JP6757596B2 - 内服固形錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、内服固形錠剤に関する。

非ステロイド性抗炎症剤の中でも、例えばイブプロフェンは優れた鎮痛、解熱等の作用を有することから、鎮痛・解熱剤の成分として広く用いられている。
イブプロフェンは、水に溶解しにくい水難溶性の薬物であり、これまで、胃中で素早く分散または溶解させることで即効性を高める技術が開発されてきた。

ところで、例えば腰痛や関節痛といった慢性疾患に対しては、服用回数を減らしても薬物の効果が長時間持続するような製剤が望まれているが、イブプロフェンの半減期は約２時間であるため効果を持続させることが困難である。また、服用後、長時間経過しても薬物が溶出しないものは排出されてしまう。そのため、慢性疾患に対しては、胃中では薬物が溶出しにくく、腸内で薬物が溶出しやすい製剤が求められている。

薬物の溶出をコントロールする技術として、例えば、特許文献１には、薬物を含む顆粒と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の浸食性および膨潤性を有するポリマーを含有する、顆粒を包埋するマトリックスとを含む放出改変層を備えた製剤が開示されている。特許文献１に記載の製剤によれば、薬物の放出が段階的に制御されて一定速度で薬物を溶出できる。
特許文献２には、アルギン酸塩等の賦形剤を含むマトリックス内に分散した活性物質（薬物）を含む製剤が開示されている。特許文献２に記載の製剤によれば、長期にわたって一定の溶出速度で薬物を溶出できる。

また、薬物そのものを腸溶性のコーティング剤で被覆したり、製剤とした後に腸溶性のコーティング剤で被覆したりする方法も提案されている。これらの方法によれば、薬物が胃中では溶出しにくくなり、腸内で溶出しやすくなる。

特表２００５−５２６０１９号公報 特表２０１１−５１９８２０号公報

しかしながら、薬物をコーティング剤で被覆すると、被覆層が形成される分、粒子径が大きくなり、製剤に配合される薬物以外の成分（他の成分）との粒子径に差が生じやすくなる。その結果、被覆された薬物と他の成分との混合均一性が低下しやすかった。混合均一性が低下すると、個々の錠剤中の薬物濃度が不均一となりやすい。また、薬物の１粒１粒に均一にコーティング剤で被覆することは困難であり、溶出性を十分に制御することは困難である。
製剤とした後に腸溶性のコーティング剤で被覆する方法の場合も、コーティング中に摩損が生じることがある。摩損を抑制するために硬度の高い錠剤とすると、腸移行後の溶出性が低下する場合があり、溶出性を十分に制御することは困難である。
特許文献１、２に記載の製剤の場合、混合均一性については検討されていない。

本発明は上記事情を鑑みてなされたものであり、胃中では薬物の溶出が抑制され、腸内では薬物が溶出しやすく、かつ混合均一性に優れる内服固形錠剤を提供することを目的とする。

本発明は以下の態様を有する。
［１］ 下記（Ａ）成分と、下記（Ｂ）成分と、下記（Ｃ）成分とを含有する、内服固形錠剤。
（Ａ）成分：イブプロフェン（ａ１）およびイブプロフェン塩（ａ２）の少なくとも一方。
（Ｂ）成分：アルギン酸塩。
（Ｃ）成分：乾燥水酸化アルミニウムゲル（ｃ１）およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ｃ２）の少なくとも一方。
［２］ 前記内服固形錠剤１００質量％中に前記（Ｂ）成分を３〜３０質量％含有する、［１］に記載の内服固形錠剤。
［３］ 前記（Ｂ）成分がアルギン酸ナトリウムである、［１］または［２］に記載の内服固形錠剤。
［４］ 前記（Ｂ）成分の１質量％水溶液の２０℃における粘度が５００〜１５００ｍＰａ・ｓである、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の内服固形錠剤。
［５］ 下記（Ｄ）成分をさらに含有する、［１］〜［４］のいずれか１つに記載の内服固形錠剤。
（Ｄ）成分：デンプン類。
［６］ （Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比が０．００１〜２である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載の内服固形錠剤。
［７］ 前記（Ａ）成分の表面が被覆されていない、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の内服固形錠剤。

本発明によれば、胃中では薬物の溶出が抑制され、腸内では薬物が溶出しやすく、かつ混合均一性に優れる内服固形錠剤を提供できる。

［錠剤］
本発明の内服固形錠剤（以下、単に「錠剤」という。）は、以下に示す（Ａ）成分と、（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分とを含有する。また、錠剤には以下に示す（Ｄ）成分が含まれていることが好ましい。
なお、本発明において、「溶出性を制御する」とは、胃中での（Ａ）成分の溶出を抑制し、腸内での（Ａ）成分の溶出性高めることでる。

＜（Ａ）成分＞
（Ａ）成分は、イブプロフェン（ａ１）およびイブプロフェン塩（ａ２）の少なくとも一方である。
（Ａ）成分は、解熱鎮痛成分の役割を果たす。
イブプロフェン塩（ａ２）としては、例えばイブプロフェンナトリウム、イブプロフェンカリウム等が挙げられる。
（Ａ）成分としては、「第十六改正 日本薬局方」適合品を用いることができる。
（Ａ）成分は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

（Ａ）成分の平均粒子径は、１〜３００μｍが好ましく、１００〜２００μｍがより好ましい。（Ａ）成分の平均粒子径が、１μｍ以上であれば（Ａ）成分の粒子同士が凝集しにくいため、ハンドリング性が良好となり、３００μｍ以下であれば（Ａ）成分の分散性が向上する。
本発明において、「平均粒子径」とは、体積平均粒子径を意味し、レーザー回折・散乱法により測定される値を示す。例えば、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置を用いて測定される。

（Ａ）成分は、その表面が腸溶性のコーティング剤等で被覆されていてもよいし、被覆されていなくてもよい。ただし、後述する（Ｂ）成分および（Ｃ）成分との併用により、（Ａ）成分の溶出性を十分に制御できることから、（Ａ）成分の表面を腸溶性のコーティング剤等で被覆する必要はない。また、製造性の観点からも、（Ａ）成分の表面は被覆されていないことが好ましい。
腸溶性のコーティング剤としては、例えばアミノアルキルメタアクリレートコポリマー（例えば、オイドラギットＥ、オイドラギットＲＳ等）、メタクリル酸コポリマー（例えば、オイドラギットＬ３０−５５等）などが挙げられる。

（Ａ）成分の含有量は、錠剤１００質量％中、１０〜７０質量％が好ましく、１５〜６５質量％がより好ましく、２０〜６０質量％がさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が、１０質量％以上であれば解熱鎮痛効果が高まり、７０質量％以下であれば錠剤を小型化でき、服用性が向上する。
また、錠剤１錠中の（Ａ）成分の含有量は、０．１〜３００ｍｇが好ましく、１０〜２００ｍｇがより好ましく、５０〜１５０ｍｇがさらに好ましい。（Ａ）成分の含有量が、０．１ｍｇ以上であれば解熱鎮痛効果が高まり、３００ｍｇ以下であれば錠剤を小型化でき、服用性が向上する。なお、１錠あたりの錠剤質量は、１００〜２０００ｍｇが好ましい。
また、（Ａ）成分の１回あたりの服用量は、３０〜４００ｍｇが好ましく、４０〜３５０ｍｇがより好ましく、５０〜３００ｍｇがさらに好ましく、６０〜２５０ｍｇが特に好ましい。（Ａ）成分の１回あたりの服用量が、３０ｍｇが以上であれば解熱鎮痛効果が高まり、４００ｍｇ以下であれば錠剤を小型化でき、服用性が向上する。

＜（Ｂ）成分＞
（Ｂ）成分は、アルギン酸塩である。
アルギン酸塩は、マンヌロン酸とグルロン酸が１，４−グルコシド結合された構造を有するアルギン酸の塩である。なお、マンヌロン酸とグルロン酸の比率は任意に設定できる。
（Ｂ）成分としては、例えばアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウムなどが挙げられる。これらの中でも、錠剤の保存安定性や臭気の観点からアルギン酸ナトリウムが好ましい。
（Ｂ）成分は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

（Ｂ）成分の１質量％水溶液の２０℃における粘度は、５００〜１５００ｍＰａ・ｓが好ましく、８００〜１５００ｍＰａ・ｓがより好ましく、１０００〜１５００ｍＰａ・ｓがさらに好ましい。粘度が、５００ｍＰａ・ｓ以上であれば胃中での（Ａ）成分の溶出抑制効果がより高まり、１５００ｍＰａ・ｓ以下であれば腸内での（Ａ）成分の溶出性がより向上する。特に、粘度が８００〜１５００ｍＰａ・ｓであれば、腸内での（Ａ）成分の溶出性と錠剤の保存安定性のバランスに優れる。

本発明において、「粘度」とは、ＢＬ型粘度計を用い、液温２０℃、ローター回転数３０ｒｐｍの条件で測定し、ローター回転開始６０秒後に読み取られた値である。
なお、粘度が１，０００ｍＰａ・ｓ未満の場合は、ローターＮｏ．１１を用い、粘度が１，０００ｍＰａ・ｓ以上の場合は、ローターＮｏ．１２を用いる。

（Ｂ）成分の含有量は、錠剤１００質量％中、０．１〜５０質量％が好ましく、３〜３０質量％がより好ましく、５〜２５質量％がさらに好ましく、１０〜２０質量％が特に好ましい。（Ｂ）成分の含有量が、０．１質量％以上であれば胃中での（Ａ）成分の溶出抑制効果がより高まり、５０質量％以下であれば腸内での（Ａ）成分の溶出性がより向上する。特に、（Ｂ）成分の含有量が３〜３０質量％であれば、（Ａ）成分の溶出性を制御しやすくなる。加えて、混合均一性がより向上する。
また、錠剤１錠中の（Ｂ）成分の含有量は、２〜１００ｍｇが好ましく、４〜６０ｍｇがより好ましい。（Ｂ）成分の含有量が、２ｍｇ以上であれば胃中での（Ａ）成分の溶出抑制効果がより高まり、１００ｍｇ以下であれば腸内での（Ａ）成分の溶出性がより向上する。

また、（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（以下、「Ｂ／Ａ比」ともいう。）は、０．００１〜２が好ましく、０．０１〜１がより好ましく、０．１〜０．７５がさらに好ましく、０．２〜０．６５が特に好ましい。Ｂ／Ａ比が、０．００１以上であれば胃中での（Ａ）成分の溶出抑制効果がより高まり、２以下であれば腸内での（Ａ）成分の溶出性がより向上する。

＜（Ｃ）成分＞
（Ｃ）成分は、乾燥水酸化アルミニウムゲル（ｃ１）およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ｃ２）の少なくとも一方である。
（Ｃ）成分は、制酸剤、胃障害抑制剤の役割を果たす。また、（Ａ）成分および（Ｂ）成分の組み合わせにおいて（Ｃ）成分を併用することで、混合均一性が向上する。
（Ｃ）成分としては、混合均一性、胃障害抑制効果、錠剤の保存安定性の観点から乾燥水酸化アルミニウムゲルが好ましい。
（Ｃ）成分は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

乾燥水酸化アルミニウムゲルとしては、「第十六改正 日本薬局方」に所載の乾燥水酸化アルミニウムゲルが挙げられる。
なお、乾燥水酸化アルミニウムゲルには、結合水等の水が保持されていてもよい。

（Ｃ）成分として乾燥水酸化アルミニウムゲルを用いる場合、その含有量は、錠剤１００質量％中、１〜５０質量％が好ましく、３〜３０質量％がより好ましく、１０〜２５質量％がさらに好ましい。乾燥水酸化アルミニウムゲルの含有量が、１質量％以上であれば混合均一性や胃障害抑制効果がより向上し、５０質量％以下であれば（Ａ）成分の配合変化が起こりにくくなり、錠剤を小型化でき、服用性が向上する。
また、錠剤１錠中の乾燥水酸化アルミニウムゲルの含有量は、５〜５００ｍｇが好ましく、１５〜２００ｍｇがより好ましく、２０〜７５ｍｇがさらに好ましい。乾燥水酸化アルミニウムゲルの含有量が、５ｍｇ以上であれば混合均一性や胃障害抑制効果がより向上し、５００ｍｇ以下であれば（Ａ）成分の配合変化が起こりにくくなり、錠剤を小型化でき、服用性が向上する。特に、乾燥水酸化アルミニウムゲルの含有量が２０〜７５ｍｇであれば、混合均一性や胃障害抑制効果がより高まる。

（Ｃ）成分としてメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを用いる場合、その含有量は、錠剤１００質量％中、１〜５０質量％が好ましく、５〜５０質量％がより好ましく、１０〜４０質量％がさらに好ましい。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が、１質量％以上であれば混合均一性や胃障害抑制効果がより向上し、５０質量％以下であれば（Ａ）成分の配合変化が起こりにくくなり、錠剤を小型化でき、服用性が向上する。
また、錠剤１錠中のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量は、１０〜１５００ｍｇが好ましく、４５〜１０００ｍｇ／錠がより好ましく、４５〜１２０ｍｇ／錠がさらに好ましい。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が、１０ｍｇ以上であれば混合均一性や胃障害抑制効果がより向上し、１５００ｍｇ以下であれば（Ａ）成分の配合変化が起こりにくくなり、錠剤を小型化でき、服用性が向上する。特に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が４５〜１２０ｍｇであれば、混合均一性や胃障害抑制効果がより高まる。

＜（Ｄ）成分＞
（Ｄ）成分は、デンプン類である。
錠剤が（Ｄ）成分をさらに含有すれば、（Ａ）成分の腸内での溶出性や混合均一性がより向上する。
（Ｄ）成分としては、例えばトウモロコシデンプン、α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、タピオカデンプン、カンショデンプンなどが挙げられる。これらの中でも、腸内での（Ａ）成分の溶出性向上、混合均一性、錠剤の保存安定性の観点から、トウモロコシデンプン、α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウムがより好ましく、トウモロコシデンプン、α化デンプンが特に好ましい。
（Ｄ）成分は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

（Ｄ）成分の含有量は、錠剤１００質量％中、１〜５０質量％が好ましく、５〜３０質量％がより好ましく、１０〜２０質量％がさらに好ましい。（Ｄ）成分の含有量が、１質量％以上であれば腸内での（Ａ）成分の溶出性がより向上し、５０質量％以下であれば錠剤の成形性が向上する。特に、（Ｄ）成分の含有量が１０〜２０質量％であれば、腸内での（Ａ）成分の溶出性、混合均一性がさらに向上する。加えて、錠剤の保存安定性もより向上する。
また、錠剤１錠中の（Ｄ）成分の含有量は、５〜５０ｍｇが好ましく、１５〜４０ｍｇがより好ましい。（Ｄ）成分の含有量が、５ｍｇ以上であれば腸内での（Ａ）成分の溶出性がより向上し、５０ｍｇ以下であれば錠剤の成形性が向上する。

＜任意成分＞
錠剤には、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分および（Ｄ）成分以外に、本発明の効果や錠剤の物性、保存安全性等を損なわない範囲内であれば、任意成分が含まれていてもよい。
任意成分としては、（Ａ）成分以外の生理活性剤（他の生理活性剤）、添加剤などが挙げられる。

他の生理活性剤としては、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えばピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アスピリン、ロキソプロフェンＮａ、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等）、鎮静催眠成分（例えばアリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（例えばコデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミンｓｓ塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等）、ビタミン成分（例えばビタミンＢ１およびその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＢ２およびその誘導体ならびにそれらの塩類、ビタミンＣおよびその誘導体ならびにそれらの塩類、ヘスペリジンおよびその誘導体ならびにそれらの塩類等）などが挙げられる。
これらの他の生理活性剤は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

添加剤としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味剤、酸味剤、色素などが挙げられる。
結合剤としては、例えばショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどが挙げられる。
賦形剤としては、例えば結晶セルロース、乳糖（水和物）、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システインなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）などが挙げられる。
甘味剤としては、例えばサッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロースなどが挙げられる。
酸味剤としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸またはそれらの塩などが挙げられる。
色素としては、例えば三二酸化鉄などが挙げられる。
これらの添加剤は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

＜錠剤の形態＞
錠剤の大きさは特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の直径は６〜１３ｍｍφが好ましい。
錠剤の形状は丸みを帯びたＲ錠もしくは２段Ｒ錠が好ましく、上下膨出部（球欠部）の高さは錠剤強度の観点から１．０〜２．０ｍｍが好ましい。上下膨出部の高さを上記範囲内とすることで、溶出劣化が生じにくくなる。膨出部は上下非対称であってもよいが、上下対称であることが好ましい。また服用性の観点からも以下の範囲に含まれることが好ましい。以下に、錠剤の形状の具体例を示す。
・標準Ｒ錠：Ｒ＝４．０〜２４．０ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・２段Ｒ錠：Ｒ１＝１．２〜８．０ｍｍ、Ｒ２＝４．５〜２１．５ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・糖衣Ｒ錠：Ｒ＝２．０〜１８．５ｍｍ、ランド部＝０．０１〜０．１ｍｍ
・円形スミ丸平錠：Ｒ＝０．７〜５．０ｍｍ、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
・円形スミ角平錠：立上り角度＝２５〜３５°、ランド部＝０．０５〜０．１ｍｍ
ここで「Ｒ１」は、球欠部の周縁部の曲線についての曲率半径のことである。「Ｒ２」は、球欠部の天頂部の曲線についての曲率半径のことである。「ランド部」は、球欠部の周縁（または面取り部の周縁）から端面周縁までの距離のことである。「Ｒ」は、球欠部の曲率半径のことである。「立上り角度」とは、面取り部の垂直方向に対する角度のことである。
錠剤の刻印は錠剤の天面にあってもよいし、なくてもよい。

錠剤は、単層錠であってもよいし、積層錠（例えば、２層錠、３層錠など）であってもよい。

本発明の錠剤は、（Ａ）成分、（Ｂ）成分および（Ｃ）成分を併有する層を備える単層錠または積層錠であることが好ましい。
錠剤が積層錠の場合、（Ａ）成分、（Ｂ）成分および（Ｃ）成分は同一層に併有されることが好ましい。以下、（Ａ）成分、（Ｂ）成分および（Ｃ）成分を併有する層を「第１の層」といい、第１の層以外の層を「他の層」ともいう。
錠剤が（Ｄ）成分を含む場合、（Ｄ）成分は第１の層に含まれることが好ましい。上述した任意成分は、第１の層に含まれていてもよし、他の層に含まれていてもよいし、第１の層と他の層の両方に含まれていてもよい。

（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分とを同一層に存在させるには、これらを一緒に打錠して、１つの層（第１の層）を形成すればよい。
以下、錠剤の製造方法の一例について説明する。

＜製造方法＞
本発明の錠剤は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分と含む混合粉体を打錠することで得られる。
混合粉体は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と（Ｃ）成分と、必要に応じて（Ｄ）成分および任意成分とを混合することで得られる。これらの成分を混合する方法としては特に制限されず、従来公知の混合方法が挙げられる。
また、混合粉体を打錠する方法としては、例えば臼と杵とを有する打錠機を用いて打錠する方法が挙げられる。

混合粉体を調製する際には、混合粉体１００質量％中、（Ａ）成分の含有量が１０〜７０質量％、（Ｂ）成分の含有量が０．１〜５０質量％、（Ｃ）成分の含有量が１〜５０質量％となるように、各成分を混合することが好ましい。また、混合粉体が（Ｄ）成分を含む場合、（Ｄ）成分の含有量が１〜５０質量％となるように各成分を混合することが好ましい。
また、混合粉体を調製する際には、Ｂ／Ａ比が０．００１〜２となるように、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを混合することが好ましい。
また、（Ｂ）成分として、１質量％水溶液の２０℃における粘度が５００〜１５００ｍＰａ・ｓのものを用いることが好ましい。

なお、混合粉体には、必要に応じて任意成分が含まれていてもよい。
また、錠剤が積層錠である場合、例えば（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分および必要に応じて（Ｄ）成分を含む混合粉体（１）と、他の層を構成する成分を含む混合粉体（２）とをそれぞれ調製しておき、これら混合粉体のうち一方の混合粉体を臼に充填し、次いで、他方の混合粉体を前記臼に充填し打錠することで得られる。混合粉体（１）は臼に最初に充填されてもよく、混合粉体（２）よりも後に充填されてもよい。

（その他の工程）
得られた錠剤は、必要に応じてコーティング剤によりコーティング処理（コーティング工程）を施してもよい。
コーティング剤としては、錠剤の崩壊性を損なわないものを選択して用いることが好ましく、水溶性高分子化合物、可塑剤が適している。
水溶性高分子化合物としては、例えば、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖など）、乳糖水和物、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）などが挙げられる。
可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）および医薬品添加物規格（株式会社薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
これら水溶性高分子化合物や可塑剤は、１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
コーティング剤の被覆量は、本発明の効果を損なわない範囲で適宜設定される。

＜作用効果＞
本発明の錠剤は、上述した（Ａ）成分および（Ｂ）成分を含有するので、胃中では（Ａ）成分の溶出が抑制され、腸内では（Ａ）成分が溶出しやすい。係る理由は以下のように考えられる。
（Ｂ）成分であるアルギン酸塩は、酸性の水溶液中ではカルボキシ基が概ね非解離の状態（−ＣＯＯＨ）となり、水に不溶で強固な膜を形成する。ｐＨが高くなるとカルボキシ基は解離した状態（−ＣＯＯ⁻）となり、溶解性が高まる。胃中は酸性であることから、胃中で（Ｂ）成分は水に不溶で強固な膜を形成しやすく、（Ａ）成分の溶出を抑制できると考えられる。一方、腸内は胃中に比べてｐＨが高く、中性に近い。そのため、腸内での（Ｂ）成分の溶解性が高まり、その結果、腸内での（Ａ）成分の溶出性も高まると考えられる。

加えて、本発明の錠剤は（Ｃ）成分も含有するので、混合均一性に優れる。よって、個々の錠剤中の薬物濃度が均一となりやすい（含量均一性に優れる）。

なお、経口投与される錠剤の薬物の持続化を図るには、錠剤中の薬物の含有量を増やすことで達成されるが、錠剤が大型化しやすい。また、薬物の含有量が増えると胃障害等の副作用が起こりやすくなるため、制酸剤の含有量も増やす必要がある。
しかし、本発明の錠剤であれば、上述した（Ｂ）成分のｐＨによる状態変化を利用して（Ａ）成分の溶出性を制御できるので、（Ａ）成分や（Ｂ）成分の含有量を増やす必要がなく、少量の制酸剤（（Ｃ）成分）でも十分な効果が得られ、かつ、混合均一性も良好なものになる。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。なお、各例で用いた成分の配合量は、特に断りのない限り純分換算値である。

「使用原料」
使用原料として、表１に示す化合物を用いた。
なお、イブプロフェンの平均粒子径は、レーザー回折・散乱式粒度分布測定装置（ベックマン・コールター株式会社製、製品名「ＬＳ−２３０」）を用い、マニュアルフローセル測定法により測定した。
また、アルギン酸ナトリウム１〜３の粘度は、濃度が１質量％となるように水に溶解した水溶液の状態で、ＢＬ型粘度計（東機産業株式会社製）を用い、液温２０℃、ローター回転数３０ｒｐｍの条件で測定し、ローター回転開始６０秒後の値を読み取った。
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１〜３の粘度は、濃度が２質量％となるように水に溶解した水溶液の状態で、ＢＬ型粘度計（東機産業株式会社製）を用い、液温２０℃、ローター回転数３０ｒｐｍの条件で測定し、ローター回転開始６０秒後の値を読み取った。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース４は、１質量％水溶液の２０℃における粘度が１３７０ｍＰａ・ｓとなるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１〜３を混合して調製した。
なお、粘度が１，０００ｍＰａ・ｓ未満の場合は、ローターＮｏ．１１を用い、粘度が１，０００ｍＰａ・ｓ以上の場合は、ローターＮｏ．１２を用いた。

「実施例１」
＜溶出性の評価＞
イブプロフェンを６００ｇと、アルギン酸ナトリウム３を５０ｇと、乾燥水酸化アルミニウムゲルを３５０ｇと、乳糖水和物を７００ｇとを混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製、製品名「リブラ３Ｌ」）で１７０ｍｇ／錠となるよう打錠し、錠剤を製造した。錠剤硬度は、４９．０〜６８．６Ｎとなるよう打錠圧を調整した。臼杵は、直径８．５ｍｍφの２段Ｒ錠（Ｒ１＝３．４ｍｍ、Ｒ２＝１０ｍｍ、ランド＝０．１ｍｍ）を用いた。表２に１錠あたりの各成分の配合量を示す。

初期に胃中でイブプロフェンが溶出する場合は短時間でイブプロフェンの血中濃度が上昇するため、速効性が求められる疾患（頭痛、生理痛等）には有用である。しかし、イブプロフェンの半減期は約２時間であるため効果を持続させることが難しく、慢性疾患（腰痛、関節痛等）に対してはその効果が十分に発揮されにくい。また、服用後、長時間（例えば７時間程度）経過しても溶出しないものは排出されてしまう。そのため、錠剤が胃から腸へ移行した後、腸内で徐々にイブプロフェンを溶出させる必要がある。ただし、薬物は小腸上部での吸収性が良好であることから、生体での利用率と解熱鎮痛剤としての効果発現までの時間を考慮して、錠剤が腸へ移行した後、３時間程度で概ね溶解させることが望ましいと判断し、以下のようにして溶出試験を実施した。錠剤が腸へ移行した後、２時間程度までに溶出したものは、小腸上部から吸収、血中へ移行し、長時間有効血中濃度が持続するといえる。

得られた錠剤について、Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｔｉｎｇ Ｃｙｌｉｎｄｅｒ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａｐｐａｒａｔｕｓ ７（ＥＲＷＥＫＡ社製）を用いて、以下のようにして溶出試験を実施した。評価条件を以下に示す。
・錠剤数：１錠
・試験液Ｉ：ナカライテスク株式会社製、ｐＨ１．２（日局崩壊試験１液）、５０ｍＬ
・試験液II：ナカライテスク株式会社製、ｐＨ６．８（薄めたＭａｃＩｌｖａｉｎｅ試験液）、５０ｍＬ
・試験液温度：３７℃
・ストローク条件：ストローク長２ｃｍ
・回数：５回／分

錠剤１錠を試験液Ｉ（ｐＨ１．２）に１時間浸漬させた後、試験液Ｉから取り出し、試験液II（ｐＨ６．８）に移して６時間浸漬させ、溶出試験を行った（試験時間の合計：７時間）。
試験開始から１、３、７時間後にそれぞれ試験液を採取し、試験液に溶出したイブプロフェンの濃度を定量し、以下のようにして溶出率を求め、以下の評価基準にてイブプロフェンの溶出性を評価した。結果を表２に示す。
なお、試験液Ｉに錠剤を浸漬させた状態は、錠剤が胃中に留まっている状態を再現したものであり、試験液Ｉから試験液IIに錠剤を移して浸漬させた状態は、錠剤が胃から腸へ移行し、腸内に留まっている状態を再現したものである。

（溶出率の算出方法）
１時間後の溶出率（Ｅ１）＝Ｍ１／Ｍ×１００
３時間後の溶出率（Ｅ３）＝Ｅ１＋Ｍ３／Ｍ×１００
７時間後の溶出率（Ｅ７）＝Ｅ３＋Ｍ７／Ｍ×１００
なお、「Ｍ」は、１錠中のイブプロフェンの量（ｍｇ）である。「Ｍ１」は、試験開始から１時間後に採取した試験液中に溶出したイブプロフェンの量（ｍｇ）である。「Ｍ３」は、試験開始から３時間後に採取した試験液中に溶出したイブプロフェンの量（ｍｇ）である。「Ｍ７」は、試験開始から７時間後に採取した試験液中に溶出したイブプロフェンの量（ｍｇ）である。

（評価基準：１時間後）
○：Ｅ１が３０％未満。
×：Ｅ１が３０％以上。
（評価基準：３時間後）
◎：Ｅ３が７５％以上。
○：Ｅ３が６０％以上、７５％未満。
△：Ｅ３が５０％以上、６０％未満。
×：Ｅ３が５０％未満。
（評価基準：７時間後）
○：Ｅ７が８０％以上。
×：Ｅ７が８０％未満。

＜混合均一性の評価＞
ボーレコンテナミキサー（寿工業株式会社製、製品名「ＬＭ−２０」）にイブプロフェンを９００ｇと、アルギン酸ナトリウム３を７５ｇと、乾燥水酸化アルミニウムゲルを５２５ｇと、乳糖水和物を１０５０ｇとを入れ、１０ｒｐｍで１０分間混合した後、槍型の専用治具を用い、ボーレコンテナミキサー中の上部３箇所と下部３箇所、合計６箇所から混合粉体約１３ｇをサンプリングし、混合粉体中のイブプロフェン含量を測定した。別途、仕込み値よりイブプロフェン含量を算出し、仕込み量からの計算値を１００％としたときの、混合粉体中のイブプロフェン含量の割合を求め、その割合が９５〜１０５％の範囲内にあるサンプル数に基づき、以下の評価基準にて混合均一性を評価した。結果を表２に示す。
◎：サンプル数が６個。
○：サンプル数が５個。
×：サンプル数が４個以下。

「実施例２〜２５、比較例１〜５」
１錠あたりの配合組成が表２〜５に示す値となるように各成分の配合量を変更した以外は、実施例１と同様にして錠剤を製造して溶出性を評価し、混合粉体を調製して混合均一性を評価した。これらの結果を表２〜５に示す。

表２〜４から明らかなように、各実施例の場合、１時間後の溶出率（Ｅ１）が１％以下であり、３時間後（すなわち、錠剤が胃から腸へ移行してから２時間経過後に相当）の溶出率（Ｅ３）が５８％以上と高かった。また、７時間後の溶出率（Ｅ７）は９８％以上であった。この結果より、各実施例で得られた錠剤は、イブプロフェンが胃中では溶出しにくいが腸内で溶出しやすく、小腸上部から吸収、血中へ移行し、長時間有効血中濃度が持続するといえる。特に、（Ｄ）成分を用いた実施例２１〜２５の錠剤は、３時間後の溶出率（Ｅ３）が実施例５に比べて高かった。
また、各実施例の場合、混合均一性にも優れていた。

一方、表５から明らかなように、（Ｂ）成分を含まない比較例１の錠剤は、１時間後の溶出率（Ｅ１）が５０％であり、イブプロフェンが胃中で溶出しやすかった。
（Ｂ）成分の代わりにアルギン酸を用いた比較例２の錠剤は、１時間後の溶出率（Ｅ１）が７２％であり、イブプロフェンが胃中で溶出しやすかった。
（Ｂ）成分の代わりにヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いた比較例３の錠剤は、１時間後の溶出率（Ｅ１）は０％であったものの、３時間後の溶出率（Ｅ３）が３８％であり、イブプロフェンが腸内で溶出しにくかった。また、７時間後の溶出率（Ｅ７）が７０％であり、長時間経過してもイブプロフェンは十分に溶出しなかった。
（Ｃ）成分を含まない比較４の錠剤は、各実施例と同程度の溶出性を有していたが、混合均一性に劣っていた。
（Ｃ）成分の代わりにグリシンを用いた比較例５の錠剤は、各実施例と同程度の溶出性を有していたが、混合均一性に劣っていた。

Claims (6)

1. 下記（Ａ）成分と、下記（Ｂ）成分と、下記（Ｃ）成分とを含有する、内服固形錠剤（ただし、薬物内包粒子を含有する錠剤を除く）。
   （Ａ）成分：イブプロフェン（ａ１）およびイブプロフェン塩（ａ２）の少なくとも一方。
   （Ｂ）成分：アルギン酸塩。
   （Ｃ）成分：乾燥水酸化アルミニウムゲル（ｃ１）およびメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ｃ２）の少なくとも一方。
2. 前記内服固形錠剤１００質量％中に前記（Ｂ）成分を３〜３０質量％含有する、請求項１に記載の内服固形錠剤。
3. 前記（Ｂ）成分がアルギン酸ナトリウムである、請求項１または２に記載の内服固形錠剤。
4. 前記（Ｂ）成分の１質量％水溶液の２０℃における粘度が５００〜１５００ｍＰａ・ｓである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の内服固形錠剤。
5. 下記（Ｄ）成分をさらに含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の内服固形錠剤。
   （Ｄ）成分：トウモロコシデンプン、α化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、タピオカデンプンおよびカンショデンプンからなる群より選ばれる１種以上。
6. 前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比が０．００１〜２である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の内服固形錠剤。