granular a dita primeira mistura nos primeiros grânulos; e B. Fabricar uma subunidade de liberação lenta, que compreende as etapas de: i. Misturar e combinar uma quantidade terapeuticamente eficaz de carvedilol, de cerca de 20% a cerca de 55% em peso de um polímero que forma matriz para formar uma mistura; ii. Adicionar de cerca de 1,0% a cerca de 30% em peso de um realçador de solubilidade à dita mistura para formar uma segunda mistura; iii. Granular a dita segunda mistura nos ditos grânulos secundários; e C. Adicionar cerca de 0,01% a cerca de 25% em peso de um excipiente aos ditos primeiro e segundo grânulos, e comprimir os ditos primeiro e segundo grânulos em um tablete.

[0021] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, a etapa de granular a dita primeira mistura compreende ainda aquecer a dita primeira mistura em uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 70°C. A etapa de granular a dita primeira mistura pode compreender ainda peneirar a dita primeira mistura através de uma peneira de malha 20 mesh.

[0022] De acordo com uma forma de realização da presente invenção, a etapa de granular a dita segunda mistura compreende ainda aquecer a dita segunda mistura em uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 70°C. A etapa de granular a dita segunda mistura pode compreender ainda peneirar a dita segunda mistura através de uma peneira de malha 20 mesh.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

[0023] A Figura 1 mostra o perfil de dissolução da formulação de liberação controlada na Tabela 1;

[0024] A Figura 2 mostra o perfil de dissolução da formulação de liberação controlada na Tabela 2;

[0025] A Figura 3 mostra o perfil de dissolução da formulação de liberação controlada na Tabela 3;

[0026] A Figura 4 mostra o perfil de dissolução da formulação de liberação controlada na Tabela 4;

[0027] A Figura 5 mostra o perfil de dissolução da formulação de liberação controlada na Tabela 5;

[0028] A Figura 6 mostra o perfil de dissolução da formulação de liberação controlada na Tabela 6;

[0029] A Figura 7 mostra o perfil de dissolução da formulação de liberação controlada na Tabela 7;

[0030] A Figura 8 mostra o perfil de dissolução das formulações T1 e T2 nas Tabelas 8 e 9, respectivamente;

[0031] A Figura 9 mostra o perfil de dissolução da formulação T4 na Tabela 10;

[0032] A Figura 10(A) mostra o perfil de concentração-tempo de plasma médio de carvedilol com a ordenada linear depois que os indivíduos receberam o medicamento de referência (Coreg CR®) (• Média R) e a formulação T4 (Média ΔT); e

[0033] A Figura 10(B) mostra o perfil da concentração-tempo de plasma médio de carvedilol com a ordenada Log-Linear depois que os indivíduos receberam o medicamento de referência (Coreg®) (• Média R) e a formulação T4 (Média ΔT).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0034] A presente invenção fornece uma formulação de carvedilol de liberação controlada, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de carvedilol ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, um polímero que forma matriz, um realçador de solubilidade, e um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0035] Em um outro aspecto da presente invenção, a formulação de liberação controlada inclui duas ou mais subunidades, em que pelo menos uma subunidade é uma subunidade “de liberação imediata” e em que pelo menos uma subunidade é uma subunidade de “liberação lenta”. A formulação de liberação controlada libera o perfil farmacocinético desejado pela liberação de carvedilol em taxas diferentes: uma subunidade de liberação lenta que libera carvedilol lentamente, e uma subunidade de liberação imediata que libera carvedilol mais rapidamente para fornecer uma dose de carga de carvedilol. Um exemplo de uma configuração de subunidade inclui: uma subunidade de liberação imediata de camada única combinada com uma subunidade de liberação lenta de camada única para formar uma formulação de camada dupla. Um segundo exemplo é configurado tal que uma subunidade de liberação lenta forma o núcleo e é circundado por uma subunidade de liberação imediata.

[0036] Uma “subunidade de liberação imediata” compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de carvedilol ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, um polímero que forma matriz, e um carreador farmaceuticamente aceitável. A subunidade de liberação imediata libera carvedilol em um modo convencional ou não modificado, que é maior do que ou igual a cerca de 60% de carvedilol liberado dentro de duas horas de administração, e no geral dentro de uma hora de administração.

[0037] Uma “subunidade de liberação lenta” compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de carvedilol ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, um polímero que forma matriz, um realçador de solubilidade, e um carreador farmaceuticamente aceitável. O mesmo libera carvedilol em uma maneira controlada ou modificada em um período prolongado de tempo depois da administração, preferivelmente em um período de cerca de vinte e quatro horas. O realçador de solubilidade serve para aumentar a solubilidade de carvedilol no intestino delgado proximal e prolonga o tempo de absorção.

[0038] Uma “subunidade” inclui uma composição, mistura, partícula, pelota, microcápsula, microtablete, ou outra configuração farmaceuticamente aceitável que possa liberar carvedilol sozinho ou quando combinada com outras subunidades.

[0039] “A quantidade eficaz,” como aqui usado, refere-se a uma quantidade que alivia ou reduz um ou mais sintomas de doenças cardiovasculares, tais como pressão sanguínea alta, falta de ar, e inchaço dos tornozelos. O termo “liberação controlada,” como aqui usado, refere-se à liberação gradual de carvedilol em uma taxa controlada em um período prolongado de tempo, preferivelmente 24 horas, depois da administração. A concentração plasmática de carvedilol permanece dentro da faixa terapêutica em um período prolongado de tempo, preferivelmente 24 horas.

CARVEDILOL

[0040] A formulação da presente invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de carvedilol, que pode ser preparado pelos métodos conhecidos, por exemplo, a Patente U.S. No 4.503.067, que é aqui incorporada por referência. Em uma forma de realização, carvedilol está na forma da base livre.

[0041] Os “sais farmaceuticamente aceitáveis” incluem derivados de carvedilol, em que carvedilol é modificado pela fabricação de sais ácidos destes. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos, por exemplo, clorídrico, bromídrico, fluorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, benzóico, cítrico, maléico, succínico ou metanossulfônico. Os sais de carvedilol exemplares incluem benzoato de carvedilol, citrato de carvedilol, glutarato de carvedilol, bromidreto de carvedilol, cloridreto de carvedilol, hidrogeno fosfato de carvedilol, diidrogeno fosfato de carvedilol, lactato de carvedilol, mandelato de carvedilol, maleato de carvedilol, mesilato de carvedilol, oxalato de carvedilol, sulfato de carvedilol, ou um hidrato ou solvato dos sais precedentes.

[0042] Carvedilol ou um sal deste farmaceuticamente aceitável usado na presente invenção pode estar na forma cristalina, amorfa, polimórfica, anidra ou hidratada, ou uma combinação destas formas.

POLÍMERO QUE FORMA MATRIZ

[0043] A formulação de liberação controlada é uma formulação de matriz em que o composto ativo é homogeneamente disperso em uma matriz pelo uso de um polímero que forma matriz. O polímero que forma matriz como usado na invenção compreende hidroxipropil metilcelulose (HPMC), óxido de polioxietileno, alginato, metilcelulose, etilcelulose, um copolímero metacrílico, hidroetilmetilcelulose (HEMC), ou qualquer combinação destes.

[0044] Em uma forma de realização, a HPMC tem um qualquer combinação destes na faixa de cerca de 4.000 a cerca de 220.000 Da. “Cerca de” como aqui usado, refere-se a ± 15% do valor citado. Um pessoa habilitada na técnica entenderá que graus diferentes de HPMC podem ser usados na formulação de acordo com a presente invenção. Por exemplo, Methocel® E4M Premium 2, Methocel® E10M Premium CR, METHOCEL® F50 Premium, METHOCEL® F4M Premium, METHOCEL® K4M Premium2, METHOCEL® K15M Premium2, e METHOCEL® K100M 10 Premium2 (comercialmente disponível da Dow Chemical Company) pode ser usado.

[0045] Em uma outra forma de realização, o óxido de polioxietileno tem uma combinação qualquer destes na faixa de cerca de 100.000 a cerca de 7.000.000 Da. Uma pessoa habilitada na técnica entenderá que diferentes graus de óxido de polioxietileno pode ser usado na formulação de acordo com a presente invenção. Por exemplo, Poliox® WSR N-10 NF,15 Poliox® WSR N-12 NF, Poliox® WSR N-80 NF, Poliox® WSR N-750 NF, Poliox® WSR- 205 NF, Poliox® WSR-1105 NF, Poliox® WSR N-12K NF, Poliox® WSR N- 60K NF, PolioxT® WSR-301 NF, Poliox® WSR Coagulant NF, e Poliox® WSR-303 NF (comercialmente disponível da Dow Chemical Company) podem ser usados.

[0046] Em uma outra forma de realização, o alginato tem uma combinação qualquer destes na faixa de cerca de 10.000 a cerca de 50.000 Da. Uma pessoa habilitada na técnica entenderá que graus diferentes de alginato podem ser usados na formulação de acordo com a presente invenção.

[0047] Em uma forma de realização da invenção, a metilcelulose tem uma combinação de qualquer um destes na faixa de cerca de 10.000 a cerca de 250.000 Da. Uma pessoa habilitada na técnica entenderá que diferentes graus de metilcelulose podem ser usados na formulação de acordo com a presente invenção. Os exemplos de metilcelulose incluem METHOCEL® A15 Premium LV, METHOCEL® A4C Premium, METHOCEL® A15C Premium, e METHOCEL® A4M Premium (comercialmente disponível da Dow Chemical Company).

[0048] Já em uma outra forma de realização, a etilcelulose contém cerca de 20% a cerca de 80% (p/p) de etoxila, preferivelmente de cerca de 45% a 55% (p/p). Os exemplos de etilcelulose incluem ETOCEL Standard 4 Premium, ETOCEL Standard 7 Premium, ETOCEL Standard 10 Premium, ETOCEL Standard 14 Premium, ETOCEL Standard 20 Premium, ETOCEL Standard 45 Premium, e ETOCEL Standard 100 Premium (comercialmente disponível da Dow Chemical Company).

[0049] Em uma outra forma de realização, o copolímero metacrílico tem uma combinação de qualquer um destes na faixa de cerca de 10.000 a cerca de 1,500.000 Da. Os exemplos de copolímero metacrílico incluem EUDRAGIT® L, EUDRAGIT® S 100, EUDRAGIT® E 100, EUDRAGIT® E PO, EUDRAGIT® E 12,5, EUDRAGIT® L 100-55, EUDRAGIT® L 30 D-55, EUDRAGIT® NE 30 D, EUDRAGIT® RL 100, EUDRAGIT® RS 100, 10 EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RS PO, EUDRAGIT® RL 12,5, EUDRAGIT® RS 12,5, EUDRAGIT® RL 30 D, EUDRAGIT® RS 30 D, EUDRAGIT® NM 30 D, e EUDRAGIT® FS 30 D (comercialmente disponível da Evonik Industries AG).

[0050] Em uma outra forma de realização, o HEMC contém cerca de 10 a cerca de 60% (p/p) do teor de metóxi, preferivelmente de cerca de 15% a cerca de 45% (p/p). exemplo de HEMC inclui CULMINAL®, que é comercialmente disponível da Ashland Inc.

REALÇADOR DE SOLUBILIDADE

[0051] O realçador de solubilidade da presente invenção compreende de hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietil celulose (HEC), polivinil- pirrolidona (PVP), polietileno glicol (PEG), lauril sulfato de sódio (SLS), ou qualquer combinação destes.

[0052] Em uma forma de realização, a HPC tem uma combinação de qualquer um destes de cerca de 50.000 a cerca de 1.250.000 Da. Os exemplos de HPC incluem HPC-L, HPC-M, e HPC-SL (comercialmente disponível da Nisso America Inc.).

[0053] Em uma forma de realização, o HEC tem uma combinação de qualquer um destes de cerca de 80.000 a cerca de 1.500.000 Da. Os exemplos de HEC incluem Natrosol®, que é comercialmente disponível da Ashland Inc.

[0054] Em uma outra forma de realização, o PVP tem uma combinação de qualquer um destes de cerca de 2.500 a cerca de 3.000.000 Da. Os exemplos de PVP incluem Kollidon®, que é comercialmente disponível da BASF.

[0055] Já em uma outra forma de realização, o PEG tem uma combinação de qualquer um destes de cerca de 200 a cerca de 35.000 Da. Os exemplos de PEG incluem PEG200, PEG400, PEG600, PEG1000, PEG2000, PEG3000, PEG4000, PEG6000, e PEG8000.

CARREADOR FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL

[0056] Em uma forma de realização da invenção, um “carreador farmaceuticamente aceitável” refere-se a um carreador que, depois da administração a ou em um indivíduo, não causa efeitos fisiológicos indesejáveis. O carreador em uma composição farmacêutica deve ser “aceitável” também no sentido de que o mesmo é compatível com o ingrediente ativo e, preferivelmente, capaz de estabilizá-lo. Um ou mais agentes de solubilização podem ser usados como carreadores farmacêuticos para a liberação de carvedilol. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser selecionados por aqueles habilitados na técnica usando critérios convencionais. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, água estéril ou solução salina, soluções de eletrólito aquosas, modificadores de isotonicidade, poliéteres aquosos tais como polietileno glicol, polivinilas tais como álcool polivinílico e povidona, derivados de celulose tais como metilcelulose e hidroxipropil metilcelulose, polímeros do ácido acrílico tais como gel de carboxipolimetileno, polissacarídeos tais como dextranos, e glicosaminoglicanos tais como hialuronato de sódio e sais tais como cloreto de sódio e cloreto de potássio.

[0057] Em uma outra forma de realização da invenção, um carreador farmaceuticamente aceitável refere-se a um ou mais excipientes que são normalmente utilizados nas formulações orais, tais como enchedores, extensores, aglutinantes, umectantes, agentes desintegrantes, agentes umectantes, e/ou lubrificantes. Os exemplos dos excipientes usados na invenção incluem, mas não são limitados a celulose, microcristalina, amido, amido de milho, lactose, sacarose, glicose, manitol, ácido silícico, ácido cítrico, crospovidona, cloreto de sódio, álcool cetílico, monoestearato de glicerol, caulim, argila bentonita, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, e polietileno glicóis sólidos.

FORMULAÇÃO

[0058] Na presente invenção, o carvedilol está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 40% em peso da formulação, e preferivelmente de cerca de 9% a cerca de 25%, e mais preferivelmente de cerca de 9,5% a 10,5%. O polímero que forma matriz está presente em uma quantidade de cerca de 10% a cerca de 80% em peso da formulação, e preferivelmente de cerca de 2% a cerca de 55%, e mais preferivelmente de cerca de 35% a 45%. O realçador de solubilidade está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 60% em peso da formulação, e preferivelmente de cerca de 1,5% a 55%, e mais preferivelmente de cerca de 15% a 25%. O excipiente está presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 75% em peso da formulação, e preferivelmente de cerca de 0,3% a cerca de 35%.

[0059] Em uma forma de realização, a formulação de liberação controlada compreende uma combinação de cerca de 15% a cerca de 35% de HPMC e cerca de 20% a cerca de 55% de PVP. Em uma outra forma de realização, a formulação de liberação controlada compreende uma combinação de cerca de 25% a cerca de 35% de HPMC e de cerca de 25% a cerca de 35% de PEG. Em uma outra forma de realização, a formulação de liberação controlada compreende uma combinação de cerca de 35% a cerca de 45% de Eudragit e de cerca de 35% a cerca de 45% de HPC. Em uma outra forma de realização, a formulação de liberação controlada compreende uma combinação de cerca de 40% a cerca de 50% de óxido de polioxietileno e de cerca de 25% a cerca de 35% de PVP. Já em uma outra forma de realização, a formulação de liberação controlada compreende uma combinação de cerca de 35% a cerca de 45% de óxido de polioxietileno e de cerca de 35% a cerca de 45% de HPC.

[0060] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Por exemplo, as composições adequadas para a administração oral incluem a forma sólida, tal como pílulas, cápsulas, grânulos, tabletes, e pós, e a forma líquida, tal como soluções, xaropes, elixires, e suspensões. A forma útil para a administração parenteral inclui soluções estéril, emulsões, e suspensões.

[0061] A formulação de liberação controlada de carvedilol pode ser preparada usando quaisquer métodos convencionais tais como granulação seca ou granulação úmida seguido pela compressão ou compactação. Por exemplo, o método mais comum de preparação envolve misturar carvedilol com um polímero que forma matriz e o realçador de solubilidade, seguido pela granulação da mistura, peneirar os grânulos formados através de uma peneira de 10 a 40 malhas (preferivelmente de 20 a 30), aquecer os grânulos de cerca de 50°C a cerca de 70°C (preferivelmente a cerca de 60°C) e comprimir os grânulos em tabletes. Detalhes quanto a preparação são descritos nos exemplos que seguem.

DISSOLUÇÃO

[0062] Um perfil de dissolução é uma plotagem da quantidade acumulativa de agente ativo liberado como uma função do tempo. Um perfil de dissolução pode ser medido utilizando o Teste da Liberação de Medicamento <724>, que incorpora o teste padrão USP 26 (Teste <711>). Um perfil é caracterizado pelas condições de teste selecionadas tais como, por exemplo, tipo de aparelho, velocidade do eixo, temperatura, volume, e pH do meio de dissolução. Mais do que um perfil de dissolução pode ser medido. Por exemplo, um primeiro perfil de dissolução pode ser medido em um nível de pH que se aproxima daquele do estômago, e um segundo perfil de dissolução pode ser medido em um nível de pH que se aproxima daquele de um ponto no intestino ou vários níveis de pH que se aproximam de pontos múltiplos no intestino.

[0063] Um pH altamente ácido pode ser utilizado para simular o estômago e um pH menos ácido a básico pode ser utilizado para simular o intestino. Pelo termo “pH altamente ácido” é intencionado um pH de cerca de 1 a cerca de 4,5. Um pH de cerca de 1,2, por exemplo, pode ser usado para simular o pH do estômago. Pelo termo “pH menos ácido a básico” é intencionado um pH de mais do que cerca de 4 a cerca de 7,5, especificamente de cerca de 6 a cerca de 7,5. Um pH de cerca de 6 a cerca de 7,5, especificamente de cerca de 6,8, pode ser usado para simular o pH do intestino.

ESTUDO FARMACOCINÉTICO

[0064] A bioequivalência da composição de carvedilol para um medicamento de referência pode ser determinada por um estudo de bioequivalência in vivo para determinar um parâmetro farmacocinético para a composição de carvedilol. Especificamente, a bioequivalência pode ser determinada por um estudo de bioequivalência in vivo comparando um parâmetro farmacocinético para as duas composições. Um parâmetro farmacocinético para a composição de carvedilol ou o medicamento de referência pode ser medido em um estudo de bioequivalência de dose única ou múltipla usando um planejamento duplicado ou um não duplicado. As doses únicas da composição de teste e medicamento de referência são administradas e os níveis sanguíneos ou plasmáticos do agente ativo são medidos com o tempo. Os parâmetros farmacocinéticos que caracterizam a taxa e o grau de absorção do agente ativo são avaliados estatisticamente.

[0065] A área sob a curva da concentração plasmática com o tempo a partir do tempo zero até o tempo de medição da última concentração quantificável (AUC0-t) e até o infinito (AUC0-»), Cmax, e Tmax podem ser determinados de acordo com técnicas padrão. A análise estatística dos dados farmacocinéticos é realizada nos dados logarítmicos transformados (por exemplo, os dados de AUC0-t, AUCo-/, ou Cmax) usando a análise de variação (ANOVA).

[0066] Em outras formas de realização, o estudo de farmacocinética de dose única é conduzido entre a composição de carvedilol de liberação controlada e o medicamento de referência listado usando a concentração especificada pelo FDA no APPROVE DRUG PRODUCTS WITH THERAPEUTIC EQUIVALENCE EVALUATIONS (ORANGE BOOK).

[0067] Sob as diretrizes do FDA dos Estados Unidos, dois produtos (por exemplo uma composição da invenção e COREG CR®) são bioequivalentes se os limites do Intervalo de Confiança (CI) a 90% para uma razão de média geométrica de transformada logarítmica de AUC0-t, AUCo-/, e Cmax para os dois produtos são de cerca de 0,80 a cerca de 1,25.

[0068] Em uma forma de realização, em um dado experimento, uma composição de carvedilol é considerada ser bioequivalente ao COREG CR® se tanto a razão de Teste/Referência para a média geométrica da transformada logarítmica de AUC0-t, AUCo-/. ou Cmax junto com os seus limites CI a 90% inferior e superior correspondentes estão dentro de um limite inferior de cerca de 0,80 e um limite superior de cerca de 1,25. Assim, para a comparação direta entre uma composição de carvedilol e Coreg CR®, é algumas vezes preferido determinar os parâmetros farmacocinéticos para a composição de carvedilol e CoregCR® lado a lado no mesmo estudo farmacocinético.

[0069] A formulação de liberação controlada da invenção permite que a liberação de carvedilol seja prolongada em pelo menos 6 horas, e preferivelmente pelo menos 12 horas, e mais preferivelmente pelo menos 24 horas, depois da administração mesmo quando o pH circundante se torna neutro (isto é, durante a passagem através do intestino delgado in vivo).

[0070] Consequentemente, a presente invenção fornece ainda um método de liberar carvedilol a um indivíduo em necessidade deste que compreende administrar ao indivíduo uma formulação de carvedilol de liberação controlada, que compreende uma ou mais subunidades divulgadas e aqui descritas.

[0071] O método da invenção é útil para o tratamento de distúrbios cardiovasculares, tais como hipertensão, angina, insuficiência cardíaca congestiva, e disfunção ventricular esquerda a seguir da infartação miocárdica.

[0072] Os seguintes exemplos ilustram ainda a presente invenção. Estes exemplos são intencionados a serem meramente ilustrativos da presente invenção e não devem ser interpretados como sendo limitantes.

EXEMPLO Exemplo 1: Preparação de formulação de liberação controlada de carvedilol

[0073] A formulação de liberação controlada da presente invenção foi preparada por granulações por via úmida seguido por compressão, como ilustrado abaixo:

[0074] 1. A quantidade exata de carvedilol e outros ingredientes (incluindo um polímero de formação de matriz e um realçador de solubilidade) foi pesada, exceto para estearato de magnésio, e depois transferida para uma máquina de granulação de cisalhamento alto;

[0075] 2. Os ingredientes na Etapa 1 foram adicionados ao misturador e misturados por 3 minutos com a velocidade de impulsor e obturador apropriada para formar uma mistura;

[0076] 3. A mistura na Etapa 2 foi dispersa em etanol e água para iniciar o processo de granulação;

[0077] 4. As configurações do impulsor e obturador e as características da solução de granulação foram monitoradas;

[0078] 5. A solução de granulação na Etapa 4 foi granulada usando uma máquina de granulado e peneirada através de uma peneira de malha 20 mesh a 30 quando o ponto final da granulação foi atingido;

[0079] 6. Os grânulos na Etapa 5 foram aquecidos em um forno a 60°C e o teor de umidade dos grânulos foi mantido em uma faixa entre 1,0% a 3,0%;

[0080] 7. Uma quantidade exata de estearato de magnésio foi pesada e misturada com os grânulos na Etapa 6;

[0081] 8. A amostra na Etapa 7 foi comprimida por uma máquina de tabletagem rotativa de alta velocidade para formar tabletes.

[0082] As Tabelas 1 a 7 mostram os teores da formulação de liberação controlada preparada de acordo com as etapas descritas acima.

Exemplo 2: Teste de dissolução da formulação de liberação controlada de carvedilol

[0083] A dissolução foi realizada de acordo com a United States Pharmacopeia (USP 31-NF 26) 711, Dissolution, Apparatus II. Ácido clorídrico (0,1 N) foi usado como o meio de dissolução durante os primeiros 120 min. O pH do meio de dissolução foi mudado para o pH 4,5 adicionando- se um tampão de fosfato. Em 240 minutos, o meio de dissolução foi mudado ainda para um pH de 6,8 adicionando-se um tampão de fosfato. A dissolução foi realizada em 900 ml de meio de dissolução com uma velocidade de pá de 100 rpm durante 24 horas. Amostras foram tomadas em intervalos de tempo adequados e analisadas quanto ao teor de carvedilol por meio de cromatografia líquida de alta pressão (HPLC). As Figuras 1 a 7 mostram os perfis de dissolução das Formulações da Tabela 1 à Tabela 7, respectivamente. Estes resultados mostram que a formulação de liberação controlada preparada de acordo com as Tabelas 1 a 7 prolonga a duração da liberação e mantém dissolução adequada por pelo menos 24 horas.

Exemplo 3: Preparação da formulação de liberação controlada (Formulação T1) Subunidade de liberação imediata

[0084] Subunidades de liberação imediata foram preparadas por um processo de granulação seguido por compressão em subunidades comprimidas, como ilustrado abaixo:

[0085] 1. 76,25 gramas de carvedilol, 296,25 gramas de Flow Lac 100 (Lactose) e 125,60 gramas de Methocel K100LV foram pesados e misturados por 5 minutos;

[0086] 2. A mistura na Etapa 1 foi peneirada através de uma peneira de malha 40, e misturada por 10 minutos adicionais;

[0087] 3. A mistura na Etapa 2 foi transferida para um granulador de cisalhamento alto e misturada por 1 minuto;

[0088] 4. A mistura na Etapa 3 foi dispersa em 200 ml de etanol a 95% e 55 ml de água para iniciar o processo de granulação;

[0089] 5. Os grânulos na Etapa 4 foram aquecidos em um forno a 60°C por 8 horas, e o teor de umidade dos grânulos foi mantido em uma faixa entre 1,0% a 3,0%;

[0090] 6. A solução de granulação foi peneirada ainda através de uma peneira de malha 20 mesh;

[0091] 7. 1,5 grama de estearato de magnésio foi adicionado aos ditos grânulos de liberação imediata na primeira célula de uma máquina de tabletagem de dois níveis rotativa. Subunidade de liberação lenta

[0092] Subunidades de liberação lentas foram preparadas por um processo de granulação seguido por compressão em subunidades comprimidas, como ilustrado abaixo:

[0093] 1A. 240,0 gramas de carvedilol, 600 gramas de amido de milho e 600 gramas de Methocel K15M foram pesadas e misturadas por 5 minutos;

[0094] 2A. A mistura na Etapa 1A foi peneirada através de uma peneira de malha 40, e misturada por 10 minutos adicionais;

[0095] 3A. A mistura na etapa 2A foi transferida para uma máquina de granulação de cisalhamento alto e misturada por 1 minuto;

[0096] 4A. A mistura na Etapa 3A foi dispersa em 638,5 ml de etanol a 95% e misturada por 5 minutos;

[0097] 5A. 187,5 gramas de Povidona K30 foram adicionados e misturados por 1 minuto, um adicional de 250 gramas de Povidona K30 foi adicionado e misturado por 1 minuto, e 250 gramas adicionais de Povidona K30 foram adicionados e misturados por 3 minutos.

[0098] 6A. Os grânulos na Etapa 5A foram aquecidos em um forno a 60°C por 8 horas, e o teor de umidade dos grânulos foi mantido em uma faixa entre 1,0% a 3,0%;

[0099] 7A. A solução de granulação foi peneirada ainda através de uma peneira de malha 20 mesh;

[00100] 8A. 6,0 gramas de estearato de magnésio foram adicionados aos ditos grânulos de liberação lenta na segunda célula de uma máquina de tabletagem de dois níveis rotativa. Formação da Formulação de liberação controlada

[00101] A formulação de liberação controlada de camada dupla foi formada comprimindo-se os grânulos de liberação lenta na Etapa 8A e grânulos de liberação imediata na Etapa 7 na máquina de tabletagem de dois níveis rotativa. A formulação de carvedilol de liberação controlada resultante continha um total de cerca de 63,46 mg de carvedilol. A Tabela 8 mostra os ingredientes da formulação de liberação controlada (formulação T1), fabricada pelo processo descrito acima.

Exemplo 4: Preparação da formulação de liberação controlada (Formulação T2) Subunidade de liberação imediata

[00102] Subunidades de liberação imediata foram preparadas por um processo de granulação seguido por compressão em subunidades comprimidas, como ilustrado abaixo:

[00103] 1. 76,25 gramas de carvedilol, 296,25 gramas de Flow Lac 100 (Lactose) e 125,60 gramas de Methocel K100LV foram pesados e misturados por 5 minutos

[00104] 2. A mistura na Etapa 1 foi peneirada através de uma peneira de malha 40, e misturada por 10 minutos adicionais;

[00105] 3. A mistura na Etapa 2 foi transferida para uma máquina de granulação de cisalhamento alto e misturada por 1 minuto;

[00106] 4. A mistura na Etapa 3 foi dispersa em 200 ml de etanol a 95% e 55 ml de água para iniciar o processo de granulação;

[00107] 5. Os grânulos na Etapa 4 foram aquecidos em um forno a 60°C por 8 horas, e o teor de umidade dos grânulos foi mantido em uma faixa entre 1,0% a 3,0%;

[00108] 6. A solução de granulação foi peneirada ainda através de uma peneira de malha 20 mesh;

[00109] 7. 1,5 grama de estearato de magnésio foi adicionado aos ditos grânulos de liberação imediata na primeira célula de uma máquina de tabletagem de dois níveis rotativa.

Subunidade de liberação lenta

[00110] Subunidades de liberação lentas foram preparadas por um processo de granulação seguido por compressão em subunidades comprimidas, como ilustrado abaixo:

[00111] 1A. 240,0 gramas de carvedilol, 500 gramas de amido de milho, 1500 gramas de Methocel K15M e 50 gramas de Lauril Sulfato de Sódio foram pesados e a mistura foi misturada por 5 minutos;

[00112] 2A. A mistura na Etapa 1A foi peneirada através de uma peneira de malha 40, e misturada por 10 minutos adicionais;

[00113] 3A. A mistura na Etapa 2A foi transferida para um granulador de cisalhamento alto e misturada por 1 minuto;

[00114] 4A. A mistura na Etapa 3A foi dispersa em 1374 ml de etanol a 95% e 1832 ml de água e misturada por 3 minutos;

[00115] 5A. Os grânulos na Etapa 4A foram aquecidos em um forno a 60°C por 8 horas, e o teor de umidade dos grânulos foi mantido em uma faixa entre 1,0% a 3,0%;

[00116] 6A. A solução de granulação foi peneirada ainda através de uma peneira de malha 20 mesh;

[00117] 7A. 6,0 gramas de estearato de magnésio foram adicionados aos ditos grânulos de liberação lenta na segunda célula de uma máquina de tabletagem de dois níveis rotativa. Formação da Formulação de liberação controlada

[00118] A formulação de liberação controlada de camada dupla foi formada comprimindo-se os grânulos de liberação lenta na Etapa 7A e grânulos de liberação imediata na Etapa 7 na máquina de tabletagem de dois níveis rotativa. A formulação de carvedilol de liberação controlada resultante continha um total de cerca de 63,46 mg de carvedilol. A Tabela 9 mostra os ingredientes da formulação de liberação controlada (formulação T2) fabricada pelo processo acima.

Exemplo 5: Teste de dissolução da formulação de liberação controlada de carvedilol (Formulações T1/T2)

[00119] A dissolução foi realizada de acordo com a United States Pharmacopeia (USP 31-NF 26) 711, Dissolution, Apparatus II. Ácido clorídrico (0,1 N) foi usado como o meio de dissolução durante os primeiros 120 min. O pH do meio de dissolução foi mudado para o pH 4,5 adicionando- se um tampão de fosfato. Em 240 minutos, o meio de dissolução foi mudado ainda para um pH de 6,8 adicionando-se um tampão de fosfato. A dissolução foi realizada em 900 ml de meio de dissolução com uma velocidade de pá de 100 rpm durante 24 horas. Amostras foram tomadas em intervalos de tempo adequados e analisadas quanto ao teor de carvedilol por meio de cromatografia líquida de pressão alta (HPLC).

[00120] A Figura 8 mostra os perfis de dissolução de Formulações T1/T2 e o medicamento de referência, Coreg CR® (comercialmente disponível da GSK). O resultado mostra que as formulações de liberação controlada preparadas de acordo com as Tabelas 8 e 9 prolongam a duração da liberação e mantêm dissolução adequada por pelo menos 24 horas. Exemplo 6: Preparação da formulação de liberação controlada (Formulação T4) Subunidade de liberação imediata

[00121] Subunidades de liberação imediata foram preparadas por um processo de granulação seguido por compressão em subunidades comprimidas, como ilustrado abaixo:

[00122] 1. 4 gramas de carvedilol, 32,5 gramas de Granulac 200 e 13,5 gramas de Methocel K100LV foram pesadas e misturadas por 5 minutos;

[00123] 2. Os ingredientes na Etapa 1 foram transferidos para uma máquina de granulação de cisalhamento alto e misturados por 1 minuto;

[00124] 3. A mistura na Etapa 2 foi dispersa em 20 ml de etanol a 95% e 5,5 ml de água para iniciar o processo de granulação;

[00125] 4. Os grânulos na Etapa 3 foram aquecidos em um forno a 60°C por 8 horas, e o teor de umidade dos grânulos foi mantido em uma faixa entre 1,0% a 3,0%;

[00126] 5. A solução de granulação foi peneirada através de uma peneira de malha 20 mesh;

[00127] 6. 0,15 grama de estearato de magnésio foi adicionado aos ditos grânulos de liberação imediata na primeira célula de uma máquina de tabletagem de dois níveis rotativa. Subunidade de liberação lenta

[00128] Subunidades de liberação lentas foram preparadas por um processo de granulação seguido por compressão em subunidades comprimidas, como ilustrado abaixo:

[00129] 1A. 27,7 gramas de carvedilol, 60 gramas de amido de milho e 115 gramas de Methocel K15M foram pesadas e misturadas por 5 minutos;

[00130] 2A. A mistura na Etapa 1A foi transferida para uma máquina de granulação de cisalhamento alto e misturada por 1 minuto;

[00131] 3A. A mistura na Etapa 2A foi dispersa em 63,9 ml de etanol a 95% e misturada por 5 minutos;

[00132] 4A. 18,8 gramas de Povidona K30 foram adicionados e misturados por 1 minuto, um adicional de 15,0 gramas de Povidona K30 foi adicionado e misturado por 1 minuto, e 15,0 gramas adicionais de Povidona K30 foram adicionados e misturados por 3 minutos.

[00133] 5A. Os grânulos na Etapa 4A foram aquecidos em um forno a 60°C por 8 horas, e o teor de umidade dos grânulos foi mantido em uma faixa entre 1,0% a 3,0%;

[00134] 6A. A solução de granulação foi peneirada através de uma peneira de malha 20 mesh;

[00135] 7A. 0,8 grama de estearato de magnésio foi adicionado aos ditos grânulos de liberação lenta na segunda célula de uma máquina de tabletagem de dois níveis rotativa. Formação da formulação de liberação controlada

[00136] A formulação de liberação controlada de camada dupla foi formada comprimindo-se os grânulos de liberação lenta na Etapa 7A e grânulos de liberação imediata na Etapa 6 na máquina de tabletagem de dois níveis rotativa. A formulação de carvedilol de liberação controlada resultante continha um total de cerca de 63,3 mg de carvedilol. A Tabela 10 mostra os ingredientes da formulação de liberação controlada (formulação T4), fabricada pelo processo descrito acima.

Exemplo 7: Teste de dissolução da formulação de liberação controlada de carvedilol (Formulação T4)

[00137] A dissolução foi realizada de acordo com a United States Pharmacopeia (USP 31-NF 26) 711, Dissolution, Apparatus II. Ácido clorídrico (0,1 N) foi usado como o meio de dissolução durante os primeiros 120 min. O pH do meio de dissolução foi mudado para o pH 4,5 adicionando- se um tampão de fosfato. Em 240 minutos, o meio de dissolução foi mudado ainda para um pH de 6,8 adicionando-se um tampão de fosfato. A dissolução foi realizada em 900 ml de meio de dissolução com uma velocidade de pá de 100 rpm durante 24 horas. Amostras foram tomadas em intervalos de tempo adequados e analisadas quanto ao teor de carvedilol por meio de cromatografia líquida de pressão alta (HPLC).

[00138] A Figura 9 mostra o perfil de dissolução da Formulação T4 e medicamento de referência (Coreg CR®). O resultado mostra que a formulação de liberação controlada preparada de acordo com a Tabela 10 prolonga a duração da liberação e mantém a dissolução adequada por pelo menos 24 horas. Exemplo 8: Dados de PK da Formulação T4

[00139] Um estudo cruzado, de duas vias, aberto da Formulação T4 versus Coreg CR® foi realizado em indivíduos saudáveis normais. Este estudo dirige-se à bioequivalência do carvedilol da Formulação T4 sob condições clínicas relevantes. Projeto de estudo:

[00140] Doze indivíduos saudáveis com sinais vitais estáveis, um peso corporal acima de 50 kg e capacidade para se comunicar com os investigadores foram incluídos neste estudo. Os dois períodos de dosagem foram separados por um período de fracasso de pelo menos três dias. Os dois regimes de dosagem foram como segue: 25 mg de Formulação T4 e 25 mg de Coreg CR®, administrados 30 minutos depois do início de um café da manhã padronizado precedido por um jejum noturno. Amostras de sangue foram tomadas 30 minutos antes da dosagem (0 h) e 1,5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16 e 24 horas após a dose para a formulação T4 e Coreg CR®. Resultados:

[00141] A Tabela 11 resume os parâmetros farmacocinéticos médios de carvedilol depois que os indivíduos receberam Coreg CR® (Medicamento de Referência) e formulação T4.

[00142] A Tabela 12 mostra um resumo da razão farmacocinética de Coreg® (Medicamento de Referência) e Formulação T4.

[00143] As Figuras 10(A) e 10(B) mostram os perfis de concentração plasmática média-tempo de carvedilol depois que os indivíduos receberam Coreg® e a formulação T4. Estes resultados mostram que a Formulação T4 fornece uma dose de carga imediata de carvedilol, prolonga a duração da liberação de carvedilol e mantém uma concentração plasmática adequada por pelo menos 24 horas.

Claims

1. Formulação de liberação controlada caracterizada pelo fato de que compreende, duas ou mais subunidades em que pelo menos uma das ditas subunidades é uma subunidade de carvedilol de liberação imediata que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da base livre de carvedilol ou sal de carvedilol desta, um polímero que forma matriz e um carreador farmaceuticamente aceitável, e em que pelo menos uma das ditas subunidades é uma subunidade de carvedilol de liberação lenta que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da base livre de carvedilol ou sal de carvedilol desta, um polímero que forma matriz, um melhorador de solubilidade e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que a formulação de liberação controlada compreende uma combinação de 15% a 35% de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como o polímero que forma matriz e de 20% a 55% de polivinilpirrolidona (PVP) como o melhorador de solubilidade, em que as quantidades de cada ingrediente são referentes a toda a formulação.

2. Formulação de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carvedilol é base livre de carvedilol.

3. Formulação de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o carreador farmaceuticamente aceitável compreende um ou mais dos seguintes: lactose, amido de milho ou estearato de magnésio.

4. Formulação de liberação controlada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que Jm que as quantidades de cada ingrediente se referem a toda a formulação.