CN104906064B - 一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种日服一次的普瑞巴林胃漂浮缓释制剂及其制备方法。该普瑞巴林胃漂浮缓释制剂包括如下重量百分比的成分：普瑞巴林5～40％，10～40％骨架材料，1～20％膨胀剂，10～40％助漂剂，5～40％稀释剂。该新颖口服制剂可实现将普瑞巴林延迟释放的特性，并能够延长普瑞巴林在胃和小肠上端的滞留时间，提高生物利用度，获得平稳的血药浓度，减少服用次数。

Description

一种普瑞巴林胃漂浮缓释片剂及其制备方法

技术领域：本发明涉及普瑞巴林的一种剂型，用于治疗带状疱疹后神经痛的制剂及其制备方法。

背景技术：研究表明，神经病理性疼痛的患病率大约在7～8％，这种综合征严重影响世界上数以百万人的生活质量，已经成为世界性难题。神经病理性疼痛属于一种慢性疼痛，表现为自发性疼痛、痛觉过敏、异常疼痛和感觉异常等临床特征，如带状疱疹后神经痛、糖尿病性外周神经痛、术后神经痛等。

普瑞巴林是由Warner-Lambert公司开发的GABA类似物，可与突触前神经元的电压依赖性钙离子通道的α₂δ亚单位结合，从而抑制神经细胞的钙离子内流，减少兴奋性氨基酸的释放，由于钙离子通道阻断剂能够有效抑制神经元过度兴奋、神经递质释放，因此产生镇痛作用。研究表明，普瑞巴林为BCS分类系统I类药物。普瑞巴林口服后1.5h达到峰浓度，相对生物利用度≥90％，并且C_max和AUC与给药剂量呈线性关系，其在体内不与血浆蛋白结合，几乎无代谢。

临床研究表明，普瑞巴林在胃肠道的吸收是不均一的，普瑞巴林在人类的小肠和升结肠中被吸收，但很少在结肠肝曲外的肠段被吸收。这表示普瑞巴林的平均吸收窗平均约为6小时或更短，因此若将普瑞巴林制备成常规的缓控释剂型，超过6小时后制剂通过结肠肝曲，释放的药物将无法被有效吸收。这表明普瑞巴林适宜制备成胃滞留缓控释制剂，从而延长制剂在胃内停留时间，增加药物在胃和小肠上端的吸收，提高生物利用度。

目前，国内销售的普瑞巴林制剂有辉瑞公司的乐瑞卡速释胶囊(25、50、75、100、125、150、200、225、300mg规格)、乐瑞卡口服溶液剂(20mg/mL)，以及重庆赛维药业有限公司的速释胶囊(25、75、100mg规格)，需一日给药2～3次，易引起血药浓度波动，且患者顺应性差。将普瑞巴林制备成一日给药一次的胃漂浮缓释片，可以减少给药次数，使患者减小漏服和错服的概率，提高患者依从性，并且能够平稳血药浓度，避免服用速释制剂出现的峰谷现象，降低药物毒副作用，减小刺激性，通过胃漂浮方式还可以增加普瑞巴林在胃和小肠上端的吸收，提高生物利用度。

中国专利申请号CN201210293112，发明创造名称为：普瑞巴林控释制剂及其制备方法，该申请案提供了普瑞巴林控释制剂及其制备方法，特征在于采用的辅料中含有碳酸氢钠、碳酸镁或碳酸钙，在胃内产生CO₂，从而降低片剂的密度，达到胃内漂浮的目的。中国专利申请号CN201210211443，发明创造名称为：一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂及其制备方法，该申请案提供了一种普瑞巴林胃内泡腾漂浮缓释制剂，其特征在于处方中的酸性和/碱性物质可自身发生产气化学反应，或与人体胃液中的氢离子发生产气化学反应，使得制剂迅速漂浮至胃液液面，长时间维持漂浮状态并缓慢释放药物。

虽然上述制剂通过在处方中加入产气剂，可以在胃内与胃液发生产气反应，降低制剂的密度，达到胃内漂浮的效果，但是据文献报道，约35％的人静态胃内pH为6.0或更高，并且胃酸的酸度与食物组成、生理节律、性别和年龄有关。由于人体胃内pH具有个体差异性，因此依靠产气剂引起胃漂浮可能会导致制剂在胃内pH值较高的人体内无法漂浮，易从胃内转移至小肠，失去胃内滞留的效果，并使生物利用度降低。

中国专利授权号CN101330907B，授权日2012年8月29日，发明创造名称为：含普瑞巴林、基质形成剂和溶胀剂并适于每日口服一次的固体药物组合物，该专利公开了一种接触水时可膨胀至9毫米或更大尺寸的药物组合物，通过尺寸排斥法滞留于胃内。但是胃膨胀片可能会引起以下问题：(1)阻塞胃幽门，影响胃部蠕动的正常工作；(2)片剂的边缘会造成胃肠道粘膜的损伤；(3)片剂需在下次服药前排空，否则会造成片剂在胃部的累积。由于人体胃动力会受到生理节律、性别和年龄的影响，因此胃膨胀片的溶蚀性不好造成胃内的片剂累积是当前临床上关注的焦点问题。

因此，本发明的所要解决的技术问题是避免上述普瑞巴林缓/控释制剂的缺点，提供一种包含普瑞巴林的新型胃漂浮缓释组合物。

发明内容：

本发明的目的是提供一种普瑞巴林胃漂浮缓释制剂及其制备方法，使用该方法制得的普瑞巴林胃漂浮缓释制剂其特征在于该胃漂浮缓释制剂中由于含有亲水性高分子材料和膨胀剂，于体温接触胃液后，表面水化成凝胶，而使体积膨胀。此时片剂的重量小于胃液的浮力，使片剂漂浮于胃液之上，得以延长胃内滞留时间。

本发明提供了一种每日服用一次的普瑞巴林胃漂浮缓释制剂，该制剂制备方法如下：

(a)含有普瑞巴林5～40重量％于组合物中，所述组合物选自：

(1)至少一种活性成分，所述的普瑞巴林占所述剂型的5～40重量％；

(2)10～40重量％骨架材料和1～20重量％膨胀剂；

(3)10～40重量％助漂剂；

(4)5～40重量％稀释剂；

(b)在压片机内将所述组合物压实以形成延长释放基质制剂。

本发明中骨架材料选自羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚氧乙烯等。

本发明中膨胀剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。

本发明中助漂剂选自十六醇、十八醇、硬脂酸、山嵛酸甘油酯等。

本发明中稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、淀粉等。

本发明中润滑剂可以改善压片过程中混合物的流动性及片剂的外观，其特征在于选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶等。

本发明中制备方法，其特征在于将骨架材料、助漂剂、稀释剂制备成颗粒，加入普瑞巴林、膨胀剂充分混合，然后加入润滑剂进行压片。

本发明的一个目的提供了一种从实质上改进治疗带状疱疹后神经痛的方法。

本发明的另一目的是提供了一种能从实质上改进治疗带状疱疹后神经痛的配方。

本发明的另一目的是提供了一种胃漂浮缓释制剂，患者服用后，亲水性凝胶水化膨胀并在表面形成一层不透水的胶体膜，同时漂浮于胃液上，达到胃内滞留的效果。

本发明的另一目的是减少病人服药次数，降低毒副作用、提高患者顺应性。

上述目的及其他目的可凭借本发明得以实现，本发明涉及固体缓释口服剂型，该剂型包括5～40重量％普瑞巴林，其中剂型的体外释放率(用中国药典2010年版二部附录XD第一法在100rpm下于900ml0.06N盐酸溶液中37℃下测定)1小时后释放的普瑞巴林为15％～25％，4小时后释放45％～55％，12小时释放不少于75％。本发明的制剂释药24h后外观见图1A，而中国专利授权号CN101330907B中制剂释药24h后外观见图1B。对比可知，本发明涉及的普瑞巴林胃漂浮缓释制剂在释药过程中变得柔软，保持了基本片形，利于释药完全后排出体外，而中国专利授权号CN101330907B中制剂则具有较大的刚性，易损伤胃粘膜，不利于排出体外。

Beagle犬体内空腹试验证明，本发明的普瑞巴林胃漂浮缓释片与乐瑞卡胶囊相比，C_max显著降低、T_max显著延长，相对生物利用度为62.47±10.80％，普瑞巴林能达到缓释释放的效果。

Beagle犬体内饱腹试验证明，本发明的普瑞巴林胃漂浮缓释片与乐瑞卡胶囊相比，C_max显著降低、T_max显著延长，相对生物利用度为100.98±17.25％。

附图说明：

图1为实施例1普瑞巴林胃漂浮缓释片和CN101330907B中制剂释药24h后外观

图2为实施例1普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图3为实施例2普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图4为实施例3普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图5为实施例4普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图6为实施例5普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图7为实施例6普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图8为实施例7普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图9为实施例8普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图10为实施例9普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图11为实施例10普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图12为实施例11普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图13为实施例12普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图14为实施例13普瑞巴林胃漂浮缓释片释放曲线

图15为普瑞巴林胃漂浮缓释片和乐瑞卡速释胶囊在beagle犬体内空腹给药时的血药浓度-时间曲线

图16为普瑞巴林胃漂浮缓释片和乐瑞卡速释胶囊在beagle犬体内饱腹给药时的血药浓度-时间曲线

具体实施方式：

实施例1

实施例1-实施例9普瑞巴林胃漂浮缓释片制备工艺：

将原辅料过60目筛，按照处方量称取骨架材料，助漂剂，填充剂，按等量递增法混合，过60目筛充分混匀，用适量粘合剂制软材，过30目筛制粒，于45℃干燥2h后，过30目筛整粒，加入处方量普瑞巴林、膨胀剂，充分混合，加入处方量润滑剂，混合均匀，压制片芯。用欧巴代包衣粉的水溶液进行包衣。

实施例1-实施例13普瑞巴林胃漂浮缓释片释放度的测定方法：

根据中国药典2010年版二部附录XD第一法，将普瑞巴林胃漂浮缓释片置于转篮中，以900mL经脱气的0.06N盐酸溶液为释放介质，转速为100rpm，温度为(37±0.5)℃，分别在1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h取释放介质5mL，同时补充等量同温新鲜介质，经0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液50μL注入高效液相色谱仪，205nm处测定其峰面积；另精密称取对照品适量，同法测定，计算其累积释放百分率，应符合规定。

实施例1中普瑞巴林胃漂浮缓释片释放度见图2，表明包含9.7％普瑞巴林，20％HPMC K100M，30％十八醇，5％交联聚乙烯吡咯烷酮，11.4％微晶纤维素，22.9％乳糖，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片具有良好的缓释效果，在人工胃液中能够迅速起漂，并持续漂浮24h。

实施例2

实施例2中普瑞巴林胃漂浮缓释片释放度见图3，表明包含9.7％普瑞巴林，25％HPMC K100M，22.4％十六醇，10％交联羧甲基纤维素钠，11.4％淀粉，20.5％乳糖，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片释放情况良好，在人工胃液中起漂时间为3s，并持续漂浮24h。

实施例3

实施例3中普瑞巴林胃漂浮缓释片释放度见图4，表明包含9.7％普瑞巴林，30％HPMC K100M，20％山嵛酸甘油酯，5％羧甲基淀粉钠，17.1％微晶纤维素，17.1％乳糖，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片具有良好的缓释效果，在人工胃液中能够迅速起漂，并保持漂浮至试验结束。

实施例4

实施例4中普瑞巴林缓释片释放度见图5，表明包含19.4％普瑞巴林，20％HPMCK100M，30％十八醇，5％交联聚乙烯吡咯烷酮，8.2％淀粉，16.4％甘露醇，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片在人工胃液里立刻起漂，并持续漂浮24h。

实施例5

实施例5中普瑞巴林缓释片释放度见图6，表明包含38.8％普瑞巴林，20％HPMCK100M，30％十六醇，5％交联聚乙烯吡咯烷酮，1.7％微晶纤维素，3.5％乳糖，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片在人工胃液里立刻起漂，并持续漂浮24h。

实施例6

实施例6中普瑞巴林缓释片释放度见图7，表明包含9.7％普瑞巴林，40％HPMCK100M，15％山嵛酸甘油酯，7％低取代羟丙基纤维素，13.6％微晶纤维素，13.6％乳糖，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片在人工胃液里立刻起漂，并持续漂浮24h。

实施例7

实施例7中普瑞巴林缓释片释放度见图8，表明包含19.4％普瑞巴林，25％HPMCK100M，25％十八醇，20％交联聚乙烯吡咯烷酮，6.4％微晶纤维素，3.2％乳糖，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片在人工胃液里立刻起漂，并持续漂浮24h。

实施例8

实施例8中普瑞巴林缓释片释放度见图9，表明包含9.7％普瑞巴林，30％HPMCK100M，30％十八醇，10％羧甲基纤维素钠，19.3％微晶纤维素，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片在人工胃液里立刻起漂，并持续漂浮24h。

实施例9

实施例9中普瑞巴林缓释片释放度见图10，表明包含9.7％普瑞巴林，40％聚氧乙烯，20％十六醇，10％交联聚乙烯吡咯烷酮，9.6％微晶纤维素，9.6％甘露醇，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片在人工胃液里立刻起漂，并持续漂浮24h。

实施例10

实施例10普瑞巴林胃漂浮缓释片制备工艺：

将原辅料过60目筛，按照处方量称取普瑞巴林，骨架材料，助漂剂，填充剂，按等量递增法混合，过60目筛充分混匀，用一定比例的羟丙基纤维素水溶液制软材，过20目筛制粒，于45℃干燥2h后，过18目筛整粒，加入处方量膨胀剂，充分混合，加入处方量润滑剂，混合均匀，压制片芯。用欧巴代包衣粉的水溶液进行包衣。

实施例10中普瑞巴林缓释片释放度见图11，表明包含9.7％普瑞巴林，35％海藻酸钠，15％硬脂酸，10％交联聚乙烯吡咯烷酮，11.4％微晶纤维素，17.9％乳糖，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片释放情况良好，在人工胃液中能够迅速起漂，并持续漂浮24h。

实施例11

实施例11普瑞巴林胃漂浮缓释片制备工艺：

将原辅料过60目筛，按照处方量称取普瑞巴林、HPMC K100M、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖，按等量递增法混合，过60目筛充分混匀，另取处方量十八醇于70℃熔融，将混合物投入熔融十八醇中制备软材，过20目筛制粒，冷却后过18目筛整粒，加入处方量润滑剂，混合均匀，压制片芯。用欧巴代包衣粉的水溶液进行包衣。

实施例11中普瑞巴林缓释片释放度见图12，表明包含9.7％普瑞巴林，40％HPMCK100M，10％十八醇，5％交联聚乙烯吡咯烷酮，21.4％磷酸氢钙，12.9％乳糖，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片具有良好的缓释效果，在人工胃液中能够迅速起漂，并持续漂浮24h。

实施例12

实施例12普瑞巴林胃漂浮缓释片制备工艺：

将原辅料过60目筛，按照处方量称取普瑞巴林，骨架材料，助漂剂，填充剂，膨胀剂，按等量递增法混合，过60目筛充分混匀，加入处方量润滑剂，混合均匀，全粉末直接压片。用欧巴代包衣粉的水溶液进行包衣。

实施例12中普瑞巴林缓释片释放度见图13，表明包含9.7％普瑞巴林，20％HPMCK100M，40％十八醇，5％交联聚乙烯吡咯烷酮，11.4％微晶纤维素，12.9％乳糖，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片具有良好的缓释效果，在人工胃液中能够迅速起漂，并持续漂浮24h。

实施例13

实施例13普瑞巴林胃漂浮缓释片制备工艺：

将原辅料过60目筛，按照处方量称取普瑞巴林，骨架材料，填充剂，按等量递增法混合，过60目筛充分混匀，加入处方量润滑剂，混合均匀，全粉末直接压片。用欧巴代包衣粉的水溶液进行包衣。

实施例13中普瑞巴林缓释片释放度见图14，表明包含9.7％普瑞巴林，30％海藻酸钠，19.8％微晶纤维素，39.6％乳糖，1％硬脂酸镁，3％欧巴代包衣粉的普瑞巴林胃漂浮缓释片在12h内具有良好的缓释效果，但在人工胃液中无法漂浮。

将实施例1-13制得的普瑞巴林胃漂浮缓释片按照《中国药典》2010年版二部附录XC溶出度测定法第二法(桨法)的规定进行试验，介质为900mL pH1.2盐酸溶液，转速为50rpm，介质温度为37+0.5℃。将胃漂浮缓释片投入介质中，开始计时。从开始计时到胃漂浮缓释片从溶出杯底漂浮到液面上的时间为起漂时间，胃漂浮缓释片在液面上持续漂浮的时间为持漂时间，数据如下表所示：

表1.普瑞巴林胃漂浮缓释片的漂浮性能-实施例1-7

表2.普瑞巴林胃漂浮缓释片的漂浮性能-实施例8-13

下面是部分本发明制剂的药代动力学的试验数据：

采用双周期双交叉给药设计。以市售制剂(乐瑞卡胶囊，辉瑞公司，75mg)为参比制剂，以实施例1中的普瑞巴林胃漂浮缓释片为受试制剂。取beagle犬4只，犬编号分别为1，2，3，4，体重在6.5～7.2kg之间，均分为2组，于给药前禁食12h，期间可自由饮水。第一周期，1，2号犬给予参比制剂，3，4号犬给予受试制剂，剂量均为一个单位。给予参比制剂的beagle犬，于给药后0，0.25，0.5，0.75，1，2，4，6，8，12，24，36，48h在前肢静脉丛采血3mL，置于肝素抗凝管内，4000rpm离心10min，存放在-70℃条件下备用；给予受试制剂的beagle犬，于给药后0，0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，24，36，48h在前肢静脉丛采血3mL，同法处理血浆。经过1周洗净期后，进行交叉给药，3，4号犬给予参比制剂，1，2号犬给予受试制剂。

经过1周洗净期后，采用以上两组beagle犬，进行双交叉双周期给药，考察饱腹状态下受试制剂和参比制剂的体内动力学过程。将beagle犬于试验前一晚禁食12h，次日早晨于早餐30min后给药，1、2号犬给予参比制剂，3、4号犬给予受试制剂，取样时间与血浆样品处理方式同前。经过一周洗净期，进行交叉给药。

血浆样品处理：取beagle犬血浆50μL，加入1mL蛋白沉淀剂，振荡3min，离心两次(18000转离心5min第一次，18000转离心5min第二次)，取上清液5μL进行LC-MS/MS分析。

受试制剂和参比制剂中普瑞巴林在beagle犬体内空腹给药时的血药浓度-时间曲线分别见图15。

Beagle犬体内空腹试验证明，本发明的普瑞巴林胃漂浮缓释片与乐瑞卡速释胶囊相比，C_max显著降低、T_max显著延长，相对生物利用度为62.47±10.80％，普瑞巴林能达到缓释释放的效果。

受试制剂和参比制剂中普瑞巴林在beagle犬体内饱腹给药时的血药浓度-时间曲线分别见图16。

Beagle犬体内饱腹试验证明，本发明的普瑞巴林胃漂浮缓释片与乐瑞卡速释胶囊相比，C_max显著降低、T_max显著延长，相对生物利用度为100.98±17.25％。

Claims (5)

1.一种每日服用一次的普瑞巴林胃漂浮缓释片剂，该片剂制备方法如下：

(a)含有普瑞巴林5～40重量％于组合物中，所述组合物包括：

(1)至少一种活性成分，所述的普瑞巴林占所述剂型的5～40重量％；

(2)10～40重量％骨架材料和1～20重量％膨胀剂；

(3)10～40重量％脂肪醇或脂肪酸类的助漂剂；

(4)5～40重量％稀释剂；

所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚氧乙烯中的一种或几种；

所述膨胀剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；

所述脂肪醇或脂肪酸类的助漂剂选自选自十六醇、十八醇、山嵛酸甘油酯、硬脂酸中的一种或几种；

(b)在压片机内将所述组合物压实以形成延长释放基质片剂。

2.根据权利要求1所述的片剂，其稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、甘露醇、淀粉中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于无需产气剂即可获得良好的漂浮性能，在介质中可以实现迅速起漂。

4.根据权利要求1所述的片剂，其特征在于所述的普瑞巴林与膨胀剂在湿法制粒后加入，按照处方量称取骨架材料、助漂剂、填充剂，混合均匀后制软材，过筛制粒，干燥至水分2～3％，过筛整粒，加入处方量普瑞巴林和膨胀剂，充分混合，加入处方量润滑剂，混合均匀，压制片剂。

5.根据权利要求1所述的普瑞巴林胃漂浮缓释片剂，其特征在于胃漂浮缓释片接触介质后，片剂表面形成水凝胶层，体积膨胀，片剂的密度小于胃液使片剂漂浮于胃液表面，达到长时间滞留于胃内的效果。