ES2449231T3 - Composiciones farmacéuticas orales sólidas para una dosificación una vez al día que contienen pregabalina, un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo y excipientes, comprendiendoel ingrediente farmacéutico activo pregabalina, o un complejo, una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamenteaceptable de la misma, y comprendiendo los excipientes un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento,comprendiendo el agente formador de matriz acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, y comprendiendo el agentede hinchamiento polivinilpirrolidona reticulada, en la que la composición farmacéutica está adaptada para unadosificación oral una vez al día.

Description

Composiciones farmacéuticas orales sólidas para una dosificación una vez al día que contienen pregabalina, un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas que contienen pregabalina que son adecuadas para una dosificación oral una vez al día (QD).
La pregabalina, o el ácido (S)-(+)-3-aminometil-5-metil-hexanoico, se une a la subunidad alfa-2-delta (α2δ) de un canal de calcio y se refiere al neurotransmisor endógeno inhibidor ácido γ-aminobutírico (GABA), que está implicado en la regulación de la actividad neuronal cerebral. La pregabalina muestra una actividad anticonvulsivante, según se analiza en la Patente de EE.UU. Nº 5.563.175 de R. B. Silverman y col., y es útil para el tratamiento, entre otras dolencias, de epilepsia, dolor, afecciones fisiológicas asociadas con estimulantes psicomotores, inflamación, daño gastrointestinal, alcoholismo, insomnio, fibromialgia y varios trastornos psiquiátricos incluyendo ansiedad, depresión, manía y trastorno bipolar. En los Estados Unidos, la pregabalina ha sido aprobada para el tratamiento de la neuropatía periférica diabética, la neuralgia postherpética y como un tratamiento coadyuvante para la aparición de convulsiones parciales en adultos. La pregabalina está disponible como una formulación de liberación inmediata (IR) en cápsulas y se administra a los pacientes dos o tres veces al día (BID o TID).
Muchos pacientes que reciben pregabalina u otros fármacos que son administrados dos o más veces al día se beneficiarían probablemente de una dosificación una vez al día. La conveniencia de una dosificación QD mejora generalmente el cumplimiento por parte del paciente, especialmente en pacientes ancianos y en pacientes que toman medicaciones múltiples. Una dosificación de una vez al día también puede tener menores, o evitar, potenciales efectos indeseables relacionados con la dosis al reducir los picos de los niveles sanguíneos (CMÁX) y también puede aumentar la eficacia del fármaco al aumentar las concentraciones plasmáticas mínimas (CMÍN).
Sin embargo, una dosificación de una vez al día de pregabalina supone numerosos retos. Las composiciones convencionales de liberación prolongada (ER) son problemáticas para una dosificación QD porque la pregabalina no se absorbe uniformemente en el tracto gastrointestinal (GI). Los estudios clínicos indican que la pregabalina es absorbida en el intestino delgado y en el colon ascendente en seres humanos, pero se absorbe poco más allá del ángulo cólico derecho. Esto sugiere que la ventana media de absorción para la pregabalina es, de media, de aproximadamente seis horas o menos - cualquier fármaco liberado desde una forma de dosificación ER convencional más allá de las seis horas estaría por lo tanto desperdiciado debido a que la forma de dosificación ha viajado más allá del ángulo cólico derecho. Adicionalmente, la pregabalina es un γ-aminoácido que, en unas condiciones de almacenamiento normales, puede experimentar una ciclación intramolecular para formar una lactama, 4-isobutil-pirrolidin-2-ona. Véanse, por ejemplo, el documento WO 99/10186 y el documento WO 99/59573, ambos de A. Aomatsu. Aunque se sabe que los componentes no activos de la composición farmacéutica pueden afectar a la formación de la lactama, es difícil predecir qué excipientes pueden conducir a la formación de la indeseable lactama.
El documento US2005/0090550 desvela formas de dosificación oral de liberación sostenida que contienen un profármaco de un análogo del GABA tal como la pregabalina para una dosificación oral de una o dos veces al día.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica estable que contiene pregabalina que es útil para una dosificación oral una vez al día. Cuando se administra en forma de una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido, la composición farmacéutica es retenida en el estómago durante un periodo de tiempo más largo que el de una forma de dosificación IR. Mientras está retenida en el estómago, la composición farmacéutica libera de forma continua la pregabalina. Finalmente, la composición farmacéutica sale del estómago y llega el intestino delgado donde puede continuar liberando la pregabalina. La prolongación del periodo de tiempo durante el cual se libera la pregabalina en el estómago amplía eficazmente la ventana de absorción asociada con la dosificación IR, permitiendo así una dosificación QD. Adicionalmente, los estudios de estabilidad sugieren que ninguno de los componentes de la composición farmacéutica promueve la formación de la indeseable lactama.
Un aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que es adecuada para una dosificación QD e incluye un ingrediente farmacéutico activo y excipientes. El ingrediente farmacéutico activo incluye pregabalina, o un complejo, sal, solvato o hidrato de pregabalina farmacéuticamente aceptable, y los excipientes incluyen un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento. El agente formador de matriz incluye acetato de polivinilo (PVAc) y polivinilpirrolidona (PVP), y el agente de hinchamiento incluye polivinilpirrolidona reticulada. El ingrediente farmacéutico activo comprende típicamente desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 60 % de la composición farmacéutica en peso; el agente formador de matriz comprende típicamente desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 45 % de la composición farmacéutica en peso, y el agente de hinchamiento comprende típicamente desde aproximadamente un 5 % hasta aproximadamente un 70 % de la composición farmacéutica en peso.
Un aspecto adicional de la invención proporciona una forma de dosificación sólida, tal como un comprimido, que está adaptada para la dosificación oral una vez al día. La forma de dosificación oral comprende la composición farmacéutica descrita anteriormente. Tras el contacto con agua, que está presente, por ejemplo, en el fluido gástrico de los seres humanos, la forma de dosificación se hincha o se expande hasta un tamaño de aproximadamente 9 mm
o mayor.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un medio para el tratamiento de una afección o de un trastorno en un sujeto que es sensible a la pregabalina. El medio incluye la administración por vía oral al sujeto una vez al día de la composición farmacéutica descrita anteriormente.
Otro aspecto de la invención proporciona un medio para el tratamiento de una afección o de un trastorno en un sujeto que es sensible a la pregabalina, comprendiendo el medio la administración por vía oral al sujeto de una composición farmacéutica una vez al día. La composición farmacéutica comprende pregabalina y uno o más excipientes. La composición está adaptada para proporcionar al sujeto en cualquier periodo de 24 horas una única concentración máxima en estado estacionario de pregabalina de 9 μg/ml o menos, y una concentración mínima en estado estacionario de pregabalina de aproximadamente 0,7 μg/ml o más.
Descripción detallada
Definiciones y abreviaturas
Salvo que se indique de otro modo, esta divulgación usa las siguientes definiciones.
"Alrededor de", "aproximadamente," y similares, cuando se usan en relación con una variable numérica, se refieren generalmente al valor de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza al 95 % para la media) o dentro de ± 10 % del valor indicado, el que sea mayor.
"Sujeto" se refiere a un mamífero, incluyendo un ser humano.
Sustancias "farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sustancias que están en el ámbito de un juicio médico razonable para su uso en contacto con los tejidos de sujetos sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, proporcionada con una razonable proporción entre riesgo y beneficio y eficaz para su uso previsto.
"Tratar" se refiere generalmente a invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir un trastorno o una afección en un sujeto, o a la prevención de uno o más síntomas de dicho trastorno o afección en el sujeto.
"Tratamiento" se refiere al acto de "tratar" según se ha definido inmediatamente antes.
"Fármaco", "sustancia farmacológica", "el ingrediente farmacéutico activo", y similares, se refieren a un compuesto (por ejemplo, pregabalina) que puede usarse para el tratamiento de un sujeto en necesidad de tratamiento.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco se refiere a la cantidad del fármaco que puede usarse para el tratamiento de un sujeto, y generalmente está en el intervalo de desde aproximadamente 0,001 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día para un adulto, y a menudo está en el intervalo de desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50 mg/kg/día para un adulto. Para un ser humano adulto, una dosis típica diaria de un fármaco está en el intervalo de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1.000 mg. Para la pregabalina, la dosis diaria para un ser humano adulto puede estar en el intervalo de desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 1.800 mg, y a menudo está en el intervalo de desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 900 mg.
Sustancias "inertes" se refieren a aquellas sustancias que pueden afectar a la biodisponibilidad del fármaco, pero que por lo demás son farmacéuticamente inactivas.
"Excipiente" o "adyuvante" se refiere a cualquier sustancia inerte.
"Composición farmacéutica" se refiere a la combinación de una o más sustancias farmacológicas y uno o más excipientes.
"Producto farmacológico", "forma de dosificación farmacéutica", "forma de dosificación", "forma de dosificación final" y similares, se refieren a una composición farmacéutica que es administrada a un sujeto en necesidad de tratamiento y que generalmente puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, sobres que contienen polvo o gránulos, disoluciones o suspensiones líquidas, parches, y similares.
"Solvato" describe un complejo molecular que comprende la sustancia farmacológica (por ejemplo, pregabalina) y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de una o más moléculas disolventes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, etanol). Cuando el disolvente está firmemente unido al fármaco, el complejo resultante tendrá una estequiométrica bien definida que será independiente de la humedad. Sin embargo, cuando el disolvente
está unido débilmente, como en los solvatos en canal y en los compuestos higroscópicos, el contenido en disolvente dependerá de la humedad y de las condiciones de secado. En tales casos, el complejo a menudo no será estequiométrico.
"Hidrato" describe un solvato que comprende la sustancia farmacológica y una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de agua.
"Retenido en el estómago", cuando se usa en relación con una composición farmacéutica o una forma de dosificación, significa que al menos una porción de la forma de dosificación permanece en el estómago de un sujeto después de una administración oral durante aproximadamente tres o más horas, lo que es sustancialmente más tiempo que el tiempo medio de permanencia de una correspondiente forma de dosificación IR. Mientras esté retenida en el estómago, la forma de dosificación libera el fármaco de forma continua.
"Libera", "liberada", y similares, cuando se usan en relación con una composición farmacéutica o una forma de dosificación, se refieren a la porción de sustancia farmacológica que abandona la forma de dosificación tras el contacto con un entorno acuoso. Salvo que se indique de otro modo, la cantidad de fármaco liberada desde una forma de dosificación se mide mediante un ensayo de disolución en agua (37 °C, pH inicial de 6,8, mediante el uso del Aparato 2) según se describe en la Farmacopea de EE.UU., 28ª Revisión, Capítulo 711, Segundo Suplemento, (1 de agosto de 2005 al 31 de diciembre de 2005). Los resultados del ensayo de disolución se indican como el % (p/p) liberado en función del tiempo, o como el tiempo de liberación, tN, en la que N es el % (p/p) de fármaco liberado
o disuelto. Para los propósitos de esta liberación, se produce una liberación completa de fármaco cuando al menos el 90 % del fármaco ha sido liberado desde la forma de dosificación (es decir, en el t90).
"Estado estacionario", o de equilibrio, cuando se usa en relación con parámetros farmacocinéticos (PK) tales como las concentraciones mínima (CMÍN) y máxima (CMÁX) de la sustancia farmacológica en el plasma sanguíneo del sujeto, se refiere a los valores aproximadamente constantes de los parámetros PK que resultan de la administración repetida de una forma de dosificación a unos a intervalos de dosificación uniformes. Para las formas de dosificación que contienen pregabalina, los valores del estado estacionario de CMÁX y CMÍN se producen habitualmente aproximadamente entre 24 y 48 horas después de la primera administración
Una forma de dosificación de prueba es "bioequivalente" a una forma de dosificación de referencia si el intervalo de confianza al 90 % estimado para la proporción entre el valor medio de la exposición total del tratamiento con la forma de dosificación de prueba y el valor medio de la exposición total del tratamiento con la forma de dosificación de referencia está en el intervalo del 80 % al 125 %. Aquí, la proporción se expresa como un porcentaje (100 % de x de prueba/referencia) y el intervalo de confianza al 90 % se expresa como un porcentaje de la media de referencia. Para estudios de dosis únicas, la exposición total es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el tiempo cero (momento de la dosificación) hasta el tiempo infinito; para los estudios de estado estacionario, la exposición total es el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo durante el intervalo de dosificación. Véanse, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation y Research, Guidance for Industry, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations (revisado el 1 de marzo de 2003).
Sustancias "poco solubles" son aquellas que están clasificadas como "muy poco solubles", "ligeramente solubles", "muy ligeramente solubles" o "prácticamente insolubles", es decir, compuestos que tienen una solubilidad de una parte de agua hasta aproximadamente 30 - 100 partes de agua, de aproximadamente 100 - 1.000 partes de agua, de aproximadamente 1.000 - 10.000 partes de agua, o de aproximadamente 10.000 o más partes de agua, respectivamente, cuando se mide a temperatura ambiente y a un pH de entre 5 y 7.
La TABLA 1 recoge las abreviaturas usadas en la memoria descriptiva.
TABLA 1. Lista de abreviaturas (continuación) 5
Abreviatura
Descripción
ACN
Acetonitrilo
API
ingrediente farmacéutico activo
aq
acuoso/a
BID
dos veces al día
CAP
ftalato acetato de celulosa
CAT
trimelitato acetato de celulosa
CEC
carboxietil celulosa
CMC
carboximetil celulosa
Abreviatura
Descripción
CMEC
carboximetiletil celulosa
CMÁX
concentración máxima del API en el plasma del sujeto
CMÍN
concentración mínima del API en el plasma del sujeto
dpm
inmersiones por minuto
EC
etil celulosa
ER
liberación prolongada
Et3N
trietilamina
GABA
ácido γ-aminobutírico
GI
gastrointestinal
HDPE
polietileno de alta densidad
HEC
hidroxietil celulosa
HPC
hidroxipropil celulosa
HPCAP
ftalato acetato de hidroxipropil celulosa
HPCAS
succinato acetato de hidroxipropil celulosa
HPLC
cromatografía líquida de alta presión
HPMC
hidroxipropilmetil celulosa
HPMCAP
ftalato acetato de hidroxipropilmetil celulosa
HPMCAS
succinato acetato de hidroxipropilmetil celulosa
HPMCAT
trimelitato acetato de hidroxipropilmetil celulosa
HPMCP
ftalato de hidroxipropilmetil celulosa
IR
liberación inmediata
kp
kilopondios
L, W, H, V
longitud, anchura, altura, volumen
MC
metil celulosa
Me
metilo
Mn
peso molecular medio en número
Mv
peso molecular basado en la viscosidad intrínseca
Mw
peso molecular medio en peso
n
número de muestras
PE
polietileno
PEG
polietilenglicol
PPG
polipropilenglicol
PK
farmacocinético/a
PVA
alcohol polivinílico
PVAc
acetato de polivinilo
PVP
polivinilpirrolidona
PVPP
polivinilpolipirrolidona
QD
una vez al día
HR
humedad relativa
rpm
revoluciones por minuto
RT
temperatura ambiente, desde aproximadamente 20 °C hasta 25 °C
S
segundos
tR
tiempo de retención de la forma de dosificación en el estómago del sujeto
tN
tiempo de liberación del fármaco desde la forma de dosificación (disolución acuosa), en el que
N es el % liberado; un N � 90 se corresponde con una liberación completa
tMÁX
tiempo hasta alcanzar la CMÁX después de la administración
TID
tres veces al día
USP
Farmacopea de los Estados Unidos
VA
acetato de vinilo
v/v
volumen / volumen total x 100, %
p/v
peso (g) / volumen total (ml) x 100, %
(continuación)
Abreviatura
Descripción
p/p
peso (masa) / peso total (masa) x 100, %
Cualquier referencia en la presente divulgación a un intervalo de temperatura, a un intervalo de pH, a un intervalo de peso (masa), a un intervalo de peso molecular, a un intervalo porcentual, etc., tanto expresamente como mediante el uso de las palabras "intervalo" o "intervalos", incluye los puntos finales indicados y los puntos entre los puntos finales.
Según se mencionó anteriormente, la composición farmacéutica peroral comprende un ingrediente farmacéutico activo (API) y excipientes. El ingrediente farmacéutico activo incluye pregabalina o un complejo, una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma. El API comprende generalmente desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 60 % de la composición farmacéutica en peso, que se correspondería con una forma de dosificación sólida (por ejemplo, un comprimido) que contiene desde aproximadamente 50 mg hasta aproximadamente 600 mg de pregabalina. Además de la pregabalina, otros ingredientes farmacéuticos activos útiles pueden incluir aquellos con una semivida (por ejemplo, de aproximadamente 9 horas o menos) y unas características de absorción en el tracto GI similares.
La pregabalina puede ser preparada mediante el uso de procedimientos conocidos. En algunos de estos procedimientos se sintetiza una mezcla racémica del ácido 3-aminometil-5-metil-hexanoico y subsiguientemente se resuelven sus enantiómeros R y S. Dichos procedimientos se describen en la Patente de EE.UU. Nº 5.563.175 de
R. B. Silverman y col., la Patente de EE.UU. Nº 6.046.353 de T. M. Grote y col., la Patente de EE.UU. Nº 5.840.956 de T. M. Grote y col., la Patente de EE.UU. Nº 5.637.767 de T. M. Grote y col., la Patente de EE.UU. Nº 5.629.447 de B. K. Huckabee & D. M. Sobieray, y la Patente de EE.UU. Nº 5.616.793 de B. K. Huckabee & D. M. Sobieray. En cada uno de estos procedimientos, el racemato se hace reaccionar con un ácido quiral (un agente de resolución) para formar un par de sales diastereoisoméricas, que se separan mediante técnicas conocidas, tales como cristalización fraccionada y cromatografía. En otros procedimientos, la pregabalina se sintetiza directamente mediante el uso de un auxiliar quiral, (4R,5S)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nos 6.359.169, 6.028.214, 5.847.151, 5.710.304, 5.684.189, 5.608.090 y 5.599.973, todas de Silverman y col. En otro procedimiento, la pregabalina se prepara mediante una hidrogenación asimétrica de una olefina ciano sustituida para producir un precursor quiral ciano del ácido (S)-3-aminometil-5-metil hexanoico, que subsiguientemente es reducido para producir pregabalina. Véase la Solicitud de Patente de EE.UU. 2003/0212290 A1 de Burk y col.
La composición farmacéutica puede emplear cualquier forma farmacéuticamente aceptable de la pregabalina, incluyendo su forma libre (ión bipolar) y sus complejos, sales, solvatos, hidratos y polimorfos farmacéuticamente aceptables. Algunas sales incluyen, sin limitación, sales de adición ácida y sales de adición básica, incluyendo hemisales. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales no tóxicas derivadas de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como sales no tóxicas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácidos alifáticos mono y dicarboxílicos, ácido alcanoicos fenil sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Algunas sales potencialmente útiles incluyen acetato, aspartato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, pirosulfato, bisulfito, sulfito, borato, camsilato, caprilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato, cloruro, bromhidrato, bromuro, yodhidrato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, ftalato, propionato, sacarato, sebacato, estearato, suberato, succinato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato, y similares.
Algunas sales básicas farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales no tóxicas derivadas de bases, incluyendo cationes metálicos, tales como cationes de metales alcalinos o alcalinotérreos, así como aminas. Algunos ejemplos de sales potencialmente útiles incluyen, sin limitación, de aluminio, de arginina, de N,N’dibenciletilendiamina, de calcio, de clorprocaína, de colina, de dietanolamina, de dietilamina, de diciclohexilamina, de etilenodiamina, de glicina, de lisina, de magnesio, de N-metilglucamina, de olamina, de potasio, de procaína, de sodio, de trometamina, de cinc, y similares. Para un análisis de las sales de adición ácida y básica útiles, véase S.
M. Berge y col., J. of Pharm. Sci., 66: 1 - 19 (1977); véase también Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
Las sales farmacéuticamente aceptables de la pregabalina pueden ser preparadas haciendo reaccionar su forma libre (o de ión bipolar) con un ácido o una base deseado; mediante la eliminación de un grupo protector ácido o base lábil desde un precursor de la pregabalina adecuado; mediante la apertura del anillo de un precursor cíclico adecuado (lactama) mediante el uso de un ácido o una base deseado; o mediante la conversión de una sal de la pregabalina en otra mediante una reacción con un ácido o una base apropiado o mediante el contacto con una columna de intercambio iónico adecuada. Todas estas transformaciones se llevan a cabo típicamente en un disolvente. La sal resultante puede precipitar y ser recogida mediante filtración o puede ser recuperada mediante la
evaporación del disolvente. El grado de ionización de la sal resultante puede variar desde completamente ionizado hasta prácticamente no ionizado.
La pregabalina puede existir en las formas no solvatada y solvatada (incluyendo hidratos) y en forma de otros complejos multicomponentes en los que el fármaco y al menos un componente adicional están presentes en unas cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos multicomponentes (distintos a las sales y los solvatos) incluyen clatratos (complejos de inclusión de fármaco-hospedador) y co-cristales farmacéuticos. Estos últimos se definen como complejos cristalinos de constituyentes moleculares neutros que están unidos entre sí a través de interacciones no covalentes. Los co-cristales pueden prepararse mediante una cristalización en fundido, mediante recristalización en disolventes o mediante la molienda física conjunta de los componentes. Véase, por ejemplo, O. Almarsson & M. J. Zaworotko, Chem. Comm. 1889 - 1896 (2004). Para una revisión general de los complejos multicomponentes, véase J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64 (8): 1269 - 88 (1975).
Algunas formas útiles de la pregabalina incluyen todos sus polimorfos y hábitos cristalinos, el correspondiente enantiómero R de la pregabalina, y varias mezclas de pregabalina y el enantiómero R, incluyendo una mezcla racémica de pregabalina y el enantiómero R.
Además, la composición farmacéutica puede emplear profármacos de la pregabalina. Dichos fármacos pueden ser preparados sustituyendo los grupos funcionales apropiados de la pregabalina con funcionalidades conocidas como "pro-fracciones", según se describe, por ejemplo, en H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Algunos ejemplos de profármacos incluirían por lo tanto derivados de la pregabalina en los que un grupo éster sustituye al grupo ácido carboxílico, o un grupo amida sustituye al grupo amino.
Algunas formas útiles de la pregabalina también pueden incluir compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables en los que uno o más átomos están sustituidos por átomos con el mismo número atómico pero con una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que predomina en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en la pregabalina incluyen isótopos de hidrógeno (2H y 3H), de carbono (11C, 13C y 14C) y de nitrógeno (13N y 15N). Las formas marcadas isotópicamente de la pregabalina pueden ser preparadas generalmente mediante técnicas conocidas por los expertos en la técnica.
Además del API, la composición farmacéutica incluye varios excipientes, incluyendo un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento. Para las formas de dosificación sólidas perorales (por ejemplo, comprimidos), el agente formador de matriz imparte una integridad estructural y ayuda a controlar o a prolongar la tasa de liberación del fármaco, entre otras funciones. El agente formador de matriz puede comprender desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 45 % de la composición farmacéutica en peso, y a menudo comprende desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 35 % de la composición farmacéutica en peso.
Algunos agentes formadores de matriz útiles incluyen mezclas físicas de acetato de polivinilo (PVAc) y polivinilpirrolidona (PVP). La polivinilpirrolidona (PVP), que también se conoce como povidona o povidonum, es un homopolímero de 1-vinil-pirrolidin-2-ona, típicamente con un peso molecular (Mw) de desde aproximadamente 1 x 103 hasta aproximadamente 1 x 107, desde aproximadamente 2,5 x 103 hasta aproximadamente 3 x 106, o desde aproximadamente 1 x 104 hasta aproximadamente 1 x 105. La polivinilpirrolidona está disponible en BASF con el nombre comercial de KOLLIDON® y en ISP con el nombre comercial de PLASDONE®. El acetato de polivinilo (PVAc) es un homopolímero de acetato de vinilo, típicamente con una peso molecular (Mw) de desde aproximadamente 1 x 105 hasta aproximadamente 1 x106. Basándose en el peso total del PVAc y de la PVP, el agente formador de matriz puede comprender desde aproximadamente el 0 % hasta aproximadamente el 90 % de PVAc en peso, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 90 % de PVAc en peso, desde aproximadamente el 40 % hasta aproximadamente el 90 % de PVAc en peso, desde aproximadamente el 60 % hasta aproximadamente el 90 % de PVAc en peso, desde aproximadamente el 70 % hasta aproximadamente el 90 % de PVAc en peso, o desde aproximadamente el 80 % hasta aproximadamente el 90 % de PVAc en peso. En muchos casos, el agente formador de matriz comprende desde aproximadamente el 70 % hasta aproximadamente el 85 % de PVAc en peso, basado en el peso total del PVAc y de la PVP. Un agente formador de matriz útil está disponible en BASF con el nombre comercial de KOLLIDON® SR, que nominalmente es una mezcla a 80/19 (p/p) de una mezcla de PVAc y de PVP, respectivamente.
La composición farmacéutica incluye otros excipientes, incluyendo un agente de hinchamiento. Como sugiere su nombre, el agente de hinchamiento absorbe agua desde el fluido gástrico, lo que provoca que la forma de dosificación sólida se expanda en tamaño, y también puede influir en la tasa de liberación del fármaco mediante, por ejemplo, la creación de canales o mediante la formación de un hidrocoloide. Los agentes de hinchamiento pueden ser solubles o insolubles en agua. El agente de hinchamiento puede comprender desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 70 % de la composición farmacéutica en peso, desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 70 % de la composición farmacéutica en peso, o desde aproximadamente el 15 % hasta aproximadamente el 70 % de la composición farmacéutica en peso. En muchos casos, el agente de hinchamiento puede comprender desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 55 % de la composición farmacéutica en peso, desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 55 % de la composición farmacéutica en peso, o desde aproximadamente el 30 % hasta aproximadamente el 55 % de la composición
farmacéutica en peso.
Algunos agentes de hinchamiento útiles incluyen homopolímeros reticulados de 1-vinil-pirrolidin-2-ona, que se conocen como crospovidona, crospovidonum, povidona reticulada y polivinilpolipirrolidona (PVPP). Las crospovidonas, que son insolubles en agua, están disponibles en BASF con los nombres comerciales de KOLLIDON® CL y KOLLIDON® CL-10 y en ISP con los nombres comerciales de POLYPLASDONE® XL y POLYPLASDONE® XL-10.
Además de las crospovidonas, el agente de hinchamiento puede incluir óxido de polietileno (PEO), que también se conoce como polioxirano y polioxietileno. Los óxidos de polietileno son homopolímeros de óxido de etileno, típicamente con un peso molecular (Mw) desde aproximadamente 1 x 105 hasta aproximadamente 1 x 107 o desde aproximadamente 1 x 106 hasta aproximadamente 1 x 107. Los óxidos de polietileno son suministrados con diferentes grados según el peso molecular y están disponibles comercialmente en Union Carbide con el nombre comercial de POLYOX®. Cuando se usan junto con una crospovidona, el PEO comprende típicamente desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 35 % o desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 25 % de la composición farmacéutica en peso, y la crospovidona comprende típicamente desde aproximadamente el 10 % hasta aproximadamente el 35 % o desde aproximadamente el 20 % hasta aproximadamente el 30 % de la composición farmacéutica en peso.
Además de un agente formador de matriz y de un agente de hinchamiento, la composición farmacéutica puede incluir adicionalmente un agente gelificante, que modifica (por ejemplo, prolonga) las características de liberación del fármaco de la forma de dosificación. Los agentes gelificantes, que también se conocen como hidrocoloides, incluyen polímeros sintéticos y naturales que típicamente son poco solubles (por ejemplo, ligeramente solubles o muy poco solubles) en agua. Cuando está expuesto al agua, el agente gelificante forma una mezcla viscosa (es decir, con una viscosidad mayor que la del agua) que retarda la difusión del fármaco a través de la forma de dosificación, prolongando así el tiempo de liberación del fármaco desde la forma de dosificación. El agente gelificante comprende típicamente desde aproximadamente el 0 % hasta aproximadamente el 25 %, desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 25 %, o desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 20 % de la composición farmacéutica basado en el peso. Algunos agentes gelificantes útiles incluyen carbómeros, polisacáridos o ambos.
Los carbómeros son polímeros del ácido acrílico que están reticulados con alilsacarosa u otros éteres de alilo de penaeritritol y se conocen de varias formas como polímeros de carboxipolimetileno, de ácido poliacrílico y de carboxivinilo. Los carbómeros tienen desde aproximadamente un 56 % hasta aproximadamente un 68 % de fracciones carboxi sobre una base seca y tienen unos pesos moleculares medios en número de desde aproximadamente 1 x 105 hasta aproximadamente 1 x 1010 o desde 7 x 105 hasta aproximadamente 4 x 109. Los carbómeros están disponibles en RITA con el nombre comercial de ACRITAMER® y en Noveon con los nombres comerciales de CARBOPOL® y PEMULEN®.
Algunos polisacáridos representativos incluyen goma xántica, inulina, goma guar, chitosan, ceratonia y carragenano, tanto solos como en combinación. La goma xántica, que también se conoce como goma de azúcar de maíz, es un polisacárido con un peso molecular (Mw) de aproximadamente 2 x 106. El polímero está formado por una cadena primaria de fracciones de �-D-glucosa unidas por enlaces glucosídicos (1 - 4), así como por cadenas laterales de trisacáridos, que están unidas a fracciones alternantes de glucopiranosa. Cada una de las cadenas laterales está formada por una fracción de ácido �-D-glucurónico que está unida a una fracción de �-D-manosa y una fracción de a-D-manosa a través de enlaces glucosídicos (1 - 4) y (1 - 2), respectivamente. La fracción de a-D-manosa está unida a la cadena primaria a través de un enlace glucosídico (1 -3) y una mayoría de las facciones terminales de
�-D-manosa
está unida a fracciones de piruvato. La goma xántica se prepara típicamente como una sal de sodio, de potasio o de calcio, y está disponible con diversos grados con diferentes tamaños de partícula en CP Kelco con los nombres comerciales de KELTROL® y XANTURAL®, en Rhodia con el nombre comercial de RHODIGEL®, y en R.
T.
Vanderbilt Company, Inc. con el nombre comercial de VANZAN®.
La inulina, que también se conoce como oligofructosa y polifructosa, es una clase de polisacáridos naturales formados por una cadena lineal de fracciones de �-D-fructosa unidas por enlaces glucosídicos (2 - 1), que habitualmente termina con una molécula de glucosa. El número de fracciones de D-fructosa puede variar desde 2 hasta aproximadamente 140, pero típicamente varía desde aproximadamente 25 hasta aproximadamente 30. Las inulinas están disponibles en Sensus Operations CV con el nombre comercial de FRUTAFIT®.
La goma guar, que también se conoce como galactomanano guar, harina de guar y goma de jaguar, es un polisacárido hidrocoloidal con un peso molecular (Mw) de aproximadamente 2 x 105. La goma guar está formada por una cadena lineal de fracciones de p-D-manosa unidas por enlaces glucosídicos (1 - 4) y con cadenas laterales de monosacáridos formados por fracciones de a-D-galactosa unidas a las fracciones de glucopiranosa mediante enlaces grupos glucosídicos (1 - 6). La proporción entre las fracciones de �-D-manosa y las fracciones de a-Dgalactosa varía generalmente desde aproximadamente 1:1,4 hasta aproximadamente 1:2, y el peso molecular medio en número es típicamente de aproximadamente 2 x 105. La goma guar se obtiene a partir de fuentes naturales, pero también hay disponibles derivados sintéticos, incluyendo acetato de guar, ftalato de guar, acetato ftalato de guar, goma guar oxidada y carboximetil guar sódico. La goma guar está disponible con diversos tamaños de partícula en Aqualon con el nombre comercial de GALACTASOL® y en Danisco con los nombres comerciales de MEYPRO®
Guar y MEYPRODOR.
El chitosan se conoce por diversos nombres que incluyen clorhidrato de chitosan, chitosani hidrocloridum, chitin desacetilado, desactilchitin, poli-p-(1,4)-2-amino-2-desoxi-D-glucosa, 2-amino-2-desoxi-(-1,4)--D-glucopiranano, 1,4-poli-D-glucosamina, poli-D-glucosamina y poli-(1,4--D-glucopiranosamina). El chitosan es una clase de polisacáridos muy poco solubles en agua formados por copolímeros de -D-glucosamina y N-acetil--Dglucosamina, que se preparan mediante la desacetilación y la despolimerización del chitin. El grado de desacetilación y de despolimerización varía según el fabricante, pero son típicos una desacetilación de aproximadamente el 80 % o más y unos pesos moleculares medios en número de aproximadamente 1 x 104 hasta aproximadamente 1 x 106.
La ceratonia es un polisacárido natural que también se conoce como goma de semilla de algarrobo, harina de algarrobo, goma de ceratonia, goma de Cheshire, goma de de semilla de algarroba y pan de San Juan. Al igual que la goma guar, la ceratonia es un galactomanano. Está formado por una cadena primaria de fracciones de -Dmanosa unidas por enlaces glucosídicos (1 - 4) e incluye cadenas laterales formadas por fracciones individuales de
-D-galactosa que están unidas a cada cuarta o quinta fracción de D-manopiranosa mediante enlaces glucosídicos (1 -6). El peso molecular (Mw) de la Ceratonia puede variar desde aproximadamente 5 x 104 hasta aproximadamente 3 x 106 y está disponible en varios tamaños de partícula en Danisco con los nombres comerciales de GRINDSTED®LBG y MEYPRO® LBG.
El carragenano, que también se conoce como extracto de Chondrus y extracto de musgo irlandés, es un polisacárido hidrocoloide formado principalmente por ésteres de sulfato de potasio, de sodio, de calcio, de magnesio o de amonio de copolímeros de D-galactosa y 3,6-anhidro-D-galactosa. Las fracciones de piranosa están unidas por enlaces glucosídicos alternantes a (1 - 3) y (1 - 4). Existen al menos tres tipos de carragenano, conocidos como carragenano λ, carragenano τ y carragenano κ, que difieren en las cantidades de éster de sulfato y en las fracciones de 3,6-anhidrogalactopiranosa. El carragenano Lambda es un polímero no gelificante que contiene aproximadamente un 35 % de grupos éster de sulfato en peso y ninguna fracción de 3,6-anhidrogalactosa; el carragenano τ es un polímero gelificante que contiene aproximadamente un 32 % de grupos éster de sulfato en peso y aproximadamente un 30 % de fracciones de 3,6-anhidrogalactosa; y el carragenano κ es un polímero gelificante comparativamente más fuerte (es decir, inelástico, frágil o firme) que contiene aproximadamente un 25 % de fracciones éster de sulfato en peso y aproximadamente un 34 % de fracciones de 3,6-anhidrogalactosa. El carragenano está disponible con diversos grados basados en el tipo de gelificación, la solubilidad acuosa y la viscosidad cuando se mezcla con agua, y puede obtenerse en FMC Corporation con los nombres comerciales de GELCARIN®, VISCARIN® y SEASPEN®.
Otros polisacáridos útiles incluyen derivados celulósicos que muestran una solubilidad acuosa en al menos una porción del intervalo de pH de 1 a 8, inclusive. Los polímeros útiles incluyen por tanto polímeros celulósicos ionizables y no ionizables, incluyendo aquellos con éter o éster o éter y sustituyentes éster y copolímeros de los mismos, incluyendo los denominados polímeros "entéricos" y "no entéricos".
Algunos polímeros celulósicos iónicos ejemplares incluyen carboximetil celulosa (CMC) y sus sales sódicas o cálcicas; carboxietil celulosa (CEC); carboximetiletil celulosa (CMEC); acetato ftalato de hidroxietilmetil celulosa; acetato succinato de hidroxietilmetil celulosa; ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP); succinato de hidroxipropilmetil celulosa; acetato ftalato de hidroxipropil celulosa (HPCAP); acetato succinato de hidroxipropil celulosa (HP-CAS); acetato ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAP); acetato succinato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAS); acetato trimelitato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCAT); butirato ftalato de hidroxipropil celulosa; carboximetiletil celulosa y su sal sódica; ftalato de celulosa acetato (CAP); acetato ftalato de metil celulosa; trimelitato de celulosa acetato (CAT); tereftalato de celulosa acetato; isoftalato de celulosa acetato; propionato ftalato de celulosa; propionato trimelitato de celulosa; butirato trimelitato de celulosa; y mezclas de los mismos. Los polímeros celulósicos iónicos están disponibles en numerosos proveedores comerciales. Por ejemplo, la CMC sódica puede obtenerse en Hercules con los nombres comerciales de AQUALON® y BLONASE® en varios grados basados en el tamaño de partícula y el grado (por ejemplo, desde aproximadamente 0,7 hasta aproximadamente 1,2) de sustitución con carboximetilo de las unidades de la anhidroglucosa.
Algunos polímeros celulósicos no iónicos ejemplares incluyen metil celulosa (MC); etil celulosa (EC); hidroxietil celulosa (HEC); hidroxipropil celulosa (HPC); hidroxipropilmetil celulosa (HPMC); acetato de hidroxipropilmetil celulosa; hidroxietilmetil celulosa; acetato de hidroxietil celulosa; hidroxietiletil celulosa; y mezclas de los mismos. Los celulósicos no iónicos están disponibles en varias fuentes comerciales. Por ejemplo, la MC puede obtenerse en Dow Chemical Company con el nombre comercial de METHOCEL® A, que tiene aproximadamente desde un 27,5 % hasta aproximadamente un 31,5 % de grupos metoxi por unidad de anhidroglucosa basados en peso; la HPC puede obtenerse en Hercules con el nombre comercial de KLUCEL® en diversos grados (por ejemplo, EF, EXF, LF, JF, GF, MF, HF y HXF) con unos pesos moleculares que varían desde aproximadamente 8 x 104 hasta aproximadamente 1,2 x 106 (Mw); la HEC puede obtenerse en Hercules con el nombre comercial de NATROSOL® 250 con diversos grados (por ejemplo, L, G, M, H, H y HHX) con unos pesos moleculares que varían desde aproximadamente 9 x 104 hasta aproximadamente 1,3 x 106 (Mv); la HPMC puede obtenerse en Hercules con el nombre comercial de BENECEL® con diversos grados (por ejemplo, MP 843, MP 814, MP 824, MP 844 y MP 874) basados en la viscosidad acuosa, y en DOW Chemical Company con el nombre comercial METHOCEL®, con
diversos grados (por ejemplo, E, F, J, K y 310) con desde aproximadamente el 18 % hasta aproximadamente el 29 %, y desde aproximadamente el 5 % hasta aproximadamente el 27 % de grupos metoxi y 2-hidroxipropoxi por unidad de anhidroglucosa basados en peso, respectivamente.
La composición farmacéutica puede incluir adicionalmente uno o más lubricantes que ayudan en las diversas etapas de procesado, incluyendo componentes de mezcla y de compresión. Cuando están presentes, los lubricantes comprenden típicamente desde aproximadamente el 0,5 % hasta aproximadamente el 2 % de la composición farmacéutica basados en peso. Algunos lubricantes representativos incluyen talco, ácido esteárico y sus sales metálicas, incluyendo estearato de calcio, estearato de magnesio y estearato de cinc; ésteres de ácido esteárico, incluyendo estearato de polioxietileno, monoestearato de glicerilo, palmitostearato de glicerilo, y similares; behenato de glicerilo (por ejemplo, COMPRITOL®, que está disponible en Gattefosse Inc.), lauril sulfato sódico, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, poloxámeros (copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno), polietilenglicol, cloruro sódico, y mezclas de los mismos.
La composición farmacéutica puede incluir otros excipientes, tales como diluyentes o agentes de relleno, que comprenden desde aproximadamente el 0 % hasta aproximadamente el 30 % de la composición en peso. Los diluyentes pueden mejorar las características de fluidez de la composición farmacéutica durante la mezcla y la compresión de los componentes, y pueden mejorar las propiedades físicas de los comprimidos, proporcionando, por ejemplo, un aumento en la resistencia a la compresión o en la dureza, una disminución en la friabilidad, y así sucesivamente. Algunos diluyentes representativos incluyen monosacáridos, disacáridos, alcoholes polihídricos y mezclas de los mismos tales como dextrosa, lactosa monohidratada, lactosa monohidratada liofilizada, lactosa anhidra, sacarosa, manitol, manitol liofilizado, xilitol y sorbitol. Otros diluyentes útiles pueden incluir celulosa microcristalina, almidón, almidón pregelatinizado, fosfato cálcico dihidratado, fosfato dicálcico anhidro, y mezclas de los mismos.
Para preparar el producto farmacológico los componentes de la composición farmacéutica se mezclan típicamente en seco mediante el uso de, por ejemplo, una mezcladora de conos en v. La mezcla resultante se compacta subsiguientemente en una prensa para producir dosis individuales (unitarias) (comprimidos). Para mejorar la homogeneidad del producto, los componentes pueden combinarse y mezclarse por etapas. Por ejemplo, el API puede ser granulado con uno o más de los componentes mediante, por ejemplo, granulación en lecho fluido o por extrusión, y después mezclarse con el resto de los componentes. De forma análoga, el API puede en primer lugar mezclarse en seco con uno o más agentes formadores de matriz, mientras que los demás excipientes, tales como agentes de hinchamiento, agentes gelificantes, diluyentes, lubricantes y similares, pueden mezclarse subsiguientemente en una o más operaciones de mezcla. Si se desea, antes de mezclar uno o más de los componentes pueden ser dimensionados mediante tamizado o molienda, o ambos. Para preparar el producto farmacológico final, las formas de dosificación comprimidas pueden experimentar un procesado adicional, tal como pulido, recubrimiento, y similares. Para un análisis de la mezcla en seco, la granulación en húmedo y en seco, la molienda, el tamizado, la compresión, el recubrimiento, y similares, así como una descripción de técnicas alternativas para la preparación de productos farmacológicos, véase A. R. Gennaro (ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20ª ed., 2000); H. A. Lieberman y col. (ed.), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1 - 3 (2ª ed., 1990); y D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997).
La composición farmacéutica se ingiere completa y comienza a hincharse o expandirse cuando entra en contacto con el fluido gástrico (agua) del estómago del sujeto. La forma de dosificación puede tener cualquier forma, e incluye comprimidos de forma discoidal u ovalada definidos por un par de superficies circulares o elípticas convexas o planas que están conectadas por una superficie lateral continua sustancialmente plana; comprimidos de forma poligonal (por ejemplo, triangular, cuadrangular, pentagonal, hexagonal, etc.) que tienen las esquinas y los bordes redondeados y que están definidos por un par de superficies convexas o planas con varias caras (por ejemplo, triángulos, cuadriláteros, pentágonos, hexágonos, etc.) que están conectadas por superficies laterales sustancialmente planas; y comprimidos de forma cilíndrica con extremos semiesféricos o semiesferoidales y con secciones transversales circulares o elípticas.
La forma de dosificación QD puede ser retenida en el estómago por exclusión por tamaño, por la dosificación con una comida, por la dosificación antes de acostarse o por cualquier combinación de estos mecanismos. Para una retención únicamente por la exclusión por tamaño, la forma de dosificación se expande hasta un tamaño que evita que salga del estómago a través del píloro. Dado que el diámetro medio del píloro de un adulto es de aproximadamente 13 mm, el tamaño de la forma de dosificación tras la expansión variaría entre aproximadamente 13 mm hasta aproximadamente 20 mm o más, desde aproximadamente 15 mm hasta aproximadamente 20 mm o más, o desde aproximadamente 17 mm hasta aproximadamente 20 mm o más. Aquí, el "tamaño" de la forma de dosificación se corresponde con la mayor dimensión lineal de una sección transversal de la forma de dosificación con la menor área. Por ejemplo, el tamaño de un comprimido discoidal se corresponde con su diámetro, y el tamaño de un comprimido cilíndrico se corresponde con el diámetro de su sección transversal circular o con el eje mayor de su sección transversal elíptica.
Para conseguir una dosificación QD, la forma de dosificación es retenida en el estómago durante varias horas (por ejemplo, tR 3, 4, 5 ó 6 horas) y libera la pregabalina durante un periodo prolongado de tiempo (por ejemplo, t90 >
10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ó 20 horas). La forma de dosificación es típicamente retenida en el estómago del sujeto durante un periodo de tiempo que varía desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 11 horas (3 : tR : 11), desde aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 14 horas (6 : tR : 14), o desde aproximadamente 8 horas hasta aproximadamente 14 horas (8 : tR : 14), y libera pregabalina durante un periodo de tiempo que varía desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 16 horas (12 : t90 : 16), desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 18 horas (12 : t90 : 18), desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 20 horas (12 : t90 : 20), desde aproximadamente 14 horas hasta aproximadamente 20 horas (14 : t90 : 20), o desde aproximadamente 16 horas hasta aproximadamente 20 horas (16 : t90 : 20). Según se describe en las simulaciones PK de los Ejemplos, a continuación, las formas de dosificación QD que liberan pregabalina durante un periodo de tiempo que es de aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 6 horas más largo que el tiempo que la forma de dosificación es retenida en el estómago, parecen minimizar la variabilidad entre pacientes.
Dado que la ingestión de alimentos retrasa el vaciado gástrico y el sueño disminuye la motilidad GI, la forma de dosificación puede ser administrada una vez al día después de una comida o antes de acostarse (por ejemplo, aproximadamente una hora antes de dormir). Para aprovechar ambos efectos y para prolongar adicionalmente la liberación de fármaco, la forma de dosificación QD puede tomarse después de la última comida antes de acostarse (por ejemplo, después de la cena). Para las formas de dosificación QD tomadas con una comida o tomadas antes de acostarse o tomadas con una comida y antes de acostarse, la forma de dosificación puede ser retenida en el estómago con poca o ninguna expansión. En dichos casos, por ejemplo, el tamaño de la forma de dosificación tras la expansión será de aproximadamente 9 mm o más.
Durante cualquier periodo de 24 horas, la forma de dosificación QD consigue una CMÁX en el estado estacionario que es aproximadamente igual o menor a la CMÁX en el estado estacionario de una formulación de liberación inmediata correspondiente del API que es tomada dos o tres veces al día. De forma análoga, la formulación QD consigue idealmente una CMÍN en estado estacionario que es aproximadamente igual o mayor que la CMÍN en el estado estacionario de la formulación IR que es tomada dos o tres veces al día. Una formulación IR que contiene 300 mg de pregabalina, que se toma dos veces al día, muestra una CMÁX media en el estado estacionario de aproximadamente 8,9 μg/ml y una CMÍN media en el estado estacionario de aproximadamente 2,8 μg/ml, y una formulación IR que contiene 150 mg de pregabalina, que se toma dos veces al día, muestra una CMÁX media en el estado estacionario de aproximadamente 4,4 μg/ml y una CMÍN media en el estado estacionario de aproximadamente 1,4 μg/ml. Una formulación QD que contiene pregabalina conseguiría idealmente una CMÁX media en el estado estacionario de aproximadamente 9 μg/ml o menos y una CMÍN media en el estado estacionario de aproximadamente 0,7 μg/ml o mayor.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos pretenden ser ilustrativos y no limitantes. Salvo que se indique de otro modo, los siguientes procedimientos se usan para medir la liberación del fármaco (disolución acuosa), el hinchamiento, la rigidez y la estabilidad del producto farmacológico en función del tiempo.
Disolución del producto farmacológico
La cantidad de API liberada desde las muestras de producto sumergidas en un medio de disolución acuoso (HCl 0,06 N o tampón de acetato 0,5 M) a 37 °C se mide mediante el uso de un Aparato USP 2 (palas) o de un Aparato 3 (cilindro de vaivén), que son operados a 50 rpm o a 5 dpm, respectivamente. Las muestras del medio de disolución (1 ml) se toman típicamente a las 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 y 24 horas y se analizan mediante el uso de una HPLC en las siguientes condiciones: columna: Zorbax SB-CN, 150 mm x 4,6 mm, tamaño de partícula de 5 mm; temperatura de la columna: 23 °C; longitud de onda del detector: 210 nm; caudal 1 ml/min; volumen de inyección: 25 ml; composición de la fase móvil: ácido sulfónico 0,05 M / hexano y 2 ml de Et3N; el pH se ajustó a 3,1 con ácido ortofosfórico:ACN (880:130); tiempo de análisis: 8 min.
Hinchamiento del producto farmacológico
El aumento en el tamaño del producto farmacológico en función del tiempo tras su inmersión en un medio de disolución acuoso de HCl 0,06 N se realiza mediante el uso de un Aparato USP 2 (palas). Periódicamente se extraen muestras del producto farmacológico del medio de disolución y se mide su tamaño mediante el uso de calibres.
Rigidez del producto farmacológico
Las muestras de producto farmacológico se colocan en un Aparato USP 2 (palas) que contiene un medio de disolución acuoso de HCl 0,06 N. Periódicamente se extraen muestras del producto farmacológico del medio de disolución y se mide su rigidez mediante el uso de un analizador de texturas (TA 132) con los siguientes ajustes: célula de carga de 5 kg; sonda esférica de TA-8 1/4"; fuerza del disparador de 0,5 g; velocidad de ensayo de 0,2 mm/s; índice de adquisición de 10 puntos/s; 10 distancia de mm.
Estabilidad del producto farmacológico
Se realiza un ensayo de estabilidad colocando las muestras de producto farmacológico en frascos de HDPE abiertos
o en frascos de HDPE precintados por inducción que se almacenan 40 °C y a un 75 % de humedad relativa. Se extraen muestras del producto farmacológico en diversos intervalos temporales, por ejemplo, a las 2 semanas para el cribado inicial y a las 3 semanas, a las 6 semanas o a los 3 meses para los subsiguientes ensayos, y se analizan para comprobar el contenido en pregabalina (%, p/p) y el contenido en lactama (%, en peso de lactama/peso inicial de pregabalina) mediante el uso de HPLC.
Ejemplos 1 a 11
Las TABLAS 2 y 3 muestran las composiciones de lotes a escala de laboratorio (25 g) que contienen pregabalina y diversos excipientes; las TABLAS 4 y 5 muestran los resultados de liberación de fármaco en función del tiempo. Para cada una de las formulaciones se preparó un producto farmacológico mezclando todos los componentes del comprimido excepto el estearato de magnesio en una mezcladora TURBULA® durante aproximadamente 15 minutos. El estearato de magnesio se hizo pasar a través de un tamiz estándar de #20 y se combinó con el contenido de la mezcladora TURBULA® mediante el uso de una espátula. La mezcla grosera resultante se mezcló subsiguientemente en la mezcladora TURBULA® durante 4 minutos adicionales para obtener una mezcla final. Cada una de las mezclas finales fue compactada en una prensa CARVER® mediante el uso de una fuerza de compresión de 3.000 libras (EJEMPLOS 1 a 5) o de 2.000 libras (EJEMPLOS 6 a 11) y con un tiempo de permanencia de 0,1 min, dando como resultado unos comprimidos con unos valores de dureza media de aproximadamente 30 kp y unos pesos nominales por comprimido de 1 g y 1,125 g, respectivamente. Para algunas de las formulaciones (EJEMPLOS 1 a 5), la pregabalina fue recubierta con COMPRITOL® 888 mediante una granulación de alto cizallamiento antes de la mezcla con los demás excipientes.
Ejemplos 12 a 14
La TABLA 6 muestra las composiciones de lotes a escala de laboratorio (100 g) que contienen pregabalina y excipientes, y la TABLA 7 muestra la liberación de fármaco en función del tiempo. Para cada una de las composiciones, el producto farmacológico fue preparada mediante la combinación, en primer lugar, de la pregabalina con COMPRITOL® 888 en un granulador-extrusor. Con la excepción del estearato de magnesio, el resto de los componentes del comprimido se mezclaron con los gránulos de pregabalina resultantes en una mezcladora en V de 1 pinta durante aproximadamente 15 minutos. El estearato de magnesio se hizo pasar a través de un tamiz estándar de #20 y se combinó con el contenido de la mezcladora en V mediante el uso de una espátula. La mezcla grosera resultante se mezcló subsiguientemente en la mezcladora en V durante 4 minutos adicionales para obtener una mezcla final. Cada una de las mezclas finales fue comprimida mediante el uso de una prensa simulada KORSCH® XL 400 (es decir, un PRESSTER® Compaction Simulator) empleando una fuerza de compresión media de aproximadamente 21 kN y un tiempo de permanencia medio de 12 ms. Los comprimidos mostraban una dureza media de aproximadamente 20 kp y un peso nominal por comprimido de aproximadamente 1 g.
Ejemplos 15 a 23
La TABLA 8 muestra las composiciones de lotes a escala de laboratorio que contienen pregabalina y excipientes; la TABLA 9 muestra la formación de la lactama en función del tiempo. Cada una de las formulaciones fue elaborada mediante el uso de un proceso similar al descrito anteriormente en los EJEMPLOS 12 a 14.
Ejemplos 24 a 30
La TABLA 10 muestra las composiciones de lotes a escala de laboratorio (hasta 4 kg) que contienen pregabalina y excipientes; la TABLA 11 muestra la liberación de fármaco en función del tiempo; las TABLAS 12 y 13 muestran el hinchamiento de los comprimidos y los cambios en la rigidez de los comprimidos tras su inmersión en una disolución acuosa; y la TABLA 14 muestra la formación de la lactama en función del tiempo. Los productos farmacológicos de algunas de las composiciones (EJEMPLOS 25 a 29) se fabricaron mediante el uso de unos procesos similares a los descritos en los EJEMPLOS 12 a 14.
El producto farmacológico del EJEMPLO 24 se preparó mezclando todos los componentes del comprimido, excepto el estearato de magnesio, en una mezcladora en V de 16 cuartos durante 15 minutos. El estearato de magnesio se pasó a través de un tamiz estándar de #30 y se combinó con el contenido de la mezcladora en V mediante el uso de una espátula. La mezcla grosera resultante se mezcló subsiguientemente en la mezcladora en V durante 5 minutos adicionales para obtener una mezcla final. La mezcla final se comprimió en una MANESTY® Betapress mediante el uso de un punzón con forma de diamante (cuadrilátero) 1,6 x 1,9 cm (0,6299" x 0,748"), profundidad de la copa 0,152 x 0,010 cm (0,0700", 0,0040") de superficie) y de un punzón con forma de triángulo (1,70 x 1,75 cm (0,6665" x 0,6906"), profundidad de la copa 0,178 x 0,010 cm (0,0600", 0,0040") de superficie). Para la herramienta con forma de diamante se obtuvo una dureza media por comprimido de 8,6 kp para 10 comprimidos a una configuración de fuerza de pre-compresión de aproximadamente 2,1 kN y a una configuración de compresión inferior principal de aproximadamente 36 kN. Para la herramienta con forma de triángulo se obtuvo una dureza media por comprimido de 9,0 kp para 10 comprimidos a una configuración de fuerza de pre-compresión de aproximadamente 2,2 kN y a una configuración de compresión inferior principal de aproximadamente 39,8 kN. La pérdida de peso tras el ensayo de friabilidad era del 0,3 % para los comprimidos con forma de diamante y del 0,2 % para los comprimidos con forma de
triángulo, respectivamente.
Los comprimidos preparados mediante el uso de la MANESTY® Betapress (EJEMPLO 24) mostraron una dureza por comprimido sustancialmente menor que la de los preparados en los ejemplos previos. Como resultado, el contenido en estearato de magnesio de la composición se redujo desde el 1 % hasta el 0,5 % para mejorar la dureza del comprimido (EJEMPLO 30). Se preparó un producto farmacológico de una forma similar a la del EJEMPLO 24, excepto porque el tamaño del lote se redujo desde 4 kg hasta 2 kg y el tiempo de mezcla tras la adición del estearato de magnesio se redujo a 4 minutos. La mezcla final se comprimió en la MANESTY® Betapress mediante el uso de la herramienta con forma de triángulo. A una configuración de fuerza de pre-compresión de 2,8 kN y a una configuración de fuerza de compresión inferior principal de 41,5 kN, los comprimidos tenían una dureza media (n = 10) de 15,2 kp y mostraron una pérdida de peso del 0 % en el ensayo de friabilidad. Cuando la configuración de la fuerza de pre-compresión y la configuración de la fuerza de compresión inferior principal se modificaron a 3,1 kN y a 33,2 kN, respectivamente, los comprimidos tenían una dureza media (n = 10) de 12,1 kp y mostraron una pérdida de peso del 0,07 % en el ensayo de friabilidad.
Ejemplo 31
La TABLA 15 muestra las concentraciones plasmáticas simuladas en estado estacionario mínimas (CMÍN) y máximas (CMÁX) de pregabalina, así como el tiempo hasta la CMÁX (tMÁX), para las composiciones farmacéuticas QD que contienen 600 mg de pregabalina. Las composiciones son retenidas en el estómago durante un tR = 3, 5, 8 ó 10 horas y tienen unos tiempos de disolución totales de t100 = 6, 8, 10, 12 ó 16 horas. Con propósitos comparativos, la TABLA 15 también muestra los parámetros PK en estado estacionario para una composición farmacéutica IR que contiene 300 mg de pregabalina que se dosifica dos veces al día.
Las simulaciones PK se basan en una forma de dosificación QD con el perfil de disolución normalizado proporcionado en la TABLA 16. Además, la simulación PK mostrada en la TABLA 15 asume que (1) la composición farmacéutica permanece en el estómago durante el periodo de tiempo especificado (tR) para cada simulación; (2) el tiempo de absorción total efectivo (ventana) es de 6 horas — la ventana de absorción media para el intestino delgado y la porción ascendente del colon del tiempo en el extremo — más el tR; (3) la tasa de absorción en la porción inferior del intestino delgado es similar a la de la porción superior; y (4) el efecto de tomar la composición farmacéutica con alimentos, al acostarse, o con alimentos y al acostarse, no tiene ningún efecto sobre la tasa de absorción. Se ha demostrado que la comida retrasa el tMÁX de las formulaciones IR, pero no parece afectar al grado de absorción del fármaco. Sin embargo, el sueño disminuirá probablemente la tasa de absorción del fármaco, por lo que las simulaciones pueden subestimar el retraso en el tMÁX.
Como se mencionó anteriormente, los resultados de la TABLA 15 se basan en la ventana de absorción media asociada con una formulación IR de 6 horas — los perfiles PK de los pacientes individuales que recibieron la dosis QD podrían diferir. De hecho, las simulaciones PK para una forma de dosificación QD que contiene 600 mg de pregabalina y que muestra un t100 de 12 horas y un tR de 5 horas y en la que el tR varía entre 3,4 horas y 7,7 horas sugiere que un t100 (o t90) de aproximadamente entre 4 y 6 horas más largo que el tR reduce la variabilidad entre sujetos.
Ejemplo 32
Se realizó un estudio farmacocinético de dosis única para evaluar el rendimiento de la formulación QD del EJEMPLO
30. La forma de dosificación QD se administró (1) en ayunas, (2) después de un desayuno muy graso (tratamiento matinal), y (3) después de una cena muy grasa (tratamiento vespertino) de acuerdo con las directrices establecidas por la U.S. Food and Drug Administration. Véase, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry, Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies (diciembre de 2002). Aquí, "muy graso" significa que aproximadamente el 50 por ciento del contenido calórico total de la comida derivaba de grasas. Los resultados farmacocinéticos de estos tres tratamientos se compararon con los resultados obtenidos para una dosis idéntica (300 mg) de una formulación de liberación inmediata (cápsula) compuesta por pregabalina, lactosa monohidratada, almidón de maíz y talco.
Basándose en los valores de la CMÁX y del tMÁX de la pregabalina, la exposición en el pico fue menor y se produjo más tarde para los demás tres tratamientos con la formulación QD con respecto a la cápsula IR, lo que indica una tasa de absorción más lenta desde la formulación QD. El tMÁX medio para la formulación QD era de aproximadamente 4 horas para el tratamiento en ayunas, más de 2 veces más tarde que el tMÁX medio de 1,5 horas para la cápsula IR. Después de la administración de una comida muy grasa, el tMÁX de la formulación QD aumentó hasta aproximadamente 10 horas (9,7 horas para el tratamiento matinal y 10,7 horas para el tratamiento vespertino). Basándose en el área media bajo la curva de concentración plasmática-tiempo desde el momento cero hasta el momento infinito, la exposición total a pregabalina para la formulación QD en ayunas era menos de la mitad de la de la cápsula IR. Sin embargo, cuando se administró la formulación QD después de una comida muy grasa, las exposiciones totales a pregabalina para ambos tratamientos matinal y vespertino fueron similares a las de la cápsula IR. La exposición total conseguida cuando se administró la formulación QD después de una comida muy grasa era bioequivalente a la de la formulación IR y debería conseguir un perfil aceptable para una dosificación una vez al día.
Debería apreciarse que, según se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas, los artículos singulares tales como "un", "uno/a" y "el/la" pueden referirse a un objeto o a una pluralidad de objetos salvo que el contexto lo indique claramente de otro modo. Por lo tanto, por ejemplo, una referencia a una composición que contiene "un compuesto" puede incluir un único compuesto o dos o más compuestos.
TABLA 2. Composiciones farmacéuticas que contienen pregabalina (% p/p) — EJEMPLOS 1 a 5
Componente 1 2 3 4 5
Pregabalina 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 KOLLIDON® SR 31,7 31,7 31,7 41,7 41,7 PLASDONE® XL 15,0 15,0 15,0 15,0 15,0 GELCARIN® GP812 15,0 5,0 GELCARIN® GP911 15,0 VISCARIN® GP109 15,0 5,0 COMPRITOL® 888 7,8 7,8 7,8 7,8 7,8 Estearato magnésico 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
TABLA 3. Composiciones farmacéuticas que contienen pregabalina (% p/p) — EJEMPLOS 6 a 11
Componente 6 7 8 9 10 11
Pregabalina 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 KOLLIDON® SR 40,0 40,0 30,0 30,0 37,3 30,0 PLASDONE® XL 20,0 25,0 20,0 25,0 25,0 28,0 POLYOX® WSR Coagulante 12,3 7,3 22,3 17,3 10,0 14,3 Estearato magnésico 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
TABLA 4. Liberación de Pregabalina (% p/p) en función del tiempo (horas) — EJEMPLOS 1 a 5
Tiempo 1 2 3 4 5
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,5 16,7 15,0 10,8 51,6 39,0 2,0 35,5 31,4 26,1 84,0 63,5 4,0 48,4 43,2 39,1 96,8 76,6 6,0 56,8 52,1 48,9 101,0 85,0 9,0 66,9 63,2 60,5 101,4 92,8 12,0 75,7 72,9 69,6 101,4 98,0
Mediciones llevadas a cabo a 37 °C mediante el uso de un aparato USP 3 que contiene HCl
acuoso 0,06 N. Cada uno de los datos de liberación para los Ejemplos 1 - 3 es una media de dos muestras; y los datos de liberación para los Ejemplos 4 y 5 son para muestras individuales.
TABLA 5. Liberación de Pregabalina (% p/p) en función del tiempo (horas) — EJEMPLOS 6 a 11
Tiempo 6 7 8 9 10
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,5 17,4 31,1 13,2 15,8 16,4 20,6 1,0 25,7 43,7 27,2 32,6 35,6 43,1 2,0 36,0 58,1 4,0 50,5 74,8 40,9 47,4 50,9 59,5 6,0 52,6 59,4 62,6 70,3 8,0 70,1 92,3 9,0 66,9 73,6 76,0 82,0
12,0
83,0 101,4 78,7 84,5 85,5 90,3
16,0
91,8 107,2
20,0
98,5 109,2
24,0
103,4 109,2
(continuación)
Mediciones llevadas a cabo a 37 °C mediante el uso de un aparato USP 3 que contiene tampón de acetato acuoso 0,05 M (pH 4,5). Cada uno de los datos de liberación para los Ejemplos 8 - 11 es una media de 2 muestras; los datos de liberación para los Ejemplos 6 y 7 son para muestras individuales.
TABLA 6. Composiciones farmacéuticas que contienen pregabalina (% p/p) — EJEMPLOS 12 a 14
Componente 12 13 14
Pregabalina 30,0 30,0 30,0 KOLLIDON® SR 51,7 49,7 46,7 PLASDONE® XL 10,0 12,0 15,0 COMPRITOL® 888 7,8 7,8 7,8 Estearato magnésico 0,5 0,5 0,5 Total 100,0 100,0 100,0
TABLA 7. Liberación de Pregabalina (% p/p) en función del tiempo (horas) — EJEMPLOS 12 a 14
Tiempo 12 13 14
0,0 0,0 0,0 0,0 0,5 42,2 34,7 47,0 2,0 67,5 58,2 88,9 4,0 82,8 75,1 105,2 6,0 91,5 86,2 111,9 9,0 98,8 96,1 112,9 12,0 101,8 102,2 112,9
Mediciones llevadas a cabo a 37 °C mediante el uso de un aparato USP 3 que contiene HCl acuoso 0,06 N. Cada uno de los datos de liberación para los Ejemplos 12 - 14 es una media de 2 muestras.
TABLA 8. Composiciones farmacéuticas que contienen pregabalina (% p/p) — EJEMPLOS 15 a 23
Componente 15 16 17 18 19 20 21 22 23
Pregabalina 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 30,0 KOLLIDON® SR 22,0 34,5 42,0 27,0 39,5 50,0 61,5 45,0 29,5 PLASDONE® XL 20,0 17,5 10,0 20,0 15,0 12,0 8,0 12,0 15,0 POLYOX® WSR Coagulante 20,0 17,5 CARBOPOL® 71G 5,0 VISCARIN® GP109 15,0 15,0 NATROSOL® 250 17,5 17,5 COMPRITOL® 888 7,5 7,5 7,5 7,5 7,5 Estearato magnésico 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
TABLA 9. Formación de la lactama (%, en peso de la lactama/peso inicial de la pregabalina)
Ejemplo Inicial 2 Semanas
15 0,005 0,008 16 0,006 0,007 17 0,011 0,012 18 0,009 0,011
(continuación)
Ejemplo Inicial 2 Semanas
19 0,015 0,033 20 0,099 0,010 21 0,016 0,011 22 0,012 0,018 23 0,010 0,014
Todas las muestras se almacenaron en frascos abiertos 40 °C y un 75 % de HR, excepto para el Ejemplo 19, que se almacenó en un frasco cerrado.
TABLA 10. Composiciones farmacéuticas que contienen pregabalina (% p/p) — EJEMPLOS 24 a 30
Componente 24 25 26 27 28 29 30
Pregabalina 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 KOLLIDON® SR 22,3 22,3 19,3 9,3 25,3 22,8 PLASDONE® XL 25,0 25,0 25,0 25,0 23,5 25,0 POLYOX® WSR N60K NF 20,0 20,0 POLYOX® WSR Coagulante 10,0 10,0 10,0 23,5 POLYOX® WSR 303 51,7 CARBOPOL® 71G 5,0 5,0 HEC 250 HHX 15,0 18,0 18,0 METHOCEL® K15M 14,5 METHOCEL® E5 6,1 Manitol 10,0 Estearato magnésico 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 0,5 Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
TABLA 11. Liberación de Pregabalina (% p/p) en función del tiempo (horas) — EJEMPLOS 24 a 30
Tiempo 24 25 26 27 28 29 30
0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1 18,6 22,1 21,3 22,5 18,1 9,3 18,4 2 29,5 31,7 31,0 32,8 27,3 16,8 28,6 4 43,9 45,7 45,0 47,3 41,9 29,2 44,0 6 55,6 55,1 55,5 59,7 54,2 39,4 55,8 8 64,5 52,2 9 70,7 69,3 68,6 73,9 69,1
10 73,2 56,9 12 82,3 78,0 78,4 84,5 80,8 64,5 79,6 16 92,8 88,2 88,6 94,7 90,2 20 102,7 96,2 24 106,8 99,3 99,0 103,6 100,4
Mediciones llevadas a cabo a 37 °C mediante el uso de un aparato USP 2 que contiene HCl acuoso 0,06 N

TABLA 12. Tamaño (L, A, A en mm) y volumen (V en mm3) del comprimido en función del tiempo (horas) — EJEMPLOS 24 & 30
Tiempo
L A 24 A V L A 30 A V
0
19,19 10,93 7,80 1637,23 17,10 17,70 6,71 1014,86
2
21,06 12,06 11,42 2901,99 19,80 20,14 10,42 2077,80
(continuación)
Tiempo
L 24 A A V L 30 A A V
4
22,59 13,54 12,55 3837,94 20,78 20,92 10,66 2318,58
6
22,80 13,18 12,97 3896,89 21,43 21,34 11,59 2648,90
9
23,93 13,93 13,84 4616,32 17,10 17,70 6,71 1014,86

TABLA 13. Rigidez (g·mm) en función del tiempo (horas) — EJEMPLOS 24 & 30
Tiempo
0 2 4 6 9
24
30
4446,84 3004,47 1759,25 1129,57
1902,92 1131,43

TABLA 14. Pregabalina (% p/p) y correspondiente contenido en lactama (% basado en el peso de la pregabalina) en función del tiempo — EJEMPLOS 25 a 30
Tiempo 25 30
Inicial 0,00 0,01 3 semanas 0,03 0,02 6 semanas 0,01 0,03
3 meses 0,06 0,09
TABLA 15. Parámetros PK simulados en el estado estacionario para formas de dosificación IR y QD que contienen pregabalina
tR horas t100 horas
CMÁX μg/ml CMÍN μg/ml tMAX 2 horas
Forma de dosificación IR 3
8,85 2,80 0,75
Forma de dosificación QD 4 (continuación)
3
6 9,73 1,48 6,0
3
8 8,76 1,62 8,0
3
10 7,67 1,57 9,0
3
12 6,77 1,38 9,0
3
16 5,81 1,18 9,0
5
6 9,73 1,48 6,0
5
8 8,76 1,62 8,0
5
10 7,89 1,79 10,0
5
12 6,93 1,75 8,0
5
16 5,92 1,44 8,4
8
6 9,73 1,48 6,0
8
8
8,76 1,62 8,0
8
10 7,89 1,79 10,0
8
12 7,12 1,98 12,0
8
16 6,14 1,97 8,4
10
6 9,73 1,48 6,0
10
8 8,76 1,62 8,0
tR horas t100 horas
CMÁX μg/ml CMÍN μg/ml tMAX 2 horas
Forma de dosificación QD 4
10
10
7,89 1,79 10,0
10
12 7,12 1,98 12,0
10
16 6,34 2,45 8,4
1.
La CMÍN se produce justo antes de la administración de la siguiente dosis (es decir, a las 12 y las 24 horas después de la administración de las formas de dosificación BID y QD, respectivamente).
2.
Tiempo tras la administración de la última dosis.
3.
Formulación IR que contiene 300 mg de pregabalina, dosificada dos veces al día d.
4.
Formulación QD que contiene 600 mg de pregabalina.
TABLA 16. Cantidad de pregabalina liberada desde la forma de dosificación en función del tiempo (normalizada)
Tiempo/t100 % p/p disuelto
0,0 0 0,0658 21 0,132 32 0,263 47 0,526 68 0,789 85 1,0 100

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una composición farmacéutica que comprende un ingrediente farmacéutico activo y excipientes, comprendiendo el ingrediente farmacéutico activo pregabalina, o un complejo, una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, y comprendiendo los excipientes un agente formador de matriz y un agente de hinchamiento, comprendiendo el agente formador de matriz acetato de polivinilo y polivinilpirrolidona, y comprendiendo el agente de hinchamiento polivinilpirrolidona reticulada, en la que la composición farmacéutica está adaptada para una dosificación oral una vez al día.
  2. 2.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición farmacéutica se expande hasta un tamaño de aproximadamente 9 mm o más cuando entra en contacto con el agua.
  3. 3.
    La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de estas reivindicaciones precedentes, en la que la composición farmacéutica es retenida en el estómago de un sujeto tras una dosificación oral durante desde aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 14 horas.
  4. 4.
    La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ingrediente farmacéutico activo es liberado durante un periodo de tiempo que es desde aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 6 horas más largo que el tiempo en el que la composición farmacéutica es retenida en el estómago de un sujeto tras una dosificación oral.
  5. 5.
    La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ingrediente farmacéutico activo es liberado durante un periodo de tiempo de desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 20 horas.
  6. 6.
    La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el ingrediente farmacéutico activo muestra una CMÁX in vivo en estado estacionario de aproximadamente 9 μg/ml o menos, o una CMÍN in vivo en estado estacionario de aproximadamente 0,7 μg/ml o más, o una CMÁX in vivo en estado estacionario de aproximadamente 9 μg/ml o menos, y una CMÍN in vivo en estado estacionario de aproximadamente 0,7 μg/ml o más.
  7. 7.
    La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente de hinchamiento comprende adicionalmente óxido de polietileno.
  8. 8.
    La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composición farmacéutica es bioequivalente con una formulación de liberación inmediata que comprende pregabalina, lactosa monohidratada, almidón de maíz y talco.
  9. 9.
    La composición farmacéutica como en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para el tratamiento de una afección o de un trastorno en un sujeto que es sensible a la pregabalina.
  10. 10.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, en la que la afección o el trastorno se elige de entre epilepsia, dolor, neuropatía periférica diabética, neuralgia postherpética, afecciones fisiológicas asociadas con estimulantes psicomotores, inflamación, daño gastrointestinal, alcoholismo, insomnio, fibromialgia, ansiedad, depresión, manía y trastorno bipolar.
  11. 11.
    La composición farmacéutica como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en un procedimiento para tratar una afección o trastorno en un sujeto que es sensible a la pregabalina, en el que la composición farmacéutica se administra por vía oral una vez al día.
  12. 12.
    La composición farmacéutica para su uso en un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la afección o trastorno se selecciona de entre epilepsia, dolor, neuropatía periférica diabética, neuralgia postherpética, afecciones fisiológicas asociadas con estimulantes psicomotores, inflamación, daño gastrointestinal, alcoholismo, insomnio, fibromialgia, ansiedad, depresión, manía y trastorno bipolar.
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