ME00482B - Čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje - Google Patents

Čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje

Info

Publication number
ME00482B
ME00482B MEP-2008-761A MEP76108A ME00482B ME 00482 B ME00482 B ME 00482B ME P76108 A MEP76108 A ME P76108A ME 00482 B ME00482 B ME 00482B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pregabalin
hours
composition according
pharmaceutical
Prior art date
Application number
MEP-2008-761A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Howard Norman Bockbrader
Yun Hyung Cho
Santiago Steven Diaz
Majid Mahjour
Thomas Daniel Reynolds
Pushpa Ganapathi Shao
Zezhi Jesse Shao
Jiansheng Wan
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37965070&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME00482(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of ME00482B publication Critical patent/ME00482B/me

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A61K2039/542—Mucosal route oral/gastrointestinal

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opisana je čvrsta farmaceutska kompozicija koja sadrži pregabalin. Kompozicija uključuje sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje i pogodna je za oralnu administraciju jedanput dnevno. Primeri sredstava za formiranje matriksa uključuju smeše polivinl acetata i polivinilpirolidona, a primeri sredstava za bubrenje uključuju umrežene polimare polivinilpirolidona

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin, a koje su pogodne za oralno doziranje jedanput dnevno (QD).
Pregabalin, ili (5)-(+)-3-aminometil-5-melil-heksanska kiselina, vezuje se za aifa-2-delta (α2δ) podjedinice kalcijumovih kanala i odnosi se na endogeni inhibitomi transmiter γ-aminobuternu kiselinu (GABA), koja je uključna u regulaciju neuronske aktivnosti mozga. Pregabalin pokazuje anli-konvulzivnu aktivnost, kao što je diskutovano u U. S. Patentu No. 5, 563, 175, R. B. Silverman et al., i korisna je za lečenje, između ostalih stanja, epilepsije, bola, psiholoških stanja povezanih sa psihomotomim stimulansima, upale, gastrointestinalnih oštećenja, alkoholizma, msomnije, fibromialgije, i različitih psihijatrijskih poremećaja, uklučujući anksioznoast, depresiju, manije, i bipolarni poremećaj. U Sjedinjenim. Državama, pregabalin je odobren za lečenje dijabetske periferalne neurepatije. posthterppetične neuralgije, i kao dodatno lečenje za parcijalni početak iznenadnih napada kod odraslih. Pregabalin je dostupan kao formulacija u kapsulama sa trenutnim oslobađanjem (IR) i administrira se subjektima dva ili tri puta dnevno (BID ili TID).
Mnogi subjekti koji đobijaju pregabalin ili druge lekove koji se administriraju dva ili više puta dnevno imali bi verovatno korist od doziranja jedanput dnevno. Pogodnost QD doziranja u opštem slučaju poboljšava prilagodljivost subjekta, naročito starijih paciejata i pacijenata koji uzimaju više lekova. Doziranje jedanput dnevno može takođe da umanji ili spreči potencijalno neželjene efekte povezane sa dozom redukcijom pika nivoa krvi (Cmax) i može tekođe da poveća efikasnost leka povećanjem minimuma koncentracije plazme (Cmin).
Doziranje progabalina jedanput dnevne, međutim, predstavlja brojne izazove. Konvencionalno produženo oslobađanje (ER) je problematično za QD doziranje budući da pregabalin se ne apsorbuje ravnomerno u gastrointestalnom traktu (GI). Klinička ispitivanja ukazuju daje pregabalin apsorbovan u tankim crevima i uzlaznom debelom crevu kod ljudi, ali je slabo apsorbovan iza jetrene fleksure. Ovo sugeriše da glavni apsorpcioni prozor za pregabalin je, prosečno, oko šest sati ili manje - bilo koje oslobađanje leka iz konvencionalnog ER doznog oblika posle šest sati će biti izgubljeno pošto je dozni oblik putovao iza jetrene fleksure. Osim toga, pregabalin je y-amino koja pod normalnim uslovima skladištenja može da pretrpi intramolekulamu ciklizaciju i stvori laktam, 4-izobutilpirolidin-2-on. Vidi, na pr., WO 99/10186 i WO 99/59573, oba od A. Aomatsu. Iako je poznato da neaktivne komponente farmaceurskih kompozicija mogu da utiču na stvaranje laktama, teško je predvideti koji ekscipijent može da dovede do neželjenog stvaranja laktama.
KRATAK PREGLED PRONALASKA
Predmetni pronalazak obezbeđuje stabilne farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin koji je koristan za doziranje jedanput dnevno. Kada je dozirana kao čvrsti dozni oblik, kao što je tableta, farmaceutska kompozicija se zadržava u želucu duži period vremena nego IR dozni oblik. Pošto je zadržana u želucu, farmaceutska kompozicija kontinualno oslobađa pregabalin. Eventualno, farmaceutsko kompozicija izlazi iz želuca i odlazi u tanka creva gde može da nastavi da oslobađa pregabalin. Produžavanje perioda vremena tokom koga se pregabalin oslobađa u želucu efektivno proširuje prozor apsorpcije koji je povezan sa IR doziranjem, na taj način omogućujući QR doziranje. Osim toga, ispitivanja stabilnosti ukazuju da nijedna od komponenata farmaceutske kompozicije ne promoviše neželjeno stvaranje laktama.
Jedan aspekt pronalaska obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje su pogodne za QD doziranje i uključuju aktivni farmaceutski sastojak i ekscipijente. Aktivni farmaceutski sastojak uključuje pregabalin, ili farmaceutski pruhvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat pregabalina, a ekscipijenti uključuju sredstva za formiranje matriksa i sredstva za bubrenje. Sredstva za formiranje matriksa uključuju polivinil acetat (PVAc) i polivinil pirolidin (PVP), a sredstva za bubrenje uključuju umreženi poilivinil pirolidon. Aktivni farmaceutski sastojak tipično sadrži od oko 5% do oko 60% težinskih farmaceutske kompozicije; sredstvo za formiranje matriksa tipično sadrži od oko 5% do oko 45% težinskih farmaceutskog preparata, i sredstvo za bubrenje sadrži od oko 5 do oko 70% težinskih farmaceutskog preparata.
Sledeći aspekt pronalaska obezbeđuje čvrste dozni oblik, kao što je tableta, koja je podešena za doziranje jedanput dnevno. Čvrsti dozni oblik sadrži gore opisanu
farmaceutsku kompoziciju. Pri kontaktu sa vodom, kada je prisutna, na primer, u gastritičkoj tečnosti ljudi, dozni oblik bubri ili se širi do veličine od oko 9 mm ili veće.
Dodatni aspekt pronalaska obezbeđuje postupak za lečenje stanja ili poremećaja kod subjekta koji je prijemčiv za pegabalin. Postupak obuhvata oralnu administraciju subjektu gore opisane farmaceutske kompozicije jedanput dnevno.
Sledeći aspekt pronalaska obezbeđuje postupak za lečenje stanja ili poremećaja kod subjekta koji je prijemčiv za pegabalin, postupak koji sadrži oralnu administraciju subjektu gore opisane farmaceutske kompozicije jedanput dnevno. Farmaceutska kompozicija sadrži pregabalin ijedan ili više ekscipijenata. Kompozicija je podešena da obezbedi subjekta u bilo kom 24-časovnom periodu jednom postojanom koncentracijom pregabalina od 9 pg/ml, ili manje i postojanom koncentracijom pregabalina o0. 79 µg/ml, ili više.
DETALJNI OPIS
DEFINICIJE I SKRAĆENJA
Ukoliko nije drugačije naznačeno, ovo otkriće koristi sledeće definicije.
"Oko", "približno" i slično, kad se koristi u vezi sa brojčanom pomenljivom, u opštem slučaju odnosi se na vrednost promenljive i sve vrednosti promenljive koje su u okviru eksperimentalne greške (na pr., unutar 95% intervala pouzdanosti srednje vednosti) ili ± 10% naznačene vrednosti, ona koja je veća.
"Subjekt" se odnosi na sisara, uključujući ljude.
"Farmaceutski prihvatljive" supstance se odnosi na one supstance koje su u okviru pouzdane medicinske procene pogodne za primenu u dodiru sa tkivima subjekta bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora, i sličnog, proporcionalno prihvatljivom odnosu koristi prema riziku, i efektivne za namenjenu upotrebu.
"Lečenje " se u opštem slučaju odnosi na preokretanje, ublažavanje, inhibiciju, napredovanje, ili prevenciju oboljenja ili stanja subjekta, ili prevenciju jednog ili više simptoma takvih oboljenja ili stanja kod subjekta.
"Lečiti" se odnosi na akt "lečenja" kao što je gore defmisano.
"Lek", "lekovita supstanca", "aktivni farmaceutski sastojak"i slično, odnose se na jedinjenje (na pr., pregabalin" koji se može upotrebiti za lečenje subjekta kome je lečenje potrebno.
"Terapeutski efekivna količina"leka se odnosi na količinu leka koja se može koristiti za lečenje subjekta i u opštem slučaju je u rasponu od oko 0. 001 do oko 100 mg/kg/dan za odrasle osobe, i često je u rasponu od oko 0. 1 do oko 50 mg/kg/dan za odraslu osobu. Za odraslog čoveka, tipična dnevna doza je u rasponu od oko 1 do oko 1000 mg. Za pregabalin, dnevna doza za odraslog čoveka može biti u rasponu od oko 50 do oko 900 mg.
"Inertna" supstanca se odnosi na one supstance koje mogu da utiču na bioraspoloživost leka, ali su u drugom pogledu neaktivne.
"Ekscipijent" ili "dodatak"se odnosi na bilo koju inertnu supstancu.
"Farmaceutska kompozicija "se odnosi na kombinaciju jedne ili više lekovitih supstanci i jednog ili više ekscipijenata.
"Lek", "farmaceutski dozni oblik", "dozni oblik" "finalni dozni oblik" i slično, odnose se na farmaceutske kompozicije koje se administriraju subjektu kome je lečenje potrebno i u opštem slučaju mogu biti u obliku tableta, kapsula, kesica koje sadrže prah ili granule, tečnih rastvora ili suspenzija, flastera, i slično.
"Solvat" opisuje molekularni kompleks koji sadrži lekovitu supstancu (na pr., pregabalin) i stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu jednog ili više molekula farmaceutski prihvatljiviog rastvarača (na pr., etanola). Kad je rastvarač čvrsto vezan za lek, stvoreni kompleks će imati dobro definisanu stehimetriju koja ne zavisi od vlažnosti. Međutim, ako je rastvarač slabo vezan, kao što je kanalni rastvarač ili higroskopno jedinjenje, sadržaj rastvarača će zavisiti od vlažnosti ili uslova sušenja. U takvim slučajevima, kompleks će često biti nestehiometrijski.
"Hidrat" opisuje solvat koji sadrži lekovitu supstancu i stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu vode.
"Zadržan u želucu" kad se koristi u vezi sa farmaceutskom kompozicijom ili doznim oblikom, označava da bar jedan deo doznog oblika ostaje u želucu subjekta posle oralne administracije tokom oko tri ili četiri sata, što je suštinski duže nego srednje vreme ostajanja odgovarajućeg IR doznog oblika. Pošto je zadržan u želucu, dozni oblik kontinualno oslobađa lek.
"Oslobađa", "oslobođen" i slično, kad se koriste u vezi sa farmaceutskom kompozicijom ili doznim oblikom, odnose se na deo lekovite supstance koji napušta dozni oblik i stupa u kontakt sa vodenim okruženjem. Ukoliko nije drzgačije naznačeno, količina leka koji se oslobađa iz doznog oblika se meri testiranjem rastvorljivosti u vodi. (37 °C, početni pH od 6. 8, korišćenjem aparata 2) kao što je opisano u United States Pharmacopeia, 28th Revision, Chapter 711, Second Supplement, (August 1, 2005 - December 31, 2005). Rezultati testiranja rastvorljivosti su dati u % (t. /t. ) koji su oslobođeni kao funkcija vremena ili kao vreme oslobađanja, tN, gde je N % (t/t) oslobođenog ili rastvorenog leka. Za potrebe ovog otkrića, potpuno oslobađanje leka nastaje kad je najmanje 90% leka oslobođeno iz doznog oblika.
"Postojan", kad se koristiu vezi sa farmakokinetičkim (PK) parametrima kao što je minimum (Cmin) i maksimum (Cmax) koncentracija lekovite sipstance u plazmi krvi subjekta, odnosi se na približno konstantne vrednosti PK parametara koji nastaju kao rezultat ponovljene administracije doznog oblika u ujednačenim doznim intervalima. Za dozne oblike koji sadrže pregabalin, postojane vrednosti Cmax i Cmin obično sa javljaju oko 24 do 48 sati posle prve administracije
Testirani dozni oblik je "bioekvivalentan" referentnom doznom obliku ako 90% intervala pouzdanosti određenog za odnos srednje vrednosti ukupnog izlaganja pri lečenju sa testiranim doznim oblikom prema srednjoj vrednosti ukupnog izlaganja pri lečenju sa referentnim doznim oblikom, leži unutar oblasti od 80% do 125%.
Ovde, odnos je uzražen u procentima (100% x test/referenca) i 90% intervala pouzdanosti je izraženo kao procenat srednje vrednosti reference. Za ispitivanje pojedinačnih doza, ukupno izlaganje je površina ispod krive koncentracija plazme/vreme, od vremena nula (vreme doziranja) do beskonačnog vremena; za ispitivanje postojanosti, ukupno izlaganje je površina ispod krive koncentracija plazme/vreme tokom intervala doziranja. Vidi, U. S. Deprtment of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry, Biovailability and Bioequivalence Studies for Orally Adminstrated Drug Products - General Considerations (Rev. 1. March 2003).
"Malo rastvorljive " supstance su one koje su klasifikovane kao "umereno rastvorljive", "malo rastvorljive", "vrlo malo rastvorljive", ili "praktično nerastvorljive", t. j., jedinjenja koja imaju rastvorljivost od jednog dela vode do oko 30 - 100 delova vode, oko 100- 1000 delova vode, oko 1000 - 10 000 delova vode, ili oko 10 000 ili više delova vode, respektivno, kad se meri na sobnoj temperaturi i pH od 5 do 7
Tabela 1. Spisak skraćenica koje su korišćene u specifikaciji
Tabela 1. Spisak skraćenica
Bilo koje upućivanje u ovom otkriću na raspon temperature, raspon pH, raspon težine (mase), raspon molekulske težine, raspon procenata, itd., bilo daje izraženo recima "raspon* ili "rasponi", uklučuje naznačene krajnje tačke i tačke između krajnjih tačaka.
Kao što je gore pomenuto, peroralna farmaceutska kompozicija sadrži aktivni farmaceutski sastojak (API) i ekscipijente. Aktivni farmaceutski sastojak uključuje pregabalin ili njegov farmaceutski prihvatljivi kompleks, so, soivat ili hidrat API u opštem slučaju čini od oko 5% do oko 60% težinskih farmaceutske kompozicije, što tipično odgovara Čvrstom doznom obliku (na pr., tableti) koja sadrži od oko 50 mg do oko 600 mg pregabalina. Osim pregabalina, drugi korisni farmaceutski sastojci mogu da uključe one koji imaju sličan polu-život (napr., oko 9 sati ili manje) i slične apsorpcione karakteristike u GI traktu.
Pregabalin možebiti pripremljen upotrebom poznatih postupaka. U nekima od tih postupaka, sintetizovana je racemska smeša 3-aminometil-5-metil-heksanskemkiseline i potom razdvojena u svoje R- i S- enantiomerc. Takvi postupci su opisani u U. S. Patentu No. 5, 563, 175, R. B. Silvetmun et al., U. S. Patentu No. 6, 046, 353, T. M. Grote et al., U. S. Patentu No. 5, 840, 956, T. M. Grote et al., U.
S. Patentu No, 5, 637, 767, T. M. Grote et al., TJ. S. Patentu No. 5. 629, 447, B. K. Huekabee & D. M. Sobleray, and U. S. Patentu No. 5, 6616, 793, B. K. Huckabee & D. M. Sobleray. U svakom od ovih postupaka, racemati su reagovali sa hiralnom kiselinom (sredstvom za razdvajanje) da načine par diastereoizomerijskih soli, koje su razdvojene poznatim tehnikama, kao što je Ifakciona kristalizacija i hromatografija. U drugim postupcima, pregabalin je sintetizovan direktno upotrebom pomoćnog hiralnog sredstva, (4R, 55)-4-metil-5-fenil-2-oksazolidinona. Vidi U. S. Patenti Nos. 6, 539, 169, 6, 028, 214, 5, 847, 151, 5, 710, 304, 5, 684, 189, 5, 608, 090, i 5, 599, 973, svi od
Silverman et al. U drugim postupcima, pregabalin je pripremljen preko asimetrijske hidrogenacije cijano-supstituisanog olefina da bi se dobio hiralni cijano prethodnik (5)-3-aminometil-5-metil heksanske kiseline, koja je potom redukovana da bi se dobio pregabalin. Vidi U. S. Patent Application 2003/0212290 Al, Burk et al.
Farmaceutske kompozicije mogu da upotrebe bilo koji farmaceutski prihvatljiv oblik pregabalina, uključujući slobodni oblik (zviterjon) i njegove farmaceutski prihvatljive komplekse, soli, solvate, hidrate i polimorfe. Soli uključuju, bez ograničenja, adicione soli kiselina i adicione soli baza, uključujući hemisoli.. Farmaceutski prihvatljive adicione soli kiselina mogu da obuhvate netoksične soli izvedene od neorganskih kiselina kao što su hlorovodonična, azotna, fosforna, sumporna, bromovodonična, jodovodonična, fluorovodonična, fosforasta, i slične, kao i netoksične soli izvedene iz organskih kiselina, kao što su alifatske mono- i dikarboksilne kiseline, fenil-supstituisane alkanske kiseline, hidroksi alkanske kiseline, alkandiolne kiseline, aromatične kiseline, alifatske i aromatičn sulfonske kiseline, itd. Potencijalno korisne soli uključuju acetat, aspartat, benzoat, hlorbenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, bezilat, bikarbonat, karbonat, bisulfat, sulfat, pirosulfat, bisulfit, sulfit, borat, kamsilat, kaprilat, citrat, edizilat, ezilat, format, gluceptat, glukonat, glukoronat, heksafluorofosfat, hibenzat, hidrohlorid, hlorid, hidrobromid, bromid, hidrojodid, jodid, izotionat, izobutirat, laktat, malat, maleat, malonat, mandelat, mezilat, metilsulfat, naftilat, 2-napsilat, nikotinat, nitrat, orotat, oksalat, palmitat, pamoat, fosfat, hidrogen fosfat, dihidrogen fosfat, metafosfat, pirofosfat, ftalat, propionat, saharat, stearat, suberat, sukcinat, tartarat, tozilat, trifluoroacetat, i slične.
Farmaceutski prihvatljive soli baza mogu da uključu netoksične soli izvedene od baza, uključujući katjone metala, kao što su katjoni alkalnih ili zemnoalkalnih metala, kao i amini. Primeri potencijalno korisnih soli uključuju, bez ograničenja, aluminijum, arginin, N,N-dibenziletilendiamin, kalcijum, hlorprokain, holin, dietanolamin, dietilamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, glicin, lizin, magnezijum, N-metilglukamin, olamin, kalijum, prokain, natrijum, trometamin, cink, i slične. Za diskusiju o korisnim adicionim solima kiselina i baza, vidi S. M. Berge et al., J. of Pharm. Sci., 66: 1 19 (1977); vidi takođe Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002).
Farmaceutski prihvatljive soli pregabalina mogu biti pripremljene reagovanjem njegovog slobodnog oblika (ili zviterjonskog) sa željenom kiselinom ili
bazom; uklanjanjem kisele ili bazne labilne zaštitne grupe sa odgovarajućeg prethodnika pregabalina; otvaranjem prstena pogodnog cikličnog prethodnika (laktam) upotrebom željene kiseline ili baze; ili pretvaranjem jedne soli pregabalina u drugu reagovanjem sa pogodnom kiselinom ili bazom ili kontaktom sa pogodnim jonoizmenjivačkom kolonom. Sve ove transformacije se tipično izvode u rastvaraču. Dobijena so se može istaložiti i sakupiti filtriranjem ili može biti izdvojena isparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije dobijene soli može da varira od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
Pregabalin može da postoji u nesolvatizovanim i solvatizovanim oblicima i u obliku višekomponentnih kompleksa u kojima lek i najmanje jedna dodatna komponenta je prisutna u stehiometrijskoj ili ne-stehiometrijskoj količini. Višekomponentni kompleksi (oni koji nisu soli i solvati) uključuju klatrate (inkluzioni kompleksi lek-domaćin) i farmaceutske ko-kristale. Ovi poslednji se defmišu kao kristalni kompleksi neutralnih molekulskih konstituenata koji su vezani zajedno ne-kovalentnom interakcijom. Ko-kristali se mogu dobiti kristalizacijom rastopa, rekristalizacijom iz rastvarača, ili fizičkim mlevenjem komponenata zajedno. Vidi, O. Almarason & M. J. Zaworotko, Chem. Comm. 1889-1896 (2004). Za opšti pregled više-komponentnih kompleksa, vidi J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64(8): 1269-88 (1976).
Korisni oblici pregabalina uključuju sve njegove polimorfne i kristalne oblike, odgovarajući R-enantiomer pregabalina, i različite smeše pregabalina i R-enantiomera, uključujući racemsku smešu pregabalina i R-enantiomera.
Osim toga, farmaceutske kompozicije mogu da koriste prolekove pegabalina. Takvi prolekovi se mogu pripremiti zamenom odgovarajuće funkcionalne grupe pregabalina sa funkcionalnim grupama poznatim kao "pro-skupine", kao što je opisano, na primer, u H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985). Primeri prolekova bi stoga trebalo da uključuju derivate pregabalina u kojima je estarska grupa zamenjea grupom karboksilne kiseline ili je amidna grupa zamenjena amino grupom.
Korisni oblici pregabalina mogu takođe da uključuju farmaceutski prihvatljiva izotopski označena jedinjenja u kojima jedan ili više atoma je zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali atomsku masu ili maseni broj različit od atomskog broja ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi. Primeri izotopa pogodnih za inkluziju u pregabalin uključuju izotope vodonika (2H i 3H), ugljenika (11C, 13C i 14C), i azota (13N i 15N). Izotopski označeni oblici pregabalina se mogu u opštem slučaju pripremiti tehnikama koje su poznate prosečnom stručnjaku.
Osim API, farmaceutske kompozicije uključuju različite ekscipijente, kao što je sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje. Za peroralne dozneoblike (napr., tablete), sredstvo za formiranje matriksa, među ostalim funkcijama, doprinosi strukturnom integritetu i pomaže kontroli ili produžava brzinu oslobađanja leka. Sredstvo za formiranje matriksa može da čini oko 20% do oko 35% težinskih farmaceutske kompozicije.
Korisna sredstva za formiranje matriksa uključuju fizičke smeše polivinil acetata (PVAc) i polivinilpirolidona (PVP). Polivinilpirolidon (PVP), koji je takođe poznat kao povidon ili povidonum, je homopolimer 1-vinil-pirolidin-2-ona, koji ima molekulsku težinu (Mw) od oko 1 x 103 do oko 1 x 107, oko 2. 5 x 103 do oko 3 x 106, ili oko 1 x 104 do oko 1 x 105. Polivinilpirolidon je dostupan od BASF pod trgovačkim nazivom KOLLIDON® i od ISP pod trgovačkim nazivom PLASDONE®. Polivinil acetat (PVAc) je homopolimer vinil acetata, koji tipično ima molekulsku težinu (Mw) od oko 1 x 105 do oko 1 x 106. Na osnovu ukupnih težina PVAc i PVP, sredstvo za formiranje matriksa može da sadrži od oko 0% do oko 90% težinskih PVAc, od oko 20% do oko 90% težinskih PVAc, od oko 40% do oko 90% težinskih PVAc, od oko 60% do oko 90% težinskih PVAc, od oko 70% do oko 90% težinskih PVAc, od oko 80% do oko 90% težinskih PVAc. U mnogim slučajevima, sredstvo za formiranje matriksa sadrži od oko 70% do oko 85% težinskih PVAc, na osnovu ukupne težine PVAc i PVP. Korisna sredstva za formiranje matriksa su dostupna od BASF pod trgovačkim nazivom KOLLIDON®, koji je nominalno smeša 80/19 (t/t) PVAc i PVP, respektivno.
Farmaceutske kompozicije uključuju druge ekscipijente, kao soje sredstvo za bubrenje. Kako njegovo ime sugeriše, sredstvo za bubrenje apsorbuje vodu iz gastrične tečnosti što izaziva povećanje veličine čvrstog doznog oblika, i može takođe da utiče na brzinu oslobađanja leka, na primer, formiranjem kanala ili stvaranjem vodenog koloida. Sredstva za bubrenje mogu biti rastvorljiva ili nerastvorljiva u vodi. Sredstvo za bubrenje može da čini oko 5% do oko 70% težinskih farmaceutske kompozicije, oko 10% do oko 70% težinskih farmaceutske kompozicije, oko 15% do oko 70% težinskih farmaceutske kompozicije. U mnogim slučajevima, sredstvo za bubrenje može da čini oko 10% do oko 55% težinskih farmaceutske kompozicije, oko
20% do oko 55% težinskih farmaceutske kompozicije, ili oko 30% do oko 55% težinskih farmaceutske kompozicije.
Korisna sredstva za bubrenje uključuju umrežene homopolimere 1-vinil-pirolidin-2-ona, koji su poznati kao krospovidon, krospovidonum, umreženi povidon i polivinilpolipirolidon (PVPP). Krospovidoni, koji su nerastvomi u vodi, dostupni su od BASF pod trgovačkim nazivom KOLLIDON ® CL i KOLLIDON ® CL-10 i od ISP pod trgovačkim nazivom POLIPLASDONE ® XL i POLIPLASDONE® XL-10.
Osim krospovidona, sredstva za formiranje matriksa mogu da uključuju polietilen oksid (PEO), koji je takođe poznat kao polioksiran ili polioksietilen. Polietilen oksidi su homopolimeri etilen oksida, koji imaju molekulsku težinu (Mw) tipično od oko 1 x 105 do oko 1 x 107, ili oko 1 x 106 do oko 1 x 107. Polietilen oksidi se isporučuju u različitim klasama na osnovu molekulske težine i komercijalno su dostupni od Union Carbide pod trgovačkim nazivom POLIOX®. Kad se koristi u vezi sa krospovidonom, PEO tipično čini od oko 5% do oko 35% ili od oko 10% do oko 25% težinskih farmaceutske kompozicije, a krospovidon tipično čini od oko 10% do oko 35% ili od oko 20% do oko 30% težinskih farmaceutske kompozicije.
Osim sredstva za formiranje matriksa i sredstva za bubrenje, farmaceutski preparat može po izboru da uključuje i sredstvo za želiranje, koje modifikuje (na pr., produžava) karakteristike oslobađanja doznog oblika. Želirajuća sredstva, koja su takođe poznata kao hidrokoloidi, uključuju sintetičke polimere kao i one koji se javljaju u prirodi, a koji su tipično u vodi slabo rastvorljivi (na pr., malo rastvorljivi ili umereno rastvorljivi). Kad se izlože vodi, želirajuća sredstva čine viskozne smeše (t. j., viskoznosti veće nego vode) koja usporava difuziju leka kroz dozni oblik i na taj način produžava vreme oslobađanja leka iz doznog oblika. Želirajuća sredstva tipično čine od oko 0% do oko 25%, od oko 5% do oko 25%, ili od oko 5% do oko 20% težinskih farmaceutske kompozicije. Korisna želirajuća sredstva uključuju karbomere, polisaharide ili oba.
Karbomeri su polimeri akrilne kiseline koji su umreženi sa alilsaharozom ili alil etrima penaeritrola i poznati su raznoliko kao karboksi polimetilen, poliakrilna kiselina, i karboksivinil polimeri. Karbomeri imaju od oko 56% do oko 68% karboksi grupa na bazi suve težine i imaju brojnu srednju molekulsku težinu od oko 1 x 105 do oko 1 x 1010 ili oko 7 x 105 do oko 4 x 109. Karbomeri su dostupi od RITA pod trgovačkim nazivom ACRITAME® i od Neoveon pod trgovačkim nazivom CARBOPOL® i PEMILEN®.
Reprezenativni polisaharidi uključuju ksantan gumu, inulin, guar gumu, hitozan, keratoniju i karegenan, bilo same ili u kombinaciji. Ksantan guma, koja je takođe poznata kao guma šećera žitarica je polisaharid koji ima molekulsku težinu (Mw) od oko 2 x 106. Polimer se sastoji od primarnog lanca skupina β- D-glukoze povezanih (1 → 4) glukozidnim vezama, kao i bočnih lanaca trisaharida, koji su pripojeni naizmeničnim skupinama glukopiranoze. Svaki od bočnih lanaca se sastoji od skupina β- D-glukoronske kiseline koje su vezane za skupinu β- D-manoze i skupinu α-D-manoze preko (1 → 4) i (1 → 2) glukozidnih veza, respektivno. Skupina α-D manoze je vezana za primarni lanac (1 → 3) glukozidnim vezama i većina skupina β- D-manoze je vezana za skupine piruvata. Ksantan guma je tipično napravljena kao natrijum, kalijum, ili kalcijum so, i dostupna je u različitim klasama koje imaju različitu veličinu čestica od CP Kelco pod trgovačkim nazivom KELTROL® i XANTURAL®, od Rhodia pod trgovačkim nazivom RHODIGEL®, i od R. T. Vanderbilt Company, Ine. Pod trgovačkim nazivom VANZAN.
Inulin, koji je takođe poznat kao oligofruktoza i polifruktoza, je klasa polisaharida koji se javljaju u prirodi, a koji sa sašto je od linearnog lanca skupina β- D-fruktoze povezanih (2→ 1) glukozidnim vezama, koji se obično završava molekulom glukoze. Broj skupina D-fruktoze može da bude u rasponu od 2 do oko 140, ali tipično je u rasponu od oko 25 do oko 30. Inulin je dostupan od Sensus Operation CV pod trgovačkim nazivom FRUTAFIT®.
Guar guma, koja je takođe poznata kao galaktomanan, guar brašno, i jaguar guma, je hidrokoloidni polisaharid koji ima molekulsku težinu (Mw) od oko 2 x 105. Guar guma se sastoji od linearnih lanaca skupina β- D-manoze povezanih (1 → 4) glukozidnim vezama i ima monosaharidne bočne lance koji se sašto je od skupina α-D-galaktoze povezanih međusobno (1 → 6) glukozidnim vezama. Odnos skupina β- D-manoze prema skupinama α-D-galaktoze u opštem slučaju je u rasponu od oko 1: 1. 4 do oko 1: 2 i number srednja molekulska težina je tipično oko 2 x 105. Guar guma se dobija iz prirodnih izvora, ali su takođe dostupni i sintetički derivati, uključujući guar acetat, guar flalat, guar acetat ftalat, oksidisana guar guma, i natrijum karboksimetil guar. Guar guma je dostupna različitim veličinama čestica od Aqualon pod trgovačkim nazivom GALAKTOSOL® i od Danisco pod trgovačkim nazivima MEYPRO® Guar i MEYPRODOR.
Flitozan je poznat pod raznim imenima uključujući hitozan hidrohlorid, hitozan hidrohloridum, deacetilirani hitin, deactilhitin, poli-β- (l, 4-)-2-amino-2-deoksi-D-glukoza, 2-amino-2-deoksi-( 1, 4)-β- D-glukopiran, β- 1, 4-poli-D-glukozamin, poli-D-glukozamin, i poli (1, 4-D-glukopiranozamin). Hitozan je klasa umereno rastvorljivih u vodi polisaharida koji se sašto je od kopolimera β- D-glukozamina i N-acetil-β- D. glukozamina, koji su dobijeni deacetilacijom i depolimerizacijom hitina. Mera deacetilacije i depolimerizacije zavisi od proizvođača, ali deacetilacija od oko 80% ili veća i brojna srednja molekulska težina od oko 1 x 104 do oko 1 x 106 su tipični.
Keratonija je prirodni polisaharid koji je takiđe poznat kao guma zrna rogača, brašno od rogača, keratonija guma, Chelshire guma, Karabin i St. John's hleb. Kao i guar guma, keratonija je galaktomanan. Sastoji se od primarnog lanca skupina β- D-manoze povezanih (1 → 4) glukozidnim vezama i uključuje bočne lance koji se sašto je od pojedinačnih skupina b-D-galaktoze koje su vezane za svaku četvrstu ili petu skupinu D-manopiranoze (1 → 6) glukozidnom vezom. Molkulska težina (Mw) keratonije može da varira od oko 5 x 104 do oko 3 x 106 i dostupna je u različitim veličinama zrna od Danisco pod trgovačkim nazivom GRINDSTED® LBG i MEYPRO® LBG.
Karegenan, kojije takođe poznat kao hondras ekstrakt ili estrakt irske mahovine, je hidrokoloidni polisaharid koji se sastoji prvenstveno od estara kalijum, natrijum, kalcijum ili amonijum sulfata kopolimera D-galaktoze i 3, 6-anhidro-D-galaktoze. Skupine piranoze su povezane naizmeničnom α (1 →3) i β (1 → 4) glukozidnim vezama. Postoji najmanje tri tipa karegenana, poznati kao λ-karagenan, τ-karagenan i κ-karagenan, koji se razlikuju u količini sulfatnog estra i 3, 6-anhidrogalaktopiranoznih skupina. Lambda-karagenan je ne-želirajući polimer koji sadrži oko 35% težinskih grupe sulfatnih estara i nema 3, 6-anhidrogalaktozne skupine; r-karagenan je želirajući polimer koji sadrži oko 32% težinskih grupe sulfatnih estara i oko 30% 3, 6-anhidrogalaktoznh skupina; i κ-karagenan je prilično jači (t. j., neelastičan, lomljiv ili čvrst) želirajući polimer koji sadrži oko 25% težinskih ester sulfatnih grupa i oko 34% 3, 6-anhidrogalaktoznh skupina. Karagenan je dostupan u više klasa na osnovu tipa želiranja, rastvorljivosti u vodi, i viskozitetu kad se meša sa vodom i može biti dobij en od FMC Corporation pod trgovačkim nazivom GELCARIN®, VISCARIN® I SEASPEN®.
Dragi korisni polisaharidi uključuju celulozne derivate koji imaju rastvorljivost u vodi bar u delu raspona pH od 1 do 8. Korisni polimeri stoga uključuju jonizujuće i nejonizujuće celulozne polimere, uključujući one koji imaju
etarske ili estarske ili etarske i estarske supstituente i nihove kopolimere, uključujući takozvane "enterične" i "ne-enterične" polimere.
Primeri jonskih celuloznih polimera uključuju karboksimetilcelulozu (CMC), i njene natrijumove ili kalcijumove soli; karboksietilcelulozu (CEC); karboksimetiletilcelulozu (CMEC); hidroksietilmetilcelulozu acetat ftalat; hidroksietilmetilcelulozu acetat sukcinat; hidroksipropilmetilcelulozu ftalat (HMOC), hidroksproilmetilcelulozu sukcinat; hidroksipropilcelulozu acetat ftalat (HPCAP); hidroksipropilcelulozu acetat sukcinat (HPCAS); hidroksipropil-metilcelulozu acetat ftalat; hidroksipropilmetilcelulozu acetat sukcinat (HPMCAS); hidroksipropilmetilcelulozu acetat trumelitat (HPMCAT); hidroksipropilmetilcelulozu butirat ftalat; karboksimetilcelulozu i njenu natrijumovu so; celulozu acetat ftalat (CAP), metilcelulozu acetat ftalat; celulozu acetat trimelitat (CAT); celulozu acetat ftalat; celulozu acetat izoftalat; celulozu propionat ftalat; celulozu propionat trimelitat; celulozu butirat trimetilat; i njihove smeše. Jonski celulozni polimeri su dostupni od brojnih komercijalnih dobavljača. Na primer, natrijum CAP se može dobiti od Hercules pod trgovačkim nazivom AQUALON ® i BLONASE ® u različitim klasama zasnovanim na veličini čestica i stepenu karboksimetil supstitucije anhidroglukoznih jedinica (napr., oko 0. 7 do oko 1. 2):
Primeri nejonskih celuloza uključuju metilcelulozu (MC); etil celulozu (EC); hidroksietil celulozu (HEC); hidroksipropil celulozu (HPC); hidroksipropilmetil celulozu (HPMC); hidroksipropilmetil celullozu acetat; i njihove smeše. Nejonske celuloze su dostupne iz raznih komercijalnih izvora. Na primer, MC može biti dobijena od Dow Chemicl Company pod trgovačkim nazivom METHOCEL® A, koji ima oko 27. 5% do oko 31. 5% težinskih metoksi grupa po anhdroglukoznoj jedinici; HPC može biti dobijen od Hercules pod trgovačkim nazivom KLUCEL® u različitim klasama (na pr., EF, EXF, LF, JF, GF, MF, HF, i HFX) i ima molekulsku težinu od oko 8 x 104 do oko 1. 2 x 106 (Mw); HEC može biti dobijen od Hercules pod trgovačkim nazivom NATROSOL® 250 u različitim klasama (na pr., L, G, M, H, H, i HHX) i ima molekulsku težinu od oko 9 x 104 do oko 1. 3 x 106 (Mv); HPMC može biti dobijen od Hercules pod trgovačkim nazivom BENECEL® u različitim klasama (na pr., MP 853, MP 814. MP 824, MP 844 i MP 874) na osnovi vodenog viskoziteta i od DOW Chemical Company pod trgovačkim nazivom METHOCEL®, u različitim klasama (na pr., E, F, J, K i 310) i imaju oko 18% do oko 29% i oko 5% do oko 27%
težinskih metoksi i 2-hidroksipropoksi grupa po anhidroglukoznoj jedinici, respektivno.
Farmaceutske kompozicije mogu po izboru da uključuju jedno ili više sredstava za podmazivanje, koji pomažu u raznim stupnjevima procesa, uključujući mešanje komponenata i tabletiranje. Kada su prisutna, sredtva za podmazivanje tipično čine od oko 0. 5% do oko 2% težinskih farmaceutske kompozicije. Reprezentativna sredstva za podmazivanje uključuju talk, stearinsku kiselinu i njene metalne soli, uključujući kalcijum stearat, magnezijum stearat, i cink stearat; estre stearinske kiseline, uključujući polioksietilen stearat, gliceril monostearat, gliceril palmitostearat, i slično; gliceril behenat (na pr., COMPRITOL®, koji je dostupan od Gattefosse Ine. ), natrijum lauril sulfat, hidrogenovano biljno ulje, mineralno ulje, poloksamere (kopolimeri etilen oksida i propilen oksida), polietilen glikol, natrijum hlorid, i njihove smeše.
Farmaceutske kompozicije mou da uključuju druge ekscipijente, kao što su razblaživači ili punila, koji čine od oko 0% do oko 30% težinskih kompozicije. Razblaživači mogu da poboljšaju karakteristike tečljivosti farmaceutske kompozicije tokom mešanja komponenata i tabletiranja i mogu da pojačaju fizičke osobine tablete, dajući, na primer, povećanu jačinu na kompresiju ili tvrdoću, smanjenu drobljivost, i tako dalje. Reprezentativni razblaživači ukljuuju monosaharide, disaharide, polihidroksilne alkohole, i njihove smeše, kao što je dekstroza, monohidrat laktoze, raspršivanjem osušeni monohidrat laktoze, anhidrovana laktoza, sukroza, manitol, sprejom osušeni manitol, ksilitol, i sorbitol. Drugi korisni razblaživači uključuju mikrokristalnu celulozu, škrob, pre-želatinizirani škrob, dihidrovani kalcijum fosfat, anhidrovani dikalcijum fosfat, i njihove smeše.
Da bi se pripremio lek, komponente farmaceutske kompozicije se tipično mešaju na suvo, upotrebom, na primer, mešalice u obliku konusa. Dobijena smeša se potom sabija u presi da bi se dobile pojedinačne (jedinične) doze (tablete). Da bi se poboljšala homogenost proizvoda, komponente mogu da se kombinuju i mešaju u delovima. Na primer, API se može granulisati sa jednom ili više komponenata, na primer, granulacijom u tečnomsloju ili ekstruzijom, i zatim mešati sa ostalim komponentama. Na sličan način, API se može prvo mešati sa jednim ili više sredstava za formiranje matriksa, dok se drugi ekcipijenti, kao što su sredstva za bubrenje, sredstva za želitranje, razblaživači, sredstva za podmazivanje, i slično, mogu zatim umešati u jednoj ili više operacija mešanja. Ako se želi, pre mešanja jedna ili više
komponenata se mogu soi tirati selekcijom ili mlevenjem, ili i jednim i drugim. Da bi se pripremio lek kao finalni proizvod, sabijeni dozni oblici mogu da pretrpe dalje procesiranje, kao što je poliranje, prevlačenje, i slično. Za diskusiju o suvom mešanju, mokroj i suvoj granulaciji, mlevenju, sortitanju, tabletiranju, prevlačenju, i sličnom, kao i opis alternativnih tehnika za proizvodnju leka, vidi A. R. Gennaro (ed. ), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed., 2000); H. A.
Lieberman et al., (ed. ), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1-3 (2d ed., 1990): i D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology, Vol. 81 (1997).
Farmaceutska kompozicija se ćela proguta i počii je da bubri ili se širi kad je u kontaktu sa gastričnom tečnosti (voda) u želucu subjekta. Dozni oblik može da ima bilo koji oblik, i uključuje tablete u obliku diska ili ovalne tablete koje su definisane parom cirkulamih ili eliptičnih konveksnih ili planamih površina koje su povezane kontinualnom, suštinski ravnom spoljnom površinom; tablete poligonalnog oblika (na pr., trougaone, četvorougaone, petougaone, šestougaone, itd. ) koje imaju zaobljene uglove i ivice i definisane su parom konveksnih ili planamih više-straničnih površina (na pr., trouglova, četvorougla, pentagona, heksagona itd. ) koji su povezani suštinski ravnim bočnim površinama; i rablete cilindričnog oblika koje imaju hemisfeme ili hemisferoidne krajeve i imaju kružni ili eliptični presek.
QD dozni oblik može biti zadržan u želucu zbog svoje veličine, doziranjem sa jelom, dozranjem pre spavanja ili nekom kombinacijom ovih mehanizama. Za zadržavanje samo preko veličine, dozni oblik se širi do veličine koja ga spečava da napusti želudac kroz pilorus. Pošto je srednji prečnik pilorusa kod odraslih osoba oko 13 mm, veličina doznog ohlika posle ekspanzije će hiti u rasponu od oko 13 do oko 20 mm ili veća, od oko 15 mm do oko 20 mm ili veća, ili od oko 17 mm do oko 20 mm ili veća. Ovde, veličina doznog oblika odgovara najvećoj linearnoj dimenziji poprečnog preseka doznog oblika koji ima najmanju površinu. Na primer, veličina tablete u obliku diska odgovara njegovom prečniku, a veličina tablete cilindričnog oblika odovara prečniku njegovog kružnog poprečnog preseka ili dugoj osi njegovog eliptičnog poprečnog preseka.
Da bi se dostigli QD, dozni oblik se zadržava u želucu više sati (na pr., tR≥ 3, 4, 5 ili 6 sati) i oslobađa pregabalin tokom produženog perioda vremena (na pr., tR ≥ 10, 11, 12, 13 14, 15, 16, 17, 18, 19 ili 20 sati). Dozni oblik se tipično zadržava u želucu subjekta tokom perioda vremena u rasponu od oko 3 sata do oko 11 sati (3 ≤ tR
≤ 11), od oko 6 sati do oko 14 sati (6 ≤ tR ≤ 14), ili od oko 8 sati do oko 14 sati (8 ≤ tR ≤ 14), i on oslobađa pregabalin tokom perioda vremena u rasponu od oko 12 sati do oko 16 sati (12 ≤ t90 ≤ 16), od oko 12 sati do oko 18 sati (12 ≤ t90 ≤ 18), ili od oko 12 sati do oko 20 sati (12 ≤ t90 ≤ 20), od oko 14 sati do oko 20 sati (1 ≤ t90 ≤ 20), ili od oko 16 sati do oko 20 sati (16 ≤ t90 ≤ 20). Kao što je opisano u PK simulacijama u Primerima koji slede, izgleda da QD dozni oblik koji oslobađa pregabalin tokom perioda vremena koje je oko 4 sata do oko 6 ati duže nego vreme za koje je dozni oblik zadržan u želucu subjekta, svodi na minimum varijabilnost kod pacijenata.
Pošto jelo odlaže gastrično pražnjenje a spavanje smanjuje pokretljivost GI, doznioblik se može administrirati jedanput dnevno posle jela ili pre spavanja (na pr. oko 1 sata pre spavanja). Da bi se postigla prednost oba efekta i dalje produži oslobađanje leka, QD doza može da se uzme posle poslednjeg obroka pre spavanja (na pr., posle večernjeg obroka). Za QD dozne oblike kojise uzimaju sa jelom ili pre spavanja, ili sa jelom i pre spavanja, dozni pblik se može zadržati u želucu sa malom ili bez ekspanzije veličine. U takvim slučajevima, na primer, veličina doznog oblika posle ekspanzije može biti oko 9 mm ili više.
Tokom perioda od 24 sata, QD dozni oblik postiže postojanost Cmax koja je jednaka ili manja od postojanosti Cmax odgovarajuće formulacije API koja se trenutno oslobađa a uzima se dva do tri puta dnevno. Slično, QD formulacija idealno postiže postojanost Cmin koja je jednaka ili veća nego postojanost Cmin IR formulacije koja se uzima dva ili tri puta dnevno. IR formulacija koja sadrži 300 mg pregabalina, koji se uzima dva puta dnevno, pokazuje srednju postojanost Cmax od oko 8. 9 µg/ml, i srednju postojanost Cmin od oko 2. 8 µg/ml, a IR formulacija koja sadrži 150 mg pregabalina, koji se uzima dva puta dnevno, pokazuje srednju postojanost Cmax od oko 4. 4 µg/ml, i srednju postojanost Cmjn od oko 1. 4 µg/ml. QD formulacija koja sadrži pregabalin će u idealnom slučaju postići srednju postojanost Cmax od oko 9 µg/ml ili manju i srednju postojanost Cmin od oko 0. 7 µg/ml ili veću.
PRIMERI
Sledeći primeri su izloženi sa namerom da budu ilustrativni i neograničavajući. Ukoliko nije druagačije naznačeno, postupci koji slede su upotrebljeni da mere oslobađanje leka (vodenog rastvora), bubrenje, krutost i stabilnost leka u funkciji vremena.
RASTVARANJE LEKA
Količina API koja je oslobođena iz uzoraka leka uronjenog u medijum za rastvaranje (0. 06 N HC1 ili 0. 5 M acetatni pufer) na 37 °C je merena upotrebom USP Apparatus 2 (lopatice) ili Apparatus 3 (cilindar koji se kreće napred - nazad), koji su radili na 50 rpm ili 5 dpm, respektivno. Uzorci medijuma za rastvaranje (1 ml) su obično uzimani na 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16, i 24 sata i analizirani pomoću HPCL pod sledećim uslovima: kolona: Zorbax SB-CN, 150 mm x 4. 6 mm) veličina čestica 6 pm; temperatura kolone: 23°C; talasna dužina detektora: 210 nm; brzina toka 1 ml/min; zapremina injekcije: 25 µl; sastav mobilne faze: 0. 05 M sulfonska kiselina/heksan i 2 ml Et3N; pH podešen na 3. 1 pomoću ortofosfome kiseline ACN (880: 130); vreme analize: 8 min.
BUBRENJE LEKA
Povećanje veličine prozvoda leka kao funkcija vremena posle uranjanja u 0. 06 N HC1 aq medijum za rastvaranje je meren korisćenjem USP Apparatus 2 (lopatice). Uzorci leka su periodično izvlačeni iz medijuma za rastvaranje i njihove dimenzije merene nonijusom.
ČVRSTINA LEKA
Uzorci leka su stavljeni u USP Apparatus 2 (lopatice) koji sadrži 0. 06 N HC1 aq medijum za rastvaranje. Uzorci leka su periodično izvlačeni i njihova čvrstina merena upotrebom analizatora teksture (TAS 137) pod sledećim uslovima: 5 kg opterećenje; Ta-8 1⁄4'' veličina kugle; 0. 5 g sila okidanja; 0. 2 mm/s brzina testa; 10 tačaka/s brzina merenja; rastojanje 10 mm.
STABILNOST LEKA
Testiranje stabilnosi jc izvedeno stavljanjem uzoraka proizvoda leka u otvorene HOPE boce ili indukciono zaptivene HOPE boce, kojesu čuvane na 40 °C i 75% relativne vlažnosti. Uzorci leka su izvlačeni u raznim vremenskim intervalima -na pr., na 2 nedelje za početnu proveru i na 3 nedelje, 6 nedelja, ili 3 meseca za dalje testiranje - i analiziranje sadržaja pregabalina (% tež. ) i sadržaja laktama (% težina laktama/poćetna tžina pregabalina) upotrebom HPCL.
PRIMERI 1 do 11
TABELE 2 i 3 pokazuju seriju kompozicija na laboratorijskoj skali (25 g) koje sadrže pregabalin i različite ekscipijente; TABELE 3 i 4 prikazuju rezultate oslobađanja leka u funkciji vremena. Za svaku od formulacija, lek je pripremljen mešanjem komponenata tablete, osim za magnezijum stearat, u TURBULA® mikseru tokom oko 15 minuta. Magnezijum stearat je prosejan kroz #20 standardno sito i kombinovan sa sadržajem TURBULA® miksera pomoću špatule. Dobijena gruba mešavina je zatim mešana u TURBULA® mikseru dodatnih 4 minuta da biše dobila krajnja mešavina. Svaka od krajnjih mešavina je sabijena u CARVER® presi kotišćenjem kompresione sile od 3000 ponda (PRIMERI 1 do 5) ili 2000 ponda (PRIMERI 6 do 11) i vreme zadržavanja od 0. 1 min. što je dalo tablete sa srednjim vrednostima tvrdine od oko 30 kp i nominalnu težinu tablete od 1 g, odnosno 1. 25 g. Za neke od formulaija (PRIMERI 1 do 5) pregabalin je presvučen sa COMRITOL® 888 vrtložnom granulacijom pre mešanja sa srugim ekscipijentima.
PRIMERI 12 do 14
Tabela 6 prikazuje seriju kompozicija na laboratorijskoj skali (100 g) koje sadrže pregabalin i ekscipijente; TABELA 7 prikazuju rezultate oslobađanja leka u funkciji vremena. Za svaku od formulacija, lek jepripremljen prvo kombinovanjem pregabalina sa COMPRITOL ® 888 u ekstruderu - granulatoru. Sa izuzetkom magnezijum stearat, ostale komponente tablete su mešane sa dobijenim granulama pregabalina u 1-pintnom (0. 47 1) V-blenderu tokom 15 minuta. Magnezijum stearat je prosejan kroz #20 standardno sito i kombinovan sa sadržajem V-blendera pomoću špatule. Dobijena gruba mešavina je zatim mešana u V-blenderu dodatnih 4 minuta da biše dobila krajnja mešavina. Svaka od krajnjih mešavina je sabijena u simuliranoj KORSCH® XL 400 presi(t. j., PRESSTER® compaction Simulatior) primenom srednje kompresione sile od 21 kN srednjeg vremena zadržavanja odoko 12 msaec. Tablete su pokazale srednju tvrdoću od oko 20 kp i nominalnu težinu tablete od oko 1 g.
PRIMERI 15 do 23
Tabela 8 prikazuje serije kompozicija na laboratorijskoj skali koje sadrže pregabalin i ekscipijente;
Tabela 9 prikazuje stvaranje laktama u funkciji vremena. Svaka od formulacija je načinjena upotrebom procesa koji su slični onima opisanim u PRIMERIMA 12 do 14.
PRIMERI 24 do 30
Tabela 10 prikazuje serije kompozicija na laboratorijskoj skali (do 4 kg) koje sadrže pregabalin i ekscipijente; Tabela 11 prikazuje oslobađanje leka u funkciji vremena; Tabele 12 i 13 prikazuju bubrenje tableta i promene u čvrstini posle uranjanja u vodeni rastvor; i Tabela 14 prikazuje stvaranje laktama u funkciji vremena. Lek ze neke kompozicije (PRIMERI 25 do 29) su načinjeni upotrebom procesa koji su slični onima koji su opisani u Primerima 12 do 14.
Lek za PRIMER 24 je pripremljen mešanjem svih komponenata tablete osim magnezijum stearata. Magnezijum stearat je prosejan kroz #20 standardno sito i kombinovan sa V-blendera pomoću špatule. Dobijena gruba mešavina je zatim mešana u V-blenderu dodatnih 5 minuta da biše dobila krajnja mešavina. Svaka od krajnjih mešavina je sabijena u MANESTY® Betapress upotrebom matrica u obliku romba (četrvorostrani) (0. 6299" x 0. 748", 0. 0600"dubina kalupa, 0. 0040" površina) i trouglaste matrice (0. 6665" x 0. 6906", 0. 0700"dubina kalupa, 0. 0040" površina). Za rombični alat, srednja tvrdoća tableta od 8. 6 kp je dobijena za 10 tableta pri pre-kompresionom izlaganju sili od oko 2. 1 kN i nižem glavnom kompresionom izlaganju od oko 36 kN. Za trouglasti alat, srednja tvrdoća tableta od 9. 0 kp je dobijena za 10 tableta pri pre-kompresionom izlaganju sili od oko 2. 2 kN i nižem glavnom kompresionom izlaganju od oko 39. kN. Gubitak težine posle testa drobljivosti je bio oko 0. 3% za rombićne tablete odnosno 0. 2 za trouglaste.
Tablete pripremljene upotrebom MANESTY® Betapress (PRIMER 24) su imale suštinski nižu tvrdoću tablete nego one koje su pripremljene u prethodnim primerima. Kao rezultat, sadržaj magnezijum stearata je smanjenod 1% na 0. 5% da bi se poboljšala tvrdoća tablete (PRIMER 30). Lek je pripremljen na način sličan PRIMERU 24, sem što je veličina serije smanjena sa 4 kg na 2 kg i vreme mešanja posle dodavanja magnezijum stearata smanjeno na 4 minuta. Krajnja mešavina je subijenu nu MANESTY® Betapress upotrebom trouglastog alata. Pri prc-kompresionom izlaganju sili od oko 2. 8 kN i nižem glavnom kompresionom izlaganju od oko 41. 5 kN, tablete su imale srednju (n = 10) tvrdoću od 15. 2 kp i pokazale gubitak težine od 0% pri testiranju drobljivosti. Kad je pre-kompresiono izlaganje sili
i nižem glavnom kompresionom izlaganja sili promenjeno na 3. 1 kN odnosno 33. 2 kN, tablete su imale srednju (n = 10) tvrdoću od 12. 1 kp i pokazale gubitak težine od
0. 07% pri testiranju drobljivosti.
PRIMER 31
Tabela 15 prikazuje simulirani minimum postojanosti (Cmin) i maksimum (Cmax) koncentracije pregabalina u plazmi, kao i vreme do Cmax (tmax), za QD farmaceutske kompozicije koje sadrže 600 mg pregabalina, Kompozicije su zadržane u želucu tokom tR = 3, 5, 8, ili 10 sati i imaju vremena potpunog rastvaranja t100 = 6, 8, 10, 12, ili 16 sati. Radi poređenja, Tabela 15 takođe pokazuje parametre postojanosti PK za IR farmaceutske kompozicije koje sadrže 300 mg pregabalina koji je doziran dva puta drevno,
PK simulacije su zasnovane na QD doznom obliku koji ima normalizovani profil rastvaranja dat u Tabeli 16. Osim toga, PK simulacija prikazana u Tabeli 15 predpostavlja da (1) farmaceutska kompozicija ostaje u želucu tokom specificiranog vemnskog perioda (tR) za svaku simulaciju; (2) ukupno vreme efektivnog apsorbovanja ("prozor") je 6 sati - srednji apsopcioni prozor za tanka creva i uzlazni deo debelog creva vremena u želucu - plus tR; (3) apsotpciona brzina u donjem delu tankih creva je slična onoj u gornjem delu; i (4) efekat uzimanja farmaceutske kompozicije sa hranom, pre spavanja, ili sa hranom i pre spavanja, nema uticaja na brzinu apsorpcije. Pokazuje se da hrana odlaže tmax IR formulacija, ali izgleda da nema uticaj na produžetak apsorpcije leka. Spavanje ć, međutim, verovatno smanjiti brziju apsorpcije leka tako da simulaije mogu da potcene odlaganje tmax.
Kao što je gore naznačeno, rezultati u Tabeli 15 su zasnovani na srednjem apsorpcionom prozoru povezanim sa IR formulacijom od 6 sati -- PK profili pojedinačnih pacijenata koji primaju QD doze mogli bi se razlikovati. Zaista, PK simulacije z QD dozne oblike koji sadrže 600 mg pregabalina i pokazuju t100 od 12 sati i tR od 5 sati i u kojima tR varira od 3. 4 sata do 7. 7 sati sugeriše da t100 (ili t9o) približno 4 do 6 sati duže nego tR smanjuje varijabilnost kod pacijenata.
PRIMER 32
Farmakokinerička ispitivanja pojedinačne doze sz izvedena da bi se odredila distignuća QD formulacije iz PRIMER 30. QD dozni oblik je dat (1) na prazan stomak, (2) posle masnog doručka (jutarnje tretoranje), i (3) posle masne večere (večernje tretiranje) u saglasnosti sa uputstvima koje je dala U. S. Food and Drug Administration. Vidi U. S Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Guidance for Industry, Food -Effect Bioavavailability and Fed bioequivalence Studies (Decembar 2002). Ovde, «masnai» znači da probližno pedeset procenata ukupnog sadržaja kalorija ibroka potiče od masti. Farmakokinetički rezultati ova tri tretmana su upoređeni sa rezultatima dobijenim za identičnu dozu (300 mg) formulacije koja neposredno oslobađa lek (kapsule) a sadrži pregabalin, laktozu monihidrat, kukuruzni škrob, i talk.
Na osnovu Cmaxi Cmin vrednosti pregabalina, pik izlaganja je bio niži i javio se kasnije za sva tri tretmana QD formiulacijom u odnosu na IR kapsule, ukazujući na manju brzinu apsorpcije iz QD formulacije. Srednje tmax za QD formulaciju je oko 4 sata za tretiranje na prazan stomak, više nego dva puta kasnije nego srednje tmax od 1. 5 sata za IR kapsule. Administracijom posle masnog obroka, tmax za QD formulaciju se povećalo na približno 10 sati (9. 7 sati za jutarnji tretman i 10. 7 sati za večernji tretman). Na osnovu srednje vrednosti ispod krive koncentracija plazme - vreme od vremena nula do beskonačnost, ukupno izlaganje pregabalina za QD formulaciju na prazan stomak je manje od polovine onoga za IR kapsule. Međutim, kada se QD formulacije administrira posle masnog obroka, ukupno izlaganje pregabalina kako za ketamji tako i za večenji tretman je bilo sločno onome za IR kapsule. Ukupno izlaganje postugnuto kad je QD formulacija administrirana posle masnog obroka je bilo bioekvivalentno IR formulaciji i treba da postigne prihvatljivi profil za doziranje jedanput dnevno.
Treba napomenuti, kako je korišćeno u ovoj specifikaciji i priloženim zuhlevimu, ukoliko nije drugučije naznačeno, samo iz teksta se može zaključili da li se radi o jednom objektu ili množini. Tako, na primer, upućivanje na jedinjenje koje sadrži "jedinjenje" može da uključuje pojedinačno jedinjenje ili dva ili više jedinjenja.
Treba razumeti da gornji opisi služe samo za ilustraciju i nisu restriktivni. Mnoge realizacije će biti očigledne prosečnom stručnjaku posle čitanja gornjiih opisa. Okvir pronalaska, prema tome, treba da bude određen upućivanjem na priložene zahteve zajedno sa punim okvirom ekvivalenata na koje takvi zahtevi imaju pravo. Otkrića svih članaka i referenci, uključujući patente, prijave patenata i publikacije, su ovde uključeni kao referenca u potpunosti i za sve svrhe.
TABLICA 7. Oslobađanje pregabalina (% t/t) kao funkcija vremena (sati)- PRIMERI 12 DO 14
TABELA 12. dimenzije tableta (D, V, Š u mm) i zapremina (Z u mm3) kao funkcija vremena (sati) - PRIMERI 34 & 30
TABLICA 15. Simulirani PK parametri postojanosti za IR i QD dozne oblike koji sadrže pregabalin
TABLICA 16. Količina pregabalina oslobođena iz doznog oblika kao funkcija vremena (normalizovana)

Claims (12)

1.    Farmaceutska kompozicija koja sadrži aktivnu farmaceutsku komponentu i ekscipijente, naznačena time, što je farmaceutska komponenta pregabalin ili njegov farmaceutski prihvatljiv kompleks, so, solvat ili hidrat i ekscipijent sadrži sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje, pri čemu je sredstvo koji formira matriks, polivinil acetat i polivinilpirolidon, a sredtvo za bubrenje je umrežen polivinilpirolidon, pri čemu je farmaceutska kompozicija prilagođena za oralno doziranje jedanput na dan.
2.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što se farmaceutska kompozicija kada stupi u kontakt sa vodom, proširi do veličine od oko 9 mm ili veće.
3.    Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što se farmaceutska kompozicija zadržava u želucu subjekta posle oralnog doziranja u trajanju od oko 3 sata do oko 14 sati.
4.    Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je aktivna farmaceutska komponenta osolobođena tokom vremenskog perioda koje je 4 do 6 sati duže od vremena koje farmaceutska kompozicija provodi u želucu subjekta posle oralnog doziranja.
5.    Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je aktivna farmaceutska komponenta oslobođena tokom perioda od 12 sati do oko 20 sati.
6.    Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što aktivna famaceutska komponenta pokazuje in vivo postojanost Cmax oko 9µg/ml ili manje, ili in vivo postojanost Cmin oko 0. 7µg/ml ili veće, ili in vivo postojanost Cmin oko 9 µg/ml ili manje i in vivo postojanost Cmin oko 0. 7 µg/ml ili veće.
7.    Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što sredstvo za bubrenje sadrži još i polietilen oksid.
8.    Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva, naznačena time, što je farmaceutska kompozicija bioekvivalenetna formulaciji sa trenutnim oslobađanjem koja sadrži pregabalin, laktozu monohidrat, kukuruzni škrob i talk.
9.    Farmaceutska kompozicija prema jednom od prethodnih zahteva za lečenje stanja ili bolesti kod subjekta, koje reaguje na pregabalin.
10.    Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što je stanje ili bolest odabrana od epilepsije, bola, dijabetičke periferne neuropatije, postherpetične neuralgije, fizioloških stanja povezanih sa psihomotomim stimulansima, upale, gastrointestinalnog oštećenja, alkoholizma, insomnije, fibromijalgije, anksioznosti, depresije, manije, i bipolarnog poremećaja.
11.    Postupak lečenja stanja ili poremećaja koje reaguje na pregabalin, gde postupak obuhvata administaciju subjektu farmaceutske kompozicije prema jednom od zahteva od 1 do 8, pri čemu je farmaceutska kompozicija administrirana oralno, jedanput na dan.
12. Postupak prema zahtevu 11, gde je stanje ili poremećaj odabran od epilepsije, bola, dijabetičke periferne neuropatije, postherpetične neuralgije, fizioloških stanja povezanih sa psihomotomim stimulansima, upale, gastrointestinalnog oštećenja, alkoholizma, insomnije, fibromijalgije, anksioznosti, depresije, manije, i bipolarnog poremećaja.
MEP-2008-761A 2005-11-02 2006-10-23 Čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje ME00482B (me)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73258905P 2005-11-02 2005-11-02
PCT/IB2006/003063 WO2007052125A2 (en) 2005-11-02 2006-10-23 Solid oral pharmaceutical compositions for once daily dosing containing pregabalin, a matrix forming agent and a swelling agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME00482B true ME00482B (me) 2011-10-10

Family

ID=37965070

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2008-761A ME00482B (me) 2005-11-02 2006-10-23 Čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje

Country Status (33)

Country Link
US (11) US20070269511A1 (me)
EP (1) EP1945186B1 (me)
JP (1) JP4334610B2 (me)
KR (1) KR101012533B1 (me)
CN (1) CN101330907B (me)
AP (1) AP2008004465A0 (me)
AR (1) AR058175A1 (me)
AU (1) AU2006310217B2 (me)
BR (1) BRPI0618211B8 (me)
CA (1) CA2628200C (me)
CR (1) CR9950A (me)
DK (1) DK1945186T3 (me)
DO (1) DOP2006000241A (me)
EA (1) EA012377B1 (me)
EC (1) ECSP088422A (me)
ES (1) ES2449231T3 (me)
GT (1) GT200600474A (me)
IL (1) IL190827A (me)
MA (1) MA30135B1 (me)
ME (1) ME00482B (me)
NL (1) NL2000281C2 (me)
NO (1) NO20081816L (me)
NZ (1) NZ567414A (me)
PE (1) PE20070693A1 (me)
PL (1) PL1945186T3 (me)
PT (1) PT1945186E (me)
RS (1) RS20080181A (me)
SI (1) SI1945186T1 (me)
TN (1) TNSN08194A1 (me)
TW (1) TWI330080B (me)
UY (1) UY29890A1 (me)
WO (1) WO2007052125A2 (me)
ZA (1) ZA200803115B (me)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU714980B2 (en) 1996-07-24 2000-01-13 Warner-Lambert Company Llc Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain
EP2197428B1 (en) * 2007-10-16 2012-01-25 Pharmathen S.A. Improved pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof
EP2242737A1 (en) * 2007-12-21 2010-10-27 Synthon B.V. Pregabalin salts
WO2010006173A2 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Melaleuca, Inc. Mineral amino acid polysaccharide complex
RU2012100709A (ru) 2009-06-12 2013-07-20 Майкро Лэбз Лимитед Новые фармацевтические композиции, содержащие прегабалин
WO2010150221A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Wockhardt Research Centre Taste masked pharmaceutical compositions of pregabalin
KR101317592B1 (ko) * 2009-10-28 2013-10-15 씨제이제일제당 (주) 프레가발린, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 위체류형 서방성 제제
WO2011104652A2 (en) * 2010-02-24 2011-09-01 Pfizer Inc. Veterinary compositions
HU230031B1 (hu) * 2010-03-01 2015-05-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény
EP2555756B1 (en) * 2010-04-07 2018-08-22 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of tapentadol
EP2389933A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Controlled-Release Pregabalin Compositions
EP2389934A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Controlled-Release Tablet Formulations of Pregabalin
TR201005241A1 (tr) 2010-05-25 2012-01-23 Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu.
IN2012MN02923A (me) 2010-06-01 2015-06-05 Rubicon Res Private Ltd
BR112013000190A2 (pt) 2010-07-06 2017-11-07 Gruenenthal Gmbh formas de dosagem de retenção gástrica compreendendo um análogo de gaba e um opioide
EP2415460A1 (de) * 2010-08-03 2012-02-08 ratiopharm GmbH Orale Darreichungsform von Pregabalin
WO2012035559A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Panacea Biotec Ltd Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin
CA2817654A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Ucb Pharma Gmbh Once daily formulation of lacosamide
EA017542B1 (ru) * 2011-05-24 2013-01-30 Плива Кроэйша Лтд. Стабильная фармацевтическая композиция, содержащая прегабалин, капсула, ее содержащая, способ получения и применение
ES2586057T3 (es) * 2011-07-26 2016-10-11 Yuhan Corporation Comprimido de liberación sostenida que comprende pregabalina a través de un sistema de control de la liberación de dos fases
CN102908327B (zh) * 2011-08-05 2015-03-11 江苏恒瑞医药股份有限公司 伊伐布雷定或其可药用盐的缓释制剂
KR101438546B1 (ko) * 2011-08-26 2014-09-17 근화제약주식회사 프레가발린을 포함하는 서방성 제제
US9393205B2 (en) 2012-01-30 2016-07-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Gastroretentive tablets
WO2013114281A1 (en) 2012-01-30 2013-08-08 Ranbaxy Laboratories Limited Pregabalin gr tablets
CN102743357A (zh) * 2012-06-26 2012-10-24 严轶东 一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其制备方法
EP2908803A1 (en) 2012-10-16 2015-08-26 Ranbaxy Laboratories Limited Osmotic floating tablets
IN2014MU00198A (me) * 2014-01-21 2015-08-28 Intas Pharmaceuticals Ltd
EP3099288A1 (en) 2014-01-28 2016-12-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Stabilized gastroretentive tablets of pregabalin
KR102221846B1 (ko) * 2014-04-07 2021-02-26 영진약품 주식회사 안정성이 개선된 프레가발린을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
CN111840239B (zh) * 2014-10-24 2022-11-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释制剂
CN104906064B (zh) * 2015-05-15 2017-12-22 中国药科大学 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法
US9747110B2 (en) * 2015-05-20 2017-08-29 Altera Corporation Pipelined cascaded digital signal processing structures and methods
CN107920987A (zh) * 2015-05-26 2018-04-17 艾萨·欧蒂迪 控制延缓释放普瑞巴林
CN104840443B (zh) * 2015-05-27 2018-04-27 齐鲁制药有限公司 含活性成分普瑞巴林的药物组合物
US20180344649A1 (en) 2015-09-29 2018-12-06 Acorda Therapeutics, Inc. Sustained release compositions of 4-aminopyridine
CA3030105A1 (en) 2016-07-17 2018-01-25 Mapi Pharma Ltd. Extended release dosage forms of pregabalin
JP6919119B2 (ja) * 2017-01-23 2021-08-18 日新製薬株式会社 ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
JP2019142834A (ja) * 2017-07-31 2019-08-29 大原薬品工業株式会社 プレガバリン並びに好適な賦形剤を含有する固形製剤
WO2019146642A1 (ja) * 2018-01-24 2019-08-01 大原薬品工業株式会社 γ－アミノ酪酸誘導体含有錠剤の化学的安定性を改善する方法
US10952973B2 (en) * 2018-03-22 2021-03-23 Nitto Denko Corporation Production method of pregabalin-containing composition and pregabalin-containing composition
WO2019238068A1 (zh) * 2018-06-13 2019-12-19 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
CN111053749B (zh) * 2018-10-16 2022-07-15 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
CN110585153A (zh) * 2018-06-13 2019-12-20 北京泰德制药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法
WO2020006372A1 (en) * 2018-06-28 2020-01-02 Mylan Inc. Pregabalin extended-release fomulations
CN109044981B (zh) * 2018-08-07 2021-02-19 广州帝奇医药技术有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮型缓释片及其制备方法
PL3760190T3 (pl) 2019-07-03 2023-09-04 Alvogen, Inc. Tabletki pregabaliny o kontrolowanym uwalnianiu, sposób wytwarzania i sposób ich zastosowania
US12012413B2 (en) * 2019-11-11 2024-06-18 Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy
CN110974798A (zh) * 2019-12-19 2020-04-10 江苏优仿医药科技有限公司 药物组合物、缓释片剂及其制备方法
CN115916744A (zh) * 2020-07-20 2023-04-04 四川海思科制药有限公司 一种稠合三环γ-氨基酸衍生物的缓释药物制剂及其制备方法
JP2024510761A (ja) * 2021-03-17 2024-03-11 上海雲晟研新生物科技有限公司 ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用
CN113577036B (zh) * 2021-05-31 2023-04-04 石药集团欧意药业有限公司 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片及其制备方法
GB2624861A (en) * 2022-11-28 2024-06-05 Orbit Pharma Ltd Sustained release pharmaceutical compositions comprising pregabalin or pharmaceutically acceptable salts thereof
GB2639602A (en) 2024-03-19 2025-10-01 Novumgen Ltd An orodispersible tablet of pregabalin and its process of preparation
CN120324357B (zh) * 2025-06-03 2025-10-24 上海国创医药股份有限公司 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3483751D1 (de) 1983-05-02 1991-01-31 Diamond Scient Co Photochemische entkeimungsbehandlung von vollem blut oder blutbestandteilen.
DE3928183A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
US5616793A (en) * 1995-06-02 1997-04-01 Warner-Lambert Company Methods of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
US5637767A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Warner-Lambert Company Method of making (S)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid
IT1282650B1 (it) 1996-02-19 1998-03-31 Jagotec Ag Compressa farmaceutica,caratterizzata da elevato aumento di volume a contatto con liquidi biologici
US6271278B1 (en) 1997-05-13 2001-08-07 Purdue Research Foundation Hydrogel composites and superporous hydrogel composites having fast swelling, high mechanical strength, and superabsorbent properties
US6120803A (en) 1997-08-11 2000-09-19 Alza Corporation Prolonged release active agent dosage form adapted for gastric retention
IN186245B (me) * 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
PL204921B1 (pl) 1998-05-15 2010-02-26 Warner Lambert Co Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego i α-aminokwas oraz sposób jej wytwarzania
BR9910494B1 (pt) 1998-05-15 2011-11-01 composições sólidas contendo derivados de ácido gama-aminobutìrico e processo para o seu preparo.
RS50257B (sr) * 2000-01-27 2009-07-15 Warner-Lambert Company Llc., Asimetrična sinteza pregabalina
DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
WO2001097612A1 (en) 2000-06-16 2001-12-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 2o ppm of chlorine ion
US6488962B1 (en) 2000-06-20 2002-12-03 Depomed, Inc. Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms
WO2002000213A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
CA2356829A1 (en) * 2000-09-22 2002-03-22 Warner-Lambert Company Method for treating asthma using pregabalin
US7056951B2 (en) 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
US6723340B2 (en) 2001-10-25 2004-04-20 Depomed, Inc. Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
MXPA06002731A (es) * 2003-09-11 2006-06-05 Xenoport Inc Tratamiento y/o prevencion de incontinencia urinaria utilizando profarmacos de analogos de gaba.
US20050163841A1 (en) 2003-10-31 2005-07-28 Wong Patrick S. Compositions and dosage forms for enhanced absorption of 3-amino-n-butyl-phosphinic acid

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0618211B1 (pt) 2020-11-17
US20170348420A1 (en) 2017-12-07
PT1945186E (pt) 2014-03-06
AU2006310217B2 (en) 2012-08-16
US20170136125A1 (en) 2017-05-18
WO2007052125A2 (en) 2007-05-10
KR20080059427A (ko) 2008-06-27
CR9950A (es) 2008-05-28
US20160250147A1 (en) 2016-09-01
US20130303618A1 (en) 2013-11-14
AP2008004465A0 (en) 2008-06-30
WO2007052125A3 (en) 2007-09-07
PL1945186T3 (pl) 2014-05-30
EA200800931A1 (ru) 2008-10-30
RS20080181A (sr) 2009-07-15
US8945620B2 (en) 2015-02-03
US20070269511A1 (en) 2007-11-22
US9144559B2 (en) 2015-09-29
US20130102675A1 (en) 2013-04-25
GT200600474A (es) 2007-06-08
AU2006310217A1 (en) 2007-05-10
CA2628200C (en) 2011-01-25
US20150094371A1 (en) 2015-04-02
JP4334610B2 (ja) 2009-09-30
ZA200803115B (en) 2009-09-30
JP2009514847A (ja) 2009-04-09
US20140163103A1 (en) 2014-06-12
BRPI0618211B8 (pt) 2021-05-25
SI1945186T1 (sl) 2014-03-31
TWI330080B (en) 2010-09-11
US20150352066A1 (en) 2015-12-10
BRPI0618211A2 (pt) 2011-08-23
NL2000281A1 (nl) 2007-05-03
IL190827A0 (en) 2008-12-29
EA012377B1 (ru) 2009-10-30
MA30135B1 (fr) 2009-01-02
ECSP088422A (es) 2008-05-30
IL190827A (en) 2012-08-30
CN101330907A (zh) 2008-12-24
US20120232149A1 (en) 2012-09-13
TW200803831A (en) 2008-01-16
US10022447B2 (en) 2018-07-17
CA2628200A1 (en) 2007-05-10
PE20070693A1 (es) 2007-08-11
DOP2006000241A (es) 2007-05-31
US20120029081A1 (en) 2012-02-02
NO20081816L (no) 2008-05-08
AR058175A1 (es) 2008-01-23
TNSN08194A1 (fr) 2009-10-30
DK1945186T3 (en) 2014-03-17
CN101330907B (zh) 2012-08-29
HK1126394A1 (en) 2009-09-04
EP1945186B1 (en) 2014-01-22
EP1945186A2 (en) 2008-07-23
NL2000281C2 (nl) 2007-08-07
NZ567414A (en) 2011-09-30
ES2449231T3 (es) 2014-03-18
KR101012533B1 (ko) 2011-02-07
UY29890A1 (es) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME00482B (me) Čvrste farmaceutske kompozicije koje sadrže pregabalin sredstvo za formiranje matriksa i sredstvo za bubrenje
FI93608B (fi) Menetelmä ksantaanikumia sisältävän, kiinteän lääkevalmisteen valmistamiseksi
WO2010057036A2 (en) Solid composition for controlled release of ionizable active agents with poor aqueous solubility at low ph and methods of use thereof
JP6664080B2 (ja) プレガバリン徐放性製剤
CN113908153B (zh) 一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用
HK1126394B (en) Solid oral pharmaceutical compositions for once daily dosing containing pregabalin, a matrix forming agent and a swelling agent
JP6757596B2 (ja) 内服固形錠剤