TW202300138A - 拉考沙胺藥物組合物、其製備方法及應用 - Google Patents

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Abstract

一種拉考沙胺藥物組合物、其製備方法及應用。本發明的拉考沙胺藥物組合物其溶出同時滿足在1小時內溶出不超過40%，6小時內溶出20%～~70%，24小時內溶出不低於65%的所述拉考沙胺或其藥學上可接受的鹽。本發明製備的拉考沙胺藥物組合物具有良好的緩釋性能，體外溶出過程中片形尺寸可迅速膨大，膨大後具備良好的剛性和彈性，具有顯著的胃內滯留效果，24小時累積釋放度可達80%以上。本發明的製備顯著改善原料藥流動性不佳，堆密度過低所導致的壓片過程中填充困難、片重不穩等問題，工藝穩定，工藝參數可調控，有利於本品的生產放大，市場化前景好。

Description

拉考沙胺藥物組合物、其製備方法及應用
本發明涉及一種拉考沙胺藥物組合物、其製備方法及應用，屬於藥物製劑領域。
本申請要求享有2021年3月17日向中國國家知識產權局提交的申請號為202110286177.2，名稱為「一種拉考沙胺藥物組合物、其製備方法及應用」的中國發明專利在先申請的優先權權益。上述在先申請的全文通過引用的方式併入本文。
拉考沙胺(Lacosamide)化學名為(2R)-2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropanamide，分子式為C 13H 18N 2O 3，分子量為250.29400。拉考沙胺適用於四歲及以上局限性癲癇患者的治療，也可作為輔助藥物，用於治療四歲及以上患者的原發性強直-陣攣性癲癇。拉考沙胺為BCS I類藥物，水溶性較好，易溶於甲醇或丙酮，微溶於乙腈或乙醇。
拉考沙胺是一種新型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體甘氨酸位點拮抗劑，屬於新一類的功能性氨基酸。目前公認拉考沙胺可選擇性增強電壓門控鈉通道(Voltage-Gated Sodium Channels，VGSCs)的慢去活化，但不影響鈉通道快去活化。同時，拉考沙胺可能通過與腦衰反應調節蛋白2(Collapsin Response Mediator Protein 2，CRMP-2)交聯這一作用途徑發揮抗驚厥作用，但該作用機制尚未完全明確。
拉考沙胺整體抗驚厥作用及耐受性良好，但其不良反應在一定程度上限制了給藥劑量。在對重症或產生明顯耐藥性的癲癇患者進行治療時，大幅增大拉考沙胺的給藥劑量可能導致較為嚴重的不良反應。此外，對於癲癇或神經痛患者而言，每日頻繁多次給藥對患者的生活造成了不便，且易造成血藥濃度不穩定，誘發不良反應。而且，拉考沙胺原料藥流動性極差，堆密度小，粉末直接壓片存在混合均勻度不佳、壓片填充深度過大、下料困難等問題。
因此，極需開發一種服藥頻率低、能夠提高癲癇患者的順應性、毒副作用低、治療效果好、血藥濃度穩定性良好的拉考沙胺藥物製劑。
為改善上述問題，本發明提供了一種拉考沙胺藥物組合物，所述的拉考沙胺藥物組合物為24小時緩慢釋放藥物。優選地，在USP方法（溶出設備第2法，900ml，0.1N鹽酸，50rpm和/或溶出設備第2法，900ml，pH4.5的醋酸鹽緩衝液，50rpm）條件下，所述的拉考沙胺藥物組合物的溶出同時滿足以下三個特徵：
A）在1小時內溶出不超過40%（優選不超過35%，進一步優選不超過30%）的藥物活性成分。
B)在6小時內溶出20%~70%（包括20%和70%兩個點值，優選25%~60%，進一步優選30%~55%）的藥物活性成分。
C）在24小時內溶出不低於65%（優選不低於70%，進一步優選不低於80%）的藥物活性成分。
其中，所述的藥物活性成分選自拉考沙胺、拉考沙胺藥學上可接受的配合物、拉考沙胺藥學上可接受的鹽、拉考沙胺藥學上可接受的溶劑化物和拉考沙胺藥學上可接受的水合物，優選拉考沙胺或拉考沙胺藥學上可接受的鹽。
根據本發明的實施方案，所述的拉考沙胺藥物組合物的藥物活性成分在1小時內溶出不超過30%，在6小時內溶出30%~55%，在24小時內溶出不低於80%。
本發明還提供了一種拉考沙胺藥物組合物，包含以下組分：藥物活性成分、骨架材料和溶脹材料。
其中，所述的藥物活性成分選自拉考沙胺、拉考沙胺藥學上可接受的配合物、拉考沙胺藥學上可接受的鹽、拉考沙胺藥學上可接受的溶劑化物和拉考沙胺藥學上可接受的水合物。
所述的骨架材料選自聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、海藻酸鈉和羥丙甲基纖維素中的一種或多種。
所述的溶脹材料選自聚氧乙烯、卡波姆和海藻酸鈉中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的拉考沙胺藥物組合物為拉考沙胺胃滯留組合物，優選拉考沙胺胃滯留片。
根據本發明的實施方案，所述的拉考沙胺藥物組合物中，所述的藥物活性成分優選拉考沙胺。
根據本發明的實施方案，所述的藥物活性成分的粒徑小於或等於30目。
根據本發明的實施方案，所述的藥物活性成分的重量百分比優選1.0%~50.0%，進一步優選5.0%~40.0%，例如20.00%或18.18%，其中所述的重量百分比是指藥物活性成分的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的拉考沙胺藥物組合物中，所述的溶脹材料的重量百分比優選1.0%~60.0%，例如1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%、50.0%、55.0%或60.0%，其中所述的重量百分比是指溶脹材料的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，當所述的溶脹材料為聚氧乙烯時，所述的聚氧乙烯的重量百分比優選5.0%~60.0%，例如5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%、50.0%、55.0%或60.0%，進一步優選10.0%~40.0%，例如16.73%，其中所述的重量百分比是指聚氧乙烯的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，當所述的溶脹材料為卡波姆時，所述的卡波姆的重量百分比優選1.0%~15.0%，進一步優選1.5%~10%，例如3.00%或6.00%，其中所述的重量百分比是指卡波姆的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，當所述的溶脹材料為海藻酸鈉時，所述的海藻酸鈉的重量百分比優選1.0%~50.0%，例如1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%或50.0%，進一步優選1.0%~40.0%，例如35.09%、25.45%或5.00%，其中所述的重量百分比是指海藻酸鈉的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的拉考沙胺藥物組合物中，所述的聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物可以為含有聚乙酸乙烯酯（PVAc）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的混合物，例如PVAc與PVP的重量比為80:19的混合物，優選BASF生產，商品名為KOLLIDON@SR（簡稱「KSR」），其中含有PVAc和PVP的80/19（w/w）混合物。
根據本發明的實施方案，所述的骨架材料重量百分比優選1.0%~60.0%，例如1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、35.0%、40.0%、45.0%、50.0%、55.0%或60.0%，其中所述的重量百分比是指骨架材料的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，當所述的骨架材料為KSR時，所述的KSR的重量百分比優選5.0%~60.0%，進一步優選20.0%~50.0%，例如24.68%或18.36%，其中所述的重量百分比是指KSR的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，當所述的骨架材料為羥丙基甲基纖維素時，所述的羥丙基甲基纖維素的重量百分比優選1.0%~30.0%，進一步優選2.0%~20.0%，例如17.27%、8.00%、16.73%或9.09%，其中所述的重量百分比是指羥丙甲基纖維素的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，當所述的骨架材料為海藻酸鈉時，所述的海藻酸鈉的重量百分比優選1.0%~50.0%，進一步優選1.0%~40.0%，例如35.09%、25.45%或5.00%，其中所述的重量百分比是指海藻酸鈉的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的骨架材料（例如海藻酸鈉）可進一步與骨架強度調節劑共同使用。
根據本發明的實施方案，所述的骨架強度調節劑可以選自水溶性鈣鹽，從而與海藻酸鈉生成不溶性的海藻酸鈣凝膠骨架。
根據本發明的實施方案，所述的水溶性鈣鹽可以選自磷酸氫鈣和/或磷酸氫鈣二水合物等。
根據本發明的實施方案，所述的骨架調節劑的重量百分比優選0%~30.0%，例如0%、1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%，進一步優選0%~15.0%，例如11.73%或10.91%，其中所述的重量百分比是指骨架強度調節劑的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，本發明所述的拉考沙胺藥物組合物可進一步包含選自崩解劑、稀釋劑和潤滑劑中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的崩解劑可以選自例如交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素等中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的崩解劑的重量百分比優選0%~30.0%，例如0%、1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%，進一步優選5%~30.0%，例如20.00%、16.64%、13.64%或16.36%，其中所述的重量百分比是指崩解劑的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的拉考沙胺藥物組合物中，所述的稀釋劑優選選自右旋糖、乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣和環糊精及其衍生物中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的稀釋劑的重量百分比優選0~40%，例如0%、1.0%、5.0%、10.0%、15.0%、20.0%、25.0%、30.0%、30.5%或40.0%，例如20.00%或15.00%，其中所述的重量百分比是指稀釋劑的重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的拉考沙胺藥物組合物中，所述的潤滑劑是指有助於組分混合、製粒和壓片等加工步驟的物質，其可以選自滑石、硬脂酸、硬脂酸金屬鹽、硬脂酸酯、膠態二氧化矽、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、礦物油、泊洛沙姆、聚乙二醇和氯化鈉中的一種或多種。
根據本發明的實施方案，所述的硬脂酸金屬鹽可以為硬脂酸鎂；硬脂酸酯可以為硬脂酸甘油酯。
根據本發明的實施方案，所述的潤滑劑的重量百分比優選0~3.0%，例如0%、0.5%、1.0%、1.5%、2.0%、2.5%或3.0%，進一步優選0.5%~2.0%，例如1.10%、1.20%或1.65%，其中所述的重量百分比是指潤滑劑的總重量占拉考沙胺藥物組合物總重量的百分比。
根據本發明的實施方案，所述的拉考沙胺藥物組合物優選包含以下組分：藥物活性成分、骨架材料、骨架強度調節劑（任選存在）、溶脹材料、崩解劑和潤滑劑，或由上述組分組成。
其中，所述的藥物活性成分選自拉考沙胺、拉考沙胺藥學上可接受的配合物、拉考沙胺藥學上可接受鹽、拉考沙胺藥學上可接受溶劑化物和拉考沙胺藥學上可接受水合物。
所述的骨架材料選自聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物（如KSR）、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種。
所述的溶脹材料為聚氧乙烯和/或卡波姆和/或海藻酸鈉。
根據本發明的實施方案，所述的拉考沙胺藥物組合物進一步優選包含以下組分一、組分二、組分三、組分四、組分五或組分六，或分別由下述組分組成：
組分一：拉考沙胺、海藻酸鈉、交聯聚維酮、無水磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、卡波姆、羥丙甲纖維素。
組分二：拉考沙胺、聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、山梨醇、卡波姆、羥丙甲纖維素。
組分三：拉考沙胺、海藻酸鈉、交聯聚維酮、羥丙甲纖維素、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、無水磷酸氫鈣。
組分四：拉考沙胺、海藻酸鈉、交聯聚維酮、聚氧乙烯、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、無水磷酸氫鈣。
組分五：拉考沙胺、海藻酸鈉、交聯聚維酮、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、二水磷酸氫鈣。
組分六：拉考沙胺、聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、山梨醇、海藻酸鈉、卡波姆、羥丙甲纖維素。
根據本發明示例性的實施方案，所述的拉考沙胺藥物組合物還進一步優選以下任一處方：
處方一：18.18%拉考沙胺、35.09%海藻酸鈉、13.64%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、11.73%無水磷酸氫鈣、1.10%硬脂酸鎂、3.00%卡波姆(971 PNF，Lubrizol)、17.27%羥丙甲纖維素（K 4M，亞什蘭）。
處方二：20.00%拉考沙胺、24.80%聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、20.00%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、1.20%硬脂酸鎂、20.00%山梨醇、6.00%卡波姆(971 PNF，Lubrizol)、8.00%羥丙甲纖維素（K 4M，亞什蘭）。
處方三：18.18%拉考沙胺、35.09%海藻酸鈉、16.64%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、16.73%羥丙甲纖維素(K 15M，亞什蘭)、0.55%膠態二氧化矽、1.10%硬脂酸鎂、11.73%無水磷酸氫鈣。
處方四：18.18%拉考沙胺、35.09%海藻酸鈉、16.64%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、16.73%聚氧乙烯（WSR COAGULANT，陶氏杜邦)、0.55%膠態二氧化矽、1.10%硬脂酸鎂、11.73%無水磷酸氫鈣。
處方五：18.18%拉考沙胺、25.45%海藻酸鈉、16.36%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、0.55%膠態二氧化矽、1.10%硬脂酸鎂、9.09%羥丙甲纖維素（K 15M，亞什蘭）、18.36%聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、10.91%二水磷酸氫鈣。
處方六：20.00%拉考沙胺、24.80%聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、20.00%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、1.20%硬脂酸鎂、15.00%山梨醇、5.00%海藻酸鈉、6.00%卡波姆(971 PNF，Lubrizol)、8.00%羥丙甲纖維素(K 4M，亞什蘭)。
優選地，上文所述的拉考沙胺藥物組合物為24小時緩慢釋放藥物。優選地，在USP方法（溶出設備第2法，900ml，0.1N鹽酸，50rpm和/或溶出設備第2法，900ml，pH4.5的醋酸鹽緩衝液，50rpm）條件下，所述的拉考沙胺藥物組合物的溶出同時滿足以下三個特徵：
A）在1小時內溶出不超過40%（優選不超過35%，進一步優選不超過30%）的所述藥物活性成分，例如拉考沙胺或其藥學上可接受的鹽。
B)在6小時內溶出20%~70%（優選25%~60%，進一步優選30%~55%）的所述藥物活性成分，例如拉考沙胺或其藥學上可接受的鹽，包括20%和70%兩個點值。
C）在24小時內溶出不低於65%（優選不低於70%，進一步優選不低於80%）的所述藥物活性成分，例如拉考沙胺或其藥學上可接受的鹽。
例如，上文所述的拉考沙胺藥物組合物在1小時內溶出不超過30%，在6小時內溶出30%~55%，在24小時內溶出不低於80%。
本發明還提供了所述的拉考沙胺藥物組合物的製備方法，所述製備方法包括乾法製粒工藝。
根據本發明示例性的實施方案，所述的乾法製粒工藝包括以下步驟：
步驟1：將所述藥物活性成分（又稱「拉考沙胺原料藥」）過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
步驟2：將步驟1得到的過篩後的拉考沙胺原料藥與部分骨架材料以及任選存在的含骨架強度調節劑、崩解劑混合，得到預混物。
步驟3：將步驟2得到的預混物經整粒機乾整粒，然後加入內加潤滑劑（如硬脂酸鎂）混合後進行乾法製粒，得到顆粒。
步驟4：將剩餘骨架材料、溶脹材料、填充劑與步驟3製得的顆粒進行混合，然後加入外加潤滑劑（如硬脂酸鎂）繼續混合一段時間後壓片，得到所述的拉考沙胺藥物組合物，如拉考沙胺胃滯留片。
或者，根據本發明示例性的實施方案，所述的乾法製粒工藝包括以下步驟：
步驟1：將拉考沙胺原料藥過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
步驟2：將步驟1得到的過篩後的拉考沙胺原料藥與骨架材料、溶脹材料、崩解劑、潤滑劑（如膠態二氧化矽）混合，得到預混物。
步驟3：將步驟2得到的預混物經整粒機乾整粒，然後加入內加潤滑劑（如硬脂酸鎂）混合後進行乾法製粒，得到顆粒。
步驟4：將骨架強度調節劑與步驟3製得的顆粒進行混合，然後加入外加潤滑劑（如硬脂酸鎂）繼續混合一段時間後壓片，得到所述的拉考沙胺藥物組合物，如拉考沙胺胃滯留片。
或者，根據本發明示例性的實施方案，所述的乾法製粒工藝包括以下步驟：
步驟1：將拉考沙胺原料藥過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
步驟2：將步驟1得到的過篩後的拉考沙胺原料藥與溶脹材料、崩解劑、潤滑劑（如膠態二氧化矽）混合，得到預混物。
步驟3：將步驟2得到的預混物經整粒機乾整粒，然後加入內加潤滑劑（如硬脂酸鎂）混合後進行乾法製粒，得到顆粒。
步驟4：將骨架強度調節劑、骨架材料與步驟3製得的顆粒進行混合，然後加入外加潤滑劑（如硬脂酸鎂）繼續混合一段時間後壓片，得到所述的拉考沙胺藥物組合物，如拉考沙胺胃滯留片。
或者，根據本發明示例性的實施方案，所述的乾法製粒工藝包括以下步驟：
步驟1：將拉考沙胺原料藥過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
步驟2：將步驟1得到的過篩後的拉考沙胺原料藥與溶脹材料、崩解劑、潤滑劑（如膠態二氧化矽）混合，得到預混物。
步驟3：將步驟2得到的預混物經整粒機乾整粒，繼續混合一段時間，然後加入內加潤滑劑（如硬脂酸鎂）混合後進行乾法製粒，得到顆粒。
步驟4：將骨架強度調節劑、骨架材料與步驟3製得的顆粒進行混合，然後加入外加潤滑劑（如硬脂酸鎂）繼續混合一段時間後壓片，得到所述的拉考沙胺藥物組合物，如拉考沙胺胃滯留片。
本發明還提供了所述的拉考沙胺藥物組合物在製備藥物，優選用於治療和/或預防急性和慢性疼痛的藥物中的應用。
根據本發明的實施方案，所述的「急性和慢性疼痛」特別是非神經性炎性疼痛，包括慢性炎性疼痛，例如類風濕性關節炎疼痛和/或繼發性骨關節炎疼痛。
根據本發明的實施方案，所述的「慢性疼痛」是指疼痛延續一段時間，例如3至6個月以上，但是下述特徵性體徵在這段時間前後存在，可出現植物神經功能紊亂體徵，例如倦怠、睡眠紊亂、食欲降低、味覺喪失、體重減輕、性欲降低和/或便秘。
本發明還提供一種治療和/或預防急性和慢性疼痛的方法，所述方法包括使患者每日口服一次上述拉考沙胺藥物組合物或者拉考沙胺胃滯留片。
本發明還是提供了拉考沙胺胃滯留片，其包含所述的拉考沙胺藥物組合物。優選地，所述的拉考沙胺胃滯留片的規格可以選自100mg至400mg，例如為100mg、200mg或400mg。
根據本發明的實施方案，當所述的拉考沙胺藥物組合物或者拉考沙胺胃滯留片被整體攝取，進入患者胃內時，可在胃液中迅速膨脹或溶脹，膨大後具備良好的剛性和彈性，具有顯著的胃內滯留效果。
本發明的上下文中，所述的「藥學上可接受的」是指如下物質，其在正常的醫學判斷範圍內適用於與患者的組織接觸而不會有不適當毒性、刺激性、過敏反應等，具有合理的利弊比，且能有效用於其目的用途。
本發明的上下文中，所述的「溶劑化物」是指含藥物（例如拉考沙胺）和化學計量或非化學計量的一種或多種藥學上可接受溶劑分子(例如乙醇)的分子配合物。當溶劑與藥物緊密結合時，所形成配合物具有明確的化學計量，而不依賴於濕度。然而，當該溶劑具弱結合性（如在通道溶劑化物和吸濕性化合物中）時，溶劑含量依賴於濕度和乾燥條件。在該情況下，配合物通常具非化學計量性。
本發明的上下文中，所述的「水合物」表示含藥物和化學計量或非化學計量的水的溶劑化物。
本發明的上下文中，所述的交聯聚維酮（PVPP）也被稱為Crospovidone或Crospovidonum，其為非水溶性的合成交聯N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。由於材料本身的非水溶性，確切的分子量尚未確定。交聯聚維酮可以為BASF生產的，其商品名為KOLLIDON，也可以為ISP生產的，供應商為亞什蘭，其商品名為POLYPLASDONE TM。
根據本發明的實施方案，所述的聚醋酸乙烯酯(PVAc)為乙酸乙烯酯的均聚物，分子量(Mw)通常為約1×10 5至約1×10 6。
根據本發明的實施方案，所述的聚氧化乙烯(PEO)也被稱為聚環氧乙烷(polyoxirane)和聚氧乙烯(polyoxyethylene)。聚氧化乙烯為環氧乙烷的均聚物，其分子量(Mw)通常為約1×10 5至約1×10 7或約1×10 6至約1×10 7。聚氧化乙烯根據分子量具有各種等級，可以為Union Carbide生產，其商品名為POLYOX®)。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
有益效果：本發明提供的拉考沙胺藥物組合物具有良好的緩釋性能，體外溶出過程中片形尺寸可迅速膨大，本發明所製備的拉考沙胺藥物組合物具有良好的緩釋性能，體外溶出過程中片形尺寸可迅速膨大，膨大後具備良好的剛性和彈性，具有顯著的胃內滯留效果。本發明提供的拉考沙胺藥物組合物，性質穩定、適用於每日口服一次。當以固體劑型施予時，該藥物組合物在胃內滯留時間達到12小時以上，24小時累積釋放度可達80%以上。該藥物組合物滯留在胃內時，可持續釋放拉考沙胺。
本發明提供的拉考沙胺胃滯留片在體積為900ml的pH1.0鹽酸溶液和/或pH4.5的醋酸鹽緩衝液中，採用USP第二法轉速50rpm進行溶出實驗，24小時累積釋放度可達80%以上。
本發明的製備工藝顯著改善了原料藥流動性不佳，堆密度過低所導致的壓片過程中填充困難、片重不穩等問題，工藝穩定，工藝參數可調可控，有利於本品的生產放大，市場化前景好。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。此外，將本發明中實施例與參照例進行對比，進一步證明本發明在緩釋和胃內滯留效果上的明顯優勢。
參照例1
一次性進口市售對照藥拉考沙胺片（100mg，美國，UCB Pharma SA）備用。
實施例1
含有以下成分的基質片劑按如下方法生產，批量約70克。
成分 重量（mg） 占比（%）
拉考沙胺 200 18.18
海藻酸鈉 386 35.09
交聯聚維酮（Kollidon CL，BASF） 150 13.64
無水磷酸氫鈣 129 11.73
硬脂酸鎂（內加） 6 0.55
卡波姆(971 PNF，Lubrizol)（外加） 33 3.00
羥丙甲纖維素（K 4M，亞什蘭）（外加） 190 17.27
硬脂酸鎂（外加） 6 0.55
合計 1100 /
工藝步驟：
1)將拉考沙胺原料藥經30目篩網過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
2)取步驟1得到的過篩後的拉考沙胺原料藥，將海藻酸鈉、拉考沙胺、交聯聚維酮、無水磷酸氫鈣置於混合罐中混合約20分鐘，得到預混物。
3)將步驟2得到的預混物經整粒機整粒，篩網孔徑為2.0mm，整粒速度為200rpm；然後加入內加硬脂酸鎂，繼續混合約5分鐘後進行乾法製粒，得到顆粒。乾法製粒壓輪壓力約為0~20kg/cm2，壓輪轉速為8HZ，進料速度為3HZ，整粒轉速為12HZ，所選用二級整粒篩網孔徑為0.8mm。
4)折算外加物料用量，加入外加羥丙甲纖維素、卡波姆後繼續混合約15分鐘；加入外加硬脂酸鎂後繼續混合5min。將終混物料壓製成片劑（22.0mm*10.9mm杏仁形淺弧型沖模）。
拉考沙胺體外釋放採用USP（溶出設備第2法，900ml，pH4.5醋酸鹽緩衝液，50rpm）進行測量，體外釋放結果如下：
時間（分鐘） 累積釋放度（%）
0 0
30 4.5
60 7.9
120 13.6
240 23.1
360 31.5
540 43.3
720 53.5
960 67.9
1200 83.7
1440 92.5
溶出後片形尺寸及剛性和彈性測試結果如下：
溶出24小時後片形尺寸（mm*mm*mm） 剛性（gf） 彈性
41.55*21.32*16.64 47.2 0.429
實施例2
含有以下成分的基質片劑按如下方法生產，批量約160克。
成分 重量（mg） 占比（%）
拉考沙胺 200 20.00
聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物（KSR） 248 24.80
 交聯聚維酮（Kollidon CL, BASF） 200 20.00
硬脂酸鎂（內加） 6 0.60
山梨醇（外加） 200 20.00
卡波姆(971 PNF，Lubrizol)（外加） 60 6.00
羥丙甲纖維素（外加） 80 8.00
硬脂酸鎂（外加） 6 0.60
合計 1000 /
工藝步驟：
1)將拉考沙胺原料藥經30目篩網過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
2)取步驟1得到的過篩後的拉考沙胺原料藥，將聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、拉考沙胺、交聯聚維酮置於混合罐中混合約20分鐘，得到預混物。
3)將步驟2得到的預混物經整粒機整粒，篩網孔徑為2.0mm，整粒速度為200rpm。然後加入內加硬脂酸鎂，繼續混合約5分鐘後進行乾法製粒，得到顆粒。乾法製粒壓輪壓力約為0~20kg/cm2，壓輪轉速為8HZ，進料速度為2HZ，整粒轉速為12HZ，所選用二級整粒篩網孔徑為0.8mm。
4)折算外加物料用量，在步驟3得到的顆粒中加入羥丙甲纖維素、山梨醇和卡波姆後繼續混合約15分鐘。折算外加硬脂酸鎂用量，加入外加硬質酸鎂後繼續混合約5分鐘。將終混物料壓製成片劑（22.0mm*10.9mm杏仁形淺弧型沖模）。
拉考沙胺體外釋放採用USP（溶出設備第2法，900ml，0.1N鹽酸和pH4.5醋酸鹽緩衝液，50rpm）進行測量，體外釋放結果如下：
時間（分鐘） 累積釋放度（%）
溶出介質 0.1N鹽酸 pH4.5醋酸鹽緩衝液
0 0.0 0.0
30 8.8 7.4
60 13.8 11.9
120 20.8 19.0
240 30.1 30.1
360 36.4 39.1
540 44.5 49.8
720 51.1 58.6
960 58.1 68.4
1200 64.6 76.0
1440 69.5 82.8
溶出後片形尺寸及剛性和彈性測試結果如下：
溶出介質 0.1N 鹽酸
溶出24小時後片形尺寸（mm*mm*mm） 剛性（gf） 彈性
26.92*13.78*9.96 488.8 0.800
溶出介質 pH4.5醋酸鹽緩衝液
溶出24小時後片形尺寸（mm*mm*mm） 剛性（gf） 彈性
32.94*17.29*11.91 136.0 0.853
實施例3
含有以下成分的基質片劑按如下方法生產，批量約70克。
成分 重量（mg） 占比（%）
拉考沙胺 200 18.18
海藻酸鈉 386 35.09
 交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF) 183 16.64
羥丙甲纖維素（K 15M，亞什蘭） 184 16.73
膠態二氧化矽 6 0.55
硬脂酸鎂（內加） 6 0.55
無水磷酸氫鈣（外加） 129 11.73
硬脂酸鎂（外加） 6 0.55
合計 1100 /
工藝步驟：
1)將拉考沙胺原料藥經30目篩網過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
2)將海藻酸鈉、步驟1得到的拉考沙胺原料藥、交聯聚維酮、羥丙甲纖維素、膠態二氧化矽置於混合罐中混合約20分鐘，得到預混物。
3)將步驟2得到的預混物經整粒機整粒，篩網孔徑為2.0mm，整粒速度為200rpm。然後加入內加硬脂酸鎂，繼續混合約5分鐘後進行乾法製粒，得到顆粒。乾法製粒壓輪壓力約為0~20kg/cm2，壓輪轉速度8HZ，進料速度為3HZ，整粒轉速為12HZ，所選用二級整粒篩網孔徑為0.8mm。
4)折算外加物料用量，向步驟3得到的顆粒中加入外加無水磷酸氫鈣後繼續混合約15分鐘。折算外加硬脂酸鎂用量，加入外加硬脂酸鎂後繼續混合約5分鐘，將終混物料壓製成片劑（22.0mm*10.9mm杏仁形淺弧型沖模）。
拉考沙胺體外釋放採用USP（溶出設備第2法，900ml，pH4.5醋酸鹽緩衝液，50rpm）進行測量，體外釋放結果如下：
時間（分鐘） 累積釋放度（%）
0 0
30 4.6
60 7.8
120 13.1
240 22.6
360 31.6
540 45.0
720 59.0
960 75.8
1200 86.5
1440 92.5
溶出後片形尺寸及剛性和彈性測試結果如下：
溶出24小時後片形尺寸（mm*mm*mm） 剛性（gf） 彈性
36.60*22.99*20.50 613.2 0.621
實施例4
含有以下成分的基質片劑按如下方法生產，批量約70克。
成分 重量（mg） 占比（%）
拉考沙胺 200 18.18
海藻酸鈉 386 35.09
 交聯聚維酮(Kollidon CL, BASF) 183 16.64
聚氧乙烯(WSR COAGULANT，陶氏杜邦) 184 16.73
膠態二氧化矽 6 0.55
硬脂酸鎂（內加） 6 0.55
無水磷酸氫鈣（外加） 129 11.73
硬脂酸鎂（外加） 6 0.55
合計 1100 /
工藝步驟：
1)將拉考沙胺原料藥經30目篩網過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
2)將海藻酸鈉、步驟1得到的過篩後的拉考沙胺原料藥、交聯聚維酮、聚氧乙烯、膠態二氧化矽置於混合罐中混合約20分鐘，得到預混物。
3)將步驟2得到的預混物經整粒機整粒，篩網孔徑為2.0mm，整粒速度為200rpm。然後加入內加硬脂酸鎂，繼續混合約5分鐘後進行乾法製粒，得到顆粒。乾法製粒壓輪壓力約為0~20kg/cm2，壓輪轉速度8HZ，進料速度為2HZ，整粒轉速為12HZ，所選用二級整粒篩網孔徑為0.8mm。
4)折算外加物料用量，向步驟3得到的顆粒中加入外加無水磷酸氫鈣後繼續混合約15分鐘。加入外加硬脂酸鎂後繼續混合約5分鐘，將終混物料壓製成片劑（22.0mm*10.9mm杏仁形淺弧型沖模）。
拉考沙胺體外釋放採用USP（溶出設備第2法，900ml，pH4.5醋酸鹽緩衝液，50rpm）進行測量，體外釋放結果如下：
時間（分鐘） 累積釋放度（%）
0 0
30 4.5
60 7.5
120 12.7
240 21.4
360 29.6
540 41.3
720 52.6
960 66.0
1200 77.5
1440 87.2
溶出後片形尺寸及剛性和彈性測試結果如下：
溶出24小時後片形尺寸（mm*mm*mm） 剛性（gf） 彈性
37.30*21.82*19.71 522.6 0.715
實施例5
含有以下成分的基質片劑按如下方法生產，批量約330克。
成分 重量（mg） 占比（%）
拉考沙胺 200 18.18
海藻酸鈉 280 25.45
交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF) 180 16.36
膠態二氧化矽 6 0.55
硬脂酸鎂（內加） 6 0.55
羥丙甲纖維素（K 15M，亞什蘭）（外加） 100 9.09
聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物（KSR，外加） 202 18.36
二水磷酸氫鈣（外加） 120 10.91
硬脂酸鎂（外加） 6 0.55
合計 1100 /
工藝步驟：
1)將拉考沙胺原料藥經30目篩網過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
2)將海藻酸鈉、步驟1得到的過篩後的拉考沙胺原料藥、交聯聚維酮、膠態二氧化矽置於混合罐中混合約20分鐘，得到預混物。
3)將步驟2得到的預混物經整粒機整粒，篩網孔徑為2.0mm，整粒速度為200rpm。然後加入內加硬脂酸鎂，繼續混合約5分鐘後進行乾法製粒，得到顆粒。乾法製粒壓輪壓力約為0~20kg/cm2，壓輪轉速度8HZ，進料速度為2HZ，整粒轉速為12HZ，所選用二級整粒篩網孔徑為0.8mm。
4)折算外加物料用量，向步驟3得到的顆粒中加入外加羥丙甲纖維素、聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、二水磷酸氫鈣後繼續混合約15分鐘。加入外加硬脂酸鎂後繼續混合約5分鐘，將終混物料壓製成片劑（22.0mm*10.9mm杏仁形淺弧型沖模）。
拉考沙胺體外釋放採用USP（溶出設備第2法，900ml，0.1N鹽酸和pH4.5醋酸鹽緩衝液，50rpm）進行測量，體外釋放結果如下：
時間（分鐘） 累積釋放度（%）
溶出介質 0.1N鹽酸 pH4.5醋酸鹽緩衝液
0 0.0 0.0
30 7.9 5.5
60 12.9 9.1
120 20.1 15.1
240 30.0 25.5
360 37.7 35.7
540 46.5 50.0
720 54.4 64.5
960 63.0 80.1
1200 70.4 88.7
1440 77.6 92.9
溶出後片形尺寸及剛性和彈性測試結果如下：
溶出介質 0.1N 鹽酸
溶出24小時後片形尺寸（mm*mm*mm） 剛性（gf） 彈性
27.76*14.43*11.13 309.3 0.623
溶出介質 pH4.5醋酸鹽緩衝液
溶出24小時後片形尺寸（mm*mm*mm） 剛性（gf） 彈性
33.61*22.18*18.23 399.9 0.692
實施例6
含有以下成分的基質片劑按如下方法生產，批量約300克。
成分 重量（mg） 占比（%）
拉考沙胺 200 20.00
聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物（KSR） 248 24.80
交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF) 200 20.00
硬脂酸鎂（內加） 6 0.60
山梨醇（外加） 150 15.00
海藻酸鈉（外加） 50 5.00
卡波姆(971 PNF，Lubrizol)（外加） 60 6.00
羥丙甲纖維素（K 4M，亞什蘭）（外加） 80 8.00
硬脂酸鎂（外加） 6 0.60
合計 1000 /
工藝步驟：
1)將拉考沙胺原料藥經30目篩網過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
2)將聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、步驟1得到的過篩後的拉考沙胺原料藥、交聯聚維酮置於混合罐中混合約20分鐘，得到預混物。
3)將步驟2得到的預混物經整粒機整粒，篩網孔徑為2.0mm，整粒速度為200rpm。加入內加硬脂酸鎂，繼續混合約5分鐘後進行乾法製粒，得到顆粒。乾法製粒壓輪壓力約為0~20kg/cm2，壓輪轉速度8HZ，進料速度為3HZ，整粒轉速為12HZ，所選用二級整粒篩網孔徑為0.8mm。
4)折算外加物料用量，向步驟3得到的顆粒中加入外加山梨醇、卡波姆、羥丙甲纖維素、海藻酸鈉後繼續混合約15分鐘。加入外加硬脂酸鎂後繼續混合約5分鐘，將終混物料壓製成片劑（22.0mm*10.9mm杏仁形淺弧型沖模）。
拉考沙胺體外釋放採用USP（溶出設備第2法，900ml，0.1N鹽酸和pH4.5醋酸鹽緩衝液，50rpm）進行測量，體外釋放結果如下：
時間（分鐘） 累積釋放度（%）
溶出介質 0.1N鹽酸 pH4.5醋酸鹽緩衝液
0 0.0 0.0
30 8.3 5.5
60 13.1 9.2
120 20.3 15.5
240 29.4 26.1
360 37.4 35.8
540 45.8 49.8
720 52.7 63.8
960 60.8 79.8
1200 66.6 89.4
1440 71.6 94.7
溶出後片形尺寸及剛性和彈性測試結果如下：
溶出介質 0.1N 鹽酸
溶出24小時後片形尺寸（mm*mm*mm） 剛性（gf） 彈性
24.71*13.45*10.02 650.0 0.791
溶出介質 pH4.5醋酸鹽緩衝液
溶出24小時後片形尺寸（mm*mm*mm） 剛性（gf） 彈性
38.40*18.97*12.79 54.4 0.737
實施例7
處方組成與實施例5相同，放大批量至11000克進行生產。
工藝步驟：
1)將拉考沙胺原料藥經30目篩網過篩去團，得到過篩後的拉考沙胺原料藥。
2)將海藻酸鈉、步驟1得到的過篩後的拉考沙胺原料藥、交聯聚維酮、膠態二氧化矽置於混合罐中混合約15分鐘，得到預混物。
3)將步驟2得到的預混物經整粒機整粒，篩網孔徑為2.0mm，整粒速度為200rpm。整粒後繼續混合5min，加入內加硬脂酸鎂，繼續混合約5分鐘後進行乾法製粒，得到顆粒。乾法製粒壓輪壓力約為2~5bar，側壓壓力2~5bar，壓輪轉速度5~15rpm，進料速度為5~15rpm，整粒轉速為176rpm，所選用二級整粒篩網孔徑為1.0mm。
4)折算外加物料用量，向步驟3得到的顆粒中加入外加羥丙基纖維素、聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、二水磷酸氫鈣後繼續混合約15分鐘。折算外加硬脂酸鎂用量，加入外加硬脂酸鎂後繼續混合約5分鐘，將終混物料壓製成片劑（22.0mm*10.9mm杏仁形淺弧型沖模）。
拉考沙胺體外釋放採用USP（溶出設備第2法，900ml，0.1N鹽酸和pH4.5醋酸鹽緩衝液，50rpm）進行測量，體外釋放結果如下：
時間（分鐘） 累積釋放度（%）
溶出介質 0.1N鹽酸 pH4.5醋酸鹽緩衝液
0 0.0 0.0
30 6.5 4.9
60 10.9 8.6
120 17.3 14.3
240 26.2 24.1
360 33.8 34.0
540 41.9 46.8
720 49.1 60.5
960 56.5 77.7
1200 63.2 90.6
1440 68.9 97.6
實施例8
本發明使用實施例7所得自製拉考沙胺藥物組合物和參照例1的拉考沙胺片進行了比格犬口服給藥藥代動力學評價試驗的比較研究。
試驗共採用6隻比格犬，雌雄各半，分成2組，每組3隻/性別，第一週期第1組和第2組分別口服給予受試製劑1片（200mg/片，單次給藥）和對照製劑2片（100mg/片，單次給藥），間隔至少一周沖洗期後，第二週期第1組和第2組分別口服給予對照製劑2片（100mg/片，一次一片，給藥間隔8hr）和受試製劑1片（200mg/片，單次給藥）。
第一週期第1組採樣時間點為給藥後0.5hr、1hr、2hr、3hr、4hr、5hr、6hr、8hr、12hr、16hr、24hr、36hr和48hr，一共13個時間點。第一週期第2組採樣時間點為給藥後0.25hr、0.5hr、1hr、1.5hr、2hr、2.5hr、3hr、4hr、6hr、8hr、12hr、24hr和48hr，一共13個時間點。
第二週期第1組採樣時間點為給藥後0.25hr、0.5hr、1hr、1.5hr、2hr、2.5hr、3hr、5hr、8hr（8hr采血後第二次給藥）、8.25hr、8.5hr、9hr、9.5hr、10hr、10.5hr、11hr、13hr、16hr、24hr和48hr，一共20個時間點。第二週期第2組採樣時間點為給藥後0.5hr、1hr、2hr、3hr、4hr、5hr、6hr、8hr、12hr、16hr、24hr、36hr和48hr，一共13個時間點。
根據設定的時間點，前肢頭靜脈或其它合適靜脈採集約500uL全血至含K2-EDTA的抗凝離心管中，離心前放於濕冰上保存。採樣後2hr內離心樣品（以3000g離心力在2~8℃下離心5min）獲得血漿。血漿樣品先置於乾冰中凍存，然後放於-60oC冰箱長期保存直至樣品分析。
血漿樣品採集完成後，採用已驗證的液相色譜串聯質譜（LC-MS/MS）分析方法定量測定比格犬血漿中拉考沙胺的濃度。通過WinNonlin8.2軟體，按非房室模型計算藥動學參數。
用Microsoft Excel 2007對藥動學參數Tmax、Cmax、AUClast、AUCINF、T1/2和MRTINF進行配對雙尾T-test（two tailed T-test）檢驗。檢驗結果顯示：
雄性比格(Beagle)犬口服給予BCM-332受試1片（200 mg/片，單次給藥）及對照製劑2片（100mg/片，一次一片，給藥間隔8hr）後，Tmax、AUClast、AUCINF和T1/2 沒有顯著性差異（P＞0.05），Cmax和MRTINF有統計學差異（P＜0.05）。
雌性比格(Beagle)犬口服給予BCM-332受試1片（200 mg/片，單次給藥）及對照製劑2片（100mg/片，單次給藥）後，Tmax、AUClast、AUCINF和T1/2 沒有顯著性差異（P＞0.05），Cmax有統計學差異（P＜0.05），MRTINF有顯著統計學差異（P＜0.01）。
實施例2、實施例5至實施例7於0.1N鹽酸中的溶出曲線圖見圖1。實施例1至實施例7於pH4.5醋酸鹽緩衝液中的溶出曲線圖見圖2。實施例8所述比格犬口服給藥藥代動力學評價試驗結果見表1和表2。實施例8所述比格犬口服給藥藥代動力學評價試驗血藥濃度-時間曲線圖見圖3和圖4。實施例8所述比格犬口服給藥藥代動力學評價試驗藥動學參數T-test檢驗結果如表3和表4所述。 表1 雄性比格犬口服給予實施例7和參照例1製劑後拉考沙胺的平均藥動學參數 (Mean±SD, N=3)
PK Parameters 實施例7（第一週期） （單次給藥一片） 參照例1（第二週期） （給藥兩次，一次一片，給藥間隔8hr）
T max(hr) 8.00±6.93 9.33±0.289
C max(ng/ml) 9175±1332 12757±1545
T 1/2(hr) 3.52±0.00114 2.86±0.744
AUC last(hr*ng/ml) 156158±30937 132250±13947
AUC INF(hr*ng/ml) 149802±40353 133024±13334
MRT INF(hr) 11.9±1.05 9.10±0.113
表2 雌性比格犬口服給予實施例7和參照例1製劑後拉考沙胺的平均藥動學參數 (Mean±SD, N=3)
PK Parameters 實施例7（第二週期） （單次給藥一片） 參照例1（第一週期） （單次給藥給藥兩片）
T max(hr) 9.33±4.62 1.67±0577
C max(ng/ml) 7092±464 25936±4939
T 1/2(hr) 3.38±0.986 3.26±0.817
AUC last(hr*ng/ml) 125017±8936 138495±50607
AUC INF(hr*ng/ml) 125606±9299 138819±50875
MRT INF(hr) 12.6±0.745 4.56±0.286
表3 雄性比格犬口服給予實施例7和參照例1製劑後藥動學參數T-test檢驗結果
PK parameters (Unit) T-Test
T max(hr) 0.779
C max(ng/mL) 0.014 *
T 1/2(hr) 0.605
AUC last(hr*ng/mL) 0.255
AUC INF(hr*ng/mL) 0.615
MRT INF(hr)  0.035 *
*p＜0.05, **p＜0.01 (two tailed T-test) 表 4 雌性比格犬口服給予實施例7和參照例1製劑後藥動學參數T-test檢驗結果
PK parameters (Unit) T-Test
T max(hr) 0.115
C max(ng/mL) 0.021 *
T 1/2(hr) 0.838
AUC last(hr*ng/mL) 0.632
AUC INF(hr*ng/mL) 0.639
MRT INF(hr)  0.001 **
*p＜0.05, **p＜0.01 (two tailed T-test)
測試期間，對比格犬狀態的觀察結果如下：
給藥週期 動物編號 臨床症狀
第一週期 #5-8612903（服用參照例） 犬第一週期給藥後1hr40min嘔吐少量食糜，肌肉震顫並輕微抽搐，2.5hr恢復
#6-8621715（服用參照例） 犬第一週期給藥後1.5hr臥於籠內，全身抽搐，精神不振，1hr44min嘔吐大量食糜，2hr蹲坐於籠內，全身肌肉震顫並伴有輕微抽搐，2.5hr觀察到大量食糜嘔吐物，3hr精神不振活動量減少，4hr恢復
服用實施例7的所有比格犬 全程無上述不良反應和其他異常情況
由實施例1至8的測試結果可見，本發明的拉考沙胺藥物組合物在體外和體內均表現出良好的緩釋效果，體外溶出過程中能夠迅速膨脹，膨脹後剛性和彈性良好，為本品提供了穩定良好的胃內滯留效果。並且，服用實施例7的所有比格犬全程無異常，說明本發明的組合物安全性更好。
無
[圖1]為實施例2、5、6和7的樣品於0.1N鹽酸中的溶出曲線圖。 [圖2]為實施例1至7的樣品於pH4.5的醋酸鹽緩衝液中的溶出曲線圖。 [圖3]為實施例8中雄性比格犬口服給予實施例7和參照例1製劑後，拉考沙胺的平均藥時曲線圖（N=3）。 [圖4]為實施例8中雌性比格犬口服給予實施例7和參照例1製劑後，拉考沙胺的平均藥時曲線圖（N=3）。

Claims (10)

  1. 一種拉考沙胺藥物組合物，為24小時緩慢釋放藥物； 優選地，在USP方法（溶出設備第2法，900ml，0.1N鹽酸，50rpm和/或溶出設備第2法，900ml，pH4.5的醋酸鹽緩衝液，50rpm）條件下，所述的藥物組合物的溶出同時滿足以下三個特徵： A）在1小時內溶出不超過40%（優選不超過35%，進一步優選不超過30%）的一藥物活性成分； B)在6小時內溶出20%~70%（包括20%和70%兩個點值，優選25%~60%，進一步優選30%~55%）的該藥物活性成分；以及 C）在24小時內溶出不低於65%（優選不低於70%，進一步優選不低於80%）的該藥物活性成分； 優選地，所述的拉考沙胺藥物組合物的藥物活性成分在1小時內溶出不超過30%，在6小時內溶出30%~55%，在24小時內溶出不低於80%； 其中，該藥物活性成分選自拉考沙胺、拉考沙胺藥學上可接受的配合物、拉考沙胺藥學上可接受的鹽、拉考沙胺藥學上可接受的溶劑化物和拉考沙胺藥學上可接受的水合物，優選拉考沙胺或拉考沙胺藥學上可接受的鹽。
  2. 一種拉考沙胺藥物組合物，包含：一藥物活性成分、一骨架材料和一溶脹材料； 其中，該藥物活性成分選自拉考沙胺、拉考沙胺藥學上可接受的配合物、拉考沙胺藥學上可接受的鹽、拉考沙胺藥學上可接受的溶劑化物和拉考沙胺藥學上可接受的水合物；該骨架材料選自聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、海藻酸鈉和羥丙甲基纖維素中的一種或多種；該溶脹材料為聚氧乙烯和/或卡波姆和/或海藻酸鈉；及 優選地，該拉考沙胺藥物組合物為拉考沙胺胃滯留組合物，優選拉考沙胺胃滯留片。
  3. 如請求項2所述的拉考沙胺藥物組合物，其中， 該藥物活性成分的重量百分比優選1.0%~50.0%，進一步優選5.0%~40.0%；該溶脹材料的重量百分比1.0%~60.0%；其中，當該溶脹材料為聚氧乙烯時，該聚氧乙烯的重量百分比優選5.0%~60.0%，進一步優選10.0%~40.0%；當該溶脹材料為卡波姆時，該卡波姆的重量百分比優選1.0%~15.0%，進一步優選1.5%~10%；當該溶脹材料為海藻酸鈉時，該海藻酸鈉的重量百分比優選1.0%~50.0%，進一步優選1.0%~40.0%； 優選地，所述的聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物可以為含有聚乙酸乙烯酯（PVAc）和聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的一混合物，例如該PVAc與該PVP的重量比為80 : 19的混合物，優選BASF生產的商品名為KOLLIDON@ SR的聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物； 其中，該骨架材料重量百分比優選1.0%~60.0%；當該骨架材料為KSR時，該KSR的重量百分比優選5.0%~60.0%，進一步優選20.0%~50.0%；當該骨架材料為羥丙基甲基纖維素時，該羥丙基甲基纖維素的重量百分比優選1.0%~30.0%，進一步優選2.0%~20.0%；當該骨架材料為海藻酸鈉時，該海藻酸鈉的重量百分比優選1.0%~50.0%，進一步優選1.0%~40.0%； 優選地，該骨架材料（例如海藻酸鈉）可進一步與一骨架強度調節劑共同使用； 該骨架強度調節劑可以選自水溶性鈣鹽，例如磷酸氫鈣和/或磷酸氫鈣二水合物等；及 該骨架調節劑的重量百分比優選0%~30.0%，進一步優選0%~15.0%。
  4. 如請求項2或3所述的拉考沙胺藥物組合物，其中該拉考沙胺藥物組合物還包含選自一崩解劑、一稀釋劑和一潤滑劑中的一種或多種； 該崩解劑可以選自例如交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣和低取代羥丙基纖維素等中的一種或多種；該崩解劑的重量百分比優選0%~30.0%，進一步優選5%~30.0%； 該稀釋劑優選選自右旋糖、乳糖一水合物、無水乳糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉、預膠化澱粉、二水磷酸氫鈣、無水磷酸氫鈣和環糊精及其衍生物中的一種或多種；該稀釋劑的重量百分比優選0~40%；及 該潤滑劑可以選自滑石、硬脂酸、硬脂酸金屬鹽（如硬脂酸鎂）、硬脂酸酯（如硬脂酸甘油酯）、膠態二氧化矽、山崳酸甘油酯、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、礦物油、泊洛沙姆、聚乙二醇和氯化鈉中的一種或多種；該潤滑劑的重量百分比優選0~3.0%，進一步優選0.5%~2.0%。
  5. 如請求項2至4中任一項所述的拉考沙胺藥物組合物，包含以下組分：一藥物活性成分、一骨架材料、一骨架強度調節劑（任選存在）、一溶脹材料、一崩解劑和一潤滑劑； 其中，該藥物活性成分選自拉考沙胺、拉考沙胺藥學上可接受的配合物、拉考沙胺藥學上可接受鹽、拉考沙胺藥學上可接受溶劑化物和拉考沙胺藥學上可接受水合物； 該骨架材料選自聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、海藻酸鈉和羥丙基甲基纖維素中的一種或多種；及 該溶脹材料為聚氧乙烯和/或卡波姆和/或海藻酸鈉。
  6. 如請求項2至5中任一項所述的拉考沙胺藥物組合物，包含以下組分一、組分二、組分三、組分四、組分五或組分六，或由該組分一至該組分六中至少二者的任意組成： 該組分一包含：拉考沙胺、海藻酸鈉、交聯聚維酮、無水磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、卡波姆、羥丙甲纖維素； 該組分二包含：拉考沙胺、聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、山梨醇、卡波姆、羥丙甲纖維素； 該組分三包含：拉考沙胺、海藻酸鈉、交聯聚維酮、羥丙甲纖維素、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、無水磷酸氫鈣； 該組分四包含：拉考沙胺、海藻酸鈉、交聯聚維酮、聚氧乙烯、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、無水磷酸氫鈣； 該組分五包含：拉考沙胺、海藻酸鈉、交聯聚維酮、膠態二氧化矽、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、二水磷酸氫鈣；及 該組分六包含：拉考沙胺、聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、山梨醇、海藻酸鈉、卡波姆、羥丙甲纖維素； 優選地，該拉考沙胺藥物組合物還進一步優選包含以下任一處方： 處方一：18.18%拉考沙胺、35.09%海藻酸鈉、13.64%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、11.73%無水磷酸氫鈣、1.10%硬脂酸鎂、3.00%卡波姆(971 PNF，Lubrizol)、17.27%羥丙甲纖維素（K 4M，亞什蘭）； 處方二：20.00%拉考沙胺、24.80%聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、20.00%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、1.20%硬脂酸鎂、20.00%山梨醇、6.00%卡波姆(971 PNF，Lubrizol)、8.00%羥丙甲纖維素（K 4M，亞什蘭）； 處方三：18.18%拉考沙胺、35.09%海藻酸鈉、16.64%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、16.73%羥丙甲纖維素（K 15M，亞什蘭）、0.55%膠態二氧化矽、1.10%硬脂酸鎂、11.73%無水磷酸氫鈣； 處方四：18.18%拉考沙胺、35.09%海藻酸鈉、16.64%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、16.73%聚氧乙烯（WSR COAGULANT,陶氏杜邦)、0.55%膠態二氧化矽、1.10%硬脂酸鎂、11.73%無水磷酸氫鈣； 處方五：18.18%拉考沙胺、25.45%海藻酸鈉、16.36%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、0.55%膠態二氧化矽、1.10%硬脂酸鎂、9.09%羥丙甲纖維素（K 15M，亞什蘭）、18.36%聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、10.91%二水磷酸氫鈣；及 處方六：20.00%拉考沙胺、24.80%聚醋酸乙烯酯聚維酮混合物、20.00%交聯聚維酮(Kollidon CL，BASF)、1.20%硬脂酸鎂、15.00%山梨醇、5.00%海藻酸鈉、6.00%卡波姆(971 PNF，Lubrizol)、8.00%羥丙甲纖維素（K 4M，亞什蘭）。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的拉考沙胺藥物組合物的製備方法，包括一乾法製粒工藝。
  8. 如請求項1至6中任一項所述的拉考沙胺藥物組合物在製備藥物，用於治療和/或預防急性和慢性疼痛的藥物中的用途；該「急性和慢性疼痛」為非神經性炎性疼痛，包括慢性炎性疼痛，類風濕性關節炎疼痛和/或繼發性骨關節炎疼痛。
  9. 如請求項8所述的拉考沙胺藥物組合物的用途，其中該慢性疼痛是指疼痛延續一段時間，例如3~6個月以上，但是下述特徵性體徵在該段時間前後存在，出現植物神經功能紊亂體徵，包含倦怠、睡眠紊亂、食欲降低、味覺喪失、體重減輕、性欲降低和/或便秘。
  10. 一種拉考沙胺胃滯留片，包含如請求項1至6中任一項所述的拉考沙胺藥物組合物；優選地，該拉考沙胺胃滯留片的規格選自100mg至400mg。
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