PT1945186E - Composições farmacêuticas orais sólidas para dosagem uma vez ao dia contendo pregabalina, um agente de formação de matriz e um agente de intumescimento - Google Patents

Composições farmacêuticas orais sólidas para dosagem uma vez ao dia contendo pregabalina, um agente de formação de matriz e um agente de intumescimento Download PDF

Info

Publication number
PT1945186E
PT1945186E PT68091545T PT06809154T PT1945186E PT 1945186 E PT1945186 E PT 1945186E PT 68091545 T PT68091545 T PT 68091545T PT 06809154 T PT06809154 T PT 06809154T PT 1945186 E PT1945186 E PT 1945186E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pregabalin
hours
quot
pharmaceutical
Prior art date
Application number
PT68091545T
Other languages
English (en)
Inventor
Howard Norman Bockbrader
Yun Hyung Cho
Steven Diaz Santiago
Majid Mahjour
Thomas Daniel Reynolds
Pushpa Ganapathi Shao
Zezhi Jesse Shao
Jiansheng Wan
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37965070&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1945186(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PT1945186E publication Critical patent/PT1945186E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS ORAIS SÓLIDAS PARA DOSAGEM UMA VEZ AO DIA CONTENDO PREGABALINA, UM AGENTE DE FORMAÇÃO DE MATRIZ E UM AGENTE DE INTUMESCIMENTO"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas sólidas contendo pregabalina que são adequadas para dosagem oral uma vez ao dia (QD).
Pregabalina, ou ácido (S)-(+)-3-aminometil-5-metil-hexanoico, liga-se à subunidade alfa-2-delta (α2δ) de um canal de cálcio e está relacionada com o neurotransmissor inibidor endógeno ácido γ-aminobutirico (GABA), que está envolvido na regulação de atividade neuronal cerebral. A pregabalina exibe atividade anticonvulsionante, como discutido na Patente US N° 5.563.175 de R. B. Silverman et ai., e é útil para tratar, entre outras condições, epilepsia, dor, condições fisiológicas associadas a estimulantes psicomotores, inflamação, dano gastrointestinal, alcoolismo, insónia, fibromialgia, e vários distúrbios psiquiátricos, incluindo ansiedade, depressão, mania, e distúrbio bipolar. Nos Estados Unidos, a pregabalina foi aprovada para o tratamento de neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, e como um tratamento adjunto para convulsões de inicio parcial em adultos. A pregabalina está disponível como uma formulação de libertação imediata (IR) em cápsulas e é administrada aos pacientes duas ou três vezes ao dia (BID ou TID).
Muitos pacientes que recebem pregabalina ou outros medicamentos que são administrados duas ou mais vezes ao dia provavelmente seriam beneficiados provavelmente pela dosagem uma vez ao dia. A conveniência da dosagem QD em geral melhora a adesão do paciente, especialmente para pacientes idosos e para pacientes que tomam medicações 2 múltiplas. A dosagem uma vez por dia também pode diminuir ou prevenir efeitos relacionados com dose potencialmente indesejáveis reduzindo-se os niveis sanguíneos máximos (Cmax) e também pode aumentar a eficácia do fármaco por meio do aumento das concentrações plasmáticas mínimas (CMin) · A dosagem uma vez ao dia de pregabalina, entretanto, apresenta numerosos desafios. As composições de libertação prolongada (ER) convencionais são problemáticas para a dosagem QD porque a pregabalina não é absorvida uniformemente no trato gastrointestinal (GI). Estudos clínicos indicam que a pregabalina é absorvida no intestino delgado e no cólon ascendente em seres humanos, mas é absorvida deficientemente além da flexura hepática. Isto sugere que a janela de absorção média para pregabalina é, em média, de cerca de seis horas ou menos — qualquer libertação do fármaco de uma forma farmacêutica de ER convencional além de seis horas seria assim perdida porque a forma farmacêutica passou além da flexura hepática. Além disso, a pregabalina é um γ-aminoácido que sob condições de armazenamento normais pode sofrer ciclização intramolecular para formar uma lactama, 4-isobutil-pirrolidin-2-ona. Veja-se, por exemplo, o documento WO 99/10186 e o documento WO 99/59573, ambos de A. Aomatsu. Embora seja conhecido que os componentes não ativos da composição farmacêutica podem afetar a formação de lactama, é difícil prognosticar quais excipientes podem levar à formação indesejável de lactama. 0 documento US2005/0090550 revela formas farmacêuticas orais de libertação sustentada contendo um pró-fármaco de um análogo de GABA tal como pregabalina para dosagem oral uma ou duas vezes ao dia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica estável contendo pregabalina que é útil para dosagem oral uma vez ao dia. Quando administrada como uma forma farmacêutica sólida, tal como um comprimido, a 3 composição farmacêutica é retida no estômago durante um período de tempo mais longo do que uma forma farmacêutica de IR. Embora ela seja retida no estômago, a composição farmacêutica liberta continuamente pregabalina. Consequentemente, a composição farmacêutica sai do estômago e entra no intestino delgado onde ela pode continuar a libertar pregabalina. Prolongando-se o período de tempo durante o qual a pregabalina é libertada no estômago eficazmente, amplia-se a janela de absorção associada a dosagem de IR, desse modo permitindo a dosagem QD. Além disso, estudos de estabilidade sugerem que nenhum dos componentes da composição farmacêutica promove a formação indesejável de lactama.
Um aspeto da invenção proporciona uma composição farmacêutica que é adequada para dosagem QD e inclui um ingrediente farmacêutico ativo e excipientes. 0 ingrediente farmacêutico ativo inclui pregabalina ou um complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável de pregabalina, e os excipientes incluem um agente de formação de matriz e um agente de intumescimento. 0 agente de formação de matriz inclui acetato de polivinilo (PVAc) e polivinilpirrolidona (PVP), e o agente de intumescimento inclui polivinilpirrolidona reticulada. 0 ingrediente farmacêutico ativo compreende tipicamente de cerca de 5 % a cerca de 60 % da composição farmacêutica em peso; o agente de formação de matriz compreende tipicamente de cerca de 5 % a cerca de 45 % da composição farmacêutica em peso, e o agente de intumescimento compreende tipicamente de cerca de 5 % a cerca de 70 % da composição farmacêutica em peso.
Um outro aspeto da invenção proporciona uma forma farmacêutica sólida, tal como um comprimido, que é adaptada para dosagem oral uma vez ao dia. A forma farmacêutica sólida compreende a composição farmacêutica descrita acima. Em contacto com água, que está presente, por exemplo, no fluido gástrico de seres humanos, a forma farmacêutica 4 intumesce ou expande a um tamanho de cerca de 9 mm ou maior.
Um aspeto adicional da invenção proporciona meios para tratar uma condição ou distúrbio num indivíduo que é respondedor à pregabalina. Os meios incluem administrar oralmente ao indivíduo uma vez por dia a composição farmacêutica descrita acima.
Um outro aspeto da invenção proporciona meios para tratar uma condição ou distúrbio num indivíduo que é respondedor à pregabalina, os meios compreendem administrar oralmente ao indivíduo uma composição farmacêutica uma vez ao dia. A composição farmacêutica compreende pregabalina e um ou mais excipientes. A composição é adaptada para proporcionar ao paciente em qualquer período de 24 horas uma concentração de pregabalina máxima no estado estacionário único de 9 pg/ml ou menos e uma concentração de pregabalina mínima no estado estacionário de cerca de 0,7 pg/ml ou maior.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DEFINIÇÕES E ABREVIAÇÕES A menos que de outro modo indicado, esta descrição utiliza as seguintes definições. "Cerca de", "aproximadamente", e similares, quando usados em relação a uma variável numérica, referem-se em geral ao valor da variável e a todos os valores da variável que estão dentro do erro experimental (por exemplo, dentro do intervalo de confiança de 95 % para a média) ou dentro de ± 10 % do valor indicado, qualquer que seja o maior. "Indivíduo" refere-se a um mamífero, incluindo um ser humano.
Substâncias "farmaceuticamente aceitáveis" referem-se àquelas substâncias que estão dentro do âmbito de julgamento médico idóneo adequado para a utilização em contacto com os tecidos de indivíduos sem toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, 5 comensurável com uma razão risco-benefício razoável, e eficaz para a sua utilização pretendida. "Tratar" refere-se em geral a reverter, aliviar, inibir o progresso de ou prevenir um distúrbio ou condição num paciente ou prevenir um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição no paciente. "Tratamento" refere-se à ação de "tratar" como definido imediatamente acima. "Fármaco", "substância farmacológica", "ingrediente farmacêutico ativo", e similares, referem-se a um composto (por exemplo, pregabalina) que pode ser usado para tratar um indivíduo em necessidade de tratamento. "Quantidade terapeuticamente eficaz" de um fármaco refere-se à quantidade do fármaco que pode ser usada para tratar um paciente e está geralmente no intervalo de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg/dia para um adulto, e está frequentemente no intervalo de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg/dia para um adulto. Para um ser humano adulto, uma dose diária típica de um fármaco está no intervalo de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg. Para pregabalina, a dose diária para um ser humano adulto pode estar no intervalo de cerca de 50 mg a cerca de 1800 mg e está frequentemente no intervalo de cerca de 50 mg a cerca de 900 mg.
Substâncias "inertes" referem-se àquelas substâncias que podem influenciar a biodisponibilidade do fármaco, mas são de outro modo farmaceuticamente inativas. "Excipiente" ou "adjuvante" refere-se a qualquer substância inerte. "Composição farmacêutica" refere-se à combinação de uma ou mais substâncias farmacológicas e um ou mais excipientes. "Produto farmacológico", "forma de dosagem farmacêutica", "forma farmacêutica", "forma farmacêutica final" e similares, referem-se a uma composição farmacêutica que é administrada a um indivíduo em 6 necessidade de tratamento e geralmente pode estar na forma de comprimidos, cápsulas, saches contendo pó ou grânulos, soluções ou suspensões liguidas, sistemas transdérmicos, e similares. "Solvato" descreve um complexo molecular gue compreende a substância farmacológica (por exemplo, pregabalina) e uma guantidade esteguiométrica ou não esteguiométrica de uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, etanol). Quando o solvente é firmemente ligado ao fármaco o complexo resultante terá uma esteguiometria bem definida gue é independente da humidade. Entretanto, guando o solvente é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor do solvente será dependente da humidade e condições de secagem. Em tais casos, o complexo freguentemente será não esteguiométrico. "Hidrato" descreve um solvato que compreende a substância farmacológica e uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água. "Retida no estômago", quando usada em relação a uma composição farmacêutica ou forma farmacêutica, significa que pelo menos uma porção da forma farmacêutica permanece num estômago do paciente em seguida à administração oral durante cerca de três ou mais horas, que é substancialmente mais longa do que o tempo de permanência médio de uma forma farmacêutica de IR correspondente. Embora ela seja retida no estômago, a forma farmacêutica liberta continuamente o fármaco. "Libertação", "libertada", e similares, quando usadas em relação a uma composição farmacêutica ou forma farmacêutica, referem-se à porção da substância farmacológica que deixa a forma farmacêutica em seguida ao contacto com um meio aquoso. A menos que de outro modo indicado, a quantidade de fármaco libertado de uma forma farmacêutica é medida testando-se a dissolução em água (37 7 °C, pH inicial de 6,8, usando o aparelho 2) como descrito na United States Pharmacopeia, 28a Revisão, Capitulo 711, Segundo Suplemento, (1 de Agosto de 2005 a 31 de Dezembro de 2005). Os resultados do teste de dissolução são relatados como % (p/p) libertada como uma função do tempo ou como o tempo de libertação, tN, onde N e a % (p/p) de fármaco libertado ou dissolvido. Para os propósitos desta descrição, libertação do fármaco completa ocorre quando pelo menos 90 % do fármaco foi libertado da forma farmacêutica (isto é, a t90) . "Estado estacionário", quando usado em relação a parâmetros farmacocinéticos (PK) tais como as concentrações mínimas (CMIN) e máximas (Cmax) da substância farmacológica no plasma sanguíneo do paciente, refere-se aos valores aproximadamente constantes dos parâmetros PK que resultam da administração repetida de uma forma farmacêutica em intervalos de dosagem uniformes. Para formas farmacêuticas contendo pregabalina, valores no estado estacionário de Cmax e CMin usualmente ocorrem cerca de 24 a 48 horas em seguida à primeira administração.
Uma forma farmacêutica de teste é "bioequivalente" a uma forma farmacêutica de referência se a estimativa de 90 % de intervalo de confiança para a razão do valor médio da exposição total do tratamento com a forma farmacêutica de teste para o valor médio da exposição total do tratamento com a forma farmacêutica de referência encontra-se dentro do intervalo de 80 % a 125 %. Aqui, a razão é expressa como uma percentagem (100 % x teste/referência) e o intervalo de confiança de 90 % é expresso como uma percentagem do meio de referência. Para estudos de dose única, a exposição total é a área sob a curva de concentração plasmática-tempo de tempo zero (tempo de dosagem) ao tempo infinito; para estudos no estado estacionário, a exposição total é a área sob a curva de concentração plasmática-tempo durante o intervalo de dosagem. Veja-se, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations (Rev. 1, Março de 2003) .
Substâncias "deficientemente solúveis" são aquelas que são classificadas como "frugalmente solúveis", "levemente solúveis", "muito levemente solúveis" ou "praticamente insolúveis", isto é, compostos que têm uma solubilidade de uma parte de água a cerca de 30 a 100 partes de água, cerca de 100 a 1000 partes de água, cerca de 1000 a 10.000 partes de água ou cerca de 10.000 ou mais partes de água, respetivamente, quando medida na temperatura ambiente e um pH de 5 a 7. O Quadro 1 lista abreviações usadas por toda a memória descritiva. QUADRO 1. Lista de Abreviações
Abreviação Descrição ACN acetonitrilo AP I ingrediente farmacêutico ativo aq aquoso BID duas vezes ao dia CAP ftalato de acetato de celulose CAT trimelitato de acetato de celulose CEC carboxietilcelulose CMC carboximetilcelulose CMEC carboximetiletilcelulose Cmax concentração máxima de API no plasma indivíduo do Cmin concentração mínima de API no plasma indivíduo do dpm imersões por minuto EC etil celulose ER libertação prolongada 9
Abreviação Descrição Et 3N trietilamina GABA ácido γ-aminobutírico GI gastrointestinal HDPE polietileno de densidade alta HEC hidroxietil celulose HPC hidroxipropilcelulose HPCAP ftalato de acetato de hidroxipropilcelulose HPCAS HPLC succinato de acetato de hidroxipropilcelulose cromatografia liquida de alta pressão HPMC hidroxipropilmetilcelulose HPMCAP HPMCAS HPMCAT HPMCP ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose trimelitato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose ftalato de hidroxipropilmetilcelulose IR libertação imediata kp Quiloponds L, W, Η, V comprimento, largura, altura, volume MC metilcelulose Me metila Mn peso molecular médio numérico Mv Mw peso molecular com base em viscosidade intrínseca peso molecular médio ponderado n número de amostras PE polietileno PEG polietileno glicol PPG polipropileno glicol PK farmacocinética 10
Abreviação Descrição PVA álcool polivinilico PVAc acetato de polivinilo PVP polivinilpirrolidona PVPP polivinilpolipirrolidona QD uma vez ao dia RH humidade relativa rpm rotações por minuto TA temperatura ambiente, cerca de 20 °C segundos °C a 25 s tR tempo de retenção da forma farmacêutica no estômago do indivíduo tN tempo de libertação do fármaco da forma farmacêutica (dissolução aquosa), onde N é a % libertada; N > 90 corresponde libertação completa à tMAX tempo para atingir Cmax em seguida administração à TID três vezes ao dia USP United States Pharmacopeia VA Vinilacetato v/V volume/volume total x 100, % p/v peso (g)/volume total (ml) x 100, O o p/p peso (massa)/peso total (massa) x 100, %
Qualquer referência nesta descrição a um intervalo de temperatura, um intervalo de pH, um intervalo de peso (massa), um intervalo de peso molecular, um intervalo de percentagem, etc., se expressamente usando as palavras "intervalo" ou "intervalos", inclui os pontos finais indicados e pontos entre os pontos finais.
Como observado acima, a composição farmacêutica perorai compreende um ingrediente farmacêutico ativo (API) e excipientes. 0 ingrediente farmacêutico ativo inclui 11 pregabalina ou um complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável deste. 0 API geralmente compreende de cerca de 5 % a cerca de 60 % da composição farmacêutica em peso, gue tipicamente corresponderia a uma forma farmacêutica sólida (por exemplo, comprimido) gue contém de cerca de 50 mg a cerca de 600 mg de pregabalina. Além de pregabalina, outros ingredientes farmacêuticos ativos úteis podem incluir agueles gue têm uma semivida similar (por exemplo, cerca de 9 horas ou menos) e características de absorção no trato GI. A pregabalina pode ser preparada usando métodos conhecidos. Em alguns destes métodos, uma mistura racémica de ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico é sintetizada e subseguentemente resolvida nos seus enantiómeros R e S. Tais métodos são descritos na Patente US N° 5.563.175 de R. B. Silverman et al., Patente US N° 6.046.353 de T. M. Grote et al., Patente US N° 5.840.956 de T. M. Grote et al., Patente US N° 5.637.767 de T. M. Grote et al., Patente US N° 5.629.447 de B. K. Huckabee & D. M. Sobieray, e Patente US N° 5.616.793 de B. K. Huckabee & D. M. Sobieray. Em cada um destes métodos, o racemato é feito reagir com um ácido guiral (um agente de resolução) para formar um par de sais diastereoisoméricos, que são separados por técnicas conhecidas, tais como cristalização fracionada e cromatografia. Em outros métodos, pregabalina é sintetizada diretamente usando um auxiliar quiral, (4R,5S)-4-metil-5-fenil-2- oxazolidinona. Veja-se, por exemplo, Patentes US N° 6.359.169, 6.028.214, 5.847.151, 5.710.304, 5.684.189, 5.608.090, e 5.599.973, todas de Silverman et al. Num outro método, a pregabalina é preparada por meio de hidrogenação assimétrica de uma olefina ciano-substituída para produzir um precursor ciano quiral de ácido (S)-3-aminometil-5-metil hexanoico, que é subsequentemente reduzido para produzir pregabalina. Veja-se Pedido de Patente US 2003/0212290 Al de Burk et al. 12 A composição farmacêutica pode utilizar qualquer forma farmaceuticamente aceitável de pregabalina, incluindo a sua forma livre (zwitterião), e os seus complexos, sais, solvatos, hidratos, e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis. Sais incluem, sem limitação, sais de adição de ácido e sais de adição de base, incluindo hemissais. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais não tóxicos derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico, fosforoso, e similares, também sais não tóxicos derivados de ácidos orgânicos, tais como ácidos mono- e dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-substituídos, ácidos hidroxi alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos, etc. Sais potencialmente úteis incluem acetato, aspartato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bissulfato, sulfato, pirossulfato, bissulfito, sulfito, borato, cansilato, caprilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato, cloreto, bromidreto, brometo, iodidreto, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, ftalato, propionato, sacarato, sebacato, estearato, suberato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, e similares.
Sais de base farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais não tóxicos derivados de bases, incluindo catiões metálicos, tais como um catião de metal alcalino ou alcalino terroso, assim como aminas. Exemplos de sais potencialmente úteis incluem, sem limitação, alumínio, 13 arginina, N,N'-dibenziletilenodiamina, cálcio, cloroprocaína, colina, dietanolamina, dietilamina, diciclohexilamina, etilenodiamina, glicina, lisina, magnésio, N- metilglucamina, olamina, potássio, procaína, sódio, trometamina, zinco, e similares. Para uma discussão de sais de adição de ácido e de base úteis, veja-se S. M. Berge et al. , J. of Pharm. Sei., 66:1-19 (1977); veja-se também Stahl e Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de pregabalina podem ser preparados por meio da reação da sua forma livre (ou zwitteriónica) com um ácido ou base desejada; por meio da remoção de um grupo de proteção lábil em ácido ou base de um precursor adequado de pregabalina; por abertura de anel de um precursor cíclico adequado (lactama) usando um ácido ou base desejada; ou por meio da conversão de um sal de pregabalina a um outro por reação com um ácido ou base apropriada ou por contacto com uma coluna de permuta de ião adequada. Todas estas transformações tipicamente são realizadas num solvente. O sal resultante pode ser separado por precipitação e coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado. A pregabalina pode existir em formas não solvatadas e solvatadas (incluindo hidratos) e na forma de outros complexos de componente múltiplo em que o fármaco e pelo menos um componente adicional está presente em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Complexos de componente múltiplo (exceto sais e solvatos) incluem clatratos (complexos de inclusão fármaco-hospedeiro) e co-cristais farmacêuticos. Os últimos são definidos como complexos cristalinos de constituintes moleculares neutros que são ligados entre si através de interações não covalentes. Co-cristais podem ser preparados por 14 cristalização por fusão, por recristalização a partir de solventes ou moendo-se fisicamente os componentes entre si. Veja-se, por exemplo, 0. Almarsson & M. J. Zaworotko, Chem. Comm. 1889-1896 (2004). Para uma revisão geral de complexos de componente múltiplo, veja-se J. K. Haleblian, J. Pharm. Sei. 64(8):1269-88 (1975).
Formas úteis de pregabalina incluem todos os seus polimorfos e formas de cristal, o enantiómero R correspondente de pregabalina, e várias misturas de pregabalina e o enantiómero R, incluindo uma mistura racémica de pregabalina e o enantiómero R.
Além disso, a composição farmacêutica pode utilizar pró-fármacos de pregabalina. Tais pró-fármacos podem ser preparados substituindo-se grupos funcionais apropriados de pregabalina com funcionalidades conhecidas como "pró-frações", como descrito, por exemplo, em H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Exemplos de pró-fármacos assim incluiriam derivados de pregabalina em que um grupo éster substitui o grupo ácido carboxílico ou um grupo amida substitui o grupo amino.
Formas úteis de pregabalina também podem incluir compostos isotopicamente marcados farmaceuticamente aceitáveis em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atómico, mas uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa que predomina na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão em pregabalina incluem isótopos de hidrogénio (2H e 3H) , carbono (11C, 13C e 14C) , e azoto (13N e 15N) . Formas isotopicamente marcadas de pregabalina geralmente podem ser preparadas por técnicas conhecidas aos peritos na especialidade.
Além do API, a composição farmacêutica inclui vários excipientes, incluindo um agente de formação de matriz e um agente de intumescimento. Para formas farmacêuticas sólidas perorais (por exemplo, comprimidos), o agente de formação 15 de matriz comunica integridade estrutural e ajuda a controlar ou prolongar a taxa de libertação do fármaco, entre outras funções. 0 agente de formação de matriz pode compreender cerca de 5 % a cerca de 45 % da composição farmacêutica em peso e freguentemente compreende cerca de 20 % a cerca de 35 % da composição farmacêutica em peso.
Agentes de formação de matriz úteis incluem misturas físicas de acetato de polivinilo (PVAc) e polivinilpirrolidona (PVP). Polivinilpirrolidona (PVP), que também é conhecido como povidona ou povidónio, é um homopolímero de l-vinil-pirrolidin-2-ona, que tem tipicamente um peso molecular (Mw) de cerca de 1 x 103 a cerca de 1 x 107, cerca de 2,5 x 103 a cerca de 3 x 106 ou cerca de 1 x 104 a cerca de 1 x 105. Polivinilpirrolidona está disponível da BASF sob o nome comercial KOLLIDON® e da ISP sob o nome comercial PLASDONE®. Acetato de polivinilo (PVAc) é um homopolímero de acetato de vinilo, que tem tipicamente um peso molecular (Mw) de cerca de 1 x 105 a cerca de 1 x 106. Com base no peso total de PVAc e PVP, o agente de formação de matriz pode compreender de cerca de 0 % a cerca de 90 % de PVAc em peso, de cerca de 20 % a cerca de 90 % de PVAc em peso, de cerca de 40 % a cerca de 90 % de PVAc em peso, de cerca de 60 % a cerca de 90 % de PVAc em peso, de cerca de 70 % a cerca de 90 % de PVAc em peso ou de cerca de 80 % a cerca de 90 % de PVAc em peso. Em muitos casos, o agente de formação de matriz compreende de cerca de 70 % a cerca de 85 % de PVAc em peso, com base no peso total de PVAc e PVP. Um agente de formação de matriz útil está disponível da BASF sob o nome comercial KOLLIDON® SR, que é nominalmente uma mistura de 80/19 (p/p) de mistura de PVAc e PVP, respetivamente. A composição farmacêutica inclui outros excipientes, incluindo um agente de intumescimento. Como seu nome sugere, o agente de intumescimento absorve água do fluido gástrico que faz com que a forma farmacêutica sólida 16 expanda em tamanho, e também pode influenciar a taxa de libertação do fármaco, por exemplo, por meio da criação de canais ou por meio da formação de um hidrocoloide. Agentes de intumescimento podem ser solúveis ou insolúveis em água. 0 agente de intumescimento pode compreender cerca de 5 % a cerca de 70 % da composição farmacêutica em peso, cerca de 10 % a cerca de 70 % da composição farmacêutica em peso ou cerca de 15 % a cerca de 70 % da composição farmacêutica em peso. Em muitos casos, o agente de intumescimento pode compreender cerca de 10 % a cerca de 55 % da composição farmacêutica em peso, cerca de 20 % a cerca de 55 % da composição farmacêutica em peso ou cerca de 30 % a cerca de 55 % da composição farmacêutica em peso.
Agentes de intumescimento úteis incluem homopolímeros reticulados de l-vinil-pirrolidin-2-ona, que são conhecidos como crospovidona, crospovidónio, povidona reticulada, e polivinilpolipirrolidona (PVPP). Crospovidonas, que são insolúveis em água, estão disponíveis da BASF sob os nomes comerciais KOLLIDON® CL e KOLLIDON® CL-10 e da ISP sob os nomes comerciais POLYPLASDONE® XL e POLYPLASDONE® XL-10. a cerca de 30
Além de crospovidonas, o agente de intumescimento pode incluir óxido de polietileno (PEO) , que também é conhecido como polioxirano e polioxietileno. Óxidos de polietileno são homopolímeros de óxido de etileno, que tem tipicamente um peso molecular (Mw) de cerca de 1 x 105 a cerca de 1 x 107 ou cerca de 1 x 106 a cerca de 1 x 107. Óxidos de polietileno são fornecidos em vários graus com base no peso molecular e estão comercialmente disponíveis da Union Carbide sob o nome comercial POLYOX®. Quando usado em combinação com uma crospovidona, o PEO compreende tipicamente de cerca de 5 % a cerca de 35 % ou de cerca de 10 % a cerca de 25 % da composição farmacêutica em peso, e a crospovidona compreende tipicamente de cerca de 10 % a cerca de 35 % ou de cerca de 20 % a cerca de 30 % da composição farmacêutica em peso. 17
Além de um agente de formação de matriz e um agente de intumescimento, a composição farmacêutica opcionalmente pode incluir um agente gelificante, que modifica (por exemplo, prolonga) as caracteristicas de libertação do fármaco da forma farmacêutica. Agentes gelificantes, que também são conhecidos como hidrocoloides, incluem polímeros sintéticos e que ocorrem naturalmente que tipicamente são deficientemente solúveis (por exemplo, levemente solúveis a frugalmente solúveis) em água. Quando exposto à água, o agente gelificante forma uma mistura viscosa (isto é, viscosidade maior do que da água) que retarda a difusão do fármaco através da forma farmacêutica desse modo prolongando o tempo para libertação do fármaco da forma farmacêutica. 0 agente gelificante compreende tipicamente de cerca de 0 % a cerca de 25 %, de cerca de 5 % a cerca de 25 % ou de cerca de 5 % a cerca de 20 % da composição farmacêutica com base em peso. Agentes gelificantes úteis incluem carbómeros, polissacáridos ou ambos.
Os carbómeros são polímeros de ácido acrílico que são reticulados com alilsacarose ou éteres alílicos de penaeritritol e são conhecidos variavelmente como carboxi polimetileno, ácido poliacrílico, e polímeros de carboxivinilo. Carbómeros têm de cerca de 56 % a cerca de 68 % de frações carboxi numa base seca e têm pesos moleculares médios numéricos de cerca de 1 x 105 a cerca de 1 x IO10 ou cerca de 7 x 105 a cerca de 4 x 109. Carbómeros estão disponíveis da RITA sob o nome comercial ACRITAMER® e da Noveon sob os nomes comerciais CARBOPOL® e PEMULEN®. OS polissacáridos representativos incluem goma xantana, inulina, goma guar, quitosano, ceratonia, e carragenina, sozinhos ou em combinação. A goma xantana, que é também conhecida como goma de açúcar de milho, é um polissacárido que tem um peso molecular (Mw) de cerca de 2 x 106. O polímero está compreendido de uma cadeia primária de frações de β-D-glicose ligadas por ligações glicosídicas 18 (l->4), assim como cadeias laterais de trissacárido, que são ligadas a frações de glicopiranose alternadas. Cada uma das cadeias laterais está compreendida de uma fração de ácido β-D-glucurónico que é ligada a uma fração de β-D-manose e uma fração de α-D-manose por meio de ligações glicosidicas (l->4) e (l->2) , respetivamente. A fração de α-D-manose é ligada à cadeia primária por meio de uma ligação glicosidica (l->3) e uma maioria das frações de β-D-manose terminais são ligadas a frações de piruvato. A goma xantana é tipicamente preparada como um sal de sódio, potássio ou cálcio, e está disponível em vários graus que têm tamanhos de partícula diferentes da CP Kelco sob os nomes comerciais KELTROL® e XANTURAL®, da Rhodia sob o nome comercial RHODIGEL®, e da R.T. Vanderbilt Company, Inc. sob o nome comercial VANZAN®.
Inulina, que também é conhecida como oligofrutose e polifrutose, é uma classe de polissacáridos que ocorrem naturalmente compreendida de uma cadeia linear de frações β-D-frutose ligadas por ligações glicosidicas (2->l) , que é terminada usualmente com uma molécula de glicose. 0 número de frações de D-frutose pode variar de 2 a cerca de 140, mas tipicamente varia de cerca de 25 a cerca de 30. As inulinas estão disponíveis de Sensus Operations CV sob o nome comercial FRUTAFIT®.
Goma guar, que também é conhecida como galactomanana guar, farinha guar, e goma jaguar, é um polissacárido hidrocoloidal que tem um peso molecular (Mw) de cerca de 2 x 105. A goma guar está compreendida de uma cadeia linear de frações β-D-manose ligadas por ligações glicosidicas (l->4) e que tem cadeias laterais de monossacárido compreendidas de frações α-D-galactose ligadas às frações glucopiranose por ligações glicosidicas (1—»6) . A razão de frações de β-D-manose para frações de a-D-galactose geralmente varia de cerca de 1:1,4 a cerca de 1:2 e o peso molecular médio numérico é tipicamente de cerca de 2 x 105. 19 A goma guar é obtida de fontes naturais, mas derivados sintéticos também estão disponíveis, incluindo acetato guar, ftalato guar, ftalato de acetato guar, goma guar oxidada, e carboximetil guar de sódio. A goma guar está disponível em vários tamanhos de partículas da Aqualon sob o nome comercial GALACTASOL® e de Danisco sob os nomes comerciais MEYPRO® Guar e MEYPRODOR.
Quitosano é conhecido por uma variedade de nomes incluindo cloridrato de quitosano, quitosana na forma de cloreto, quitina desacetilada, desactilquitina, ροΐϊ-β-(1,4)-2-amino-2-desoxi-D-glicose, 2-amino-2-desoxi-(1,4)-β-D- glucopiranana, β-l,4-poli-D-glicosamina, poli-D-glicosamina, e poli-(1,4-β-ϋ- glucopiranosamina). Quitosano é uma classe de polissacáridos frugalmente solúveis em água compreendida de copolímeros de β-D-glicosamina e N- acetil-β-D-glicosamina, que são preparados por desacetilação e despolimerização de quitina. A extensão de desacetilação e despolimerização varia de fabricante, mas a desacetilação de cerca de 80 % ou maior e pesos moleculares médios numéricos de cerca de 1 x 104 a cerca de 1 x 106 são típicos.
Ceratonia é um polissacárido que ocorre naturalmente que também é conhecido como goma de alfarroba, farinha de alfarroba, goma de ceratonia, goma Cheshire, goma de alfarroba, e pão de St. John. Semelhante à goma guar, ceratonia é uma galactomanana. Ela está compreendida de uma cadeia primária de frações β-D-manose ligadas por ligações glicosídicas (1—»4) e inclui cadeias laterais compreendidas de frações β-D-galactose únicas que são ligadas a cada quarta ou quinta fração d-manopiranose por ligações glicosídicas (l->6) . O peso molecular (Mw) de Ceratonia pode variar de cerca de 5 x 104 a cerca de 3 x 106 e está disponível em vários tamanhos de partícula da Danisco sob os nomes comerciais GRINDSTED®LBG e MEYPRO® LBG.
Carragenina, que também é conhecida como extrato de 20
Chondrus e extrato do musgo da Irlanda, é um polissacárido hidrocoloide compreendido principalmente de ésteres de sulfato de potássio, sódio, cálcio, magnésio ou amónio de D-galactose e copolímeros de 3,6-anidro-D- galactose. As frações de piranose são ligadas alternando-se ligações glicosídicas a (1—»3) e p (l->4) . Existem pelo menos três tipos de carragenina, conhecidos como λ-carragenina, T-carragenina, e κ-carragenina, gue diferem nas guantidades de éster de sulfato e frações de 3,6-anidrogalactopiranose. Lambda-carragenina é um polímero não gelificante gue contém cerca de 35 % de grupos de éster de sulfato em peso e nenhuma fração de 3, 6- anidrogalactose; x-carragenina é um polímero gelificante que contém cerca de 32 % de grupos de éster de sulfato em peso e cerca de 30 % de frações de 3,6-anidrogalactose; e K-carragenina é um polímero gelificante comparativamente mais forte (isto é, não elástico, quebradiço ou firme) que contém cerca de 25 % de frações de éster de sulfato em peso e cerca de 34 % de frações de 3,6-anidrogalactose. Carragenina está disponível em vários graus com base no tipo de gelificação, solubilidade aquosa, e viscosidade quando combinada com água e pode ser obtida da FMC Corporation sob os nomes comerciais GELCARIN®, VISCARIN® e SEASPEN®.
Outros polissacáridos úteis incluem derivados celulósicos que exibem solubilidade aquosa em pelo menos uma porção do intervalo de pH de 1 a 8, inclusive. Polímeros úteis assim incluem polímeros celulósicos ionizáveis e não ionizáveis, incluindo aqueles que têm subst ituintes de éter ou éster ou éter e éster e copolímeros dos mesmos, incluindo os assim chamados polímeros "entéricos" e "não entéricos".
Polímeros celulósicos iónicos exemplares incluem carboximetilcelulose (CMC) e seus sais de sódio ou cálcio; carboxietilcelulose (CEC); carboximetiletilcelulose (CMEC); ftalato de acetato de hidroxietilmetilcelulose; succinato 21 de acetato de hidroxietilmetilcelulose; ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetilcelulose; ftalato de acetato de hidroxipropilcelulose (HPCAP); succinato de acetato de hidroxipropilcelulose (HPCAS); ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAP) ; succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS); trimelitato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAT); ftalato de butirato de hidroxipropilcelulose; carboximetiletilcelulose e seu sal de sódio; ftalato de acetato de celulose (CAP); ftalato de acetato de metilcelulose; trimelitato de acetato de celulose (CAT); tereftalato de acetato de celulose; isoftalato de acetato de celulose; ftalato de propionato de celulose; trimelitato de propionato de celulose; trimelitato de butirato de celulose; e misturas destes. Os polímeros celulósicos iónicos estão disponíveis de numerosos fornecedores comerciais. Por exemplo, CMC de sódio pode ser obtida da Hercules sob os nomes comerciais AQUALON® e BLONASE® em vários graus com base no tamanho de partícula e grau (por exemplo, cerca de 0,7 a cerca de 1,2) de substituição em carboximetilo das unidades de anidroglicose.
Celulósicos não iónicos exemplares incluem metilcelulose (MC); etil celulose (EC); hidroxietil celulose (HEC); hidroxipropilcelulose (HPC); hidroxipropilmetilcelulose (HPMC); acetato de hidroxipropilmetilcelulose; hidroxietilmetilcelulose; acetato de hidroxietilcelulose; hidroxietiletilcelulose; e misturas dos mesmos. Os celulósicos não iónicos estão disponíveis de uma variedade de fontes comerciais. Por exemplo, MC pode ser obtida da Dow Chemical Company sob o nome comercial METHOCEL® A, que tem cerca de 27,5 % a cerca de 31,5 % de grupos metoxi por unidade de anidroglicose com base no peso; HPC pode ser obtida da Hercules sob o nome comercial KLUCEL® em vários graus (por exemplo, EF, EXF, 22 LF, JF, GF, MF, HF, e HXF) que tem pesos moleculares variando de cerca de 8 x 104 a cerca de 1,2 x 106 (Mw); HEC pode ser obtida da Hercules sob o nome comercial NATROSOL® 250 em vários graus (por exemplo, L, G, Μ, Η, H, e HHX) que tem pesos moleculares variando de cerca de 9 x 104 a cerca de 1,3 x 106 (Mv); HPMC pode ser obtida da Hercules sob o nome comercial BENECEL® em vários graus (por exemplo, MP 843, MP 814, MP 824, MP 844, e MP 874) com base na viscosidade aquosa e da DOW Chemical Company sob o nome comercial METHOCEL®, em vários graus (por exemplo, E, F, J, K e 310) que tem cerca de 18 % a cerca de 29 % e cerca de 5 % a cerca de 27 % de grupos metoxi e 2-hidroxipropoxi por unidade de anidroglicose com base no peso, respetivamente. A composição farmacêutica opcionalmente pode incluir um ou mais lubrificantes, que auxiliam em várias etapas de processamento incluindo combinação e formação de comprimidos do componente. Quando presentes, os lubrificantes tipicamente compreendem de cerca de 0,5 % a cerca de 2 % da composição farmacêutica com base em peso. Lubrificantes representativos incluem talco, ácido esteárico e seus sais metálicos, incluindo estearato de cálcio, estearato de magnésio, e estearato de zinco; ésteres de ácido esteárico, incluindo estearato de polioxietileno, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, e similares; behenato de glicerilo (por exemplo, COMPRITOL®, que está disponível da Gattefosse Inc.) , lauril sulfato de sódio, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, poloxámeros (copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno), polietileno glicol, cloreto de sódio, e misturas dos mesmos. A composição farmacêutica pode incluir outros excipientes, tais como diluentes ou cargas, que compreendem de cerca de 0 % a cerca de 30 % da composição em peso. Diluentes podem melhorar as características de fluxo da composição farmacêutica durante a combinação e formação de 23 comprimidos do componente e podem realçar as propriedades físicas dos comprimidos, fornecendo, por exemplo, força de compressão ou dureza aumentadas, friabilidade diminuída, e assim por diante. Diluentes representativos incluem monossacáridos, dissacáridos, álcoois poli-hídricos, e misturas dos mesmos, tais como dextrose, lactose mono-hidratada, lactose monohidratada seca por pulverização, lactose anidra, sacarose, manitol, manitol seco por pulverização, xilitol, e sorbitol. Outros diluentes úteis podem incluir celulose microcristalina, amido, amido pré-gelatinizado, fosfato de cálcio dihidratado, fosfato de dicálcio anidro, e misturas dos mesmos.
Para preparar o produto farmacológico, os componentes da composição farmacêutica tipicamente são combinados a seco usando, por exemplo, um misturador cónico em v. A mistura resultante é subsequentemente compactada numa prensa para produzir dosagens individuais (unitárias) (comprimidos). Para melhorar a homogeneidade do produto, os componentes podem ser combinados e misturados em estágios. Por exemplo, o API pode ser granulado com um ou mais dos componentes, por exemplo, granulação de leito de fluido ou por extrusão, e depois combinado com os componentes remanescentes. Similarmente, o API pode ser primeiro combinado a seco com um ou mais agentes de formação de matriz, enquanto outros excipientes, tais como agentes de intumescimento, agentes gelificantes, diluentes, lubrificantes, e similares, podem ser subsequentemente misturados numa ou mais operações de combinação. Se for desejado, antes da combinação um ou mais dos componentes podem ser classificados por tamanho por crivoção ou moagem ou ambos. Para preparar o produto farmacológico final, as formas farmacêuticas comprimidas podem sofrer outro processamento, tal como polimento, revestimento, e similares. Para uma discussão de combinação a seco, granulação húmida e seca, moagem, crivação, formação de 24 comprimidos, revestimento, e similares, assim como uma descrição de técnicas alternativas para preparar produtos farmacológicos, veja-se A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20a ed., 2000); Η. A. Lieberman et al. (ed.), Pharmaceutical dosage forms: Tablets, Vol. 1-3 (2a ed., 1990); e D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997). A composição farmacêutica é ingerida inteira e começa a intumescer ou expandir quando ela contacta o fluido gástrico (água) no estômago do paciente. A forma farmacêutica pode ter qualquer forma, e inclui comprimidos em forma de disco ou oval definidos por um par de superfícies convexas circulares ou elípticas ou planas que são conectadas por uma superfície lateral contínua, substancialmente plana; comprimidos na forma poligonal (por exemplo, triangular, quadrangular, pentagonal, hexagonal, etc.) que têm cantos e bordas arredondados e são definidos por um par de superfícies de lados múltiplos convexas ou planas (por exemplo, triângulos, quadriláteros, pentágonos, hexágonos, etc.) que são conectadas por superfícies laterais substancialmente planas; e comprimidos na forma cilíndrica que tem extremidades hemisféricas ou hemisferoidais e que tem secções transversais circulares ou elípticas. A forma farmacêutica QD pode ser retida no estômago por exclusão de tamanho, por dosagem com uma refeição, por dosagem antes da hora de dormir ou por alguma combinação destes mecanismos. Para retenção por meio de exclusão de tamanho em separado, a forma farmacêutica expande a um tamanho que impede que ela saia do estômago através do piloro. Visto que o diâmetro médio do piloro num adulto é de cerca de 13 mm, o tamanho da forma farmacêutica em seguida à expansão variaria de cerca de 13 mm a cerca de 20 mm ou maior, de cerca de 15 mm a cerca de 20 mm ou maior ou 25 de cerca de 17 mm a cerca de 20 mm ou maior. Aqui, o "tamanho" da forma farmacêutica corresponde à maior dimensão linear de uma secção transversal da forma farmacêutica que tem a menor área. Por exemplo, o tamanho de um comprimido na forma de disco corresponde ao seu diâmetro e o tamanho de um comprimido na forma cilíndrica corresponde ao diâmetro de sua secção transversal circular ou ao eixo longo de sua secção transversal elíptica.
Para obter dosagem QD, a forma farmacêutica é retida no estômago durante várias horas (por exemplo, tR > 3, 4, 5 ou 6 horas) e liberta pregabalina durante um período prolongado de tempo (por exemplo, t90 > 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 horas) . A forma farmacêutica é tipicamente retida no estômago do paciente durante um período de tempo que varia de cerca de 3 horas a cerca de 11 horas (3 ^ tR â 11), de cerca de 6 horas a cerca de 14 horas (6 < tR < 14) ou de cerca de 8 horas a cerca de 14 horas (8^ tR ^14) , e ela liberta pregabalina durante um período de tempo que varia de cerca de 12 horas a cerca de 16 horas (12 < t90 116) , de cerca de 12 horas a cerca de 18 horas (12 < t 90 5 18), de cerca de 12 horas a cerca de 20 horas (12 < t 90 o CM VI de cerca de 14 horas a cerca de 20 horas (14 < t 90 ^20) ou de cerca de 16 horas a cerca de 20 horas (16 < t 90 < 20) . Como descrito nas simulações : PK nos
Exemplos abaixo, formas farmacêuticas QD que libertam pregabalina durante um período de tempo que é cerca de 4 horas a cerca de 6 horas mais longo do que o tempo em que a forma farmacêutica é retida no estômago parece minimizar a variabilidade entre pacientes.
Porque o ato de comer retarda o esvaziamento gástrico e o sono diminui a motilidade GI, a forma farmacêutica pode ser administrada uma vez ao dia depois de uma refeição ou antes de hora de dormir (por exemplo, dentro de cerca de uma hora de sono). Para ter vantagem de ambos os efeitos e para prolongar ainda a libertação do fármaco, a forma 26 farmacêutica QD pode ser tomada depois da última refeição antes da hora de dormir (por exemplo, depois de uma refeição noturna) . Para formas farmacêuticas QD tomadas com uma refeição ou tomadas antes da hora de dormir ou tomadas com uma refeição e antes da hora de dormir, a forma farmacêutica pode ser retida no estômago com pouca ou nenhuma expansão de tamanho. Em tais casos, por exemplo, o tamanho da forma farmacêutica em seguida à expansão pode ser de cerca de 9 mm ou mais.
Durante qualquer período de 24 horas, a forma farmacêutica QD alcança uma Cmax no estado estacionário que é aproximadamente igual a ou menor do que a Cmax no estado estacionário de uma formulação de libertação imediata correspondente do API que é tomado duas ou três vezes ao dia. Do mesmo modo, a formulação QD alcança de maneira ideal uma CMIN no estado estacionário que é aproximadamente igual a ou maior do que a CMin no estado estacionário da formulação de IR que é tomada duas ou três vezes ao dia. Uma formulação de IR contendo 300 mg de pregabalina, que é tomada duas vezes ao dia, exibe uma Cmax média no estado estacionário de cerca de 8, 9 pg/ml e uma Cmin média no estado estacionário de cerca de 2,8 pg/ml, e uma formulação de IR contendo 150 mg de pregabalina, que é tomada duas
vezes ao dia, exibe uma Cmax média no estado estacionário de cerca de 4,4 pg/ml e uma CMin média no estado estacionário de cerca de 1,4 pg/ml. Uma formulação QD contendo pregabalina de maneira ideal obteria uma Cmax média no estado estacionário de cerca de 9 yg/ml ou menos e uma CMin média no estado estacionário de cerca de 0,7 pg/ml ou mais. EXEMPLOS
Os exemplos seguintes são destinados a serem ilustrativos e não limitativos. A menos que de outro modo indicado, os seguintes procedimentos são usados para medir a libertação do fármaco (dissolução aquosa), intumescimento, rigidez, e estabilidade do produto 27 farmacológico como uma função do tempo.
DISSOLUÇÃO DO PRODUTO FARMACOLÓGICO A quantidade de API libertada de amostras de produto farmacológico imersas em meios de dissolução aquosos (HC1 a 0,06 N ou tampão de acetato a 0,5 M) a 37 °C é medida usando um Aparelho 2 USP (pás) ou Aparelho 3 (cilindro alternado) , que são operados a 50 rpm ou 5 dpm, respetivamente. As amostras dos meios de dissolução (1 ml) tipicamente são tomadas durante 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, e 24 horas e são analisadas usando HPLC sob as condições seguintes: coluna: Zorbax SB-CN, 150 mm x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5 pm; temperatura da coluna: 23 °C; comprimento de onda do detetor: 210 nm; taxa de fluxo de 1 ml/min; volume de injeção: 25 pL; composição da fase móvel: ácido sulfónico/hexano a 0,05 M e 2 ml de Et3N; pH ajustado para 3,1 com ácido ortofosfórico: ACN (880:130); tempo de execução: 8 min.
INTUMESCIMENTO DO PRODUTO FARMACOLÓGICO 0 aumento no tamanho do produto farmacológico como uma função do tempo em seguida à imersão em meios de dissolução aq de HC1 a 0,06 N é realizado usando um Aparelho 2 USP (pás) . As amostras do produto farmacológico são retiradas periodicamente dos meios de dissolução e suas dimensões medidas usando calibradores.
RIGIDEZ DO PRODUTO FARMACOLÓGICO
As amostras do produto farmacológico são colocadas num Aparelho 2 USP (pás) contendo meios de dissolução aq de HC1 a 0,06 N. As amostras do produto farmacológico são retiradas periodicamente e sua rigidez medida usando um analisador de textura (TA 132) com os ajustes seguintes: célula de carga de 5 kg; sonda esférica TA-8 1/4"; força de disparo de 0,5 g; velocidade de teste de 0,2 mm/s; taxa de aquisição de 10 pontos/s; distância de 10 mm.
ESTABILIDADE DO PRODUTO FARMACOLÓGICO O teste de estabilidade é realizado colocando-se 28 amostras do produto farmacológico em frascos HDPE abertos ou frascos HDPE selados por indução, que são armazenados a 40 °C e 75 % de humidade relativa. As amostras do produto farmacológico são puxadas durante vários intervalos de tempo — por exemplo, durante duas semanas para triagem inicial e durante 3 semanas, 6 semanas ou 3 meses para o teste subsequente — e analisadas quanto ao teor de pregabalina (%, p/p) e teor de lactama (%, peso de lactama/peso inicial de pregabalina) usando HPLC. EXEMPLOS 1 a 11
Os Quadros 2 e 3 mostram composições de lotes em escala laboratorial (25 g) contendo pregabalina e vários excipientes; os Quadros 4 e 5 mostram resultados de libertação do fármaco como uma função do tempo. Para cada uma das formulações, o produto farmacológico foi preparado combinando-se todos os componentes de comprimido exceto para estearato de magnésio num misturador TURBULA® durante cerca de 15 minutos. Estearato de magnésio foi passado através de um crivo padrão N° 20 e combinado com os conteúdos do misturador TURBULA® usando uma espátula. A combinação grossa resultante foi subsequentemente misturada no misturador TURBULA® durante um adicional de 4 minutos para obter uma combinação final. Cada uma das combinações finais foi compactada numa Prensa CARVER® usando uma força de compressão de 1360 kgf (3000 libras) (Exemplos 1 a 5) ou 907 kgf (2000 libras) (Exemplos 6 a 11) e um tempo de parada de 0,1 min, resultando em comprimidos com valores de dureza médios de cerca de 30 kp e pesos de comprimido nominais de 1 g e 1,125 g, respetivamente. Para algumas das formulações (Exemplos 1 a 5), pregabalina foi revestida com COMPRITOL® 888 por granulação de cisalhamento alto antes de combinar com os outros excipientes. EXEMPLOS 12 a 14 O Quadro 6 mostra composições de lotes em escala laboratorial (100 g) que contêm pregabalina e excipientes, 29 e o Quadro 7 mostra a libertação do fármaco como uma função do tempo. Para cada uma das composições, o produto farmacológico foi preparado combinando-se primeiro pregabalina com COMPRITOL® 888 numa extrusora-granuladora. Com a exceção de estearato de magnésio, os componentes do comprimido remanescentes foram combinados com os grânulos de pregabalina resultantes num misturador em V de 0,473 litro (1 pinta) durante cerca de 15 minutos. Estearato de magnésio foi passado através de um crivo padrão N° 20 e foi combinado com os conteúdos do misturador em V usando uma espátula. A combinação grossa resultante foi subsequentemente misturada no misturador em V durante um adicional de 4 minutos para obter uma combinação final. Cada uma das combinações finais foi comprimida usando uma prensa KORSCH® XL 400 simulada (isto é, Simulador de Compactação PRESSTER®) utilizando uma força de compressão média de cerca de 21 kN e tempo de parada médio de 12 ms. Os comprimidos exibiram uma dureza média de cerca de 20 kp e um peso de comprimido nominal de cerca de 1 g. EXEMPLOS 15 a 23 O Quadro 8 mostra composições de lotes em escala laboratorial que contêm pregabalina e excipientes; o Quadro 9 mostra a formação de lactama como uma função do tempo. Cada uma das formulações foi fabricada usando um processo similar àquele descrito acima nos Exemplos 12 a 14. EXEMPLOS 24 a 30 O Quadro 10 mostra composições de lotes em escala laboratorial (até 4 kg) que contêm pregabalina e excipientes; o Quadro 11 mostra a libertação do fármaco como uma função do tempo; os Quadros 12 e 13 mostram intumescimento do comprimido e mudanças na rigidez do comprimido em seguida à imersão numa solução aquosa; e o Quadro 14 mostra a formação de lactama como uma função do tempo. Produtos farmacológicos para algumas das composições (Exemplos 25 a 29) foram fabricados usando processos 30 similares àqueles descritos nos Exemplos 12 a 14. O produto farmacológico para o Exemplo 24 foi preparado combinando-se todos os componentes do comprimido exceto estearato de magnésio num misturador em V de 15, 14 litros (16 quartos) durante 15 minutos. Estearato de magnésio foi passado através de um crivo padrão N° 30 e foi combinado com os conteúdos do misturador em V usando uma espátula. A combinação grossa resultante foi subsequentemente misturada no misturador em V durante um adicional de 5 minutos para obter uma combinação final. A combinação final foi comprimida numa Betapress MANESTY® usando uma punção na forma de diamante (quadrilátero) (19,20 cm x 22,80 cm (0,6299" x 0,748"), 2,13 cm (0,0700") de profundidade do copo, 0,12 cm (0,0040") de altura e uma punção na forma de triângulo (20,31 cm x 21,05 cm (0,6665" x 0,6906"), 1,83 cm (0,0600") de profundidade do copo, 0,12 cm (0,0040") de altura. Para usinagem na forma de diamante, uma dureza do comprimido média de 8,6 kp foi obtida para 10 comprimidos num ajuste da força de pré-compressão de cerca de 2,1 kN e um ajuste de compressão principal mais baixo de cerca de 36 kN. Para usinagem na forma de triângulo, uma dureza do comprimido média de 9,0 kp foi obtida para 10 comprimidos num ajuste da força de pré-compressão de cerca de 2,2 kN e um ajuste de compressão principal mais baixo de cerca de 39,8 kN. A perda em peso no teste de friabilidade foi de 0,3 % para os comprimidos na forma de diamante e 0,2 % para os comprimidos na forma de triângulo, respetivamente.
Os comprimidos preparados usando a Betapress MANESTY® (Exemplo 24) exibiram dureza do comprimido substancialmente mais baixa do que aquela preparada nos exemplos anteriores. Como um resultado, o teor de estearato de magnésio da composição foi reduzido de 1 % a 0,5 % para melhorar a dureza do comprimido (Exemplo 30). O produto farmacológico foi preparado numa maneira similar ao Exemplo 24, exceto 31 que o tamanho da fração de foi reduzido de 4 kg a 2 kg e o tempo de combinação em seguida à adição de estearato de magnésio foi reduzido para 4 minutos. A combinação final foi comprimida na Betapress MANESTY® usando a usinagem em triângulo. Num ajuste da força de pré-compressão de 2,8 kN e ajuste da força de compressão principal mais baixa de 41,5 kN, os comprimidos tiveram uma dureza média (n = 10) de 15,2 kp e exibiram 0 % de perda em peso no teste de friabilidade. Quando o ajuste da força de pré-compressão e o ajuste da força de compressão principal mais baixa foram mudados para 3,1 kN e 33,2 kN, respetivamente, os comprimidos tiveram uma dureza média (n = 10) de 12,1 kp e exibiram uma perda em peso de 0,07 % no teste de inabilidade. EXEMPLO 31 O Quadro 15 mostra concentrações plasmáticas mínimas (CMin) e máximas (Cmax) no estado estacionário simuladas de pregabalina, assim como tempo para Cmax (tMAx) , para composições farmacêuticas QD que contêm 600 mg de pregabalina. As composições são retidas no estômago durante tR = 3, 5, 8 ou 10 horas e têm tempos de dissolução total de tioo = 6, 8, 10, 12 ou 16 horas. Para propósitos de comparação, o Quadro 15 também mostra parâmetros PK do estado estacionário para uma composição farmacêutica de IR contendo 300 mg de pregabalina que é dosada duas vezes ao dia.
As simulações PK são fundamentadas numa forma farmacêutica QD que tem um perfil de dissolução normalizado fornecido no Quadro 16. Além disso, a simulação PK mostrada no Quadro 15 assume que (1) a composição farmacêutica permanece no estômago o período de tempo especificado (tR) para cada simulação; (2) o tempo de absorção eficaz total (janela) é de 6 horas — a janela de absorção média para o intestino delgado e a fração de ascendente do cólon do tempo no estômago — mais tR; (3) a taxa de absorção na 32 fração de inferior do intestino delgado é similar à fração de superior; e (4) o efeito de tomar a composição farmacêutica com alimento, na hora de dormir ou com alimento e na hora de dormir, não tem efeito na taxa de absorção. 0 alimento mostrou retardar tMAx de formulações de IR, mas não parece afetar a extensão da absorção de fármaco. Dormir, entretanto, provavelmente diminuirá a taxa de absorção de fármaco de modo que as simulações podem subestimar o retardo em úmax·
Como observado acima, os resultados no Quadro 15 são fundamentados numa janela de absorção média associada a uma formulação de IR de 6 horas — perfis PK de pacientes individuais que recebem a dosagem QD podem diferir. De fato, simulações PK para uma forma de dosagem QD contendo 600 mg de pregabalina e exibindo um ti0o de 12 horas e um tR de 5 horas e em que tR varia de 3,4 horas a 7,7 horas sugerem que um ti00 (ou t90) aproximadamente de 4 a 6 horas mais longo do que tR reduz a variabilidade entre pacientes. EXEMPLO 32
Um estudo farmacocinético de dose única foi realizado para avaliar o desempenho da formulação QD do Exemplo 30. A forma farmacêutica QD foi fornecida (1) no estado de jejum, (2) a seguir de um desjejum de alto teor de gordura (tratamento matutino) , e (3) a seguir de um jantar de alto teor de gordura (tratamento vespertino) de acordo com diretrizes estabelecidas pela U.S. Food and Drug Administration. Veja-se, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry, Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (Dezembro de 2002) . Aqui, "alto teor de gordura" significa que aproximadamente 50 por cento do teor calórico total da refeição foi derivado de gordura. Os resultados farmacocinéticos destes três tratamentos foram comparados aos resultados obtidos para uma dose idêntica (300 mg) de 33 uma formulação de libertação imediata (cápsula) comprimida de pregabalina, lactose mono-hidratada, amido de milho, e talco.
Com base em valores de Cmax e t^Ax de pregabalina, a exposição de pico foi mais baixa e ocorreu mais tarde para todos os três tratamentos de formulação QD em relação à cápsula de IR, indicando uma taxa mais lenta de absorção da formulação QD. 0 Çmax médio para a formulação QD foi de cerca de 4 horas para o tratamento em jejum, mais do que duas vezes mais tarde do que o tf/ax médio de 1,5 hora para a cápsula de IR. Em seguida à administração de uma refeição com alto teor de gordura, t^ para a formulação QD aumentou para aproximadamente 10 horas (9,7 horas durante o tratamento matutino e 10,7 horas durante o tratamento vespertino). Com base na área média sob a curva de concentração plasmática-tempo do tempo zero ao tempo infinito, a exposição de pregabalina total para a formulação QD em jejum foi menor do que a metade daquela para a cápsula de IR. Entretanto, quando a formulação QD foi administrada a seguir de uma refeição com alto teor de gordura, exposições de pregabalina totais tanto para os tratamentos matutinos quanto vespertinos foram similares àquelas da cápsula de IR. A exposição total obtida quando a formulação QD foi administrada depois de uma refeição com alto teor de gordura foi bioequivalente à formulação de IR e deve obter um perfil aceitável para dosagem uma vez ao dia.
Deve ser observado que, como usados nesta memória descritiva e nas reivindicações anexas, artigos no singular tais como "um(a)", e "o (a)", podem referir-se a um objeto ou a uma pluralidade de objetos a menos que o contexto claramente indique de outro modo. Assim, por exemplo, referência a uma composição contendo "um composto" pode incluir um único composto ou dois ou mais compostos. 34 QUADRO 2. As composiçoes farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) — Exemplos 1 a 5
Componente 1 2 3 4 5 Pregabalina 30, 0 30, 0 30,0 30, 0 30,0 KOLLIDON® SR 31, 7 31, 7 31,7 41, 7 41,7 PLASDONE® XL 15, 0 15, 0 15, 0 15, 0 15, 0 GELCARIN® GP812 15, 0 5,0 GELCARIN® GP911 15, 0 VISCARIN® GP109 15,0 5, 0 COMPRITOL® 888 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 Estearato de magnésio 0,5 0,5 0, 5 0,5 0,5 Total 100,0 100,0 100, 0 100,0 100, 0 QUADRO 3. As composiçoes farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) — Exemplos 6 A 11 Componente 6 7 8 9 10 11 Pregabalina 26, 7 26, 7 26, 7 26, 7 26, 7 26, 7 KOLLIDON® SR 40, 0 40,0 30,0 30, 0 37,3 30,0 PLASDONE® XL 20,0 25, 0 20, 0 25, 0 25, 0 28,0 Coagulante POLYOX®WSR 12,3 7,3 22,3 17,3 10,0 14,3 Estearato de magnésio 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Total 100, 0 100, 0 100,0 100,0 100, 0 100,0 QUADRC Tempo ) 4. Libertação de função do tempo 1 2 pregabalina (% em (horas) — Exemplos 3 4 p/p) como > 1 a 5 5 uma O O 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,5 16,7 15, 0 10,8 51, 6 39, 0 O CM 35,5 31,4 26, 1 84,0 63,5 4,0 48,4 43,2 39, 1 96, 8 76, 6 6, 0 56, 8 52,1 48, 9 101, 0 85, 0 9, 0 66, 9 63,2 60,5 101,4 92,8 12, 0 75, 7 72, 9 6 9,6 101,4 98,0 Medições realizadas a 37 °C usando um aparelho 3 USP contendo HC1 aq a 0,06 N ♦ Cada um dos dados de libertação para os exemplos 1 a 3 é uma média de duas amostras; dados de libertação para os exemplos 4 e 5 sao para amostras únicas. 35 QUADRO 5. Libertação de pregabalina (% em p/p) como uma _função do tempo (horas) — Exemplos 6 a 11_
Tempo_6_7_8_9_10_11 0,0 0,51,02,0 4.06, 0 8.0 9, 0 12,0 16, 0 20,0 24,0 0,0 17.4 25.7 36, 0 50.5 70,1 83, 0 91.8 98.5 103,4 0,0 31.1 43,7 58.1 74, 8 92,3 101,4 107,2 109, 2 109, 2 0,0 13.2 27.2 40, 9 52, 6 6 6,9 78,7 0,0 15, 8 32, 6 47.4 59, 4 73, 6 84.5 0,0 16.4 35, 6 50, 9 62, 6 76, 0 85.5 0,0 20, 6 43, 1 59, 5 70.3 82, 0 90.3
Medições realizadas a 37 °C usando um aparelho 3 USP contendo tampão de acetato aq a 0,05 M (pH 4,5).
Cada um dos dados de libertação para os exemplos 8 a 11 é uma média de duas amostras; dados de libertação para os exemplos 6 e 7 são para amostras únicas._ QUADRO 6. As composições farmacêuticas contendo pregabalina (% em p/p) — Exemplos 12 a 14
Componente 12 13 14 Pregabalina 30, 0 30, 0 30, 0 KOLLIDON® SR 51,7 49, 7 46, 7 PLASDONE®XL 10, 0 12, 0 15, 0 COMPRITOL® 88 8 7,8 7,8 7,8 Estearato de magnésio 0,5 0,5 0,5 Total 100, 0 100, 0 100, 0 QUADRO 7 . Libertação de função do tempo pregabalina (% em (horas) — Exemplos p/p) como uma 12 a 14 Tempo 12 13 14 O O 0,0 0,0 0,0 0,5 42,2 34,7 47,0 O CM 67,5 58,2 88, 9 4,0 OO CM CO 75, 1 105, 2 6, 0 91,5 86,2 111, 9 9, 0 CD GO OO 96, 1 112, 9 O CM \—1 101,8 102,2 112, 9 36
Tempo 12_13_14_
Medições realizadas a 37 °C usando um aparelho 3 USP contendo HC1 aq a 0,06 N.
Cada um dos dados de libertação para os Exemplos 12 a 14 é uma média de duas amostras. QUADRO 8. Composições farmacêuticas em p/p) — Exemplos Componente 15 16 17 18 contendo 15 a 23 19 20 pregabalina (% 21 22 23 Pregabalina 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 KOLLIDON®SR 22,0 34,5 42,0 27,0 39,5 50,0 61,5 45, 0 29,5 PLASDONE®XL 20,0 17,5 10,0 20,0 15, 0 12,0 8,0 12,0 15, 0 Coagulante POL- 20,0 17,5 YOX®WSR CARBOPOL® 71G 5, 0 VISCARIN®GP109 15, 0 15, 0 NATROSOL® 250 17,5 17,5 COMPRITOL® 888 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 Estearato de 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 magnésio Total 100,0 100,0 100, 0 100, 0 100,0 100,0 100, 0 100, 0100,0 QUADRO 9. inicial de Formaçao de lactama ( pregabalina) %, peso de lactama/peso Exemplo Inicial Duas Semanas 15 0, 005 0,008 16 0,006 0,007 17 0, 011 0,012 18 0,009 0,011 19 0,015 0,033 20 0,099 0,010 21 0,016 0,011 22 0,012 0,018 23 0,010 0,014 Todas as amostras armazenadas em frascos abertos a 40 °C e 75 % de RH exceto para o exemplo 19, que foi armazenada num frasco fechado. QUADRO 10. Composiçoes farmacêuticas contendo (% em p/p) — Exemplos 24 a 30 pregabalina Componente 24 25 26 27 28 29 30 Pregabalina 26, 7 26, 7 26, 7 26, 7 26, 7 26, 7 26, 7 KOLLIDON® SR 22,3 22,3 19,3 9,3 25, 3 22,8 PLASDONE® XL 25, 0 25, 0 25, 0 25, 0 23, 5 25, 0 POLYOX® WSR N60K NF 20,0 20,0 37
Componente 24 25 26 27 28 29 30 Coagulante P0LY0X® WSR POLYOX® WSR 303 CARBOPOL® 71G 5, 0 10,0 10, 0 10, 0 23,5 51,7 5,0 HEC 250 HHX METHOCEL® K15M 15, 0 18,0 18,0 14,5 METHOCEL® E5 Manitol 10,0 6,1 Estearato de magnésio Total 1,0 100, 0 1. 0 100,0 1,0 100,0 1,0 100,0 1,0 100,0 1,0 100,0 0,5 100,0 QUADRO 11. Libertação de pregabalina (% em p/p) como uma função do tempo (horas) — Exemplos 24 a 30 Tempo 24 25 26 27 28 29 30 0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0, 0 1 18, 6 22,1 21,3 22,5 18,1 9,3 18,4 2 29, 5 31,7 31,0 32,8 27,3 16, 8 28, 6 4 43, 9 45,7 45, 0 47,3 41, 9 29,2 44,0 6 55, 6 55, 1 55,5 59, 7 54,2 39, 4 55, 8 8 64,5 52,2 9 70,7 69, 3 68, 6 73, 9 69, 1 10 73,2 56, 9 12 82,3 78,0 78,4 84,5 80,8 64,5 79, 6 16 92,8 88,2 88, 6 94,7 90,2 20 102,7 96,2 24 106, 8 99, 3 99, 0 103, 6 100,4 Medições realizadas a 37 °C usando um aparelho 2 USP contendo HC1 aq a 0,06 N. QUADRO 12. Dimensões do comprimido (L, H, W em mm) e volume (V em mm3) como uma função do tempo (horas) — Exemplos 24 e 30
Tempo L W 24 H V L W 30 H V 0 19, 19 10,93 7,80 1637,23 17, 10 17,70 6, 71 1014,86 2 21,06 12,06 11,42 2901,99 19, 80 20,14 10,42 2077,80 4 22,59 13, 54 12,55 3837,94 20,78 20,92 10,66 2318,58 6 22,80 13, 18 12,97 3896,89 21,43 21,34 11,59 2648,90 9 23, 93 13, 93 13, 84 4616,32 17, 10 17,70 6, 71 1014,86 38 QUADRO 13. Rigidez (g-mm) como uma função do tempo (horas) — Exemplos 24 e 30
Tempo 24 30 0 2 4446,84 4 3004,47 1902,92 6 1759,25 1131,43 9 1129,57 QUADRO 14. Pregabalina (% em p/p) e teor de lactama correspondente (% com base em peso de pregabalina) como uma função do tempo — Exemplos 25 a 30
Tempo 25 30 Inicial 0,00 0,01 3 semanas 0,03 0,02 6 semanas 0,01 0,03 3 meses 0,06 0,09 QUADRO 15. Parâmetros PK no estado estacionário simulados para formas farmacêuticas de IR e QD contendo pregabalina tR tioo Cmax Cmin1 f 2 Omax horas horas pg/ml pg/ml horas Forma Farmacêutica3 de IR - - 8,85 2, 80 0,75 Formas Farmacêuticas 4 de QD 3 6 9, 73 1,48 6, 0 3 8 00 > Oh Chi QD 1—1 00 > o 3 10 7, 67 1,57 9, 0 3 12 6,77 1,38 9, 0 3 16 5, 81 1, 18 9, 0 5 6 9, 73 00 1-1 6, 0 5 8 00 > Oh Chi QD 1-1 00 > o 5 10 7,89 1,79 o o \—1 5 12 6, 93 1,75 00 > o 5 16 5, 92 1-1 00 > 8 6 9, 73 00 1-1 6, 0 8 8 00 > Oh Chi QD 1-1 00 > o 8 10 7,89 1,79 o o \—1 8 12 Chi \—1 l> 00 Oh 1-1 o CM \—1 8 16 \—1 QD 1, 97 00 > 10 6 9, 73 00 1-1 6, 0 10 8 QD Γ" co Chi QD 1-1 00 > o 10 10 > 00 QD 1,79 o o \—1 39 tR tioo CMAX CMIN1 tMAX2 horas horas pg/ml yg/ml horas 10 12 7,12 1,98 12, 0 Formas Farmacêuticas4 de QD 10 16 6,34 2,45 00 1. CMIN ocorre dosagem (isto é. exatamente antes da administração em 12 e 24 horas pós-administração da próxima para formas farmacêuticas BID e QD, respetivamente). 2. Tempo em seguida à administração da última dosagem. 3. Formulação de IR contendo 300 mg de pregabalina, dosada duas vezes ao dia. 4. _Formulação QD contendo 600 mg de pregabalina._ QUADRO 16. Quantidade de pregabalina libertada da forma farmacêutica como uma função do tempo (normalizada)
Tempo/tioo % em p/p dissolvido O O 0 0,0658 21 0,132 32 0,263 47 0,526 68 0,789 85 1,0 100 40
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição US 5563175 A, R. B. Silverman [0002] [0033] WO 9910186 A [0004] WO 9959573 A, A. Aomatsu [0004] US 20050090550 A [0005] US 6046353 A, T. M. Grote [0033] US 5840956 A, T. M. Grote [0033] US 5637767 A, T. M. Grote [0033] US 5629447 A, B. K. Huckabee & D. M. Sobieray [0033] US 5616793 A, B. K. Huckabee & D. M. Sobieray [0033] US 6359169 B [0033] US 6028214 A [0033] US 5847151 A [0033] US 5710304 A [0033] US 5684189 A [0033] US 5608090 A [0033] US 5599973 A [0033] US 20030212290 Al, Burk [0033]
Literatura não relacionada com patentes referida na descrição • United States Pharmacopeia. 01 August 2005 [0026] • U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations, 01 March 2003 [0028] 41 S. M. BERGE et al. J. of Pharm. Sei., 1977, vol. 66, 1-19 [0035] STAHL ; WERMUTH. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use. 2002 [0035] • O. ALMARSSON ; M. J. ZAWOROTKO. Chem. Comm. , 2004, 1889-1896 [0037] • J. K. HALEBLIAN. J. Pharm. Sei., 1975, vol. 64 (8), 1269-88 [0037] • H. BUNDGAAR. Design of Prodrugs, 1985 [0039] • Remington: The Science and Practice of Pharmacy. 2000 [0059] • Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. 1990, vol. 1-3 [0059] • D. K. PARIKH ; C. K. PARIKH. Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. 1997, vol. 81 [0059] • U.S. Department of Health and Human Services, Food and
Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for Industry, Food-Effect
Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies,
December 2002 [0079]

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende um ingrediente farmacêutico ativo e excipientes, o ingrediente farmacêutico ativo compreende pregabalina, ou um complexo, sal, solvato ou hidrato farmaceuticamente aceitável do mesmo, e os excipientes compreendem um agente de formação de matriz e um agente de intumescimento, o agente de formação de matriz compreende acetato de polivinilo e polivinilpirrolidona, e o agente de intumescimento compreende polivinilpirrolidona reticulada, em que a composição farmacêutica é adaptada para dosagem oral uma vez ao dia.
2. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, em que a composição farmacêutica se expande a um tamanho de cerca de 9 mm ou maior ao contactar com água.
3. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma dessas reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica é retida no estômago de um indivíduo em seguida à dosagem oral durante cerca de 3 horas a cerca de 14 horas.
4. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente farmacêutico ativo é libertado durante um período de tempo que é de cerca de 4 horas a cerca de 6 horas mais longo do que o tempo no qual a composição farmacêutica é retida no estômago de um indivíduo em seguida à dosagem oral.
5. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente farmacêutico ativo é libertado durante um período de tempo 2 de cerca de 12 horas a cerca de 20 horas.
6. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o ingrediente farmacêutico ativo exibe uma Cmax no estado estacionário in vivo de cerca de 9 yg/ml ou menor, ou uma CMIN no estado estacionário in vivo de cerca de 0,7 pg/ml ou maior, ou uma Cmax no estado estacionário in vivo de cerca de 9 pg/ml ou menor e uma CMiN no estado estacionário in vivo de cerca de 0,7 pg/ml ou maior.
7. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o agente de intumescimento compreende ainda óxido de polietileno.
8. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a composição farmacêutica é bioequivalente a uma formulação de libertação imediata que compreende pregabalina, lactose monohidratada, amido de milho, e talco.
9. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, para o tratamento de uma condição ou distúrbio num indivíduo que é respondedor à pregabalina.
10. A composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, em que a condição ou distúrbio é selecionado a partir de epilepsia, dor, neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, condições fisiológicas associadas a estimulantes psicomotores, inflamação, dano gastrointestinal, alcoolismo, insónia, fibromialgia, ansiedade, depressão, mania, e distúrbio bipolar. 3
11. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, para utilização num método de tratamento de uma condição ou distúrbio num indivíduo que é respondedor à pregabalina, em que a composição farmacêutica é administrada oralmente uma vez ao dia.
12. A composição farmacêutica para utilização num método de acordo com a reivindicação 11, em que a condição ou distúrbio é selecionado a partir de epilepsia, dor, neuropatia diabética periférica, neuralgia pós-herpética, condições fisiológicas associadas a estimulantes psicomotores, inflamação, dano gastrointestinal, alcoolismo, insónia, fibromialgia, ansiedade, depressão, mania, e distúrbio bipolar.
PT68091545T 2005-11-02 2006-10-23 Composições farmacêuticas orais sólidas para dosagem uma vez ao dia contendo pregabalina, um agente de formação de matriz e um agente de intumescimento PT1945186E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73258905P 2005-11-02 2005-11-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1945186E true PT1945186E (pt) 2014-03-06

Family

ID=37965070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT68091545T PT1945186E (pt) 2005-11-02 2006-10-23 Composições farmacêuticas orais sólidas para dosagem uma vez ao dia contendo pregabalina, um agente de formação de matriz e um agente de intumescimento

Country Status (34)

Country Link
US (11) US20070269511A1 (pt)
EP (1) EP1945186B1 (pt)
JP (1) JP4334610B2 (pt)
KR (1) KR101012533B1 (pt)
CN (1) CN101330907B (pt)
AP (1) AP2008004465A0 (pt)
AR (1) AR058175A1 (pt)
AU (1) AU2006310217B2 (pt)
BR (1) BRPI0618211B8 (pt)
CA (1) CA2628200C (pt)
CR (1) CR9950A (pt)
DK (1) DK1945186T3 (pt)
DO (1) DOP2006000241A (pt)
EA (1) EA012377B1 (pt)
EC (1) ECSP088422A (pt)
ES (1) ES2449231T3 (pt)
GT (1) GT200600474A (pt)
HK (1) HK1126394A1 (pt)
IL (1) IL190827A (pt)
MA (1) MA30135B1 (pt)
ME (1) ME00482B (pt)
NL (1) NL2000281C2 (pt)
NO (1) NO20081816L (pt)
NZ (1) NZ567414A (pt)
PE (1) PE20070693A1 (pt)
PL (1) PL1945186T3 (pt)
PT (1) PT1945186E (pt)
RS (1) RS20080181A (pt)
SI (1) SI1945186T1 (pt)
TN (1) TNSN08194A1 (pt)
TW (1) TWI330080B (pt)
UY (1) UY29890A1 (pt)
WO (1) WO2007052125A2 (pt)
ZA (1) ZA200803115B (pt)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9710536A (pt) 1996-07-24 1999-08-17 Warner Lambert Co Isobutilgaba e seus derivados para o tratamento da dor
WO2009049642A1 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Pharmathen S.A. Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
AR071274A1 (es) * 2007-12-21 2010-06-09 Synthon Bv Derivados de pregabalina , composiciones farmaceuticas que los contienen y proceso de preparacion de los mismos
BRPI0915508B1 (pt) * 2008-07-09 2019-11-19 Melaleuca Inc complexo de polissacarídeos de mineral-aminoácido, processo para preparar o referido complexo, e composição compreendendo dois ou mais dos referidos compostos
WO2010143052A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Micro Labs Limited Novel pharmaceutical compositions containing pregabalin
WO2010150221A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin
KR101317592B1 (ko) * 2009-10-28 2013-10-15 씨제이제일제당 (주) 프레가발린, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 위체류형 서방성 제제
NZ601450A (en) * 2010-02-24 2014-09-26 Zoetis Llc Veterinary compositions
HU230031B1 (hu) * 2010-03-01 2015-05-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény
WO2011124953A2 (en) * 2010-04-07 2011-10-13 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
TR201005241A1 (tr) * 2010-05-25 2012-01-23 Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu.
EP2389934A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Controlled-Release Tablet Formulations of Pregabalin
EP2389933A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Controlled-Release Pregabalin Compositions
WO2011151708A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Rubicon Research Private Limited Gastroretentive dosage forms of gaba analogs
AR082189A1 (es) 2010-07-06 2012-11-21 Gruenenthal Gmbh Formas de dosificacion gastrorretentivas, procedimiento
EP2415460A1 (de) 2010-08-03 2012-02-08 ratiopharm GmbH Orale Darreichungsform von Pregabalin
WO2012035559A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Panacea Biotec Ltd Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin
WO2012072256A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Ucb Pharma Gmbh Once daily formulation of lacosamide
EA017542B1 (ru) * 2011-05-24 2013-01-30 Плива Кроэйша Лтд. Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин, капсула, ее содержащая, способ получения и применение
WO2013015578A1 (en) * 2011-07-26 2013-01-31 Yuhan Corporation Sustained release tablet comprising pregabalin through two-phase release-controlling system
CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
KR101438546B1 (ko) * 2011-08-26 2014-09-17 근화제약주식회사 프레가발린을 포함하는 서방성 제제
EP2809303A1 (en) * 2012-01-30 2014-12-10 Ranbaxy Laboratories Limited Pregabalin gr tablets
CA2863376A1 (en) 2012-01-30 2013-08-08 Ranbaxy Laboratories Limited Gastroretentive tablets
CN102743357A (zh) * 2012-06-26 2012-10-24 严轶东 一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其制备方法
IN2015DN04161A (pt) 2012-10-16 2015-10-16 Ranbaxy Lab Ltd
IN2014MU00198A (pt) * 2014-01-21 2015-08-28 Intas Pharmaceuticals Ltd
EP3099288A1 (en) 2014-01-28 2016-12-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Stabilized gastroretentive tablets of pregabalin
KR102221846B1 (ko) * 2014-04-07 2021-02-26 영진약품 주식회사 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
WO2016062182A1 (zh) * 2014-10-24 2016-04-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释制剂
CN104906064B (zh) * 2015-05-15 2017-12-22 中国药科大学 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法
US9747110B2 (en) * 2015-05-20 2017-08-29 Altera Corporation Pipelined cascaded digital signal processing structures and methods
WO2016187718A1 (en) * 2015-05-26 2016-12-01 Isa Odidi Controlled extended release pregabalin
CN104840443B (zh) * 2015-05-27 2018-04-27 齐鲁制药有限公司 含活性成分普瑞巴林的药物组合物
WO2017058869A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release compositions of 4-aminopyridine
EP3484456A4 (en) * 2016-07-17 2020-03-18 Mapi Pharma Limited RETARD PHARMACEUTICAL FORMS OF PREGABALIN
JP6919119B2 (ja) * 2017-01-23 2021-08-18 日新製薬株式会社 ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
JP2019142834A (ja) * 2017-07-31 2019-08-29 大原薬品工業株式会社 プレガバリン並びに好適な賦形剤を含有する固形製剤
WO2019146642A1 (ja) * 2018-01-24 2019-08-01 大原薬品工業株式会社 γ－アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法
US11938222B2 (en) 2018-06-13 2024-03-26 Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. Pregabalin sustained release composition and method for preparing the same
CN110585153A (zh) * 2018-06-13 2019-12-20 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
CN111053749B (zh) * 2018-10-16 2022-07-15 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
US20210251906A1 (en) * 2018-06-28 2021-08-19 Mylan Inc. Pregabalin extended-release formulations
CN109044981B (zh) * 2018-08-07 2021-02-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮型缓释片及其制备方法
EP3760190B1 (en) 2019-07-03 2023-05-24 Alvogen, Inc. Controlled-release tablets of pregabalin, method of making, and method of use thereof
CN110974798A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 江苏优仿医药科技有限公司 药物组合物、缓释片剂及其制备方法
JP2024510761A (ja) * 2021-03-17 2024-03-11 上海雲晟研新生物科技有限公司 ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用
CN113577036B (zh) * 2021-05-31 2023-04-04 石药集团欧意药业有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法
GB2624861A (en) * 2022-11-28 2024-06-05 Orbit Pharma Ltd Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin or pharmaceutically acceptable salts thereof

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE59145T1 (de) 1983-05-02 1991-01-15 Diamond Scient Co Photochemische entkeimungsbehandlung von vollem blut oder blutbestandteilen.
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5616793A (en) * 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US6271278B1 (en) 1997-05-13 2001-08-07 Purdue Research Foundation Hydrogel composites and superporous hydrogel composites having fast swelling, high mechanical strength, and superabsorbent properties
ES2234139T3 (es) 1997-08-11 2005-06-16 Alza Corporation Forma de dosificacion de un agente activo de liberacion prolongada adaptada para la retencion gastrica.
IN186245B (pt) * 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
SI1077692T1 (en) 1998-05-15 2004-10-31 Warner-Lambert Company Llc Amino acid stabilized gabapentin and pregabalin preparations and process for preparing the same
CN100337687C (zh) 1998-05-15 2007-09-19 沃尼尔·朗伯公司 含有γ－氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法
HU228815B1 (en) * 2000-01-27 2013-05-28 Warner Lambert Co Asymmetric synthesis of pregabalin
DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
PT1289364E (pt) 2000-06-16 2004-04-30 Teva Pharma Gabapentina estavel contendo mais do que 20 ppm de iao cloreto
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
HUP0301465A3 (en) 2000-06-23 2006-07-28 Teva Pharma Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
CA2356829A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-22 Warner-Lambert Company Method for treating asthma using pregabalin
US7056951B2 (en) 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
NZ545884A (en) * 2003-09-11 2010-01-29 Xenoport Inc Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
EP1677758A1 (en) 2003-10-31 2006-07-12 ALZA Corporation Compositions and dosage forms for enhanced absorption of 3-amino-n-butyl-phosphinic acid

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0618211A2 (pt) 2011-08-23
NO20081816L (no) 2008-05-08
WO2007052125A3 (en) 2007-09-07
US8945620B2 (en) 2015-02-03
IL190827A0 (en) 2008-12-29
CN101330907A (zh) 2008-12-24
BRPI0618211B1 (pt) 2020-11-17
US20150094371A1 (en) 2015-04-02
US20120232149A1 (en) 2012-09-13
US9144559B2 (en) 2015-09-29
EP1945186A2 (en) 2008-07-23
GT200600474A (es) 2007-06-08
ECSP088422A (es) 2008-05-30
HK1126394A1 (en) 2009-09-04
TNSN08194A1 (fr) 2009-10-30
PL1945186T3 (pl) 2014-05-30
BRPI0618211B8 (pt) 2021-05-25
NL2000281C2 (nl) 2007-08-07
TW200803831A (en) 2008-01-16
NL2000281A1 (nl) 2007-05-03
CA2628200A1 (en) 2007-05-10
UY29890A1 (es) 2007-05-31
RS20080181A (en) 2009-07-15
US20170348420A1 (en) 2017-12-07
EA200800931A1 (ru) 2008-10-30
AR058175A1 (es) 2008-01-23
US20120029081A1 (en) 2012-02-02
US20070269511A1 (en) 2007-11-22
JP4334610B2 (ja) 2009-09-30
ZA200803115B (en) 2009-09-30
TWI330080B (en) 2010-09-11
PE20070693A1 (es) 2007-08-11
US10022447B2 (en) 2018-07-17
SI1945186T1 (sl) 2014-03-31
AU2006310217B2 (en) 2012-08-16
KR20080059427A (ko) 2008-06-27
US20140163103A1 (en) 2014-06-12
CR9950A (es) 2008-05-28
US20130102675A1 (en) 2013-04-25
US20160250147A1 (en) 2016-09-01
IL190827A (en) 2012-08-30
KR101012533B1 (ko) 2011-02-07
EA012377B1 (ru) 2009-10-30
CN101330907B (zh) 2012-08-29
CA2628200C (en) 2011-01-25
ME00482B (me) 2011-10-10
NZ567414A (en) 2011-09-30
US20150352066A1 (en) 2015-12-10
DK1945186T3 (en) 2014-03-17
AU2006310217A1 (en) 2007-05-10
DOP2006000241A (es) 2007-05-31
WO2007052125A2 (en) 2007-05-10
US20170136125A1 (en) 2017-05-18
US20130303618A1 (en) 2013-11-14
EP1945186B1 (en) 2014-01-22
JP2009514847A (ja) 2009-04-09
MA30135B1 (fr) 2009-01-02
AP2008004465A0 (en) 2008-06-30
ES2449231T3 (es) 2014-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10022447B2 (en) Solid pharmaceutical compositions containing pregabalin
ES2743699T3 (es) Forma de dosificación oral de ketamina
JP4694298B2 (ja) マトリックス制御放出デバイス
WO2014133196A1 (en) Suspension for oral administration comprising amorphous tolvaptan
WO2004019901A2 (en) Sustained release pharmaceutical composition
KR20030023883A (ko) 퀴놀론 항생제의 서방형 제제 및 그의 제조 방법
CN111053749A (zh) 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
WO2004066981A1 (en) Oral controlled release pharmaceutical composition containing metaxalone as active agent
ES2321908T3 (es) Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph.
DE60319983T2 (de) Universelle Zusammensetzung zur kontrollierten Wirkstoffabgabe enthaltend Chitosan
JP6854162B2 (ja) 錠剤
BR112018017331A2 (pt) comprimido de camada tripla com liberação controlada, altamente dilatável, contendo pregabalina