EA012377B1 - Твёрдые пероральные фармацевтические композиции для введения один раз в сутки, содержащие прегабалин, матрицеобразующий агент и агент набухания - Google Patents
Твёрдые пероральные фармацевтические композиции для введения один раз в сутки, содержащие прегабалин, матрицеобразующий агент и агент набухания Download PDFInfo
- Publication number
- EA012377B1 EA012377B1 EA200800931A EA200800931A EA012377B1 EA 012377 B1 EA012377 B1 EA 012377B1 EA 200800931 A EA200800931 A EA 200800931A EA 200800931 A EA200800931 A EA 200800931A EA 012377 B1 EA012377 B1 EA 012377B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pregabalin
- composition according
- drug
- equilibrium
- Prior art date
Links
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 98
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 title claims abstract description 96
- 230000008961 swelling Effects 0.000 title claims abstract description 24
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 title abstract description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 72
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 71
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 39
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 abstract 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 52
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- -1 carboxymethyl ethyl Chemical group 0.000 description 18
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 10
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 10
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 9
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 7
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 7
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 7
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 7
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 6
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 6
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- WZYRMLAWNVOIEX-BGPJRJDNSA-N 3,6-anhydro-D-galactose Chemical group O=C[C@H](O)[C@H]1OC[C@@H](O)[C@@H]1O WZYRMLAWNVOIEX-BGPJRJDNSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 3
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 3
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 3
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-2-(hydroxymethyl)-6-[[(2r,3s,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-3-[(2s,3s,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O1 OMDQUFIYNPYJFM-XKDAHURESA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical group 0.000 description 2
- 238000004859 neutralization-reionization mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- DCQFFOLNJVGHLW-YIDFTEPTSA-N (1r,4r,5s,8s)-2,6-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,8-triol Chemical group O[C@@H]1[C@]2([H])OC[C@@]1([H])OC(O)[C@@H]2O DCQFFOLNJVGHLW-YIDFTEPTSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 3-(azaniumylmethyl)-5-methylhexanoate Chemical compound CC(C)CC(CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CC(C)CC1CNC(=O)C1 GUGXRXLTTHFKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013913 Ceratonia Nutrition 0.000 description 1
- 241001060815 Ceratonia Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 239000005714 Chitosan hydrochloride Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004181 Eucalyptus cladocalyx Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 240000001812 Hyssopus officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010650 Hyssopus officinalis Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282372 Panthera onca Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical group CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNPLZHBZUSCANM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZNPLZHBZUSCANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;terephthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FMTQGBMMIVVKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical group OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000009876 asymmetric hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical class [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920001727 cellulose butyrate Polymers 0.000 description 1
- WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N cellulose, acetate 1,2,4-benzenetricarboxylate Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.CC(=O)OCC1OC(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(COC(C)=O)O1.OC(=O)C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)OCC1C(OC2C(C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)C(COC(=O)C=3C(=CC(=CC=3)C(O)=O)C(O)=O)O2)OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)C(OC(=O)C=2C(=CC(=CC=2)C(O)=O)C(O)=O)O1 WZNRVWBKYDHTKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043431 ceratonia Drugs 0.000 description 1
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009506 drug dissolution testing Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N fructose group Chemical group OCC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BJHIKXHVCXFQLS-UYFOZJQFSA-N 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920013819 hydroxyethyl ethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010807 litter Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950004864 olamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000157 polyfructose Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
- A61K2039/541—Mucosal route
- A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Описана твердая фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин. Композиция содержит матрицеобразующий агент и агент набухания и подходит для перорального введения один раз в сутки. Типичные матрицеобразующие агенты включают смеси поливинилацетата и поливинилпирролидона, и типичные агенты набухания включают поперечно-сшитые полимеры поливинилпирролидона.
Description
Данное изобретение относится к твердым фармацевтическим композициям, содержащим прегабалин, которые подходят для перорального введения один раз в сутки (00).
Прегабалин, или (8)-(+)-3-аминометил-5-метилкапроновая кислота, связывается с альфа-2-дельта (α2δ) субъединицей кальциевого канала и относится к эндогенной ингибиторной нейротрансмиттерной γ-аминомасляной кислоте (ГАМК), которая вовлечена в регуляцию нейрональной активности головного мозга. Прегабалин проявляет противосудорожную активность, как обсуждается в патенте США № 5563175 (В.В. 811уеттап и др.), и полезен для лечения в числе прочих состояний эпилепсии, боли, физиологических состояний, ассоциированных с психомоторными стимуляторами, воспаления, повреждения желудочно-кишечного тракта, алкоголизма, бессонницы, фибромиалгии и различных психиатрических расстройств, включая тревогу, депрессию, манию и биполярное расстройство. В Соединенных Штатах прегабалин был одобрен для лечения диабетической периферической невропатии, постгерпетической невралгии и в качестве дополнительного лечения для отдельных приступов судорог у взрослых. Прегабалин доступен в виде препарата с немедленным высвобождением (ΙΒ, от англ. 1тте61а1е ге1еаке) в капсулах и вводится пациентам два или три раза в сутки (ВЮ или ТЮ).
Многие пациенты, получающие прегабалин или другие лекарства, которые вводятся два или более раз в сутки, возможно, получили бы пользу от введения один раз в сутки. Удобство Οϋ введения обычно улучшает соблюдение пациентом режима и схемы лечения, особенно это касается пожилых пациентов и пациентов, принимающих разные лекарства. Введение один раз в сутки также может сокращать или предотвращать потенциально нежелательные дозозависимые эффекты посредством уменьшения максимальных уровней в крови (СМАХ), а также может повышать эффективность лекарственного средства посредством повышения минимальных концентраций в плазме (Смю).
Однако введение прегабалина один раз в сутки представляет многочисленные проблемы. Традиционные композиции с продолжительным высвобождением (ЕВ от англ. ех!еп6е6 те1еаке) являются проблематичными для ОЭ введения, поскольку прегабалин неравномерно всасывается в желудочнокишечном (ЖК) тракте. Клинические исследования показывают, что прегабалин всасывается у людей в тонкой кишке и восходящей ободочной кишке, но плохо всасывается после печеночного изгиба ободочной кишки. Это означает, что среднее окно всасывания для прегабалина составляет в среднем около 6 ч или менее - любое высвобождение лекарственного средства из традиционной ЕВ лекарственной формы свыше 6 ч было бы, таким образом, бесполезным, поскольку лекарственная форма уже пройдет печеночный изгиб. Кроме того, прегабалин является γ-аминокислотой, которая при нормальных условиях хранения может подвергаться внутримолекулярной циклизации с образованием лактама, 4-изобутилпирролидин-2-она. См., например, \¥О 99/10186 и \УО 99/59573, оба А. Лотами. Хотя известно, что неактивные компоненты фармацевтической композиции могут влиять на образование лактама, трудно предсказать, какие эксципиенты могут приводить к нежелательному образованию лактама.
Краткое описание сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложена стабильная фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин, которая полезна для перорального введения один раз в сутки. При введении в виде твердой лекарственной формы, такой как таблетка, фармацевтическая композиция удерживается в желудке в течение более длительного периода времени, чем ΙΒ лекарственная форма. Пока фармацевтическая композиция удерживается в желудке, она непрерывно высвобождает прегабалин. В конце концов, фармацевтическая композиция выходит из желудка в тонкую кишку, где она может продолжить высвобождение прегабалина. Увеличение периода времени, в течение которого прегабалин высвобождается в желудке, эффективно расширяет окно всасывания, связанное с ΙΒ введением, допуская таким образом ОЭ введение. Кроме того, исследования стабильности говорят о том, что ни один из компонентов фармацевтической композиции не способствует нежелательному образованию лактама.
Согласно одному аспекту изобретения предложена фармацевтическая композиция, которая подходит для ОЭ введения и включает в себя активный фармацевтический ингредиент и эксципиенты. Активный фармацевтический ингредиент включает прегабалин или фармацевтически приемлемый комплекс, соль, сольват или гидрат прегабалина, а эксципиенты включают матрицеобразующий агент и агент набухания. Матрицеобразующий агент включает в себя поливинилацетат (РУ Ас) и поливинилпирролидон (РУР), а агент набухания включает в себя поперечно-сшитый поливинилпирролидон. Активный фармацевтический ингредиент типично составляет от примерно 5 до примерно 60 мас.% фармацевтической композиции, матрицеобразующий агент типично составляет от примерно 5 до примерно 45 мас.% фармацевтической композиции, и агент набухания типично составляет от примерно 5 до примерно 70 мас.% фармацевтической композиции.
Согласно еще одному аспекту изобретения предложена твердая лекарственная форма, такая как таблетка, которая адаптирована для перорального введения один раз в сутки. Твердая лекарственная форма включает фармацевтическую композицию, описанную выше. При контакте с водой, которая присутствует, например, в желудочном соке людей, лекарственная форма набухает или увеличивается до размеров примерно 9 мм или более.
- 1 012377
Согласно дополнительному аспекту изобретения предложен способ лечения состояния или расстройства у субъекта, чувствительного к прегабалину. Способ включает пероральное введение субъекту один раз в сутки фармацевтической композиции, описанной выше.
Согласно другому аспекту изобретения предложен способ лечения состояния или расстройства у субъекта, чувствительного к прегабалину, включающий пероральное введение субъекту фармацевтической композиции один раз в сутки. Фармацевтическая композиция содержит прегабалин и один или более чем один эксципиент. Композиция адаптирована для обеспечения субъекта в любой 24-часовой период единой равновесной максимальной концентрацией прегабалина 9 мкг/мл или менее и равновесной минимальной концентрацией прегабалина примерно 0,7 мкг/мл или более.
Подробное описание
Определения и сокращения.
Если не указано иное, в данном описании используют следующие определения.
Термины примерно, приблизительно и т.п. при использовании в отношении численной переменной обычно относятся к значению переменной и ко всем значениям переменной, которые находятся в пределах экспериментальной ошибки (например, в пределах 95% доверительного интервала для среднего значения) или в пределах ±10% указанного значения, независимо от того, какое из них больше.
Термин субъект относится к млекопитающему, включая человека.
Термин фармацевтически приемлемые вещества относится к тем веществам, которые в рамках тщательной медицинской оценки подходят для применения в контакте с тканями субъектов без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и тому подобного, соответствуют разумному соотношению между пользой и риском и эффективны для предполагаемого применения.
Термин проведение лечения обычно относится к реверсированию, облегчению, ингибированию развития или предупреждению расстройства или состояния у субъекта или к предупреждению одного или более симптомов такого расстройства или состояния у субъекта.
Термин лечение относится к действию по проведению лечения, как определено непосредственно выше.
Термины лекарственное средство, лекарственное вещество, активный фармацевтический ингредиент и т.п. относятся к соединению (например, прегабалину), которое может быть использовано для лечения субъекта, нуждающегося в лечении.
Термин терапевтически эффективное количество лекарственного средства относится к количеству лекарственного средства, которое может быть использовано для лечения субъекта, и находится обычно в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг/сутки для взрослого и часто находится в диапазоне от примерно 0,1 до примерно 50 мг/кг/сутки для взрослого. Для взрослого человека обычная суточная доза лекарственного средства находится в диапазоне от примерно 1 до примерно 1000 мг. Для прегабалина суточная доза для взрослого человека может находиться в диапазоне от примерно 50 до примерно 1800 мг и часто находится в диапазоне от примерно 50 до примерно 900 мг.
Термин инертные вещества относится к тем веществам, которые могут влиять на биодоступность лекарственного средства, но во всем остальном являются фармацевтически неактивными.
Термин эксципиент или адъювант относится к любому инертному веществу.
Термин фармацевтическая композиция относится к комбинации одного или более чем одного лекарственного средства и одного или более чем одного эксципиента.
Термины лекарственный препарат, фармацевтическая лекарственная форма, лекарственная форма, конечная лекарственная форма и т.п. относятся к фармацевтической композиции, которую вводят субъекту, нуждающемуся в лечении, и которая может обычно находиться в форме таблеток, капсул, саше, содержащих порошок или гранулы, жидких растворов или суспензий, пластырей и т. п.
Термин сольват описывает молекулярный комплекс, включающий лекарственное средство (например, прегабалин) и стехиометрическое или нестехиометрическое количество молекул одного или более чем одного фармацевтически приемлемого растворителя (например, этанола). Когда растворитель тесно связан с лекарственным средством, тогда полученный комплекс будет иметь хорошо определенную стехиометрию, которая не зависит от влажности. Однако когда растворитель будет слабо связан, как в сольватах с каналами и гигроскопичных соединениях, содержание растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях комплекс часто будет нестехиометрическим.
Термин гидрат описывает сольват, включающий лекарственное вещество и стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды.
Термин удерживается в желудке, при использовании в отношении фармацевтической композиции или лекарственной формы, означает, что по меньшей мере часть лекарственной формы остается в желудке субъекта после перорального введения в течение примерно 3 или более часов, что существенно дольше чем среднее время удерживания соответствующей ΙΒ лекарственной формы. Пока лекарственная форма удерживается в желудке, она непрерывно высвобождает лекарственное средство.
Термин высвобождение, высвобождающаяся и т.п. при использовании в отношении фармацевтической композиции или лекарственной формы относится к части лекарственного вещества, которая выходит из лекарственной формы после контакта с водной средой. Если не указано иное, то количество
- 2 012377 лекарственного средства, высвобождающегося из лекарственной формы, измеряют с помощью тестирования растворения в воде (37°С, начальное значение рН 6,8, при использовании аппарата 2), как описано в Фармакопее Соединенных Штатов, издание 28, переработанное и исправленное, глава 711, дополнение второе (1 августа 2005-31 декабря 2005). Результаты тестирования растворения представляют в виде % (мас./мас.), высвобожденного как функция времени или в виде времени высвобождения ΐΝ, где N представляет собой % (мас./мас.) высвобожденного или растворенного лекарственного средства. Для целей данного описания полное высвобождение лекарственного средства происходит, когда по меньшей мере 90% лекарственного средства высвобождается из лекарственной формы (т.е. при ΐ90).
Термин равновесная при использовании в отношении фармакокинетических (ФК) параметров, таких как минимальная (СМП4) и максимальная (СМАХ) концентрации лекарственного вещества в плазме крови субъекта, относится к приблизительно постоянным значениям РК параметров, которые являются следствием повторяющегося введения лекарственной формы при одинаковых интервалах дозирования. Для лекарственных форм, содержащих прегабалин, равновесные значения СМАХ и СМЮ обычно составляют от примерно 24 до 48 ч после первого введения.
Тестируемая лекарственная форма биоэквивалентна эталонной лекарственной форме, если оценка 90%-ного доверительного интервала для отношения среднего значения общего воздействия от лечения тестируемой лекарственной формой к среднему значению общего воздействия от лечения эталонной лекарственной формой лежит в диапазоне от 80 до 125%. В данном описании соотношение выражено в виде процентной доли (100% х тест/эталон), а 90%-ный доверительный интервал выражен в виде процентной доли эталонного среднего значения. Для исследований с использованием однократной дозы общее воздействие представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме в зависимости от времени от начала отсчета времени (время введения) до бесконечности; для равновесных исследований общее воздействие представляет собой площадь под кривой концентрация в плазме в зависимости от времени в течение интервала между приемами лекарственного средства. См. Министерство здравоохранения и социального обеспечения США, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, Центр по оценке и исследованию лекарственных средств, Сшбаисе £ог 1пби81гу, ВюауайаЬййу апб Вюес.|шуа1епсе §1иб1е8 £ог Ога11у АбтшШегеб Эгид РгобисЕ - Сепега1 СопЦбегабопк (Яеу. 1, Магсй 2003).
Плохорастворимые вещества представляют собой вещества, которые классифицируют как умеренно растворимые, слаборастворимые, очень слаборастворимые или практически нерастворимые, т.е. соединения, имеющие растворимость одной части воды к примерно 30-100 частям воды, примерно 100-1000 частей воды, примерно 1000-10000 частей воды или примерно 10000 или более частей воды, соответственно, когда измеряют при комнатной температуре и рН от 5 до 7. В табл. 1 приведены сокращения, используемые во всем описании.
- 3 012377
Таблица 1
Список сокращений
Сокращение | Описание |
ΑΤΝ | ацетонитрил |
ΑΡΙ | активный фармацевтический ингредиент |
ВОДН. | водный |
ΒΙϋ | два раза в сутки |
САР | фталат ацетата целлюлозы |
САТ | тримеллитат ацетата целлюлозы |
СЕС | карбоксиэтилпеллюлоза |
СМС | карбоксиметилцеллюлоза |
СМЕС | карбоксиметилэтилцеллюлоза |
Смах | максимальная концентрация ΑΡΙ в плазме субъекта |
Сит | минимальная концентрация ΑΡΙ в плазме субъекта |
άρηι | погружений в минуту |
ЕС | этилцеллюлоза |
ЕК | продолжительное высвобождение |
Ε13Ν | триэтиламин |
ГАМК | γ-аминомасляная кислота |
ЖК | желудочно-кишечный |
ΗϋΡΕ | полиэтилен высокой плотности |
НЕС | гидроксиэтилцеллюлоза |
НРС | гидроксипропилцеллюлоза |
НРСАР | фталат ацетата гидроксипропилцеллюлозы |
НРСА8 | сукцинат ацетата гидроксипропилцеллюлозы |
НРБС | жидкостная хроматография высокого давления |
НРМС | гидроксилропилметилцеллюлоза |
НРМС АР | фталат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы |
- 4 012377
НРМСА8 | сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы |
НРМСАТ | тримеллитат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы |
НРМСР | фталат гидроксипропилметилцеллюлозы |
ΙΚ | немедленное высвобождение |
кгс | килограмм-сила |
Ь, А, Η, V | длина, ширина, высота, объем |
МС | метилцеллюлоза |
Ме | метил |
Мп | среднечисленная молекулярная масса |
Μν | молекулярная масса, рассчитанная на основании характеристической вязкости |
Μχν | среднемассовая молекулярная масса |
η | число образцов |
РЕ | полиэтилен |
РЕО | полиэтиленгликоль |
РРО | полипропиленгликоль |
РК | фармакокинетический |
РУА | поливиниловый спирт |
РВАс | поливинилацетат |
РУР | поливинилпирролидон |
РУРР | поливинилполипирролидон |
РО | один раз в сутки |
КН | относительная влажность |
грШ | оборотов в минуту |
кт | комнатная температура, от примерно 20°С до 25°С |
с | секунды |
время удерживания лекарственной формы в желудке субъекта | |
Ιν | время высвобождения (растворения в воде) лекарственного средства из лекарственной формы, где N представляет собой % высвобожденного; N > 90 соответствует полному высвобождению |
(мах | время достижения Смах после введения |
ТЮ | три раза в сутки |
изр | Фармакопея Соединенных Штатов |
УА | винилацетат |
об./об. | объем/общий объем χ 100, % |
масс./об. | масса (г)/общий объем (мл) χ 100, % |
масс./масс. | масса (вес.)/общая масса (вес.) х 100, % |
Любая ссылка в этом описании на температурный диапазон, диапазон рН, массовый (весовой) диапазон, диапазон молекулярных масс, процентный диапазон и т.д., в которой прямо используется любое из слов диапазон или диапазоны, включает в себя указанные конечные точки и точки между этими конечными точками.
Как указано выше, пероральная фармацевтическая композиция содержит активный фармацевтический ингредиент (ΑΡΙ) и эксципиенты. Активный фармацевтический ингредиент включает в себя прегабалин или его фармацевтически приемлемый комплекс, соль, сольват или гидрат. ΑΡΙ обычно составляет от примерно 5 до примерно 60 мас.% фармацевтической композиции, что обычно будет соответствовать твердой лекарственной форме (например, таблетке), которая содержит от примерно 50 до примерно 600 мг прегабалина. Другие полезные активные фармацевтические ингредиенты могут включать, помимо прегабалина, ингредиенты, имеющие сходные период полувыведения (например, около 9 ч или менее) и характеристики всасывания в ЖК тракте.
- 5 012377
Прегабалин может быть получен с использованием известных способов. В некоторых из этих способов рацемическую смесь 3-аминометил-5-метилгексановой кислоты синтезируют и потом разделяют на В- и δ-энантиомеры. Такие способы описаны в патенте США № 5563175 КВ. 8буегтап др., патенте США № 6046353 Т.М. СгоБе и др., патенте США №. 5840956 Т.М. СгоБе и др., патенте США № 5637767 Т.М. СгоБе и др., патенте США № 5629447 В.К. НиекаЬее & Ό.Μ. 8оЬБегау, и патенте США № 5616793 В.К. НиекаЬее & Ό.Μ. 8оЬБегау. В каждом из этих способов рацемат подвергают взаимодействию с хиральной кислотой (разделяющий агент) с образованием пары диастереоизомерных солей, которые разделяют известными методами, такими как фракционированная кристаллизация и хроматография. В других способах прегабалин синтезируют непосредственно с использованием хирального вспомогательного вещества (4В,58)-4-метил-5-фенил-2-оксазолидинона. См., например, патент США №№ 6359169; 6028214; 5847151; 5710304; 5684189; 5608090 и 5599973, все 8Б1уегтап и др. В другом способе прегабалин получают с помощью ассиметрического гидрирования цианозамещенных олефинов с получением хирального циано-предшественника (8)-3-аминометил-5-метилгексановой кислоты, которую затем восстанавливают с получением прегабалина. См. заявку на патент США 2003/0212290 А1 Вигк и др.
В фармацевтической композиции можно использовать любую фармацевтически приемлемую форму прегабалина, включая его свободную форму (цвиттер-ион), и его фармацевтически приемлемые комплексы, соли, сольваты, гидраты и полиморфы. Соли включают в себя, без ограничения, соли присоединения кислот и соли присоединения оснований, включая полусоли. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот могут включать в себя нетоксичные соли, производные неорганических кислот, таких как соляная, азотная, фосфорная, серная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, фтористоводородная, фосфористая и т.п., а также нетоксичные соли, производные органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.д. Потенциально полезные соли включают в себя ацетат, аспартат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, безилат, бикарбонат, карбонат, бисульфат, сульфат, пиросульфат, бисульфит, сульфит, борат, камсилат, каприлат, цитрат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексофторфосфат, гибензат, гидрохлорид, хлорид, гидробромид, бромид, гидройодид, йодид, изетионат, изобутират, лактат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат, дигидрофосфат, гидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, фталат, пропионат, сахарат, себакат, стеарат, суберат, сукцинат, тартрат, тозилат, трифторацетат и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли оснований могут включать в себя нетоксичные соли, производные оснований, включая катионы металлов, такие как катион щелочного или щелочно-земельного металла, а также амины. Примеры потенциально полезных солей включают в себя, без ограничения, соли алюминия, аргинина, Ν/Ν'-дибензилэтилендиамина, кальция, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, диэтиламина, дициклогексиламина, этилендиамина, глицина, лизина, магния, Ν-метилглюкамина, оламина, калия, прокаина, натрия, трометамина, цинка и т.п. Для рассмотрения полезных солей присоединения кислот и оснований см. δ.Μ. Вегде еБ а1., 1. о! РЬагт. 8сБ., 66:1-19 (1977); см. также 8БаЬ1 апб АегтиБЬ, НапбЬоок о! РЬагтасеиББса1 8а1Б§: РгорегББек, 8е1есБюп, апб Ике (2002).
Фармацевтически приемлемые соли прегабалина могут быть получены путем взаимодействия его свободной (или цвиттер-ионной) формы с желаемой кислотой или основанием; посредством удаления кислото- или щелочно-лабильной защитной группы с подходящего предшественника прегабалина; посредством раскрытия кольца подходящего циклического (лактамного) предшественника при использовании желаемой кислоты или основания; или посредством превращения одной соли прегабалина в другую посредством взаимодействия с соответствующей кислотой или основанием или посредством контактирования с подходящей ионообменной колонкой. Все эти преобразования типично проводят в растворителе. Полученная соль может выпасть в осадок и может быть собрана фильтрацией или может быть извлечена посредством выпаривания растворителя. Степень ионизации полученной соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Прегабалин может существовать в несольватированной и сольватированной формах (включая гидраты) и в форме других многокомпонентных комплексов, в которых лекарственное средство и по меньшей мере один дополнительный компонент присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Многокомпонентные комплексы (кроме солей и сольватов) включают в себя клатраты (комплексы включения лекарственное средство-хозяин) и фармацевтические сокристаллы. Последние определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных компонентов, которые связаны друг с другом посредством нековалентных взаимодействий. Сокристаллы могут быть получены посредством кристаллизации из расплава, посредством перекристаллизации из растворителей или посредством физического растирания компонентов друг с другом. См., например, О. А1таг8§оп & М.Б. 2а\уого1ко. СЬет. Сотт. 1889-1896 (2004). Для общего обзора многокомпонентных комплексов см. Б.К. НаБеЫБап, Б. РЬагт. 8сБ. 64(8): 1269-88 (1975).
Полезные формы прегабалина включают в себя все его полиморфы и кристаллические формы, соответствующий В-энантиомер прегабалина и различные смеси прегабалина и В-энантиомера, включая
- 6 012377 рацемическую смесь прегабалина и В-энантиомера.
Кроме того, в фармацевтической композиции могут быть использованы пролекарства прегабалина. Такие пролекарства могут быть получены путем замещения соответствующих функциональных групп прегабалина функциональными группировками, известными как прогруппировки, как описано, например, в Н. Випбдааг, οί Ргобгидк (1985). Таким образом, примеры пролекарств будут включать в себя производные прегабалина, в которых сложноэфирная группа замещает карбоксикислотную группу, или амидная группа замещает аминогруппу.
Полезные формы прегабалина могут также включать в себя фармацевтически приемлемые, меченые изотопами соединения, в которых один или более чем один атом замещен атомами, имеющими такой же атомный номер, но атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или массового числа, которое преобладает в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в прегабалин, включают в себя изотопы водорода (2Н и 3Н), углерода (11С, 13С и 14С) и азота (13Ν и 15Ν). Меченые изотопами формы прегабалина обычно могут быть получены с помощью методов, известных специалистам в данной области техники.
В дополнение к АР1, фармацевтическая композиция содержит различные эксципиенты, включая матрицеобразующий агент и агент набухания. Для пероральных твердых лекарственных форм (например, таблеток) матрицеобразующий агент придает структурную целостность и помогает контролировать или замедлять скорость высвобождения лекарственного средства наряду с другими функциями. Матрицеобразующий агент может составлять от примерно 5 до примерно 45 мас.% фармацевтической композиции и часто составляет от примерно 20 до примерно 35 мас.% фармацевтической композиции.
Полезные матрицеобразующие агенты включают в себя физические смеси поливинилацетата (РУАс) и поливинилпирролидона (РУР). Поливинилпирролидон (РУР), который также известен как повидон или повидонум, представляет собой гомополимер 1-винилпирролидин-2-она, типично имеющий молекулярную массу (Мт) от примерно 1х103 до примерно 1х107, от примерно 2,5х103 до примерно 3х106 или от примерно 1х104 до примерно 1х105. Поливинилпирролидон поставляется ВА8Е под торговым наименованием ΚΘΤΤΙΌΘΝ® и 18Р под торговым наименованием Р^А8^ΟNΕ®. Поливинилацетат (РУАс) представляет собой гомополимер винилацетата, типично имеющий молекулярную массу (Мт) от примерно 1 х 105 до примерно 1х106. На основании общей массы РУАс и РУР матрицеобразующий агент может содержать от примерно 0 до примерно 90 мас.% РУАс, от примерно 20 до примерно 90 мас.% РУАс, от примерно 40 до примерно 90 мас.% РУАс, от примерно 60 до примерно 90 мас.% РУАс, от примерно 70 до примерно 90 мас.% РУАс или от примерно 80 до примерно 90 мас.% РУАс. Во многих случаях матрицеобразующий агент включает от примерно 70 до примерно 85 мас. % РУАс на основании общей массы РУАс и РУР. Полезный матрицеобразующий агент поставляется ВА8Е под торговым наименованием ΚΘΤΤΙΌΘΝ® 8В, который номинально представляет собой 80/19 (мас./мас.) смесь РУАс и РУР соответственно.
Фармацевтическая композиция содержит другие эксципиенты, включая агент набухания. Как следует из его названия, агент набухания абсорбирует воду из желудочного сока, что вызывает набухание твердой лекарственной формы и может также влиять на скорость высвобождения лекарственного средства, например, путем создания каналов или путем образования гидроколлоида. Агенты набухания могут быть растворимыми или не растворимыми в воде. Агент набухания может составлять от примерно 5 до примерно 70 мас.% фармацевтической композиции, от примерно 10 до примерно 70 мас.% фармацевтической композиции или от примерно 15 до примерно 70 мас.% фармацевтической композиции. Во многих случаях агент набухания может составлять от примерно 10 до примерно 55 мас.% фармацевтической композиции, от примерно 20 до примерно 55 мас.% фармацевтической композиции или от примерно 30 до примерно 55 мас.% фармацевтической композиции.
Полезные агенты набухания включают в себя поперечно-сшитые гомополимеры 1винилпирролидин-2-она, которые известны как кросповидон, кросповидонум, поперечно-сшитый повидон и поливинилполипирролидон (РУРР). Кросповидоны, которые не растворимы в воде, поставляются ВА8Р под торговыми наименованиями ΚΘΤΠΌΟΝ® СТ и ΚΘΤΠΌΟΝ® СТ-10 и 18Р под торговыми наименованиями РОЕУРЕА8ООНЕ® ХТ и РОЕУРЕА8ООНЕ® ХТ-10.
Помимо кросповидонов агент набухания может включать в себя полиэтиленоксид (РЕО), который также известен как полиоксиран и полиоксиэтилен. Полиэтиленоксиды представляют собой гомополимеры этиленоксида, типично имеющие молекулярную массу (Мт) от примерно 1 х 105 до примерно 1 х 107 или от примерно 1х 106 до примерно 1х 107. Полиэтиленоксиды разных марок на основании молекулярной массы имеются и поставляются Ишоп СагЫбе под торговым наименованием РОТУОХ®. При использовании совместно с кросповидоном РЕО типично составляет от примерно 5 до примерно 35% или от примерно 10 до примерно 25 мас.% фармацевтической композиции, а кросповидон типично составляет от примерно 10 до примерно 35% или от примерно 20 до примерно 30 мас.% фармацевтической композиции.
Кроме матрицеобразующего агента и агента набухания фармацевтическая композиция может возможно содержать желатинирующий агент, который модифицирует (например, продлевает) свойства вы- 7 012377 свобождения лекарственного средства из лекарственной формы. Желатинирующие агенты, которые также известны как гидроколлоиды, включают в себя синтетические и природные полимеры, которые обычно плохо растворимы (например, от слаборастворимых до труднорастворимых) в воде. Под воздействием воды желатинирующий агент образует вязкую смесь (т.е. с вязкостью, большей чем у воды), которая замедляет диффузию лекарственного средства из лекарственной формы, продлевая, таким образом, время высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы. Желатинирующий агент типично составляет от примерно 0 до примерно 25%, от примерно 5 до примерно 25% или от примерно 5 до примерно 20 мас.% фармацевтической композиции. Полезные желатинирующие агенты включают в себя карбомеры, полисахариды или и то, и другое.
Карбомеры представляют собой полимеры акриловой кислоты, которые поперечно сшиты аллилсахарозой или аллиловыми эфирами пентаэритритола, и известны под разными названиями как карбоксиполиметилен, полиакриловая кислота и карбоксивинилполимеры. Карбомеры имеют от примерно 56 до примерно 68% карбоксильных группировок по сухой массе и имеют среднечисленные молекулярные массы от примерно 1х 105 до примерно 1х1010 или от примерно 7х105 до примерно 4х109. Карбомеры поставляются ΚΙΤΑ под торговым наименованием ЛСКПАМЕК.® и Νονθοη под торговыми наименованиями СЛКВОРОЬ® и ΡЕМυ^ЕN®.
Типичные полисахариды включают в себя ксантановую камедь, инулин, гуаровую камедь, хитозан, камедь рожкового дерева и каррагинан либо отдельно, либо в комбинации. Ксантановая камедь, которая также известна как камедь кукурузного сахара, является полисахаридом, имеющим молекулярную массу (Мте) примерно 2х106. Полимер состоит из первичной цепи остатков β-Ό-глюкозы, связанных посредством (1^4) гликозидных связей, а также боковых трисахаридных цепей, которые присоединены к чередующимся остаткам глюкопиранозы. Каждая из боковых цепей состоит из остатка β-Ό-глюкуроновой кислоты, который связан с остатком β-Ό-маннозы и остатком α-Ό-маннозы посредством (1^4) и (1^-2) гликозидных связей соответственно. Остаток α-Ό-маннозы связан с первичной цепью посредством (1^3) гликозидной связи, а большинство терминальных остатков β-Ό-маннозы связаны с остатками пирувата. Ксантановую камедь типично получают в виде натриевой, калиевой или кальциевой соли, и разные марки, имеющие разные размеры частиц, поставляются СР Ке1со под торговыми наименованиями КЕЬТКОЬ® и ΧΆΝΤυΚΛΌ®, Ρΐιοάία под торговым наименованием ΚΗΟΌΙΟΕΌ® и Κ.Τ. УапбетЫИ Сотрапу, 1пс. под торговым наименованием νΑΝΖΑΝ®.
Инулин, который также известен как олигофруктоза и полифруктоза, представляет собой класс природных полисахаридов, состоящих из линейной цепи остатков β-Ό-фруктозы, связанных посредством (2^1) гликозидных связей, которая обычно заканчивается молекулой глюкозы. Число остатков Όфруктозы может варьировать от 2 до примерно 140, но типично варьирует от примерно 25 до примерно 30. Инулины поставляются §еп8И8 Оретайопз СV под торговым наименованием ΕΚυΤΑΡΊΤ®.
Гуаровая камедь, которая также известна как гуаровый галактоманнан, гуаровая мука и ягуаровая смола, представляет собой гидроколлоидный полисахарид, имеющий молекулярную массу (Мте) примерно 2х105. Гуаровая камедь состоит из линейной цепи остатков β-Ό-маннозы, связанных посредством (1^4) гликозидных связей и имеющих боковые моносахаридные цепи, состоящие из остатков α-Όгалактозы, связанных с остатками глюкопиранозы посредством (1^6) гликозидных связей. Отношение остатков β-Ό-маннозы к остаткам α-Ό-галактозы обычно варьирует от примерно 1:1,4 до примерно 1:2, а среднечисленная молекулярная масса типично составляет примерно 2х105. Гуаровую камедь получают из природных источников, но синтетические производные также доступны, включая ацетат гуара, фталат гуара, фталат ацетата гуара, окисленную гуаровую камедь и гуара карбоксиметил натрия. Гуаровая камедь с разным размером частиц поставляется Лс.|иа1оп под торговым наименованием СΑ^·ΑСΤΑ8Ο^® и Όαπίδοο под торговыми наименованиями МЕУРКО® Оиат и МЕУРКОООК.
Хитозан известен под различными названиями, включая гидрохлорид хитозана, гидрохлорид хитозония, деацетилированный хитин, деацетилхитин, поли-Р-(1,4)-2-амино-2-дезокси-О-глюкоза, 2-амино-2дезокси-(1,4)-β-^-глюкопиранан, β-1,4-поли-^-глюкозамин, поли-О-глюкозамин и поли-(1,4-β-^глюкопиранозамин). Хитозан представляет собой класс труднорастворимых в воде полисахаридов, состоящих из сополимеров β-Ό-глюкозамина и N-ацетил-β-^-глюкозамина, которые получают посредством деацетилирования и деполимеризации хитина. Степень деацетилирования и деполимеризации варьирует в зависимости от производителя, но типичными являются деацетилирование на примерно 80% или более и среднечисленные молекулярные массы от примерно 1 х 104 до примерно 1х106.
Камедь рожкового дерева представляет собой природный полисахарид, который также известен как камедь бобов рожкового дерева, мука рожкового дерева, камедь из плодов цератонии, чеширская камедь, камедь плодов рожкового дерева и Иоаннов хлеб. Подобно гуаровой камеди камедь рожкового дерева представляет собой галактоманнан. Она состоит из первичной цепи остатков Ρ-Ό-маннозы, связанных посредством (1^4) гликозидных связей, и включает в себя боковые цепи, состоящие из единичных остатков β-Ό-галактозы, которые связаны с каждым четвертым или пятым остатком Ό-маннопиранозы посредством (1^6) гликозидных связей. Молекулярная масса (Мте) камеди рожкового дерева может коле- 8 012377 баться в пределах от примерно 5х104 до примерно 3х106. Камедь рожкового дерева с разными размерами частиц поставляется Эагщсо под торговыми наименованиями ΟΚΙΝΏδΤΕΌ® ЬВС и ΜΕΥΡΚΌ® ЬВС.
Каррагинан, который также известен как экстракт хондруса и экстракт ирландского мха, представляет собой гидроколлоидный полисахарид, состоящий в основном из сополимеров калиевых, натриевых, кальциевых, магниевых и аммонийных солей сульфоэфиров Ό-галактозы и 3,6-ангидро-О-галактозы. Остатки пиранозы связаны посредством чередующихся α(1—3) и β(1 —>4) гликозидных связей. Существует по меньшей мере три типа каррагинана, известных как λ-каррагинан, ι-каррагинан и к-каррагинан, которые отличаются количеством остатков сульфоэфира и 3,6-ангидрогалактопиранозы. λ-Каррагинан представляет собой негелеобразующий полимер, который содержит примерно 35 мас.% сульфоэфирных групп и не содержит остатков 3,6-ангидрогалактозы; ι-каррагинан представляет собой гелеобразующий полимер, который содержит примерно 32 мас.% сульфоэфирных групп и примерно 30% остатков 3,6ангидрогалактозы; и к-каррагинан представляет собой сравнительно более прочный (т.е. неэластичный, хрупкий или плотный) гелеобразующий полимер, который содержит примерно 25 мас.% сульфоэфирных остатков и примерно 34% остатков 3,6-ангидрогалактозы. Каррагинан представлен в нескольких марках на основе типа гелеобразования, растворимости в воде и вязкости при смешивании с водой и может быть приобретен у ЕМС Со грога! ίο η под торговыми наименованиями СЕЕСЛРШ®. νΐδΕΆΡΙΝ® и 8ΕΆ8ΡΕΝ®.
Другие полезные полисахариды включают в себя производные целлюлозы, которые демонстрируют растворимость в воде свыше по меньшей мере одной порции в диапазоне рН от 1 до 8 включительно. Полезные полимеры, таким образом, включают ионизирующиеся и неионизирующиеся целлюлозные полимеры, включая те, которые имеют эфирные или сложноэфирные или и эфирные, и сложноэфирные заместители и их сополимеры, включая так называемые энтеральные и неэнтеральные полимеры.
Типичные ионные целлюлозные полимеры включают в себя карбоксиметилцеллюлозу (СМС) и ее натриевую или кальциевую соль; карбоксиэтилцеллюлозу (СЕС); карбоксиметилэтилцеллюлозу (СМЕС); фталат ацетата гидроксиэтилметилцеллюлозы; сукцинат ацетата гидроксиэтилметилцеллюлозы; фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР); сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы; фталат ацетата гидроксипропилцеллюлозы (НРСАР); сукцинат ацетата гидроксипропилцеллюлозы (НРСА8); фталат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСАР); сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСА8); тримеллитат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСАТ); фталат бутирата гидроксипропилцеллюлозы; карбоксиметилэтилцеллюлозу и ее натриевую соль; фталат ацетата целлюлозы (САР); фталат ацетата метилцеллюлозы; тримеллитат ацетата целлюлозы (САТ); терефталат ацетата целлюлозы; изофталат ацетата целлюлозы; фталат пропионата целлюлозы; тримеллитат пропионата целлюлозы; тримеллитат бутирата целлюлозы и их смеси. Ионные целлюлозные полимеры доступны от многих торговых поставщиков. Например, натрий-СМС можно приобрести у Негси1е§ под торговыми наименованиями ΑρυΑΕΘΝ® и ΒΕΟΝΑ8Ε® различных марок, в зависимости от размера частиц и степени (например, от примерно 0,7 до примерно 1,2) замещения карбоксиметильных групп в ангидроглюкозных звеньях.
Типичные неионные целлюлозные полимеры включают в себя метилцеллюлозу (МС); этилцеллюлозу (ЕС); гидроксиэтилцеллюлозу (НЕС); гидроксипропилцеллюлозу (НРС); гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС); ацетат гидроксипропилметилцеллюлозы; гидроксиэтилметилцеллюлозу; ацетат гидроксиэтилцеллюлозы; гидроксиэтилэтилцеллюлозу и их смеси. Неионные целлюлозные полимеры доступны от многих торговых поставщиков. Например, МС можно приобрести у Όο\ν Сйеш1са1 Сошраиу под торговым наименованием ΜΕΤΗΟΕΕΕ® А, она имеет от примерно 27,5 до примерно 31,5% метоксигрупп на ангидроглюкозное звено в зависимости от массы; НРС можно приобрести у Негси1е§ под торговым наименованием ΚΕΠΤΈΕ® различных марок (например ΕΕ, ΕΧΕ, ЬЕ, ΙΕ, СЕ, МЕ, НЕ и НХЕ), которые имеют молекулярные массы, изменяющиеся в диапазоне от примерно 8х104 до примерно 1,2х106 (Мте); НЕС можно приобрести у Негси1е§ под торговым наименованием ΝΑΤΚΟ8ΟΕ® 250 различных марок (например Ь, С, М, Н, Н и ННХ), которые имеют молекулярные массы, изменяющиеся в диапазоне от примерно 9х104 до примерно 1,3х 106 (Му); НРМС можно приобрести у Негси1е§ под торговым наименованием ΒΕΝΕί,ΈΕ® различных марок (например, МР 843, МР 814, МР 824, МР 844 и МР 874) в зависимости от вязкости водного раствора и у ΌΟΑ С11е1шса1 Сотрапу под торговым наименованием ΜΕΤΗΟСΕ^® различных марок (например, Е, Е, 1, К и 310), которые имеют от примерно 18 до примерно 29% и от примерно 5 до примерно 27% метокси- и 2-гидроксипропоксигрупп на ангидроглюкозное звено в зависимости от массы соответственно.
Фармацевтическая композиция может возможно содержать одно или более чем одно смазывающее вещество, которое помогает на различных технологических стадиях, включая смешивание компонентов и таблетирование. Когда они присутствуют, смазывающие вещества типично составляют от примерно
0,5 до примерно 2 мас.% фармацевтической композиции. Типичные смазывающие вещества включают в себя тальк, стеариновую кислоту и ее металлические соли, включая стеарат кальция, стеарат магния и стеарат цинка; сложные эфиры стеариновой кислоты, включая полиоксиэтиленстеарат, глицерилмоно- 9 012377 стеарат, глицерилпальмитостеарат и т.п.; глицерилбегенат (например, СОМРШТОЬ®, который поставляется С;ШсГо55С 1пс.), лаурилсульфат натрия, гидрированное растительное масло, минеральное масло, полоксамеры (сополимеры этиленоксида и пропиленоксида), полиэтиленгликоль, хлорид натрия и их смеси.
Фармацевтическая композиция может содержать другие эксципиенты, такие как разбавители и наполнители, которые составляют от примерно 0 до примерно 30 мас.% композиции. Разбавители могут улучшать реологические свойства фармацевтической композиции во время смешивания компонентов и таблетирования и могут улучшать физические свойства таблеток, обеспечивая, например, повышенные предел прочности или твердость при сжатии, пониженную хрупкость и т. д. Типичные разбавители включают в себя моносахариды, дисахариды, многоатомные спирты и их смеси, такие как декстроза, моногидрат лактозы, высушенный распылением моногидрат лактозы, безводная лактоза, сахароза, маннит, высушенный распылением маннит, ксилит и сорбит. Другие полезные разбавители могут включать в себя микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, дигидрофосфат кальция, безводный дикальцийфосфат и их смеси.
Для приготовления лекарственного препарата компоненты фармацевтической композиции типично смешивают в сухом виде, используя, например, ν-образный смеситель. Полученную смесь затем прессуют на прессе с получением индивидуальных (стандартных) дозировок (таблеток). Для улучшения гомогенности продукта компоненты можно объединять и смешивать постадийно. Например, АР1 можно гранулировать с одним или более компонентами посредством, например, гранулирования в псевдоожиженном слое или экструзионного гранулирования, а затем смешивать с остальными компонентами. Аналогично, АР1 можно сначала смешать в сухом виде с одним или более матрицеобразующими агентами, тогда как другие эксципиенты, такие как агенты набухания, желатинирующие агенты, разбавители, смазывающие вещества и т.п. могут быть добавлены в смесь позднее за одну или более чем одну операцию смешивания. При необходимости, перед смешиванием один или более компонентов можно сортировать по размеру посредством просеивания, или размельчения, или и того, и другого. Для приготовления лекарственного препарата прессованные лекарственные формы могут быть подвергнуты дальнейшей обработке, такой как полировка, нанесение покрытия и т.п. Для рассмотрения сухого смешивания, влажного и сухого гранулирования, измельчения, просеивания, таблетирования, нанесения покрытия и т.п., а также описания альтернативных методик приготовления лекарственных препаратов см. А.К.. Се п па го (ей.), РетшдШп: ТНе 8с1епсе апй РгасОсе оГ РНагшасу (20111 ей., 2000); Н.А. ЫеЬегшап е1 а1. (ей.), РНагтасеиОса1 Эо^аде Рогшк: ТаЫеК Уо1. 1-3 (2й ей., 1990); апй Ό.Κ. РапкН & С.К. РапкН, НапйЬоок оГ РНагтасеиОса1 СгапикШоп ТесНпо1оду. Уо1. 57(1997).
Фармацевтическая композиция проглатывается целиком и начинает набухать или расширяться при контакте с желудочным соком (водой) в желудке субъекта. Лекарственная форма может иметь любую форму и включает в себя дисковидные или овальные таблетки, ограниченные парой округлых или эллиптических выпуклых или плоских поверхностей, которые соединены сплошной, по существу, плоской боковой поверхностью; многоугольные (например, треугольные, четырехугольные, пятиугольные, шестиугольные и т.д.), которые имеют закругленные углы и края и ограничены парой выпуклых или плоских многогранных поверхностей (например, треугольников, четырехугольников, пятиугольников, шестиугольников и т.д.), которые соединены, по существу, плоскими боковыми поверхностями; и цилиндрические таблетки, имеющие полусферические или полусфероидальные края и имеющие округлые или эллиптические поперечные сечения.
РЭ лекарственная форма может удерживаться в желудке посредством эксклюзии по размеру, введения с пищей, введения перед сном или какой-либо комбинацией этих механизмов. Для удержания при помощи только эксклюзии по размеру лекарственная форма набухает до размера, который препятствует ее выходу из желудка через привратник. Поскольку средний диаметр привратника у взрослого человека составляет примерно 13 мм, размер лекарственной формы после увеличения должен изменяться в диапазоне от примерно 13 до примерно 20 мм или более, от примерно 15 до примерно 20 мм или более или от примерно 17 до примерно 20 мм или более. В данном описании термин размер лекарственной формы соответствует наибольшему линейному размеру поперечного сечения лекарственной формы, имеющего наименьшую площадь. Например, размер дисковидной таблетки соответствует ее диаметру, а размер цилиндрической таблетки соответствует диаметру ее кругового поперечного сечения или продольной оси ее эллиптического поперечного сечения.
Для достижения РЭ введения, лекарственная форма удерживается в желудке в течение нескольких часов (например, ^3, 4, 5 или 6 ч) и высвобождает прегабалин в течение длительного периода времени (например, ΐ90 >10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20 ч). Лекарственная форма обычно удерживается в желудке субъекта в течение периода времени, который варьирует в диапазоне от примерно 3 до примерно 11 ч (3<(к< 11), от примерно 6 до примерно 14 ч (6<1К<14) или от примерно 8 до примерно 14 ч (8+1^+14), и она высвобождает прегабалин в течение периода времени, который варьирует в диапазоне от примерно 12 до примерно 16 ч (12<ΐ90<16), от примерно 12 до примерно 18 ч (12<ΐ90< 18), от примерно 12 до примерно 20 ч (12<ΐ90<20), от примерно 14 до примерно 20 ч (14<ΐ90<20) или от примерно 16 до при
- 10 012377 мерно 20 ч (16<ΐ90<20). Как описано в РК имитационном моделировании в примерах ниже, оказывается, что Ρϋ лекарственные формы, которые высвобождают прегабалин в течение периода времени, который примерно на 4-6 ч больше, чем период времени, в течение которого лекарственная форма удерживается в желудке, сводят к минимуму вариабельность среди пациентов.
Поскольку прием пищи замедляет опорожнение желудка, а сон снижает моторику ЖК тракта, лекарственную форму можно вводить один раз в сутки после еды или перед сном (например, в пределах примерно одного часа перед сном). Чтобы использовать оба эффекта и дополнительно продлить высвобождение лекарственного средства, Ρϋ лекарственную форму можно принимать после последнего приема пищи перед сном (например, после ужина). Что касается ΡΌ лекарственных форм, принимаемых с пищей, или принимаемых перед сном, или принимаемых с пищей и перед сном, то лекарственная форма может удерживаться в желудке с небольшим увеличением или без увеличения размера. В таких случаях, например, размер лекарственной формы после набухания может составлять примерно 9 мм или более.
В течение любого 24-часового периода ΡΌ лекарственная форма достигает равновесной Смах, которая примерно равна или меньше чем равновесная Смах соответствующего лекарственного препарата с немедленным высвобождением ΑΡΙ, который принимают два или три раза в сутки. Аналогично, ΡΌ препарат идеально достигает равновесной СМ1М, которая примерно равна или больше чем равновесная СМ1М ΙΒ препарата, который принимают два или три раза в сутки. ΙΡ препарат, содержащий 300 мг прегабалина, который принимают два раза в сутки, демонстрирует среднюю равновесную Смах примерно 8,9 мкг/мл и среднюю равновесную СМЮ примерно 2,8 мкг/мл, а ΙΡ препарат, содержащий 150 мг прегабалина, который принимают два раза в сутки, демонстрирует среднюю равновесную Смах примерно 4,4 мкг/мл и среднюю равновесную СМ1Х примерно 1,4 мкг/мл. ΡΌ препарат, содержащий прегабалин, должен идеально достигать средней равновесной Смах примерно 9 мкг/мл или менее и средней равновесной СМ1Х примерно 0,7 мкг/мл или более.
Примеры
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, а не для ограничения изобретения. Если не указано иное, следующие методики используют для оценки высвобождения лекарственного средства (растворения в воде), набухания, твердости и стабильности лекарственного препарата в зависимости от времени.
Растворение лекарственного препарата.
Количество ΑΡΙ, высвобождаемого из образцов лекарственных препаратов, погруженных в водные среды для растворения (0,06н. НС1 или 0,5М ацетатный буфер) при 37°С, оценивают с помощью аппарата 2 согласно И8Р (лопастные мешалки) или аппарата 3 (поршневой цилиндр), которые функционируют при 50 грт или 5 брт соответственно. Образцы сред для растворения (1 мл) типично отбирают через 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 и 24 ч и анализируют с помощью НРЬС при следующих условиях: колонка: ΖοΛηχ 8В-СЫ, 150 ммх4,6 мм, размер частиц 5 мкм; температура колонки 23°С; длина волны детектора 210 нм; скорость потока 1 мл/мин; вводимый объем: 25 мкл; состав подвижной фазы: 0,05М сульфоновая кислота/гексан и 2 мл Εΐ3Ν; рН доводят до 3,1 с помошью смеси ортофосфорная кислота:Αί’Ν (880:130); время прохождения 8 мин.
Набухание лекарственного препарата.
Увеличение размера лекарственного препарата в зависимости от времени после погружения в 0,06н. НС1 водные среды для растворения осуществляют с помощью аппарата 2 согласно ϋδΡ (лопастные мешалки). Образцы лекарственного препарата периодически извлекают из сред для растворения и измеряют их размеры с помощью штангенциркуля.
Твердость лекарственного препарата.
Образцы лекарственного препарата помещают в аппарат 2 согласно И8Р (лопастные мешалки), содержащий 0,06н. НС1 водные среды для растворения. Образцы лекарственного препарата периодически извлекают и измеряют их твердость с помощью текстурного анализатора (ТА 132) со следующими параметрами установки: загрузочная ячейка 5 кг; наконечник с шариком ТА-8 1/4 (6,35 мм); усилие включения 0,5 г; скорость тестирования 0,2 мм/с; скорость обегания 10 точек/с; расстояние 10 мм.
Стабильность лекарственного препарата.
Тестирование стабильности проводят путем помещения образцов лекарственного препарата в открытые бутылки из НОРЕ или индукционно запаянные бутылки из НОРЕ, которые хранят при 40°С и относительной влажности 75%. Образцы лекарственного препарата извлекают через различные промежутки времени например через 2 недели для начального отбора и через 3 недели, 6 недель или 3 месяца для последующей проверки, и анализируют на содержание прегабалина (мас./мас.%) и содержание лактама (%, масса лактама/начальная масса прегабалина) с помощью НРЬС.
Примеры 1-11.
Табл. 2 и 3 показывают композиции из лабораторных партий (25 г), содержащие прегабалин и различные эксципиенты; табл. 4 и 5 показывают результаты высвобождения лекарственного средства в зависимости от времени. Для каждого из препаратов готовую лекарственную форму приготавливали посредством смешивания всех компонентов таблетки, за исключением стеарата магния, в смесителе ΤϋΒ
- 11 012377
ВиЬЛ® в течение примерно 15 мин. Стеарат магния просеивали через стандартное сито № 20 и объединяли с содержимым смесителя ТНКВиЬА® с помощью шпателя. Полученную грубую смесь затем перемешивали в смесителе ТНКВиЬА® в течение еще 4 мин с получением конечной смеси. Каждую из конечных смесей прессовали на прессе САКУЕВ® при использовании усилия прессования 3000 фунтов (13,34 кН) (примеры 1-5) или 2000 фунтов (8,9 кН) (примеры 6-11) и времени воздействия 0,1 мин, получая таблетки со средними значениями прочности примерно 30 килофунтов (133,4 кН) и номинальными массами таблеток 1 и 1,125 г соответственно. Что касается некоторых лекарственных препаратов (примеры 1-5), прегабалин покрывали СОМРВ1ТОБ® 888 посредством грануляции с большим усилием сдвига перед смешиванием с другими эксципиентами.
Примеры 12-14.
Табл. 6 показывает композиции из лабораторных партий (100 г), содержащие прегабалин и эксципиенты, а табл. 7 показывает высвобождение лекарственного средства в зависимости от времени. Для каждой из композиций лекарственный препарат приготавливали сначала путем объединения прегабалина с СОМРВ1ТОБ® 888 в экструдере-грануляторе. За исключением стеарата магния, остальные компоненты таблетки смешивали с полученными гранулами прегабалина в У-образном смесителе объемом 1 пинта (0,55 л) в течение примерно 15 мин. Стеарат магния просеивали через стандартное сито № 20 и объединяли с содержимым У-образного смесителя с помощью шпателя. Полученную грубую смесь затем перемешивали в У-образном смесителе в течение еще 4 мин с получением конечной смеси. Каждую из конечных смесей прессовали с помощью моделированного пресса КОВ8СН® ХЬ 400 (т.е. устройства, моделирующего прессование, РВЕ88ТЕВ®), используя среднее усилие прессования примерно 21 кН и среднее время воздействия 12 мс. Таблетки демонстрировали среднюю прочность примерно 20 килофунтов (89 кН) и номинальную массу таблетки примерно 1 г.
Примеры 15-23.
Табл. 8 показывает композиции из лабораторных партий, которые содержат прегабалин и эксципиенты; табл. 9 показывает образование лактама в зависимости от времени. Каждый из лекарственных препаратов получали при использовании процесса, сходного с процессом, описанным выше в примерах 1214.
Примеры 24-30.
Табл. 10 показывает композиции из лабораторных партий (вплоть до 4 кг), которые содержат прегабалин и эксципиенты; табл. 11 показывает высвобождение лекарственного средства в зависимости от времени; табл. 12-13 показывают набухание таблеток и изменения твердости таблеток после погружения в водный раствор; и табл. 14 показывает образование лактама в зависимости от времени. Лекарственные препараты из некоторых композиций (примеры с 25 по 29) получали при использовании процессов, сходных с процессами, описанными в примерах с 12-14.
Лекарственный препарат из примера 24 приготавливали путем смешивания всех компонентов таблетки, за исключением стеарата магния, в У-образном смесителе объемом 16 кварт (16,6 л) в течение 15 мин. Стеарат магния просеивали через стандартное сито № 30 и объединяли с содержимым У-образного смесителя с помощью шпателя. Полученную грубодисперсную смесь затем перемешивали в У-образном смесителе в течение еще 5 мин с получением конечной смеси. Конечную смесь прессовали на прессе ΜΑΝΕ8ΤΥ® Вс1аргс55 с помощью ромбовидного (четырехугольного) штампа (0,6299х0,748 (16 ммх19 мм), глубина отпечатка 0,0700 (1,8 мм), отжимной край 0,0040 (0,1 мм)) и треугольного штампа (0,6665х 0,6906 (17 ммх17,5 мм), глубина отпечатка 0,0600 (1,5 мм), отжимной край 0,0040 (0,1 мм)). Для ромбовидного пресс-инструмента средняя прочность таблетки 8,6 килофунта (38,25 кН) была обнаружена у 10 таблеток при установке усилия предварительного прессования примерно 2,1 кН и установке нижнего предела основного прессования примерно 36 кН. Для треугольного пресс-инструмента средняя прочность таблетки 9,0 килофунтов (40 кН) была обнаружена у 10 таблеток при установке усилия предварительного прессования примерно 2,2 кН и установке нижнего предела основного прессования примерно 39,8 кН. Потеря в массе при испытании на ломкость составила 0,3% для ромбовидных таблеток и 0,2% для треугольных таблеток соответственно.
Таблетки, приготовленные с помощью пресса ΜΑΝΕ8ΤΥ® Вс1аргс55 (пример 24), демонстрировали существенно более низкую прочность таблеток, чем те, которые были приготовлены в предыдущих примерах. В результате содержание стеарата магния в композиции снизили с 1 до 0,5% для улучшения прочности таблеток (пример 30). Лекарственный продукт приготавливали способом, сходным с примером 24, за исключением того, что размер партии уменьшили с 4 до 2 кг, и время смешивания после добавления стеарата магния уменьшили до 4 мин. Конечную смесь прессовали на прессе ΜΑΝΕ8ΊΎ ® Ве1аргс55 с помощью треугольного пресс-инструмента. При установке усилия предварительного прессования 2,8 кН и установке нижнего предела усилия основного прессования 41,5 кН таблетки имели среднюю (п=10) прочность 15,2 килофунта (67,6 кН) и демонстрировали потерю в массе 0% при испытании на ломкость. Когда изменили установку усилия предварительного прессования и установку нижнего предела усилия основного прессования до 3,1 и 33,2 кН соответственно, таблетки имели среднюю (п=10) прочность 12,1 килофунта (53,82 кН) и демонстрировали потерю в массе 0,07% при испытании на лом
- 12 012377 кость.
Пример 31.
Табл. 15 показывает моделированные равновесные минимальные (СМш) и максимальные (Смах) концентрации прегабалина в плазме, а также время достижения СмаХ (1маХ) для РЭ фармацевтических композиций, которые содержат 600 мг прегабалина. Композиции удерживаются в желудке в течение Ц = 3, 5, 8 или 10 ч и имеют время полного растворения 1100 = 6, 8, 10, 12 или 16 ч. С целью сравнения таблица 15 также показывает равновесные РК параметры для I— фармацевтической композиции, содержащей 300 мг прегабалина, которую вводят два раза в сутки.
РК имитационное моделирование основано на Ρϋ лекарственной форме, имеющей нормализованный профиль растворения, представленный в табл. 16. Кроме того, РК имитационное моделирование, показанное в табл. 15, предполагает, что (1) фармацевтическая композиция находится в желудке в течение заданного периода времени (Ц) для каждой модели; (2) общее время (окно) эффективного всасывания составляет 6 ч - среднее окно всасывания для тонкой кишки и восходящей части толстой кишки (время в желудке) - плюс Ц; (3) скорость всасывания в нижней части тонкой кишки сходна со скоростью в верхней части; и (4) эффект приема фармацевтической композиции с пищей, перед сном или с пищей и перед сном не влияет на скорость всасывания. Показано, что пища задерживает 1маХ I— препаратов, но, по-видимому, не влияет на степень всасывания лекарственного средства. Однако сон, вероятно, будет снижать скорость всасывания лекарственного средства, так что имитационное моделирование может недооценить задержку в 1маХ.
Как отмечено выше, результаты в табл. 15 основаны на 6-часовом среднем окне всасывания, связанном с I— лекарственным препаратом - РК профили отдельных пациентов, получающих ΡΌ дозу, могут различаться. Действительно, РК имитационное моделирование для ΡΌ лекарственной формы, содержащей 600 мг прегабалина и обнаруживающей 1100 12 ч, а Ц 5 ч, и в которой Ц варьирует от 3,4 до 7,7 ч, говорит о том, что 1100 (или ΐ90), которое приблизительно на 4-6 ч больше чем Ц, уменьшает вариабельность среди субъектов.
Пример 32.
Фармакокинетические исследования с использованием разовой дозы проводили, чтобы определить действие ΡΌ препарата из примера 30. ΡΌ Лекарственную форму давали (1) натощак, (2) после завтрака с высоким содержанием жира (утреннее лечение) и (3) после ужина с высоким содержанием жира (вечернее лечение) в соответствии с нормативами, установленными Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США. См. Министерство здравоохранения и социальных служб США, Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, Центр по оценке и исследованию лекарственных средств, Сшйаисе Гог 1пйи8йу, Роой-Ейес! ΒίοαναίΙαόίΙίΙν аий Рей Вюес.|шта1епсе §1ий1е8 (ЭесетЬег 2002). В данном описании термин с высоким содержанием жира означает, что приблизительно 50% общей калорийности еды обеспечивались за счет жиров. Фармакокинетические результаты этих трех схем лечения сравнивали с результатами, полученными для идентичной дозы (300 мг) препарата с немедленным высвобождением (капсула), содержащего прегабалин, моногидрат лактозы, кукурузный крахмал и тальк.
На основании значений СмаХ и 1маХ для прегабалина, максимальное воздействие было меньше и наблюдалось позже для всех трех схем лечения ΡΌ препаратом относительно I— капсулы, что указывает на более низкую скорость всасывания из ΡΌ препарата. Среднее 1маХ для ΡΌ препарата составляло примерно 4 ч при лечении натощак, более чем в 2 раза дольше чем среднее 1маХ 1,5 ч для I- капсулы. После приема внутрь еды с высоким содержанием жира 1маХ для ΡΌ препарата увеличилось приблизительно до 10 ч (9,7 ч для утреннего лечения и 10,7 ч для вечернего лечения). На основании средней площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нулевого момента времени до бесконечности, общее воздействие прегабалина для ΡΌ препарата, вводимого натощак, составляло менее половины воздействия для I— капсулы. Однако когда ΡΌ препарат вводили после еды с высоким содержанием жира, общее воздействие прегабалина как для утреннего, так и для вечернего лечения были сходны с воздействием для I— капсулы. Общее воздействие, достигнутое, когда ΡΌ препарат вводили после еды с высоким содержанием жира, было биоэквивалентным I— препарату и должно было достичь приемлемого профиля для введения один раз в сутки.
Ссылка на композицию, содержащую соединение, может включать в себя одно соединение или два или более соединений.
Следует понимать, что вышеизложенное описание предназначено для иллюстрации, а не для ограничения. Многие воплощения будут очевидны специалистам в данной области техники при чтении вышеизложенного описания. Поэтому объем изобретения следует определять ссылкой на прилагаемую формулу изобретения, наряду с полным объемом эквивалентов, которые озаглавлены в такой формуле изобретения. Раскрытие сущности всех статей и ссылок, включая патенты, заявки на патенты и публикации, включено в данное описание посредством ссылок во всей их полноте и для любых целей.
- 13 012377
Фармацевтические композиции, содержащие прегабалин (мас./мас.%). Примеры 1-5
Таблица 2
Компонент | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
Прегабалин | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
ΚΟίϊ.ΙΠΟΝ® 8К | 31,7 | 31,7 | 31,7 | 41,7 | 41,7 |
ΡίΑδΟΟΝΕ® ХЬ | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 | 15,0 |
СЕБСАКШ® СР812 | 15,0 | 5,0 | |||
СЕБСАКЩ® ОР911 | 15,0 | ||||
У18САКШ® ОР109 | 15,0 | 5,0 | |||
СОМРКГГО1.® 888 | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Всего | 100,0 | 100.0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Фармацевтические композиции, содержащие прегабалин (мас./мас.%). Примеры 6-11
Таблица 3
Компонент | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
Прегабалин | 26,7 | 26,7 | 26,7 | 26,7 | 26,7 | 26,7 |
КОББГООЧ® 8К. | 40,0 | 40,0 | 30,0 | 30,0 | 37,3 | 30,0 |
РБАЧ1 )ΟΝΕ® ХБ | 20,0 | 25,0 | 20,0 | 25,0 | 25,0 | 28,0 |
Коагулянт РОБУОХ® Ψ8Κ | 12,3 | 7,3 | 22,3 | 17,3 | 10,0 | 14,3 |
Стеарат магния | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
Всего | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 4
Высвобождение прегабалина (мас./мас.%) в зависимости от времени (ч). Примеры 1-5 | |||||
Время | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
0,5 | 16,7 | 15,0 | 10,8 | 51,6 | 39,0 |
2,0 | 35,5 | 31,4 | 26,1 | 84,0 | 63,5 |
4,0 | 48,4 | 43,2 | 39,1 | 96,8 | 76,6 |
6,0 | 56,8 | 52,1 | 48,9 | 101,0 | 85,0 |
9,0 | 66,9 | 63,2 | 60,5 | 101,4 | 92,8 |
12,0 | 75,7 | 72,9 | 69,6 | 101,4 | 98,0 |
Измерения проводили при 37°С, используя аппарат 3 согласно И8Р, содержащий 0,06н. водн. НС1.
Каждое из этих данных по высвобождению для примеров 1-3 представляет собой среднее для двух образцов; данные по высвобождению для примеров 4 и 5 представлены для одного образца.
- 14 012377
Таблица 5
Высвобождение прегабалина (мас./мас.%) в зависимости от времени (ч). Примеры 6-11
Время | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 |
0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
0,5 | 17,4 | 31,1 | 13,2 | 15,8 | 16,4 | 20,6 |
1,0 | 25,7 | 43,7 | 27,2 | 32,6 | 35,6 | 43,1 |
2,0 | 36,0 | 58,1 | ||||
4.0 | 50,5 | 74,8 | 40,9 | 47,4 | 50,9 | 59,5 |
6,0 | 52,6 | 59,4 | 62,6 | 70,3 | ||
8,0 | 70,1 | 92,3 | ||||
9,0 | 66,9 | 73,6 | 76,0 | 82,0 | ||
12,0 | 83,0 | 101,4 | 78,7 | 84,5 | 85,5 | 90,3 |
16,0 | 91,8 | 107,2 | ||||
20,0 | 98,5 | 109,2 | ||||
24,0 | 103,4 | 109,2 |
Измерения проводили при 37°С, используя аппарат 3 согласно И8Р, содержащий 0,05М водн. ацетатный буфер (рН 4,5). Каждое из этих данных по высвобождению для примеров 8-11 является средним для 2 образцов; данные по высвобождению для примеров 6 и 7 представлены для одного образца.
Таблица 6
Фармацевтические композиции, содержащие прегабалин (мас./мас.%). Примеры 12-14 | |||
Компонент | 12 | 13 | 14 |
Прегабалин | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
КОШООИ® 8К. | 51,7 | 49,7 | 46,7 |
ΡΤΑ8ΟΟΝΕ® ХЕ | 10,0 | 12,0 | 15,0 |
СОМРШТОЬ® 888 | 7,8 | 7,8 | 7,8 |
Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Всего | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 7
Высвобождение прегабалина (мас./мас.%) в зависимости от времени (ч). Примеры 12-14
Время | 12 | 13 | 14 |
0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
0,5 | 42,2 | 34,7 | 47,0 |
2,0 | 67,5 | 58,2 | 88,9 |
4,0 | 82,8 | 75,1 | 105,2 |
6,0 | 91,5 | 86,2 | 111,9 |
9,0 | 98,8 | 96,1 | 112,9 |
12,0 | 101,8 | 102,2 | 112,9 |
Измерения проводили при 37°С, используя аппарат 3 согласно И8Р, содержащий 0,06н. водн. НС1. Каждое из этих данных по высвобождению для примеров 12-14 является средним для 2 образцов.
- 15 012377
Таблица 8
Фармацевтические композиции, содержащие прегабалин (мас./мас.%). Примеры 15-23
Компонент | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 |
Прегабалин | 30.0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 | 30,0 |
ΚΟΕΕΙΟΟΝ® 8К | 22,0 | 34,5 | 42,0 | 27,0 | 39,5 | 50,0 | 61,5 | 45,0 | 29,5 |
ΡΕΑ8ΟΟΝΕ® ХЬ | 20,0 | 17,5 | 10,0 | 20,0 | 15,0 | 12,0 | 8,0 | 12,0 | 15,0 |
Коагулянт РОЬУОХ® У>'81< | 20,0 | 17,5 | |||||||
САЕВОРОЬ® 710 | 5,0 | ||||||||
νΚΟΑΚΙΝ® ОРЮ9 | 15,0 | 15,0 | |||||||
ΝΑΤΚΟδΟί® 250 | 17,5 | 17,5 | |||||||
СОМРШТОЬ® 888 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | 7,5 | ||||
Стеарат магния | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 |
Всего | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Таблица 9 Образование лактама (%, масса лактама/начальная масса прегабалина)
Пример | Перначальное | Через 2 недели |
15 | 0,005 | 0,008 |
16 | 0,006 | 0,007 |
17 | 0,011 | 0,012 |
18 | 0,009 | 0,011 |
19 | 0,015 | 0,033 |
20 | 0,099 | 0,010 |
21 | 0,016 | 0,011 |
22 | 0,012 | 0,018 |
23 | 0,010 | 0,014 |
Все образцы хранили в открытых бутылках при 40°С и относительной влажности 75%, кроме образца примера 19, который хранили в открытой бутылке.
Таблица 10
Фармацевтические композиции, содержащие прегабалин (мас./мас.%). Примеры с 24 по 30
Компонент | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 |
Прегабалин | 26,7 | 26,7 | 26,7 | 26.7 | 26,7 | 26,7 | 26,7 |
ΚΟΙΧΙΟΟΝ® 8К | 22,3 | 22,3 | 19,3 | 9,3 | 25,3 | 22,8 | |
ΡΕΛ8ΟΟΝΕ® ХЕ | 25,0 | 25,0 | 25,0 | 25,0 | 23,5 | 25,0 | |
ΡΟίΥΟΧ® \Υ8Κ Ν60Κ ΝΡ | 20,0 | 20,0 | |||||
Коагулянт ΡΟίΥΟΧ ® 1Υ8Κ | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 23,5 | |||
РОЬУОХ ® ШР. 303 | 51,7 | ||||||
САКВОРОЕ® 710 | 5,0 | 5,0 | |||||
НЕС 250 ННХ | 15,0 | 18,0 | 18,0 | ||||
ΜΕΤΗΟΟΕί® КИМ | 14,5 | ||||||
МЕТНОСЕЕ® Е5 | 6,1 | ||||||
Манит | 10,0 | ||||||
Стеарат магния | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,5 |
Всего | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
- 16 012377
Таблица 11
Высвобождение прегабалина (мас./мас.%) в зависимости от времени (ч). Примеры 24-30
Время | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 |
0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0.0 | 0.0 | 0,0 |
1 | 18,6 | 22,1 | 21,3 | 22,5 | 18,1 | 9,3 | 18,4 |
2 | 29,5 | 31.7 | 31,0 | 32,8 | 27,3 | 16,8 | 28,6 |
4 | 43,9 | 45,7 | 45,0 | 47,3 | 41,9 | 29,2 | 44,0 |
6 | 55,6 | 55,1 | 55,5 | 59,7 | 54,2 | 39,4 | 55,8 |
8 | 64,5 | 52,2 | |||||
9 | 70,7 | 69,3 | 68,6 | 73.9 | 69,1 | ||
10 | 73,2 | 56,9 | |||||
12 | 82,3 | 78,0 | 78.4 | 84,5 | 80,8 | 64,5 | 79,6 |
16 | 92,8 | 88,2 | 88,6 | 94,7 | 90,2 | ||
20 | 102,7 | 96,2 | |||||
24 | 106,8 | 99,3 | 99,0 | 103,6 | 100,4 |
Измерения проводили при 37°С, используя аппарат 2 согласно И8Р, содержащий 0,06н. водн. НС1.
Таблица 12
Размеры таблеток (Ь, Н, в мм) и объем (У в мм3) в зависимости от времени (ч). Примеры 24 и 30
Время | 24 | 30 | ||||||
Ь | ЗУ | Н | V | Ь | V | Н | V | |
0 | 19.19 | 10,93 | 7,80 | 1637,23 | 17,10 | 17,70 | 6,71 | 1014,86 |
2 | 21,06 | 12,06 | 11,42 | 2901,99 | 19,80 | 20,14 | 10,42 | 2077,80 |
4 | 22,59 | 13,54 | 12,55 | 3837,94 | 20,78 | 20.92 | 10,66 | 2318,58 |
6 | 22,80 | 13,18 | 12,97 | 3896,89 | 21,43 | 21,34 | 11,59 | 2648,90 |
9 | 23,93 | 13,93 | 13,84 | 4616,32 | 17,10 | 17,70 | 6,71 | 1014,86 |
Таблица 13
Твердость (г-мм) в зависимости от времени (ч). Примеры 24 и 30
Таблица 14
Прегабалин (мас./мас.%) и содержание соответствующего лактама (% на основе массы прегабалина) в зависимости от времени. Примеры 25 и 30
Время | 25 | 30 |
изначально | 0,00 | 0,01 |
3 недели | 0,03 | 0,02 |
6 недель | 0,01 | 0,03 |
3 месяца | 0,06 | 0,09 |
- 17 012377
Таблица 15 Моделированные равновесные РК параметры для ΙΚ и φΌ лекарственных форм, содержащих прегабалин
часы | йоо часы | Смах мкг/мл | См|м' мкг/мл | (МАХЛ часы |
ΙΚ. лекарственная форма3 | ||||
- | - | 8,85 | 2,80 | 0,75 |
фО лекарственные формы4 | ||||
3 | 6 | 9,73 | 1,48 | 6,0 |
3 | 8 | 8,76 | 1,62 | 8,0 |
3 | 10 | 7,67 | 1,57 | 9,0 |
3 | 12 | 6,77 | 1,38 | 9,0 |
3 | 16 | 5,81 | 1,18 | 9,0 |
5 | 6 | 9,73 | 1,48 | 6,0 |
5 | 8 | 8,76 | 1,62 | 8,0 |
5 | 10 | 7,89 | 1,79 | 10,0 |
5 | 12 | 6,93 | 1,75 | 8,0 |
5 | 16 | 5,92 | 1,44 | 8,4 |
8 | 6 | 9,73 | 1,48 | 6,0 |
8 | 8 | 8,76 | 1,62 | 8,0 |
8 | 10 | 7,89 | 1,79 | 10,0 |
8 | 12 | 7,12 | 1,98 | 12,0 |
8 | 16 | 6,14 | 1,97 | 8,4 |
10 | 6 | 9,73 | 1,48 | 6,0 |
10 | 8 | 8,76 | 1,62 | 8,0 |
10 | 10 | 7,89 | 1,79 | 10,0 |
10 | 12 | 7,12 | 1,98 | 12,0 |
10 | 16 | 6,34 | 2,45 | 8,4 |
1 Смш имеет место непосредственно перед введением следующей дозы (т.е. через 12 и 24 ч после введения для ΒΙΌ и φΌ лекарственных форм соответственно).
2 Время после введения последней дозы.
3 ΙΡ препарат, содержащий 300 мг прегабалина, вводимый два раза в сутки.
4 φΌ препарат, содержащий 600 мг прегабалина.
Таблица 16
Количество прегабалина, высвобождаемое из лекарственной формы, в зависимости от времени (нормализованное)
Claims (12)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая композиция, представляющая собой активный фармацевтический ингредиент и эксципиенты, причем активный фармацевтический ингредиент представляет собой прегабалин или его фармацевтически приемлемый комплекс, соль, сольват или гидрат, а эксципиенты включают матрицеобразующий агент и агент набухания, причем матрицеобразующий агент представляет собой поливинилацетат и поливинилпирролидон, а агент набухания включает поперечно-сшитый поливинилпирролидон, где указанная фармацевтическая композиция адаптирована для перорального введения один раз в сутки.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая набухает до размера примерно 9 мм или более при контакте с водой.
- 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-2, которая удерживается в желудке субъекта в течение от примерно 3 до примерно 14 ч после перорального введения.
- 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где активный фармацевтический ингредиент высвобождается в течение периода времени, который примерно на 4-6 ч дольше, чем период времени, в течение которого фармацевтическая композиция удерживается в желудке субъекта после перорального введения.
- 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, где активный фармацевтический ингредиент высвобождается в течение периода времени от примерно 12 до примерно 20 ч.
- 6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-5, в которой активный фармацевтический ингредиент демонстрирует равновесную ίη νίνο СМАХ примерно 9 мкг/мл или менее, или равновесную ίη νίνο СМш примерно 0,7 мкг/мл или более, или равновесную ίη νίνο СМАХ примерно 9 мкг/мл или менее и равновесную ίη νίνο СМш примерно 0,7 мкг/мл или более.
- 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-6, где агент набухания дополнительно включает полиэтиленоксид.
- 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, которая биоэквивалентна лекарственному препарату с немедленным высвобождением, содержащему прегабалин, моногидрат лактозы, кукурузный крахмал и тальк.
- 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8 для лечения состояния или расстройства у субъекта, чувствительного к прегабалину.
- 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где состояние или расстройство выбрано из эпилепсии, боли, диабетической периферической невропатии, постгерпетической невралгии, физиологических состояний, связанных с психомоторными стимуляторами, воспаления, повреждения желудочно-кишечного тракта, алкоголизма, бессонницы, фибромиалгии, тревоги, депрессии, мании и биполярного расстройства.
- 11. Способ лечения состояния или расстройства у субъекта, чувствительного к прегабалину, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из пп.1-8, где указанную фармацевтическую композицию вводят перорально один раз в сутки.
- 12. Способ по п.11, где состояние или расстройство выбрано из эпилепсии, боли, диабетической периферической невропатии, постгерпетической невралгии, физиологических состояний, связанных с психомоторными стимуляторами, воспаления, повреждения желудочно-кишечного тракта, алкоголизма, бессонницы, фибромиалгии, тревоги, депрессии, мании и биполярного расстройства.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US73258905P | 2005-11-02 | 2005-11-02 | |
PCT/IB2006/003063 WO2007052125A2 (en) | 2005-11-02 | 2006-10-23 | Solid oral pharmaceutical compositions for once daily dosing containing pregabalin, a matrix forming agent and a swelling agent |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200800931A1 EA200800931A1 (ru) | 2008-10-30 |
EA012377B1 true EA012377B1 (ru) | 2009-10-30 |
Family
ID=37965070
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200800931A EA012377B1 (ru) | 2005-11-02 | 2006-10-23 | Твёрдые пероральные фармацевтические композиции для введения один раз в сутки, содержащие прегабалин, матрицеобразующий агент и агент набухания |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (11) | US20070269511A1 (ru) |
EP (1) | EP1945186B1 (ru) |
JP (1) | JP4334610B2 (ru) |
KR (1) | KR101012533B1 (ru) |
CN (1) | CN101330907B (ru) |
AP (1) | AP2008004465A0 (ru) |
AR (1) | AR058175A1 (ru) |
AU (1) | AU2006310217B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0618211B8 (ru) |
CA (1) | CA2628200C (ru) |
CR (1) | CR9950A (ru) |
DK (1) | DK1945186T3 (ru) |
DO (1) | DOP2006000241A (ru) |
EA (1) | EA012377B1 (ru) |
EC (1) | ECSP088422A (ru) |
ES (1) | ES2449231T3 (ru) |
GT (1) | GT200600474A (ru) |
HK (1) | HK1126394A1 (ru) |
IL (1) | IL190827A (ru) |
MA (1) | MA30135B1 (ru) |
ME (1) | ME00482B (ru) |
NL (1) | NL2000281C2 (ru) |
NO (1) | NO20081816L (ru) |
NZ (1) | NZ567414A (ru) |
PE (1) | PE20070693A1 (ru) |
PL (1) | PL1945186T3 (ru) |
PT (1) | PT1945186E (ru) |
RS (1) | RS20080181A (ru) |
SI (1) | SI1945186T1 (ru) |
TN (1) | TNSN08194A1 (ru) |
TW (1) | TWI330080B (ru) |
UY (1) | UY29890A1 (ru) |
WO (1) | WO2007052125A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200803115B (ru) |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1094757C (zh) | 1996-07-24 | 2002-11-27 | 沃尼尔·朗伯公司 | 用于治疗疼痛的异丁基γ-氨基丁酸及其衍生物 |
PL2197428T3 (pl) * | 2007-10-16 | 2012-06-29 | Pharmathen Sa | Ulepszona kompozycja farmaceutyczna zawierająca pirolidonowy środek przeciwdrgawkowy i sposób jej otrzymywania |
EP2242737A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-27 | Synthon B.V. | Pregabalin salts |
EA019794B1 (ru) * | 2008-07-09 | 2014-06-30 | Мелальюка, Инк. | Комплекс для доставки млекопитающему минерала |
WO2010143052A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Micro Labs Limited | Novel pharmaceutical compositions containing pregabalin |
WO2010150221A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Wockhardt Research Centre | Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin |
KR101317592B1 (ko) * | 2009-10-28 | 2013-10-15 | 씨제이제일제당 (주) | 프레가발린, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 위체류형 서방성 제제 |
KR101484382B1 (ko) * | 2010-02-24 | 2015-01-19 | 조에티스 엘엘씨 | 수의학적 조성물 |
HU230031B1 (hu) * | 2010-03-01 | 2015-05-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
AU2011236548A1 (en) * | 2010-04-07 | 2012-11-01 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol |
EP2389934A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Controlled-Release Tablet Formulations of Pregabalin |
EP2389933A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Controlled-Release Pregabalin Compositions |
TR201005241A1 (tr) * | 2010-05-25 | 2012-01-23 | Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. | Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu. |
IN2012MN02923A (ru) | 2010-06-01 | 2015-06-05 | Rubicon Res Private Ltd | |
WO2012003968A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Grünenthal GmbH | Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid |
EP2415460A1 (de) * | 2010-08-03 | 2012-02-08 | ratiopharm GmbH | Orale Darreichungsform von Pregabalin |
EP2615913A4 (en) * | 2010-09-17 | 2014-03-19 | Panacea Biotec Ltd | EXTENDED RELEASE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING PREGABALIN |
CA2817654A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Ucb Pharma Gmbh | Once daily formulation of lacosamide |
EA017542B1 (ru) * | 2011-05-24 | 2013-01-30 | Плива Кроэйша Лтд. | Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин, капсула, ее содержащая, способ получения и применение |
CN103702664B (zh) * | 2011-07-26 | 2016-10-19 | 柳韩洋行 | 通过两相控释系统的含普瑞巴林的缓释片 |
CN102908327B (zh) * | 2011-08-05 | 2015-03-11 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂 |
KR101438546B1 (ko) * | 2011-08-26 | 2014-09-17 | 근화제약주식회사 | 프레가발린을 포함하는 서방성 제제 |
US20140378545A1 (en) * | 2012-01-30 | 2014-12-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pregabalin gr tablets |
EP2809304A1 (en) | 2012-01-30 | 2014-12-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Gastroretentive tablets |
CN102743357A (zh) * | 2012-06-26 | 2012-10-24 | 严轶东 | 一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其制备方法 |
IN2015DN04161A (ru) | 2012-10-16 | 2015-10-16 | Ranbaxy Lab Ltd | |
IN2014MU00198A (ru) * | 2014-01-21 | 2015-08-28 | Intas Pharmaceuticals Ltd | |
EP3099288A1 (en) | 2014-01-28 | 2016-12-07 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Stabilized gastroretentive tablets of pregabalin |
KR102221846B1 (ko) * | 2014-04-07 | 2021-02-26 | 영진약품 주식회사 | 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 |
CN105979936A (zh) * | 2014-10-24 | 2016-09-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种普瑞巴林缓释制剂 |
CN104906064B (zh) * | 2015-05-15 | 2017-12-22 | 中国药科大学 | 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法 |
US9747110B2 (en) * | 2015-05-20 | 2017-08-29 | Altera Corporation | Pipelined cascaded digital signal processing structures and methods |
JP2018520112A (ja) * | 2015-05-26 | 2018-07-26 | オディディ,イサ | 制御持続放出プレガバリン |
CN104840443B (zh) * | 2015-05-27 | 2018-04-27 | 齐鲁制药有限公司 | 含活性成分普瑞巴林的药物组合物 |
EP3355865A1 (en) | 2015-09-29 | 2018-08-08 | Acorda Therapeutics, Inc. | Sustained release compositions of 4-aminopyridine |
CN109475510B (zh) * | 2016-07-17 | 2023-03-10 | Mapi医药公司 | 普瑞巴林的延长释放剂型 |
JP6919119B2 (ja) * | 2017-01-23 | 2021-08-18 | 日新製薬株式会社 | 3位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。 |
JP2019142834A (ja) * | 2017-07-31 | 2019-08-29 | 大原薬品工業株式会社 | プレガバリン並びに好適な賦形剤を含有する固形製剤 |
JP7138666B2 (ja) * | 2018-01-24 | 2022-09-16 | 大原薬品工業株式会社 | γ-アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法 |
US11938222B2 (en) | 2018-06-13 | 2024-03-26 | Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltd. | Pregabalin sustained release composition and method for preparing the same |
CN111053749B (zh) * | 2018-10-16 | 2022-07-15 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法 |
CN110585153A (zh) * | 2018-06-13 | 2019-12-20 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法 |
CA3105212A1 (en) * | 2018-06-28 | 2020-01-02 | Mylan Inc. | Pregabalin extended-release formulations |
CN109044981B (zh) * | 2018-08-07 | 2021-02-19 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种普瑞巴林胃漂浮型缓释片及其制备方法 |
PL3760190T3 (pl) | 2019-07-03 | 2023-09-04 | Alvogen, Inc. | Tabletki pregabaliny o kontrolowanym uwalnianiu, sposób wytwarzania i sposób ich zastosowania |
CN110974798A (zh) * | 2019-12-19 | 2020-04-10 | 江苏优仿医药科技有限公司 | 药物组合物、缓释片剂及其制备方法 |
US20240156736A1 (en) * | 2021-03-17 | 2024-05-16 | Shanghai Yonsun Biotechnology Co., Ltd. | Lacosamide pharmaceutical composition preparation method and applications thereof |
CN113577036B (zh) * | 2021-05-31 | 2023-04-04 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法 |
GB2624861A (en) * | 2022-11-28 | 2024-06-05 | Orbit Pharma Ltd | Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020058706A1 (en) * | 2000-09-22 | 2002-05-16 | Schrier Denis J. | Method for treating asthma using pregabalin |
US20050090550A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-04-28 | Barrett Ronald W. | Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3483751D1 (de) | 1983-05-02 | 1991-01-31 | Diamond Scient Co | Photochemische entkeimungsbehandlung von vollem blut oder blutbestandteilen. |
DE3928183A1 (de) | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
US5616793A (en) * | 1995-06-02 | 1997-04-01 | Warner-Lambert Company | Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
US5637767A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Warner-Lambert Company | Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid |
IT1282650B1 (it) | 1996-02-19 | 1998-03-31 | Jagotec Ag | Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici |
US6271278B1 (en) | 1997-05-13 | 2001-08-07 | Purdue Research Foundation | Hydrogel composites and superporous hydrogel composites having fast swelling, high mechanical strength, and superabsorbent properties |
EP1003476B1 (en) | 1997-08-11 | 2004-12-22 | ALZA Corporation | Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention |
IN186245B (ru) * | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
IL139298A0 (en) | 1998-05-15 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
CN100337687C (zh) | 1998-05-15 | 2007-09-19 | 沃尼尔·朗伯公司 | 含有γ-氨基丁酸衍生物的固体组合物及其制备方法 |
AU777046B2 (en) * | 2000-01-27 | 2004-09-30 | Warner-Lambert Company Llc | Asymmetric synthesis of pregabalin |
DE10014588A1 (de) * | 2000-03-27 | 2001-10-04 | Basf Ag | Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung |
EP1289364B1 (en) | 2000-06-16 | 2003-12-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion |
US6488962B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
AU6872201A (en) | 2000-06-23 | 2002-01-08 | Teva Pharma | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
US7056951B2 (en) | 2000-09-26 | 2006-06-06 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same |
TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
EP1680083A1 (en) | 2003-10-31 | 2006-07-19 | ALZA Corporation | Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron |
-
2006
- 2006-10-17 NL NL2000281A patent/NL2000281C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2006-10-23 AP AP2008004465A patent/AP2008004465A0/xx unknown
- 2006-10-23 EA EA200800931A patent/EA012377B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-23 ES ES06809154.5T patent/ES2449231T3/es active Active
- 2006-10-23 JP JP2008538441A patent/JP4334610B2/ja active Active
- 2006-10-23 AU AU2006310217A patent/AU2006310217B2/en active Active
- 2006-10-23 PL PL06809154T patent/PL1945186T3/pl unknown
- 2006-10-23 CA CA2628200A patent/CA2628200C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-10-23 DK DK06809154.5T patent/DK1945186T3/en active
- 2006-10-23 EP EP06809154.5A patent/EP1945186B1/en active Active
- 2006-10-23 BR BRPI0618211A patent/BRPI0618211B8/pt active IP Right Grant
- 2006-10-23 ME MEP-2008-761A patent/ME00482B/me unknown
- 2006-10-23 SI SI200631740T patent/SI1945186T1/sl unknown
- 2006-10-23 RS RSP-2008/0181A patent/RS20080181A/sr unknown
- 2006-10-23 CN CN2006800411407A patent/CN101330907B/zh active Active
- 2006-10-23 KR KR1020087010794A patent/KR101012533B1/ko active IP Right Grant
- 2006-10-23 WO PCT/IB2006/003063 patent/WO2007052125A2/en active Application Filing
- 2006-10-23 NZ NZ567414A patent/NZ567414A/en unknown
- 2006-10-23 PT PT68091545T patent/PT1945186E/pt unknown
- 2006-10-30 PE PE2006001329A patent/PE20070693A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-31 AR ARP060104778A patent/AR058175A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-31 UY UY29890A patent/UY29890A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-31 GT GT200600474A patent/GT200600474A/es unknown
- 2006-11-01 DO DO2006000241A patent/DOP2006000241A/es unknown
- 2006-11-01 TW TW095140374A patent/TWI330080B/zh active
- 2006-11-02 US US11/555,988 patent/US20070269511A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-04-09 ZA ZA200803115A patent/ZA200803115B/xx unknown
- 2008-04-13 IL IL190827A patent/IL190827A/en active IP Right Grant
- 2008-04-14 NO NO20081816A patent/NO20081816L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-04-30 EC EC2008008422A patent/ECSP088422A/es unknown
- 2008-04-30 TN TNP2008000194A patent/TNSN08194A1/fr unknown
- 2008-05-02 MA MA30892A patent/MA30135B1/fr unknown
- 2008-05-02 CR CR9950A patent/CR9950A/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-05-27 HK HK09104814.7A patent/HK1126394A1/xx unknown
-
2011
- 2011-10-06 US US13/267,352 patent/US20120029081A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-05-16 US US13/472,704 patent/US20120232149A1/en not_active Abandoned
- 2012-12-06 US US13/706,971 patent/US20130102675A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-07-22 US US13/947,433 patent/US20130303618A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-02-17 US US14/181,785 patent/US8945620B2/en active Active
- 2014-12-15 US US14/570,115 patent/US9144559B2/en active Active
-
2015
- 2015-08-20 US US14/831,205 patent/US20150352066A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-03-18 US US15/074,042 patent/US20160250147A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-01-30 US US15/418,907 patent/US20170136125A1/en not_active Abandoned
- 2017-08-25 US US15/686,549 patent/US10022447B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020058706A1 (en) * | 2000-09-22 | 2002-05-16 | Schrier Denis J. | Method for treating asthma using pregabalin |
US20050090550A1 (en) * | 2003-09-11 | 2005-04-28 | Barrett Ronald W. | Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FUSSNEGGER: "Kollidon SR: a polyvinyl acetate based excipient for DC-sustained-release oral dosage forms" INTERNET CITATION, [Online] June 2003 (2003-06), XP002331063, Retrieved from the Internet: URL:http://www.iptonline.com/articles/public/IPTOLARTBASFNP.pdf>[retrieved on 2005-06-08] page 2, paragraph 2 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA012377B1 (ru) | Твёрдые пероральные фармацевтические композиции для введения один раз в сутки, содержащие прегабалин, матрицеобразующий агент и агент набухания | |
JP2019533640A (ja) | (r)−2−アミノ−3−フェニルプロピルカルバメートの製剤 | |
EP2376065A2 (en) | Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof | |
JP6664080B2 (ja) | プレガバリン徐放性製剤 | |
WO2002017885A2 (en) | Controlled release formulation of erythromycin or a derivative thereof | |
JP4901966B2 (ja) | 小型化塩酸サルポグレラート経口投与製剤 | |
JP2019507101A (ja) | 含プレガバリン経口用徐放性三重錠剤 | |
CN114246836A (zh) | 一种普瑞巴林缓释片及其制备方法 | |
JP2007510654A (ja) | 分極した酸素原子を有するポリマーを含むマトリクスからの正に荷電した薬理学的活性分子の徐放 | |
JP6708853B2 (ja) | 含プレガバリン高膨潤性徐放性三重錠剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
PC4A | Registration of transfer of a eurasian patent by assignment |