JP2024510761A - ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用 - Google Patents
ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024510761A JP2024510761A JP2023557091A JP2023557091A JP2024510761A JP 2024510761 A JP2024510761 A JP 2024510761A JP 2023557091 A JP2023557091 A JP 2023557091A JP 2023557091 A JP2023557091 A JP 2023557091A JP 2024510761 A JP2024510761 A JP 2024510761A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- lacosamide
- pharmaceutical composition
- sodium alginate
- povidone
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N lacosamide Chemical compound COC[C@@H](NC(C)=O)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 VPPJLAIAVCUEMN-GFCCVEGCSA-N 0.000 title claims abstract description 197
- 229960002623 lacosamide Drugs 0.000 title claims abstract description 196
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 43
- 238000010828 elution Methods 0.000 claims abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 102
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 74
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 65
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 62
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 58
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 57
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 51
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 48
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 48
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 45
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 34
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 34
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 34
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 27
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 24
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 24
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 24
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 21
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 20
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 19
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 18
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 15
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 claims description 13
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 12
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 12
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 12
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 6
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical group OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 claims description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 claims description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 claims 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 36
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 abstract description 36
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 19
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 34
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 14
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 5
- 239000004605 External Lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000004610 Internal Lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 102100024426 Dihydropyrimidinase-related protein 2 Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- 108010053752 Voltage-Gated Sodium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000016913 Voltage-Gated Sodium Channels Human genes 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 108010022822 collapsin response mediator protein-2 Proteins 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 231100001124 band 1 compound Toxicity 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 201000002933 epilepsy with generalized tonic-clonic seizures Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 201000007186 focal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
本発明は、ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用を提供する。本発明のラコサミド医薬組成物の溶出は、上記ラコサミド又はその薬学的に許容される塩を、1時間以内に40%以下溶出すること、6時間以内に20%~70%溶出すること、24時間以内に65%以上溶出することを同時に満たす。本発明により製造されたラコサミド医薬組成物は良好な徐放性を有し、体外溶出過程において錠剤サイズが急速に膨張することができ、膨張後に良好な剛性と弾性を有し、顕著な胃内滞留効果を有し、24時間以内の累積放出率が80%以上達することができる。本発明の製造プロセスは、原薬の流動性が悪く、嵩密度が低すぎることによる打錠プロセスにおける充填困難、錠剤の重量の不安定などの問題を顕著に改善し、プロセスが安定し、プロセスパラメータが調整・制御可能であり、本製品の生産拡大に有利であり、良い市場化の見通しがある。
Description
本願は、2021年3月17日に中国国家知識産権局に提出された、出願番号が202110286177.2であり、名称が「ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用」である中国特許出願の先行出願の優先権を主張する。上記の先行出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
(技術分野)
本発明は、ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用に関し、薬物製剤の分野に属する。
本発明は、ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用に関し、薬物製剤の分野に属する。
ラコサミド(Lacosamide)は、化学名が(2R)-2-acetamido-N-benzyl-3-
methoxypropanamide、分子式がC13H18N2O3、分子量が250.29400である。ラコサミドは、4歳以上の限局性てんかん患者の治療に適しており、4歳以上の患者における原発性強直間代てんかんを治療するための補助薬としても有用である。ラコサミドはBCSクラスI薬物であり、水溶性が比較的良く、メタノール又はアセトンに溶けやすく、アセトニトリル又はエタノールに僅か溶ける。
methoxypropanamide、分子式がC13H18N2O3、分子量が250.29400である。ラコサミドは、4歳以上の限局性てんかん患者の治療に適しており、4歳以上の患者における原発性強直間代てんかんを治療するための補助薬としても有用である。ラコサミドはBCSクラスI薬物であり、水溶性が比較的良く、メタノール又はアセトンに溶けやすく、アセトニトリル又はエタノールに僅か溶ける。
ラコサミドは、新規のN-メチル-D-アスパラギン酸(NMDA)受容体グリシン部位拮抗薬であり、新規の機能性アミノ酸に属する。ラコサミドは、電圧ゲート型ナトリウムチャネル(Voltage-Gated Sodium Channels、VGSCs)の遅い不活性化を選択的に強化することができるが、ナトリウムチャネルの速い不活性化には影響を与えないことが現在、一般に認められている。同時に、ラコサミドは、脳不全反応調節タンパク質2(Collapsin Response Mediator Protein 2、CRMP-2)との架橋という作用経路を介して抗痙攣作用を発揮する可能性があるが、その作用機構は完全には明らかではない。
ラコサミドは、全般的に、抗痙攣作用及び耐性に優れているが、その不良反応により、投与量がある程度制限されている。重症の、又は明らかな薬剤耐性を生じるてんかん患者を治療する時、ラコサミドの投与量の大幅な増加は、比較的重篤な不良反応をもたらす可能性がある。また、てんかんや神経痛患者の場合、毎日の多数回投与は患者の生活に不便をきたし、且つ血中薬物濃度が不安定になりやすく、不良反応を誘発する。そして、ラコサミド原薬は、流動性が極めて悪く、嵩密度が小さく、粉末のまま打錠すると、均一混合度が低く、打錠充填の深さが大きすぎ、材料の投入が困難であるなどの問題がある。
従って、投与頻度が低く、てんかん患者の服薬コンプライアンスを高めることができ、毒性副作用が低く、治療効果が高く、血中薬物濃度の安定性が良いラコサミド薬物製剤の開発が切望されている。
上記の問題を改善するために、本発明は、24時間徐放性薬物であるラコサミド医薬組成物を提供する。好ましくは、USP方法(溶出装置第2法:900 mL、0.1 Nの塩酸、50 rpm及び/又は溶出装置第2法:900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm)の条件で、上記ラコサミド医薬組成物の溶出は、
A)1時間以内に40%以下(好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下)の薬物活性成分を溶出すること、
B)6時間以内に20%~70%(20%と70%の2つのポイント値を含み、好ましくは25%~60%、より好ましくは30%~55%)の薬物活性成分を溶出すること、
C)24時間以内に65%以上(好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上)の薬物活性成分を溶出すること、という3つの特徴を同時に満たし、
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、好ましくはラコサミド又はラコサミドの薬学的に許容される塩である。
A)1時間以内に40%以下(好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下)の薬物活性成分を溶出すること、
B)6時間以内に20%~70%(20%と70%の2つのポイント値を含み、好ましくは25%~60%、より好ましくは30%~55%)の薬物活性成分を溶出すること、
C)24時間以内に65%以上(好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上)の薬物活性成分を溶出すること、という3つの特徴を同時に満たし、
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、好ましくはラコサミド又はラコサミドの薬学的に許容される塩である。
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物の薬物活性成分は、1時間以内に30%以下溶出し、6時間以内に30%~55%溶出し、24時間以内に80%以上溶出する。
本発明は、薬物活性成分、骨格材料及び膨潤性材料という組成を含むラコサミド医薬組成物を更に提供し、
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
上記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
上記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン、カルボマー及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる1つ又は複数である。
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
上記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
上記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン、カルボマー及びアルギン酸ナトリウムから選ばれる1つ又は複数である。
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物はラコサミド胃内滞留性組成物であり、好ましくはラコサミド胃内滞留性錠剤である。
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物において、上記薬物活性成分は、好ましくはラコサミドである。
本発明の実施形態によれば、上記薬物活性成分の粒径は、30メッシュ以下である。
本発明の実施形態によれば、上記薬物活性成分の重量百分率は、好ましくは1.0%~50.0%、より好ましくは5.0%~40.0%、例えば20.00%又は18.18%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する薬物活性成分の重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物において、上記膨潤性材料の重量百分率は、好ましくは1.0%~60.0%、例えば1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%、50.0%、55.0%又は60.0%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する膨潤性材料の重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記膨潤性材料がポリオキシエチレンである場合、上記ポリオキシエチレンの重量百分率は、好ましくは5.0%~60.0%、例えば5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%、50.0%、55.0%又は60.0%であり、より好ましくは10.0%~40.0%、例えば16.73%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するポリオキシエチレンの重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記膨潤性材料がカルボマーである場合、上記カルボマーの重量百分率は、好ましくは1.0%~15.0%、より好ましくは1.5%~10%、例えば3.00%又は6.00%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するカルボマーの重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記膨潤性材料がアルギン酸ナトリウムである場合、上記アルギン酸ナトリウムの重量百分率は、好ましくは1.0%~50.0%、例えば1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%又は50.0%であり、より好ましくは1.0%~40.0%、例えば35.09%、25.45%又は5.00%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するアルギン酸ナトリウムの重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物において、上記ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物は、ポリ酢酸ビニル(PVAc)とポリビニルピロリドン(PVP)を含有する混合物、例えばPVAcとPVPとの重量比が80:19である混合物であってもよく、好ましくはBASF製、商品名がKOLLIDON@ SR(「KSR」と略称)であり、そのうち80/19(w/w)のPVAcとPVPを含有する混合物である。
本発明の実施形態によれば、上記骨格材料の重量百分率は、好ましくは1.0%~60.0%、例えば1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%、50.0%、55.0%又は60.0%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する骨格材料の重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記骨格材料がKSRである場合、上記KSRの重量百分率は、好ましくは5.0%~60.0%、より好ましくは20.0%~50.0%、例えば24.68%又は18.36%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するKSRの重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記骨格材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合、上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量百分率は、好ましくは1.0%~30.0%、より好ましくは2.0%~20.0%、例えば17.27%、8.00%、16.73%又は9.09%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記骨格材料がアルギン酸ナトリウムである場合、上記アルギン酸ナトリウムの重量百分率は、好ましくは1.0%~50.0%、より好ましくは1.0%~40.0%、例えば35.09%、25.45%又は5.00%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対するアルギン酸ナトリウムの重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記骨格材料(例えば、アルギン酸ナトリウム)は更に、骨格強度調節剤と組み合わせて使用することができる。
本発明の実施形態によれば、上記骨格強度調節剤は水溶性カルシウム塩から選ばれてもよく、それによりアルギン酸ナトリウムと不溶性アルギン酸カルシウムゲル骨格を生成する。
本発明の実施形態によれば、上記水溶性カルシウム塩は、リン酸水素カルシウム及び/又はリン酸水素カルシウム二水和物などから選ばれてもよい。
本発明の実施形態によれば、上記骨格調節剤の重量百分率は、好ましくは0%~30.0%、例えば0%、1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%であり、より好ましくは0%~15.0%、例えば11.73%又は10.91%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する骨格強度調節剤の重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、本発明に記載のラコサミド医薬組成物は、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤から選ばれる1つ又は複数を更に含んでもよい。
本発明の実施形態によれば、上記崩壊剤は、例えば架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどから選ばれる1つ又は複数であってもよい。
本発明の実施形態によれば、上記崩壊剤の重量百分率は、好ましくは0%~30.0%、例えば0%、1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%であり、より好ましくは5%~30.0%、例えば20.00%、16.64%、13.64%又は16.36%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する崩壊剤の重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物において、上記希釈剤は、好ましくは、デキストロース、乳糖一水和物、無水乳糖、スクロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物、無水リン酸水素カルシウム、シクロデキストリン及びその誘導体から選ばれる1つ又は複数である。
本発明の実施形態によれば、上記希釈剤の重量百分率は、好ましくは0~40%、例えば0%、1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、30.5%又は40.0%、例えば20.00%又は15.00%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する希釈剤の重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物において、上記潤滑剤は、成分の混合、造粒及び打錠などの加工ステップを補助する物質を指し、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアレート、コロイドシリカ、ベヘン酸グリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、鉱物油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール及び塩化ナトリウムから選ばれる1つ又は複数であってもよい。
本発明の実施形態によれば、上記ステアリン酸金属塩はステアリン酸マグネシウムであってもよく、ステアレートはステアリン酸グリセロールであってもよい。
本発明の実施形態によれば、上記潤滑剤の重量百分率は、好ましくは0~3.0%、例えば0%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%又は3.0%であり、より好ましくは0.5%~2.0%、例えば1.10%、1.20%又は1.65%であり、そのうち上記重量百分率は、ラコサミド医薬組成物の総重量に対する潤滑剤の総重量の百分率を指す。
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物は、好ましくは、薬物活性成分、骨格材料、骨格強度調節剤(任意に存在)、膨潤性材料、崩壊剤及び潤滑剤という組成を含むか、或いは、上記組成からなり、
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
上記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物(KSRなど)、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
上記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン及び/又はカルボマー及び/又はアルギン酸ナトリウムである。
そのうち、上記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
上記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物(KSRなど)、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
上記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン及び/又はカルボマー及び/又はアルギン酸ナトリウムである。
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物は、より好ましくは、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成1、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成2、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成3、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ポリオキシエチレン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成4、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物である組成5、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成6、という組成を含むか、或いは、それぞれこれらの組成からなる。
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成1、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成2、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成3、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ポリオキシエチレン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成4、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物である組成5、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成6、という組成を含むか、或いは、それぞれこれらの組成からなる。
本発明の例示的な実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物は更に、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、13.64%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、11.73%の無水リン酸水素カルシウム、1.10%のステアリン酸マグネシウム、3.00%のカルボマー(971 PNF、Lubrizol)、17.27%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 4M、アシュランド)である処方1、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、1.20%のステアリン酸マグネシウム、20.00%のソルビトール、6.00%のカルボマー(971 PNF、Lubrizol)、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 4M、アシュランド)である処方2、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、16.73%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 15M、アシュランド)、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方3、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、16.73%のポリオキシエチレン(WSR COAGULANT、ダウ・デュポン)、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方4、
18.18%のラコサミド、25.45%のアルギン酸ナトリウム、16.36%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、9.09%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 15M、アシュランド)、18.36%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、10.91%のリン酸水素カルシウム二水和物である処方5、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、1.20%のステアリン酸マグネシウム、15.00%のソルビトール、5.00%のアルギン酸ナトリウム、6.00%のカルボマー(971 PNF、Lubrizol)、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 4M、アシュランド)である処方6、という何れか1つの処方が好ましい。
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、13.64%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、11.73%の無水リン酸水素カルシウム、1.10%のステアリン酸マグネシウム、3.00%のカルボマー(971 PNF、Lubrizol)、17.27%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 4M、アシュランド)である処方1、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、1.20%のステアリン酸マグネシウム、20.00%のソルビトール、6.00%のカルボマー(971 PNF、Lubrizol)、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 4M、アシュランド)である処方2、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、16.73%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 15M、アシュランド)、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方3、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、16.73%のポリオキシエチレン(WSR COAGULANT、ダウ・デュポン)、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方4、
18.18%のラコサミド、25.45%のアルギン酸ナトリウム、16.36%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、9.09%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 15M、アシュランド)、18.36%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、10.91%のリン酸水素カルシウム二水和物である処方5、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、1.20%のステアリン酸マグネシウム、15.00%のソルビトール、5.00%のアルギン酸ナトリウム、6.00%のカルボマー(971 PNF、Lubrizol)、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 4M、アシュランド)である処方6、という何れか1つの処方が好ましい。
好ましくは、上記のラコサミド医薬組成物は、24時間徐放性薬物である。好ましくは、USP方法(溶出装置第2法:900 mL、0.1 Nの塩酸、50 rpm及び/又は溶出装置第2法:900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm)の条件で、上記ラコサミド医薬組成物の溶出は、
A)1時間以内に40%以下(好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下)の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、
B)6時間以内に20%~70%(20%と70%の2つのポイント値を含み、好ましくは25%~60%、より好ましくは30%~55%)の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、
C)24時間以内に65%以上(好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上)の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、という3つの特徴を同時に満す。
A)1時間以内に40%以下(好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下)の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、
B)6時間以内に20%~70%(20%と70%の2つのポイント値を含み、好ましくは25%~60%、より好ましくは30%~55%)の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、
C)24時間以内に65%以上(好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上)の上記薬物活性成分、例えばラコサミド又はその薬学的に許容される塩を溶出すること、という3つの特徴を同時に満す。
例えば、上記のラコサミド医薬組成物は、1時間以内に30%以下溶出し、6時間以内に30%~55%溶出し、24時間以内に80%以上溶出する。
本発明は、乾式造粒プロセスを含む上記ラコサミド医薬組成物の製造方法を更に提供する。
本発明の例示的な実施形態によれば、上記乾式造粒プロセスは、
上記薬物活性成分(「ラコサミド原薬」とも呼ばれる)をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を一部の骨格材料及び任意に存在する骨格強度調節剤、崩壊剤と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
残りの骨格材料、膨潤性材料、充填剤をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
上記薬物活性成分(「ラコサミド原薬」とも呼ばれる)をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を一部の骨格材料及び任意に存在する骨格強度調節剤、崩壊剤と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
残りの骨格材料、膨潤性材料、充填剤をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
或いは、本発明の例示的な実施形態によれば、上記乾式造粒プロセスは、
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を骨格材料、膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤(コロイドシリカなど)と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を骨格材料、膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤(コロイドシリカなど)と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
或いは、本発明の例示的な実施形態によれば、上記乾式造粒プロセスは、
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤(コロイドシリカなど)と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤、骨格材料をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤(コロイドシリカなど)と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒した後、内部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤、骨格材料をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
或いは、本発明の例示的な実施形態によれば、上記乾式造粒プロセスは、
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤(コロイドシリカなど)と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒し、一定の時間混合し続けた後、内部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤、骨格材料をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
ラコサミド原薬をふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得るステップ1と、
ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を膨潤性材料、崩壊剤、潤滑剤(コロイドシリカなど)と混合し、プレミックスを得るステップ2と、
ステップ2で得られたプレミックスを整粒機で乾燥整粒し、一定の時間混合し続けた後、内部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて混合した後に乾式造粒し、顆粒を得るステップ3と、
骨格強度調節剤、骨格材料をステップ3で製造された顆粒と混合した後、外部潤滑剤(ステアリン酸マグネシウムなど)を加えて一定の時間混合し続けた後に打錠し、上記ラコサミド医薬組成物、例えばラコサミド胃内滞留性錠剤を得るステップ4と、を含む。
本発明は、薬物、好ましくは急性と慢性疼痛を治療及び/又は予防するための薬物の製造における、上記ラコサミド医薬組成物の応用を更に提供する。
本発明の実施形態によれば、上記「急性と慢性疼痛」は、特に、関節リウマチ疼痛及び/又は二次性変形性関節症疼痛などの慢性炎症性疼痛を含む非神経炎症性疼痛である。
本発明の実施形態によれば、上記「慢性疼痛」は、疼痛が一定の期間、例えば3~6ヶ月以上にわたって持続するが、倦怠感、睡眠障害、食欲減退、味覚喪失、体重減少、性欲減退及び/又は便秘などの植物神経機能障害の徴候が生じ得る特徴的徴候がこの期間の前後に存在することを意味する。
本発明は、急性と慢性疼痛を治療及び/又は予防する方法を更に提供し、上記は、方法患者に上記ラコサミド医薬組成物又はラコサミド胃内滞留性錠剤を1日1回経口投与することを含む。
本発明は、上記ラコサミド医薬組成物を含むラコサミド胃内滞留性錠剤を更に提供する。好ましくは、上記ラコサミド胃内滞留性錠剤の仕様は、100 mg~400 mgから選ばれてもよく、例えば100 mg、200 mg又は400 mgである。
本発明の実施形態によれば、上記ラコサミド医薬組成物又はラコサミド胃内滞留性錠剤は、全体として摂取され、患者の胃内に入ると、胃液中で急速に膨張又は膨潤し、膨張後に良好な剛性と弾性を有し、顕著な胃内滞留効果を有する。
本発明の文脈において、上記「薬学的に許容される」とは、通常の医学的判断の範囲内で不適切な毒性、刺激性、アレルギー反応などを発生することなく、患者の組織との接触に適用され、利点と欠点のバランスが適当に取られ、且つその目的と用途に効果的に用いられる物質を指す。
本発明の文脈において、上記「溶媒和物」は、薬物(例えば、ラコサミド)及び化学量論的又は非化学量論的な1つ又は複数の薬学的に許容される溶媒分子(例えば、エタノール)を含む分子複合体を指す。溶媒が薬物と緊密に結合する場合、形成された複合体は、湿度に依存せず、明確な化学量論性を有する。しかし、当該溶媒が弱い結合性を有する(例えば、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物における)場合、溶媒含有量は湿度及び乾燥条件に依存する。この場合、複合体は通常、非化学量論性である。
本発明の文脈において、上記「水和物」は、薬物及び化学量論的又は非化学量論的な水を含む溶媒和物を表す。
本発明の文脈において、上記架橋ポビドン(PVPP)は、Crospovidone又はCrospovidonumとも呼ばれ、非水溶性の合成架橋N-ビニル-2-ピロリドンホモポリマーである。材料自体が非水溶性であるため、正確な分子量はまだ決定されていない。架橋ポビドンは、BASF製、商品名がKOLLIDONのものであってもよく、ISP製、供給元がアシュランド、商品名がPOLYPLASDONETMのものであってもよい。
本発明の実施形態によれば、上記ポリ酢酸ビニル(PVAc)は、酢酸ビニルのホモポリマーであり、分子量(Mw)は通常、約1×105~約1×106である。
本発明の実施形態によれば、上記ポリエチレンオキシド(PEO)は、ポリオキシラン(polyoxirane)及びポリオキシエチレン(polyoxyethylene)とも呼ばれる。ポリエチレンオキシドは、オキシエチレンのホモポリマーであり、その分子量(Mw)は通常、約1×105~約1×107又は約1×106~約1×107である。ポリエチレンオキシドは、分子量によって様々なグレードがあり、Union Carbide製、商品名がPOLYOX(登録商標)のものであってもよい)。
この分野の常識から逸脱することなく、上記好ましい条件のそれぞれは、任意に組み合わせれば、本発明のそれぞれの好ましい例を得ることができる。
本発明に用いる試薬及び原料は、何れも市販されている。
有益な効果
本発明により提供されるラコサミド医薬組成物は良好な徐放性を有し、体外溶出過程において錠剤サイズが急速に膨張することができ、本発明により製造されるラコサミド医薬組成物は良好な徐放性を有し、体外溶出過程において錠剤サイズが急速に膨張することができ、膨張後に良好な剛性と弾性を有し、顕著な胃内滞留効果を有する。本発明により提供されるラコサミド医薬組成物は性質が安定し、1日1回の経口投与に適する。固形剤形で投与される場合、当該医薬組成物は、胃内滞留時間が12時間以上に達し、24時間以内の累積放出率が80%以上に達することができる。当該医薬組成物が胃内に滞留すると、ラコサミドを持続的に放出することができる。
本発明により提供されるラコサミド医薬組成物は良好な徐放性を有し、体外溶出過程において錠剤サイズが急速に膨張することができ、本発明により製造されるラコサミド医薬組成物は良好な徐放性を有し、体外溶出過程において錠剤サイズが急速に膨張することができ、膨張後に良好な剛性と弾性を有し、顕著な胃内滞留効果を有する。本発明により提供されるラコサミド医薬組成物は性質が安定し、1日1回の経口投与に適する。固形剤形で投与される場合、当該医薬組成物は、胃内滞留時間が12時間以上に達し、24時間以内の累積放出率が80%以上に達することができる。当該医薬組成物が胃内に滞留すると、ラコサミドを持続的に放出することができる。
本発明により提供されるラコサミド胃内滞留性錠剤は、体積が900 mL、pH1.0の塩酸溶液及び/又はpH4.5の酢酸塩緩衝液において、USP第2法を用いて回転速度50 rpmで溶出実験を行い、24時間以内の累積放出率が80%以上に達することができる。
本発明の製造プロセスは、原薬の流動性が悪く、嵩密度が低すぎることによる打錠プロセスにおける充填困難、錠剤の重量の不安定などの問題を顕著に改善し、プロセスが安定し、プロセスパラメータが調整・制御可能であり、本製品の生産拡大に有利であり、良い市場化の見通しがある。
以下、実施例により本発明を更に説明するが、それによって本発明を記載される実施例の範囲に限定するわけではない。下記実施例において、具体的な条件を明記していない実験方法は、従来の方法や条件、又は製品の説明書に従って選択される。また、本発明の実施例と参照例を比較することにより、本発明の徐放性及び胃内滞留性の効果が明らかに優れていることが確認された。
参照例1
市販の対照薬物であるラコサミド錠剤(100 mg、米国、UCB Pharma SA)を一時輸入して使用に備える。
市販の対照薬物であるラコサミド錠剤(100 mg、米国、UCB Pharma SA)を一時輸入して使用に備える。
実施例1
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約70グラムのバッチで以下の方法で製造した。
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約70グラムのバッチで以下の方法で製造した。
プロセスステップ:
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を取り、アルギン酸ナトリウム、ラコサミド、架橋ポビドン、無水リン酸水素カルシウムを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒し、次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0~20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は3 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、外部ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマーを加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に5 min混合し続けた。最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
ラコサミドのインビトロ放出をUSP(溶出装置第2法、900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm)を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
実施例2
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約160グラムのバッチで以下の方法で製造した。
プロセスステップ:
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を取り、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、ラコサミド、架橋ポビドンを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0~20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は2 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ソルビトール及びカルボマーを加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬を取り、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、ラコサミド、架橋ポビドンを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0~20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は2 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ソルビトール及びカルボマーを加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
ラコサミドのインビトロ放出をUSP(溶出装置第2法、900 mL、0.1 Nの塩酸及びpH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm)を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
実施例3
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約70グラムのバッチで以下の方法で製造した。
プロセスステップ:
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたラコサミド原薬、架橋ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0~20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は3 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部無水リン酸水素カルシウムを加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたラコサミド原薬、架橋ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0~20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は3 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部無水リン酸水素カルシウムを加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
ラコサミドのインビトロ放出をUSP(溶出装置第2法、900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm)を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
実施例4
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約70グラムのバッチで以下の方法で製造した。
プロセスステップ:
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドン、ポリオキシエチレン、コロイドシリカを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0~20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は2 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部無水リン酸水素カルシウムを加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドン、ポリオキシエチレン、コロイドシリカを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0~20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は2 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部無水リン酸水素カルシウムを加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
ラコサミドのインビトロ放出をUSP(溶出装置第2法、900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm)を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
実施例5
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約330グラムのバッチで以下の方法で製造した。
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約330グラムのバッチで以下の方法で製造した。
プロセスステップ:
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドン、コロイドシリカを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。次に内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0~20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は2 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物を加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
ラコサミドのインビトロ放出をUSP(溶出装置第2法、900 mL、0.1 Nの塩酸及びpH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm)を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
実施例6
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約300グラムのバッチで以下の方法で製造した。
以下の成分を含むマトリックス錠剤を約300グラムのバッチで以下の方法で製造した。
プロセスステップ:
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドンを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0~20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は3 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部ソルビトール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムを加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドンを混合タンクに入れて約20分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒した。内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約0~20 kg/cm2、ローラー回転速度は8 HZ、送り速度は3 HZ、整粒回転速度は12 HZ、選択された二次整粒用メッシュ孔径は0.8 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部ソルビトール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムを加えた後に約15分間混合し続け、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
ラコサミドのインビトロ放出をUSP(溶出装置第2法、900 mL、0.1 Nの塩酸及びpH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm)を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
溶出後の錠剤のサイズ、剛性及び弾性試験の結果は以下の通りであった。
実施例7
処方の組成は実施例5と同じであり、バッチサイズを11000グラムに拡大して製造した。
処方の組成は実施例5と同じであり、バッチサイズを11000グラムに拡大して製造した。
プロセスステップ:
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドン、コロイドシリカを混合タンクに入れて約15分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒し、整粒後に5 min混合し続け、内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約2~5 bar、側圧力は2~5 bar、ローラー回転速度は5~15 rpm、送り速度は5~15 rpm、整粒回転速度は176 rpm、選択された二次整粒用メッシュ孔径は1.0 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物を加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
1)ラコサミド原薬を30メッシュのふるいにかけて脱団塊し、ふるいにかけたラコサミド原薬を得た。
2)アルギン酸ナトリウム、ステップ1で得られたふるいにかけたラコサミド原薬、架橋ポビドン、コロイドシリカを混合タンクに入れて約15分間混合し、プレミックスを得た。
3)ステップ2で得られたプレミックスを、メッシュ孔径が2.0 mm、整粒速度が200 rpmの整粒機で整粒し、整粒後に5 min混合し続け、内部ステアリン酸マグネシウムを加え、約5分間混合し続けた後に乾式造粒し、顆粒を得た。乾式造粒用ローラー圧力は約2~5 bar、側圧力は2~5 bar、ローラー回転速度は5~15 rpm、送り速度は5~15 rpm、整粒回転速度は176 rpm、選択された二次整粒用メッシュ孔径は1.0 mmであった。
4)外部添加材料の使用量を換算し、ステップ3で得られた顆粒に外部ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物を加えた後に約15分間混合し続けた。外部ステアリン酸マグネシウムの使用量を換算し、外部ステアリン酸マグネシウムを加えた後に約5分間混合し続け、最終混合材料を錠剤(22.0 mm×10.9 mmのアーモンド形浅弧抜き型)にプレス成形した。
ラコサミドのインビトロ放出をUSP(溶出装置第2法、900 mL、0.1 Nの塩酸及びpH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm)を用いて測定し、インビトロ放出の結果は以下の通りであった。
実施例8
本発明は、実施例7で得られた自製ラコサミド医薬組成物及び参照例1のラコサミド錠剤を使用してビーグル犬経口投与における薬物動態評価試験の比較と研究を行った。
本発明は、実施例7で得られた自製ラコサミド医薬組成物及び参照例1のラコサミド錠剤を使用してビーグル犬経口投与における薬物動態評価試験の比較と研究を行った。
試験には、雌と雄がそれぞれ半分で合計6匹のビーグル犬が使用され、各群3匹/性別で2群に分け、第1サイクルには第1群と第2群に被験製剤1錠(200 mg/錠、単回投与)と対照製剤2錠(100 mg/錠、単回投与)をそれぞれ経口投与し、少なくとも1週間の休薬期間の後、第2サイクルには第1群と第2群に対照製剤2錠(100 mg/錠、1回1錠、投与間隔8 hr)と被験製剤1錠(200 mg/錠、単回投与)をそれぞれ経口投与した。
第1サイクルには第1群のサンプリング時点は投与後の0.5 hr、1 hr、2 hr、3 hr、4 hr、5 hr、6 hr、8 hr、12 hr、16 hr、24 hr、36 hr及び48 hrで、合計13の時点であり、第一サイクルには第2群のサンプリング時点は投与後の0.25 hr、0.5 hr、1 hr、1.5 hr、2 hr、2.5 hr、3 hr、4 hr、6 hr、8 hr、12 hr、24 hr及び48 hrで、合計13の時点であった。
第2サイクルには第1群のサンプリング時点は投与後の0.25 hr、0.5 hr、1 hr、1.5 hr、2 hr、2.5 hr、3 hr、5 hr、8 hr(8 hr採血後、2回目投与)、8.25 hr、8.5 hr、9 hr、9.5 hr、10 hr、10.5 hr、11 hr、13 hr、16 hr、24 hr及び48 hrで、合計20の時点であり、第2サイクルには第2群のサンプリング時点は投与後の0.5 hr、1 hr、2 hr、3 hr、4 hr、5 hr、6 hr、8 hr、12 hr、16 hr、24 hr、36 hr及び48 hrで、合計13の時点であった。
設定された時点に応じて、K2-EDTA含有抗凝固遠心分離管に前肢頭静脈又は他の適切な静脈から約500 μLの全血を採取し、遠心分離前に湿潤氷に放置して保存した。サンプリング後の2 hr以内、サンプルを遠心分離して(3000 gの遠心力で2℃~8℃で5 min遠心分離)血漿を得た。血漿サンプルをまずドライアイスで凍結保存し、次にサンプル分析を行うまで-60℃の冷蔵庫で長期保存した。
血漿サンプルの採取が完了した後、検証された液体クロマトグラフタンデム質量分析(LC-MS/MS)方法を用いてビーグル犬血漿中のラコサミド濃度を定量的に測定した。WinNonlin8.2ソフトウェアによって、非コンパートメントモデルで薬物動態パラメータを計算した。
薬物動態パラメータTmax、Cmax、AUClast、AUCINF、T1/2及びMRTINFについて、Microsoft Excel 2007を用いて、対応のある両側T-test(two tailed T-test)検定を行った。試験結果により、
雄Beagle犬にBCM-332被験製剤1錠(200 mg/錠、単回投与)及び対照製剤2錠(100 mg/錠、1回1錠、投与間隔8 hr)を経口投与した後、Tmax、AUClast、AUCINF及びT1/2には有意差(P>0.05)がなく、CmaxとMRTINFには統計的差異(P<0.05)があり、
雌Beagle犬にBCM-332被験製剤1錠(200 mg/錠、単回投与)及び対照製剤2錠(100 mg/錠、単回投与)を経口投与した後、Tmax、AUClast、AUCINF及びT1/2には有意差(P>0.05)がなく、Cmaxには統計的差異(P<0.05)があり、MRTINFには有意な統計的差異(P<0.01)があることを示した。
雄Beagle犬にBCM-332被験製剤1錠(200 mg/錠、単回投与)及び対照製剤2錠(100 mg/錠、1回1錠、投与間隔8 hr)を経口投与した後、Tmax、AUClast、AUCINF及びT1/2には有意差(P>0.05)がなく、CmaxとMRTINFには統計的差異(P<0.05)があり、
雌Beagle犬にBCM-332被験製剤1錠(200 mg/錠、単回投与)及び対照製剤2錠(100 mg/錠、単回投与)を経口投与した後、Tmax、AUClast、AUCINF及びT1/2には有意差(P>0.05)がなく、Cmaxには統計的差異(P<0.05)があり、MRTINFには有意な統計的差異(P<0.01)があることを示した。
実施例2、実施例5~実施例7の0.1 Nの塩酸における溶出曲線図は図1を参照し、実施例1~実施例7のpH4.5の酢酸塩緩衝液における溶出曲線図は図2を参照し、実施例8に記載されるビーグル犬経口投与における薬物動態評価試験の結果は表1と表2を参照し、実施例8に記載されるビーグル犬経口投与における薬物動態評価試験の血中薬物濃度-時間曲線図は図3と図4を参照し、実施例8に記載されるビーグル犬経口投与における薬物動態評価試験の薬物動態パラメータT-testの検証結果は表3と表4に記載される通りである。
試験中、ビーグル犬状態の観察結果は以下の通りであった。
実施例1~8の試験結果から分かるように、本発明のラコサミド医薬組成物は、インビトロ及びインビボの両方において良好な徐放性効果を示し、インビトロ溶出過程において迅速に膨張することができ、膨張後に剛性及び弾性が良好であり、本製品に安定的且つ良好な胃内滞留効果を提供する。そして、実施例7を服用した全てのビーグル犬は全期間にわたって異常がなく、本発明の組成物は安全性がより優れていることを示した。
Claims (10)
- ラコサミド医薬組成物であって、
前記医薬組成物は24時間徐放性薬物であり、
好ましくは、USP方法(溶出装置第2法:900 mL、0.1 Nの塩酸、50 rpm及び/又は溶出装置第2法:900 mL、pH4.5の酢酸塩緩衝液、50 rpm)の条件で、前記医薬組成物の溶出は、
A)1時間以内に40%以下(好ましくは35%以下、より好ましくは30%以下)の薬物活性成分を溶出すること、
B)6時間以内に20%~70%(20%と70%の2つのポイント値を含み、好ましくは25%~60%、より好ましくは30%~55%)の前記薬物活性成分を溶出すること、
C)24時間以内に65%以上(好ましくは70%以上、より好ましくは80%以上)の前記薬物活性成分を溶出すること、という3つの特徴を同時に満たし、
好ましくは、前記ラコサミド医薬組成物の薬物活性成分を、1時間以内に30%以下溶出し、6時間以内に30%~55%溶出し、24時間以内に80%以上溶出し、
そのうち、前記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、好ましくはラコサミド又はラコサミドの薬学的に許容される塩である、
ラコサミド医薬組成物。 - 薬物活性成分、骨格材料及び膨潤性材料という組成を含むラコサミド医薬組成物であって、
そのうち、前記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
前記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
前記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン及び/又はカルボマー及び/又はアルギン酸ナトリウムであり、
好ましくは、前記ラコサミド医薬組成物はラコサミド胃内滞留性組成物であり、好ましくはラコサミド胃内滞留性錠剤である、
ラコサミド医薬組成物。 - 前記薬物活性成分の重量百分率は、好ましくは1.0%~50.0%、より好ましくは5.0%~40.0%であり、
前記膨潤性材料の重量百分率は、好ましくは1.0%~60.0%であり、
例えば、前記膨潤性材料がポリオキシエチレンである場合、前記ポリオキシエチレンの重量百分率は、好ましくは5.0%~60.0%、より好ましくは10.0%~40.0%であり、前記膨潤性材料がカルボマーである場合、前記カルボマーの重量百分率は、好ましくは1.0%~15.0%、より好ましくは1.5%~10%であり、前記膨潤性材料がアルギン酸ナトリウムである場合、前記アルギン酸ナトリウムの重量百分率は、好ましくは1.0%~50.0%、より好ましくは1.0%~40.0%であり、
好ましくは、前記ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物は、ポリ酢酸ビニル(PVAc)とポリビニルピロリドン(PVP)を含有する混合物、例えばPVAcとPVPとの重量比が80:19である混合物であってもよく、好ましくはBASF製の商品名がKOLLIDON@ SRのポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物であり、
前記骨格材料の重量百分率は、好ましくは1.0%~60.0%であり、前記骨格材料がKSRである場合、前記KSRの重量百分率は、好ましくは5.0%~60.0%、より好ましくは20.0%~50.0%であり、前記骨格材料がヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量百分率は、好ましくは1.0%~30.0%、より好ましくは2.0%~20.0%であり、前記骨格材料がアルギン酸ナトリウムである場合、前記アルギン酸ナトリウムの重量百分率は、好ましくは1.0%~50.0%、より好ましくは1.0%~40.0%であり、
好ましくは、前記骨格材料(例えば、アルギン酸ナトリウム)は更に、骨格強度調節剤と組み合わせて使用することができ、
前記骨格強度調節剤は、水溶性カルシウム塩、例えばリン酸水素カルシウム及び/又はリン酸水素カルシウム二水和物などから選ばれてもよく、
前記骨格調節剤の重量百分率は、好ましくは0%~30.0%、より好ましくは0%~15.0%である、
請求項2に記載の医薬組成物。 - 前記ラコサミド医薬組成物は、崩壊剤、希釈剤及び潤滑剤から選ばれる1つ又は複数を更に含み、
前記崩壊剤は、例えば架橋ポビドン、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどから選ばれる1つ又は複数であってもよく、前記崩壊剤の重量百分率は、好ましくは0%~30.0%、より好ましくは5%~30.0%であり、
前記希釈剤は、好ましくはデキストロース、乳糖一水和物、無水乳糖、スクロース、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、アルファ化デンプン、リン酸水素カルシウム二水和物、無水リン酸水素カルシウム、シクロデキストリン及びその誘導体から選ばれる1つ又は複数であり、前記希釈剤の重量百分率は、好ましくは0~40%であり、
前記潤滑剤は、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩(ステアリン酸マグネシウムなど)、ステアレート(ステアリン酸グリセロール)、コロイドシリカ、ベヘン酸グリセロール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素添加植物油、鉱物油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール及び塩化ナトリウムから選ばれる1つ又は複数であってもよく、前記潤滑剤の重量百分率は、好ましくは0~3.0%、より好ましくは0.5%~2.0%である、
請求項2又は3に記載の医薬組成物。 - 前記ラコサミド医薬組成物は、好ましくは、薬物活性成分、骨格材料、骨格強度調節剤(任意に存在)、膨潤性材料、崩壊剤及び潤滑剤という組成を含み、
そのうち、前記薬物活性成分は、ラコサミド、ラコサミドの薬学的に許容される複合体、ラコサミドの薬学的に許容される塩、ラコサミドの薬学的に許容される溶媒和物及びラコサミドの薬学的に許容される水和物から選ばれ、
前記骨格材料は、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、アルギン酸ナトリウム及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる1つ又は複数であり、
前記膨潤性材料は、ポリオキシエチレン及び/又はカルボマー及び/又はアルギン酸ナトリウムである、
請求項2~4の何れか一項に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物は、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、無水リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成1、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成2、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成3、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、ポリオキシエチレン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウムである組成4、
ラコサミド、アルギン酸ナトリウム、架橋ポビドン、コロイドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、リン酸水素カルシウム二水和物である組成5、
ラコサミド、ポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、架橋ポビドン、ステアリン酸マグネシウム、ソルビトール、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである組成6、という組成を含むか、或いは、それぞれこれらの組成からなり、
好ましくは、前記医薬組成物は更に、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、13.64%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、11.73%の無水リン酸水素カルシウム、1.10%のステアリン酸マグネシウム、3.00%のカルボマー(971 PNF、Lubrizol)、17.27%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 4M、アシュランド)である処方1、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、1.20%のステアリン酸マグネシウム、20.00%のソルビトール、6.00%のカルボマー(971 PNF、Lubrizol)、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 4M、アシュランド)である処方2、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、16.73%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 15M、アシュランド)、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方3、
18.18%のラコサミド、35.09%のアルギン酸ナトリウム、16.64%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、16.73%のポリオキシエチレン(WSR COAGULANT、ダウ・デュポン)、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、11.73%の無水リン酸水素カルシウムである処方4、
18.18%のラコサミド、25.45%のアルギン酸ナトリウム、16.36%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、0.55%のコロイドシリカ、1.10%のステアリン酸マグネシウム、9.09%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 15M、アシュランド)、18.36%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、10.91%のリン酸水素カルシウム二水和物である処方5、
20.00%のラコサミド、24.80%のポリ酢酸ビニル・ポビドン混合物、20.00%の架橋ポビドン(Kollidon CL、BASF)、1.20%のステアリン酸マグネシウム、15.00%のソルビトール、5.00%のアルギン酸ナトリウム、6.00%のカルボマー(971 PNF、Lubrizol)、8.00%のヒドロキシプロピルメチルセルロース(K 4M、アシュランド)である処方6、という何れか1つの処方が好ましい、
請求項2~5の何れか一項に記載の医薬組成物。 - 請求項1~6の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法であって、
乾式造粒プロセスを含む、
製造方法。 - 薬物、好ましくは急性と慢性疼痛を治療及び/又は予防するための薬物の製造における、請求項1~6の何れか一項に記載の医薬組成物の用途であり、
好ましくは、前記「急性と慢性疼痛」は、関節リウマチ疼痛及び/又は二次性変形性関節症疼痛などの慢性炎症性疼痛を含む非神経炎症性疼痛である、
用途。 - 前記「慢性疼痛」は、疼痛が一定の期間、例えば3~6ヶ月以上にわたって持続するが、倦怠感、睡眠障害、食欲減退、味覚喪失、体重減少、性欲減退及び/又は便秘などの植物神経機能障害の徴候が生じ得る特徴的徴候がこの期間の前後に存在することを意味する、
請求項8に記載の用途。 - 請求項1~6の何れか一項に記載の医薬組成物を含むラコサミド胃内滞留性錠剤であり、
好ましくは、前記ラコサミド胃内滞留性錠剤の仕様は100 mg~400 mgから選ばれる、
ラコサミド胃内滞留性錠剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110286177.2 | 2021-03-17 | ||
CN202110286177 | 2021-03-17 | ||
PCT/CN2022/081161 WO2022194198A1 (zh) | 2021-03-17 | 2022-03-16 | 一种拉考沙胺药物组合物、其制备方法及应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024510761A true JP2024510761A (ja) | 2024-03-11 |
Family
ID=83321736
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023557091A Pending JP2024510761A (ja) | 2021-03-17 | 2022-03-16 | ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4309648A1 (ja) |
JP (1) | JP2024510761A (ja) |
CN (1) | CN115105478A (ja) |
TW (1) | TW202300138A (ja) |
WO (1) | WO2022194198A1 (ja) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL2000281C2 (nl) * | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
EP1886665A1 (en) * | 2006-08-01 | 2008-02-13 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Gastro retentive delivery system |
WO2011055385A1 (en) * | 2009-11-03 | 2011-05-12 | Lupin Limited | Modified release formulation of lacosamide |
CA2817654A1 (en) * | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Ucb Pharma Gmbh | Once daily formulation of lacosamide |
CN102670544B (zh) * | 2012-06-05 | 2016-04-06 | 石家庄四药有限公司 | 一种拉科酰胺缓释片及其制备方法 |
EP2801351B1 (en) * | 2013-05-08 | 2018-08-01 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Modified release formulations of lacosamide |
CN111840239B (zh) * | 2014-10-24 | 2022-11-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种普瑞巴林缓释制剂 |
WO2018062955A1 (ko) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | 에스케이케미칼(주) | 라코사미드 서방성 제제 |
KR102083241B1 (ko) * | 2018-02-14 | 2020-03-02 | 환인제약 주식회사 | 라코사미드를 함유하는 약제학적 서방성 조성물 |
-
2022
- 2022-03-16 JP JP2023557091A patent/JP2024510761A/ja active Pending
- 2022-03-16 TW TW111109716A patent/TW202300138A/zh unknown
- 2022-03-16 WO PCT/CN2022/081161 patent/WO2022194198A1/zh active Application Filing
- 2022-03-16 EP EP22770551.4A patent/EP4309648A1/en active Pending
- 2022-03-16 CN CN202210304495.1A patent/CN115105478A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP4309648A1 (en) | 2024-01-24 |
CN115105478A (zh) | 2022-09-27 |
WO2022194198A1 (zh) | 2022-09-22 |
TW202300138A (zh) | 2023-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI330080B (en) | Solid pharmaceutical compositions containing pregabalin | |
EP2974720B1 (en) | Mosapride sustained-release preparation for providing pharmacological clinical effects with once-a-day administration | |
JP5784502B2 (ja) | ウリプリスタール酢酸エステル錠 | |
JP5763063B2 (ja) | イルベサルタンおよびアムロジピンを含む固体医薬固定用量組成物、これらの調製ならびにこれらの治療用途 | |
US20050158380A1 (en) | Sustained release oral dosage forms of gabapentin | |
CN111840239B (zh) | 一种普瑞巴林缓释制剂 | |
JP2009079034A (ja) | 新規のナイアシン制御放出型製剤 | |
JP2001513801A (ja) | パラセタモールを含む嚥下錠剤 | |
CN111741748B (zh) | 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法 | |
CN111053749B (zh) | 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法 | |
WO2013082706A1 (en) | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of manufacturing | |
WO2006123213A1 (en) | Modified release formulations of gliclazide | |
US10632077B2 (en) | Pregabalin-containing, oral sustained-release triple layer tablet | |
JP2024510761A (ja) | ラコサミド医薬組成物、その製造方法及び応用 | |
US20240156736A1 (en) | Lacosamide pharmaceutical composition preparation method and applications thereof | |
CN110833530A (zh) | 一种盐酸达泊西汀口崩片及其制备方法和应用 | |
US11007153B2 (en) | Pregabalin-containing, high swellable, sustained-release triple layer tablet | |
US20210128539A1 (en) | Sustained release pyridostigmine compositions | |
WO2024022614A1 (en) | Floating tab-in-tab dosage forms | |
KR101446066B1 (ko) | 구안파신 함유 경구용 서방성 캡슐제 조성물 | |
KR20210001710A (ko) | 제어 방출형 미라베그론 제제 및 이의 제조방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230915 |