PL204921B1 - Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego i α-aminokwas oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents

Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego i α-aminokwas oraz sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL204921B1
PL204921B1 PL344218A PL34421899A PL204921B1 PL 204921 B1 PL204921 B1 PL 204921B1 PL 344218 A PL344218 A PL 344218A PL 34421899 A PL34421899 A PL 34421899A PL 204921 B1 PL204921 B1 PL 204921B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
gabapentin
butanoic acid
pharmaceutical composition
acid derivative
Prior art date
Application number
PL344218A
Other languages
English (en)
Other versions
PL344218A1 (en
Inventor
Akira Aomatsu
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=15097118&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL204921(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL344218A1 publication Critical patent/PL344218A1/xx
Publication of PL204921B1 publication Critical patent/PL204921B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polymerisation Methods In General (AREA)

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są stabilizowane stałe lub ciekłe kompozycje farmaceutyczne zawierające 4-amino-3-podstawione pochodne kwasu butanowego oraz sposób ich wytwarzania.
W szczególności, wynalazek dotyczy stabilizowanych stałych lub ciekłych kompozycji farmaceutycznych 4-amino-3-podstawionych pochodnych kwasu butanowego, włączając gabapentynę i pregabalinę oraz sposób ich wytwarzania.
Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy zarówno stabilizowanych stałych kompozycji farmaceutycznych pochodnych 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego, włączając gabapentynę lub pregabalinę, w postaci tabletek, proszków, granulatów i kapsułek oraz stabilizowanych ciekłych kompozycji farmaceutycznych w postaci ciekłych preparatów, syropów i postaci do iniekcji, jak i sposobu ich wytwarzania.
Kwas 1-(aminometylo)cykloheksanooctowy, jeden z 4-amino-3-podstawionych pochodnych kwasu butanowego, o budowie przedstawionej wzorem strukturalnym jak ujawniono w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 4024175 i 4087544 i nazywany jest gabapentyną, jako nazwą rodzajową, ze względu na jego podobieństwo w budowie do kwasu y-aminobutanowego (GABA).
Gabapentyną łatwo przechodzi przez barierę mózgu. Z tego powodu, związek stosowany jest jako lek do leczenia pewnych chorób mózgu, takich jak, zarówno pewne postacie epilepsji, omdleń i hipokinezy jak i urazów czaszki oraz także w celu poprawienia funkcjonowania mózgu u pacjentów w wieku starczym.
Ponadto, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4126684 przedstawiono, że Kwas 4-amino-3-p-halofenylobutanowy (baklofen), jego pochodne acylowe, estry oraz sole redukują poziom uzależnienia, szczególnie od narkotyków, lub objawy odstawienia obserwowane w wyniku odstawienia środków uzależniających, szczególnie narkotyków. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5084479 przedstawiono, że gabapentynę można stosować w celu leczenia zaburzeń neurozwyrodnieniowych, takich jak, choroba Alzheimera, pląsawica Huntingtona lub choroba Parkinsona oraz stwardnienie zanikowe boczne. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5025035 ujawniono, że gabapentynę stosować można w celu leczenia depresji. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 5510381 ujawniono, że związek ten można stosować w celu leczenia stanów pobudzenia maniakalnego i zaburzeń dwubiegunowych. Ponadto, oczekuje się, że związek ten, posiadający aktywność przeciwbólową, będzie stosowany jako lek przeciwbólowy. Z tych powodów, istnieje rosnące zapotrzebowanie na gabapentynę jako środek leczniczy dla tych chorób lub zaburzeń lub stanów, jak wymienione powyżej, dodatkowo do chorób mózgowych, takich jak epilepsja i tym podobne.
Jak ustalono powyżej, gabapentyna jest bardzo skutecznym lekiem dla chorób mózgu, takich jak, epilepsja i tym podobne i posiada wyjątkowo niską toksyczność. Jednakże, w celu utrzymania działania, jakiego oczekuje się, podaje się dorosłym zwykle pojedynczą dzienną dawkę 900-1800 mg lub w pewnych przypadkach dzienną dawkę powyżej 2400 mg podzieloną na trzy dawki. Z tego powodu, pojedyncza dawka jest w przedziale 300-600 mg lub w pewnych przypadkach powyżej 800 mg.
Ponadto, z podawaniem gabapentyny związane są trudności dlatego, że lek ten posiada silny gorzki smak, a także bardzo słabą płynność i z tego powodu skrajnie duże dawki wymagają podawania w formie proszku. Ponieważ gabapentyna jest bardzo trudna do formowania, z powodu jej niestabilności, kapsułki gabapentyny, obecnie dostępne w handlu są wytwarzane przez proste suszenie mieszanki gabapentyny z niezbędnymi zaróbkami i odpowiednie kapsułkowanie do kapsułek twardych.
Jednakże, pojedyncza dawka tak duża jak 300-600 mg, lub w pewnych przypadkach powyżej 800 mg jak opisano powyżej, która wymaga kapsułek o dużych rozmiarach: na przykład, kapsułka numer 0, powinna być stosowana przy formie zawierającej 400 mg na kapsułkę. Jednak, przyjmowanie takich kapsułek jest trudne dla dorosłych, a jeszcze bardziej dla dzieci. Chociaż kapsułki gabapentyny dostępne są już w handlu, jest nadal nieodzownym usiłowanie polepszania wygodności i łatwości
PL 204 921 B1 podawania gabapentyny i w badaniach klinicznych można zaobserwować poszukiwanie kompozycji farmaceutycznych gabapentyny o mniejszych rozmiarach.
Ponadto, gabapentyna w wodnych roztworach wykazuje bardzo słabą stabilność tak, że łatwo następuje degradacja. Mechanizm tej degradacji może być taki, że wewnątrzcząsteczkowa kondensacja pomiędzy grupą aminową i grupą karboksylową w cząsteczce gabapentyny powodowana jest reakcją dehydratacji do 4-cykloheksylowinylopirolidonu (odpowiednia forma laktamowa). Pod tym względem, szybkość reakcji autokondensacji różni się w zależności od temperatury przechowywania i może być zwiększana wraz ze wzrostem temperatury. Dlatego też stanowi to najważniejszy powód utrudniający wytwarzanie ciekłych kompozycji farmaceutycznych gabapentyny.
Z drugiej strony, inna przyczyna trudnoś ci w wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych gabapentyny polega na tym, że gabapentyna z natury jest substancją proszkową posiadającą bardzo słabą zdolność do ściskania w formie i słabą płynność. Formowanie przez ściskanie lub granulację zwykle stosuje się dla form leków o małych rozmiarach lub dla leków fluidyzowanych, które posiadają takie właściwości proszkowe, oraz te właściwości formowania powinny być poprawiane przez dodatek zarobek dopuszczonych do stosowania w farmacji. Jednak, wiele zaróbek dodawanych w tym celu przyspiesza reakcję dehydratacji pomiędzy grupą aminową i grupą karboksylową w cząsteczce gabapentyny powodując powstanie odpowiedniej formy laktamowej, tym samym wewnątrzcząsteczkowa kondensacja gabapentyny w wodnym roztworze jest przyspieszana.
Ta reakcja dehydratacji jest tym bardziej przyspieszana, im proszek gabapentyny jest bardziej ściśnięty. Dodatkowo, reakcja pomiędzy gabapentyną i zaróbkami z upływem czasu będzie dodatkowo przyspieszana przez zastosowanie wody lub rozpuszczalnika organicznego przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznej.
W skrócie, stwierdzono, że degradacja gabapentyny wraz z upływem czasu z powodu tworzenia się laktamu jest zjawiskiem przypisywanym chemicznej budowie gabapentyny i wywołanym wpływem wody, niezależnie od tego, czy gabapentyna jest w formie roztworu, czy ciała stałego.
W odniesieniu do kapsuł ek gabapentyny dostępnych w handlu ujednolicono, ż e dopuszczalna zawartość laktamu po terminie przydatności do spożycia może wynosić nie więcej niż 1,0% ze względu na bezpieczeństwo stosowania. W związku z tym, niezbędnym jest w czasie wytwarzania kompozycji farmaceutycznych gabapentyny zapobieganie tworzeniu się laktamu przez powstrzymywanie reakcji pomiędzy grupą aminową i grupą karboksylową w cząsteczce gabapentyny. Z drugiej strony, wielki problem stanowi opracowanie odpowiedniej formy dawkowania, łatwiejszej do przyjmowania, co opisano powyżej.
Z tego powodu, przed przygotowaniem ciekłych kompozycji farmaceutycznych gabapentyny, przeprowadzono badania, na przykład, nad kontrolowaniem pH, kontrolowaniem aktywności wody. Także, wypróbowywano wiele sposobów wytwarzania stałych kompozycji farmaceutycznych gabapentyny o małych rozmiarach. Jednakże, wszystkie wcześniejsze sposoby wytwarzania stałych lub ciekłych kompozycji gabapentyny nie udawały się z powodu obecności formy laktamowej wykrywanej w badaniach stabilnoś ci. Z tego powodu, kompozycje farmaceutyczne gabapentyny obecnie dostę pne w handlu ograniczone są jedynie do twardych kapsułek o dużych rozmiarach, chociaż istnieje ciągła potrzeba innej postaci do klinicznego stosowania.
Taka niestabilność, jaką napotyka się w czasie wytwarzania preparatów gabapentyny jest także obserwowana w odniesieniu do 4-amino-3-podstawionych pochodnych kwasu butanowego, których budowa jest analogiczna do gabapentyny i które posiadają strukturalnie obszerny podstawnik w pozycji 3 podobnie jak gabapentyna.
Na przykład, kwas 5-metylo-3-aminometyloheksanowy, którego wzór strukturalny przedstawiono poniżej i który określany jest nazwą ogólną „pregabalina,
CH2-CH(CH3)2
H2N-H2C-CH-CH2-COOH jest także lekiem, który posiada bardzo słabą zdolność do prasowania w formie i słabą płynność, podobnie jak gabapentyna. Formowanie przez wytłaczanie lub granulację, stosowane do formowania leków o małych rozmiarach lub fluidyzacji, powinno być udoskonalone przez dodatek zaróbek farmaceutycznych. Jednakże, wiele zaróbek stosowanych w formowaniu przez wytłaczanie wykazuje skłonność do reagowania z gabapentyną wraz z upływem czasu tworząc 4-cykloheksylopirolidon (odpo4
PL 204 921 B1 wiednia forma laktamowa) przez przyspieszanie reakcji dehydratacji pomiędzy grupą aminową i grupą karboksylową w cząsteczce związku. Ta reakcja dehydratacji jest o wiele bardziej przyspieszana gdy związek jest mocniej sprasowany i jest bardziej przyspieszana przez zastosowanie wody lub rozpuszczalnika organicznego do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, jak w przypadku gabapentyny. Można stwierdzić, że mechanizm degradacji przez autokondensację jest charakterystyczny dla 4-amino-3-podstawionych pochodnych kwasu butanowego posiadających podstawnik w pozycji 3 o znacznej zawadzie przestrzennej.
Przeciwnie, w γ-aminobutanowych pochodnych nie posiadających lub posiadających mniej obszerne podstawniki w pozycji 3, takie jak, kwas γ-aminobutanowy lub kwas 4-amino-3-hydroksybutanowy, reakcja dehydratacji nie zachodzi nawet gdy przetrzymuje się je w stanie suchym w takich temperaturach jak 105°C w czasie 2-3 godzin oraz nie obserwuje się powstawania 4-cykloheksylopirolidonu (odpowiednia forma laktamowa). Innymi słowami, w 4-amino-3-podstawionych pochodnych kwasu butanowego, w których podstawnik w pozycji 3 posiada obszerną zawadę przestrzenną, reakcja dehydratacji może łatwo zachodzić pomiędzy grupą aminową i grupą karboksylową w cząsteczce.
Ze względu na przedstawiony powyżej stan techniki, dla leków, które są 4-amino-3-podstawionymi pochodnymi kwasu butanowego, włączając gabapentynę, posiadającymi podstawnik w pozycji 3 o znacznej zawadzie przestrzennej, opracowano nowe kompozycje farmaceutyczne zawierające wymienione leki, które posiadają doskonałą stabilność w czasie przechowywania w formie ciekłych kompozycji lub kompozycji w formie o małych rozmiarach lub fluidyzowanych formach dawkowania, takich jak, tabletki lub granulaty w celu łatwiejszego przyjmowania oraz sposób ich otrzymywania.
Wykonano wstępne badania w celu rozwiązania problemów opisanych powyżej, znanych w tej dziedzinie i jako wynik odkryto, że tworzeniu formy laktamowej na skutek wewnątrzcząsteczkowej kondensacji można zapobiegać przez blokowanie obu grup, aminowej i karboksylowej 4-amino-3-podstawionych pochodnych kwasu butanowego, przy czym skuteczne blokowanie grupy aminowej i karboksylowej 4-amino-3-podstawionych pochodnych kwasu butanowego uzyskuje się za pomocą dodawania jako stabilizatora, aminokwasu posiadającego grupę karboksylową i grupę aminową w swojej cząsteczce do pochodnej 4-amino-3-podstawionego kwasu butanowego oraz, że 4-amino-3-podstawione pochodne kwasu butanowego mogą posiadać wybitną stabilność przechowalniczą nie tylko w formie roztworu wodnego ale także w stanie stałym, na podstawie czego opracowano niniejszy wynalazek.
Przedmiotem wynalazku jest stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego i α-aminokwas, w postaci stałej; 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego jest gabapentyna lub pregabalina a α-aminokwas jest jednym lub wieloma α-aminokwasami wybranymi z grupy obejmującej glicynę, DL-alaninę, L-izoleucynę lub L-walinę.
Korzystnie, łączną ilość wymienionego α-aminokwasu stosuje się w zakresie 0, 001 - 80 moli na mol 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest w postaci dawkowania, takiej jak tabletki, proszki, granulki lub kapsułki.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest preparatem zawierającym gabapentynę lub preparatem zawierającym pregabalinę.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego, obejmujący połączenie 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego z α-aminokwasem, przy czym stabilizowana kompozycja farmaceutyczna jest w postaci ciała stałego a 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego wybiera się z grupy obejmującej gabapentynę lub pregabalinę, a α-aminokwas jest jednym lub wieloma α-aminokwasami wybranymi z grupy obejmującej glicynę, DL-alaninę, L-izoleucynę lub L-walinę.
Korzystnie, stałą kompozycję wytwarza się w postaci dawkowania, takiej jak tabletki, proszki, granulki lub kapsułki.
Korzystnie, stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego jest preparatem zawierającym gabapentynę lub preparatem zawierającym pregabalinę.
Chociaż mechanizm stabilizowania 4-amino-3-podstawionych pochodnych kwasu butanowego z aminokwasami nie został całkowicie wyjaśniony, można wnioskować, że grupa aminowa obojętnego aminokwasu i grupa karboksylowa obojętnego aminokwasu mogą działać jako grupy blokujące na grupę karboksylową 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego i grupę aminową
PL 204 921 B1
4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego, odpowiednio, zapobiegając autokondensacji pomiędzy grupą karboksylową i grupą aminową w cząsteczce 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego, dzięki czemu może być ewentualnie osiągnięta stabilizacja 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego.
Jak omówiono powyżej, założony mechanizm stabilizowania 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego aminokwasem opiera się na tak zwanej teorii pary jonowej, która zakłada, że grupy karboksylowa i aminowa powszechnie występujące w aminokwasie mogą tworzyć odpowiednie pary jonowe z grupami aminowymi i karboksylowymi 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego, odpowiednio. Jednakże, niniejsze działanie stabilizowania może nie dotyczyć wszystkich rodzajów aminokwasów.
Bardziej szczegółowo, kwasy aminokarboksylowe posiadające grupę aminową w jakiejkolwiek pozycji innej niż pozycja α, takiej jak pozycja β, na przykład, β-alanina lub nawet α-aminokwasy, aminokwasy posiadające pierścień pirolidynowy, takie jak, prolina, hydroksyprolina i inne, mogą wykazywać słabe działanie stabilizowania, podczas gdy γ-aminokwasy posiadające grupę aminową w pozycji γ, takie jak, kwas γ-aminobutanowy nie wykazują działania stabilizującego.
Zgodnie z powyższym, aminokwasy, które mogą być zastosowane jako skuteczne stabilizatory w kompozycji ograniczone są do α-aminokwasów posiadających jedną wolną grupę karboksylową i jedną wolną grupę aminową w pozycji α. Innymi słowami, jako stabilizatory mogą być zastosowane wszystkie α-aminokwasy, które posiadają wymienioną budowę chemiczną, α-aminokwasem (także w odniesieniu do kwasu α-monoaminomonokarboksylowego) mogą być jakiekolwiek kwaśne α-aminokwasy, zasadowe α-aminokwasy, obojętne α-aminokwasy i związki addycyjne kwaśnych α-aminokwasów z zasadowymi α-aminokwasami.
Szczególnie zalecanymi przykładami α-aminokwasów, które można stosować w kompozycji według niniejszego wynalazku, są glicyna, DL-alanina, L-izoleucyna lub L-walina.
Każdy z aminokwasów wspomnianych powyżej może być zastosowany pojedynczo lub w połączeniu z dwoma lub więcej aminokwasami w ciekłych lub stałych kompozycjach farmaceutycznych 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego.
W czasie przygotowywania ciekłej kompozycji farmaceutycznej, aminokwasowy stabilizator według wynalazku może być mieszany z 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego i następnie otrzymana mieszanina może być łatwo rozpuszczana w wodzie, tym samym osiąga się cel stabilizowania 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego; pod warunkiem, że zastosowana 4-amino-3-podstawiona pochodna kwasu butanowego ograniczona jest wyłącznie do kwasu monoaminomonokarboksylowego.
W czasie przygotowywania ciekłej kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnie, może być włączany, jeśli jest to pożądane, środek słodzący i/lub środek smakowo-zapachowy, które nie wpływają na działanie stabilizatora aminokwasowego. Ponadto, aminokwasy mogą działać jako stabilizatory w postaci do iniekcji lub transfuzji, przy których wymagana jest sterylizacja, taka jak, sterylizacja parą pod wysokim ciśnieniem.
Kiedy dodatkowo do działania stabilizującego oczekiwane jest działanie maskowania gorzkiego smaku specyficznego dla 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego w ciekłej kompozycji farmaceutycznej, korzystne jest zastosowanie glicyny, L-alaniny, D-alaniny, DL-alaniny, samego glutaminianu sodowego i aspartanianu sodowego lub jakiejkolwiek ich kombinacji, ponieważ te aminokwasy posiadają silne działanie buforujące na 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego.
Z drugiej strony, istnieją różne wykonania dodawania stabilizatorów aminokwasowych do 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego w stałych kompozycjach farmaceutycznych. Wykonania te mogą być ogólnie podzielone na dwa rodzaje, to znaczy, dodawanie na mokro, kiedy roztwór aminokwasu rozpuszczonego w rozpuszczalniku, takim jak, woda lub tym podobny dodawany jest do 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego oraz dodawanie na sucho, kiedy aminokwas w stanie suchym dodawany jest do 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego.
Dodawanie na mokro aminokwasu może być przeprowadzane podczas wytwarzania kompozycji farmaceutycznej 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego, na przykład, w etapie granulacji na mokro, w którym aminokwas w formie roztworu lub zawiesiny dodawany jest do masy proszkowej 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego łącznie ze środkiem wiążącym i zaróbką, w celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznej lub w etapie powlekania stosując powlekanie granulatu lub tabletek w celu maskowania gorzkiego smaku, kiedy aminokwas rozpuszczony jest lub zawieszony w substancji do powlekania.
PL 204 921 B1
Etap granulowania na mokro 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego może być przeprowadzany przez przystosowanie każdej metody granulowania dobrze znanej per se, na przykład, metody granulowania fluidyzacyjnego, metody granulowania z szybkim mieszaniem, metody granulowania topniczego lub tym podobnych. Korzystnie można wykorzystać metodę granulowania fluidyzacyjnego, w której partię proszku 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego poddaje się fluidyzacji a następnie można na fluidyzowany proszek natryskiwać roztwór lub zawiesinę stabilizatora i jeśli jest to konieczne, środka wiążącego oraz innych środków dodatkowych w celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych.
W etapie granulowania, granulowanie może być przeprowadzone przez dodawanie do partii proszku 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego roztworu stabilizatora jak opisano powyżej oraz, jeśli jest to konieczne, środka wiążącego, takiego jak, skrobia kukurydziana, pochodna celulozy (na przykład, hydroksypropyloceluloza), poli(alkohol winylowy), poliwinylopirolidon (na przykład, Kollidon-K30 lub Kollidon-K25), kopoliwidon (na przykład, Kollidon-VA64) i tym podobne w formie roztworu lub zawiesiny. Stabilizator może być dodawany do partii proszku 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego przez dodatek na mokro lub na sucho z zastosowaniem środka wiążącego lub innych środków dodatkowych w celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych, a następnie może być przeprowadzany etap granulowania. W tym etapie granulowania, może być także włączany, jeśli jest to konieczne, środek słodzący, taki jak, mannitol, ksylitol, sorbitol, aspartam i tym podobne.
W etapie powlekania granulatu lub tabletek na mokro, jako substancje tworzące powłokę mogą być stosowane substancje polimerowe w postaci roztworu lub zawiesiny takie jak, pochodne celulozy, na przykład, hydroksypropyloceluloza lub hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, kopoliwidon, Eudragit i tym podobne oraz, jeśli jest to konieczne, środki słodzące, takie jak, mannitol, ksylitol, sorbitol, aspartam lub tym podobne. W tym etapie, kiedy jest raczej oczekiwane osiągnięcie działania maskowania gorzkiego smaku gabapentyny, poza działaniem stabilizowania, korzystnym jest, jak w przypadku ciekłych kompozycji farmaceutycznych, zastosowanie L-alaniny, D-alaniny, DL-alaniny, glutaminianu sodu lub aspartanianu sodu, pojedynczo lub w jakimkolwiek ich połączeniu. Także, kiedy oczekiwane jest działanie poślizgowe, korzystnym jest zastosowanie L-leucyny, L-izoleucyny, L-waliny, D-leucyny, D-izoleucyny, D-waliny, DL-leucyny, DL-izoleucyny lub DL-waliny.
Powierzchniowe powlekanie granulatu lub tabletek może być przeprowadzane sposobami dobrze znanymi z zastosowaniem złoża fluidyzacyjnego lub obrotowej misy.
Dodatek aminokwasu na sucho może być przeprowadzany, oprócz dodania na sucho we wcześniej opisanym etapie granulowania na mokro, również w etapie mieszania proszków przygotowanych, na przykład, do wytłaczania z zastosowaniem tabletkarki, do napełniania twardych kapsułek z zastosowaniem urządzenia do napełniania kapsułek lub do napełniania z zastosowaniem urzą dzenia do rozlewu lub tym podobnych.
Kiedy oczekiwane jest działanie poślizgowe, dodatkowo do działania stabilizującego w powyższych etapach, korzystnym jest zastosowanie L-leucyny, L-izoleucyny, L-waliny, D-leucyny, D-izoleucyny, D-waliny, DL-leucyny, DL-izoleucyny lub DL-waliny.
Ponadto, w etapie mieszania na sucho, aminokwas może być zazwyczaj łączony, jeśli jest to wymagane, z zaróbką w celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznej, na przykład, środkiem wiążącym lub środkiem ułatwiającym rozpad, takim jak pochodne celulozy, na przykład, hydroksypropyloceluloza, celuloza krystaliczna, skrobia kukurydziana, częściowo żelowana skrobia lub laktoza lub tym podobne i/lub środkiem słodzącym, takim jak, mannitol, ksylitol, sorbitol, aspartam lub tym podobne, za pomocą odpowiedniego mieszalnika, takiego jak, dobrze znany mieszalnik na sucho, na przykład, mieszalnik-V lub tym podobne.
Stała kompozycja farmaceutyczna 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego, która stabilizowana jest przez dodatek aminokwasu, może być formowana w postaci wytłaczanej formy dawkowania, na przykład, tabletek lub w fluidyzowanej formy dawkowania, na przykład, granulek, tak aby otrzymana postać dawkowania mogła być łatwo przyjmowana drogą doustną przez ludzi.
Także, kiedy stała kompozycja farmaceutyczna podawana jest w formie roztworu wodnego lub zawiesiny, na przykład, w przypadku suchych syropów lub tabletek musujących jako rozpuszczona lub zawieszona w wodzie, działanie stabilizujące może być osiągnięte podobnie jak w przypadku ciekłej kompozycji farmaceutycznej.
Jak wyjaśniono powyżej, kompozycje farmaceutyczne 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego według wynalazku obejmują zarówno ciekłe jak i stałe kompozycje farmaceutyczne, przy czym łączna ilość aminokwasu jako stabilizatora w ciekłej kompozycji farmaceutycznej może być
PL 204 921 B1 utrzymana w zakresie 0,005-80 moli, korzystnie 0,01-70 moli na 1 mol 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego oraz w stałej kompozycji farmaceutycznej, może być w zakresie 0,001-80 moli, chociaż w drugim przypadku, aminokwas może być korzystnie stosowany w ilości jaką podano powyżej. Ilość ta może zmieniać się w zależności od postaci dawkowania, gatunku zastosowanej zaróbki jak i ich połączonej ilości. Jeśli aminokwas zastosuje się w ilości ponad wyższy zakres nie zmniejszy to dostrzegalnie lub nie zniszczy jego wpływu. Z tego powodu, na przykład, jeśli aminokwas jest włączany jako zaróbka, obejmując roztarte proszki, w celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych, wyższy zakres ilości do włączenia nie jest ograniczony podanym powyżej zakresem stosowania.
Jak podano powyżej, znaczny efekt stabilizujący w niniejszej kompozycji farmaceutycznej 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego może być uzyskany przez zastosowanie aminokwasu jako stabilizatora. Ponadto, w przypadku, kiedy wymieniona kompozycja jest w postaci stałej kompozycji farmaceutycznej, wspólnie z nią może być zastosowany środek pochłaniający wilgoć, który jest zastosowany jako stabilizator dla kompozycji farmaceutycznej 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego, jak ujawniono i zastrzeżono w naszych zgłoszeniach z tego samego dnia, będących jednocześnie przedmiotem postępowania patentowego, w zależności od postaci dawkowania i etapów wytwarzania kompozycji, przy czym aminokwas i ś rodek pochłaniający wilgoć, jeśli jest zastosowany, nie hamują siebie nawzajem w działaniu jako stabilizatory.
Wynalazek będzie pełniej wyjaśniony dzięki następującym przykładom, które nie powinny być interpretowane jako ograniczenie zakresu wynalazku.
P r z y k ł a d 1
W tym przykładzie badano stabilność poniż szych próbek (a), (b) oraz (c) ciekłych roztworów gabapentyny.
Przygotowanie próbek:
1) Próbkę (a) przygotowano za pomocą rozpuszczenia w wodzie 500 mg kryształów gabapentyny otrzymując łączną objętość 10 ml.
2) Próbkę (b) przygotowano za pomocą rozpuszczenia w wodzie 500 mg kryształów gabapentyny i 329 mg glicyny otrzymując łączną objętość 10 ml.
3) Próbkę (c) przygotowano za pomocą rozpuszczenia w wodzie 500 mg kryształów gabapentyny i 513 mg L-waliny otrzymując łączną objętość 10 ml.
Próbki (a), (b) i (c) przygotowane jak opisano powyżej przechowywano w warunkach określonych w tablicy 1 i następnie metodą HPLC oznaczano zawartość laktamu utworzonego w każdym roztworze wodnym.
Zawartość laktamu w tym przykładzie i przykładach kolejnych wyrażono jako % wagowe w odniesieniu do gabapentyny.
T a b l i c a 1
Warunki przechowywania Próbki
(a) (b) (c)
Kiedy rozpoczęto 0,005 0,005 0,005
45°C/1 tydzień (zamknięte) 0,255 0,112 0,107
45°C/2 tygodnie (zamknięte) 0,528 0,220 0,227
45°C/3 tygodnie (zamknięte) 0,774 0,313 0,324
45°C/4 tygodnie (zamknięte) 1,098 0,452 0,441
Powyższa tablica pokazuje, że gabapentynę w jej wodnych roztworach można zabezpieczyć przed degradacją wraz z upływem czasu (tworzeniem się laktamu), za pomocą dodania glicyny lub L-waliny.
P r z y k ł a d 2
W tym przykładzie, badano stabilność poniższych próbek (d), (e) i (f) wodnych roztworów gabapentyny.
Przygotowanie próbek:
1) Próbkę (d) przygotowano za pomocą rozpuszczenia w wodzie 500 mg kryształów gabapentyny otrzymując łączną objętość 10 ml.
2) Próbkę (e) przygotowano za pomocą rozpuszczenia w wodzie 500 mg kryształów gabapentyny i 1,5 g ksylitolu otrzymując, łączną objętość 10 ml.
PL 204 921 B1
3) Próbkę (f) przygotowano za pomocą rozpuszczenia w wodzie 500 mg kryształów gabapentyny, 219 mg glicyny i 1,5 g ksylitolu, otrzymując łączną objętość 10 ml.
Próbki (d), (e) i (f) przygotowane jak opisano powyżej przechowywano w warunkach określonych w tablicy 2 i następnie metodą HPLC oznaczano zawartość laktamu utworzonego w każdym roztworze wodnym.
T a b l i c a 2
Warunki przechowywania Próbki
(d) (e) (f)
Kiedy rozpoczęto 0,008 0,008 0,008
45°C/1 tydzień (zamknięte) 0,253 0,311 0,178
45°C/2 tygodnie (zamknięte) 0,543 0,616 0,375
45°C/3 tygodnie (zamknięte) 0,846 0,94 7 0,570
Powyższa tablica dowodzi, że gabapentynę w jej wodnych roztworach można podobnie zabezpieczyć przed degradacją wraz z upływem czasu (tworzeniem się laktamu) za pomocą dodania glicyny, nawet w obecności ksylitolu.
P r z y k ł a d 3
W tym przykładzie, badano stabilność poniż szych próbek (g) i (h) wodnych roztworów gabapentyny.
Przygotowanie próbek:
1) Próbkę (g) przygotowano przez rozpuszczenie w wodzie 10 g kryształów gabapentyny, otrzymując łączną objętość 200 ml.
2) Próbkę (h) przygotowano przez rozpuszczenie w wodzie 25 g kryształów gabapentyny, 8,25 g glicyny, 9,75 g DL-alaniny, 100 g ksylitolu i 0,05 g substancji zapachowej, otrzymując łączną objętość 500 ml.
Próbki (g) i (h) przygotowano sposobem opisanym powyżej, oraz przechowywano w warunkach określonych w tablicy 3 i następnie metodą HPLC określano zawartość laktamu utworzonego w każdym z wodnych roztworów.
Ta b l i c a 3
Warunki przechowywania Próbki
(g) (h)
Kiedy rozpoczęto 0,005 0,004
40°C/2 tygodnie (zamknięte) 0,347 0,147
40°C/4 tygodnie (zamknięte) 0,621 0,303
40°C/6 tygodni (zamknięte) 0,922 0,449
30°C/2 miesiące (zamknięte) 0,384 0,159
30°C/4 miesiące (zamknięte) 0,665 0,325
30°C/6 miesięcy (zamknięte) 0,973 0,441
25°C/6 miesięcy (zamknięte) 0,341 0,163
25°C/12 miesięcy (zamknięte) 0,702 0,310
15°C/6 miesięcy (zamknięte) 0,094 0,039
15°C/12 miesięcy (zamknięte) 0,180 0,073
5°C/6 miesięcy (zamknięte) 0,018 0,009
5°C/12 miesięcy (zamknięte) 0,033 0,014
PL 204 921 B1
Powyższa tablica dowodzi, że gabapentynę w jej wodnych roztworach można podobnie zabezpieczyć przed degradacją wraz z upływem czasu (tworzeniem się laktamu) we wszystkich badanych temperaturach przez dodatek glicyny i DL-alaniny w obecności ksylitolu i substancji zapachowej.
P r z y k ł a d 4
Przykład ten przedstawia przygotowanie stabilizowanej stałej kompozycji farmaceutycznej gabapentyny za pomocą dodania stabilizatora do gabapentyny zgodnie z metodą łączenia na mokro.
Przygotowanie próbek:
W tym przykładzie, próbki (i) i (j) granulatów gabapentyny przygotowano sposobem następującym:
1) Z zastosowaniem złoża fluidyzacyjnego do granulowania, 72 g wody natryskiwano na 250 g kryształów gabapentyny i stopniowo natryskiwano na nie roztwór, przygotowany za pomocą rozpuszczenia 5 g hydroksypropylocelulozy w 58 g wody, a następnie produkt suszono, otrzymując próbkę granulatu gabapentyny (i).
2) Z zastosowaniem złoża fluidyzacyjnego do granulowania, roztwór przygotowany za pomocą rozpuszczenia 10 g glicyny w 62 g wody, natryskiwano na 250 g kryształów gabapentyny i stopniowo natryskiwano na nie roztwór przygotowany za pomocą rozpuszczenia 5 g hydroksypropylocelulozy w 58 g wody, po czym produkt suszono, otrzymują c próbkę granulatu gabapentyny (j).
Próbki (i) i (j) przygotowane sposobem opisanym powyżej przechowywano w warunkach określonych w tablicy 4 i następnie metodą HPLC oznaczano zawartość laktamu utworzonego w każdej próbce.
T a b l i c a 4
Warunki przechowywania Próbki
(i) (j)
Kiedy rozpoczęto 0,004 0,004
60°C/1 tydzień (zamknięte) 0,131 0,079
60°C/2 tygodnie (zamknięte) 0,214 0,134
Powyższa tablica wykazuje, że degradacji wraz z upływem czasu (tworzeniem się laktamu) oraz wynikającej z obecności wody i środka wiążącego hydroksypropylocelulozy można zapobiegać za pomocą dodania glicyny.
P r z y k ł a d 5
Przykład ten przedstawia przygotowanie stabilizowanej stałej kompozycji farmaceutycznej gabapentyny za pomocą dodania aminokwasu do gabapentyny zgodnie z metodą łączenia na sucho.
Przygotowanie próbek:
W przykł adzie tym, próbkę (k) granulatu gabapentyny i próbki (l), (m) i (n) tabletek gabapentyny przygotowano sposobem następującym:
1) Z zastosowaniem złoża fluidyzacyjnego do granulowania, roztwór przygotowany przez rozpuszczenie 5 g kopoliwidonu (Kollidon-VA64) i 5 g glikolu propylenowego w 90 g wody natryskiwano na 250 g kryształów gabapentyny, które następnie suszono, otrzymując próbkę granulatu gabapentyny (k).
2) Z zastosowaniem tabletkarki obrotowej, granulat gabapentyny przygotowany sposobem opisanym powyżej, wytłaczano do postaci tabletek, każda o masie 208 mg, średnicy 8 mm, grubości 4,3 mm i twardości 2-3 kg, które wykorzystano jako próbkę (l).
3) Granulat gabapentyny przygotowany sposobem opisanym powyżej w punkcie 1) łączono ze stearynianem magnezu w ilości 0,4 % wagowych w odniesieniu do granulatu i następnie wytłaczano z zastosowaniem tabletkarki obrotowej wytwarzają c tabletki, każ da o masie 208 mg, ś rednicy 8 mm, grubości 4,3 mm i twardości 4-5 kg, które wykorzystano jako próbkę (m).
4) Granulat gabapentyny przygotowany sposobem opisanym powyżej w punkcie 1) łączono z L-izoleucyną w ilości 2% wagowych w odniesieniu do granulatu i następnie wytłaczano z zastosowaniem tabletkarki obrotowej tworząc tabletki, każda o masie 208 mg, średnicy 8 mm, grubości 4,3 mm i twardoś ci 4-5 kg, które wykorzystano jako próbkę (n).
Próbki (k)-(n) przygotowane jak opisano powyżej przechowywano w warunkach określonych w tablicy 5 i następnie metodą HPLC oznaczano zawartość laktamu utworzonego w każdej próbce.
PL 204 921 B1
T a b l i c a 5
Warunki przechowywania Próbki
(k) (l) (m) (n)
Kiedy rozpoczęto 0,005 0,005 0,005 0,005
60°C/1 tydzień (zamknięte) 0,031 0,085 0,236 0,083
60°C/2 tygodnie (zamknięte) 0,048 0,145 0,449 0,157
Z porównania danych pomiędzy próbkami (k) i (l) wynika, że degradacja gabapentyny wraz z upływem czasu (tworzeniem się laktamu) może być przyspieszana przez zwartość wytłaczania na mokro granulatu gabapentyny, podczas gdy, porównanie pomiędzy danymi próbek (m) i (n) ujawnia, że przewidywalnej degradacji wraz z upływem czasu (tworzeniem się laktamu) gabapentyny formowanej za pomocą wytłaczania mokrego granulatu można zapobiegać przez zastosowanie L-izoleucyny wykazującej działanie poślizgowe, zamiast stearynianu magnezu.
P r z y k ł a d 6
Przykład ten przedstawia przygotowanie stabilizowanej stałej kompozycji farmaceutycznej gabapentyny przez dodatek aminokwasu do gabapentyny zgodnie z metodą formowania na sucho.
Przygotowanie próbek:
W przykładzie tym, próbki (o), (p) i (q) tabletek gabapentyny przygotowano sposobem następującym:
1) Z zastosowaniem złoża fluidyzacyjnego do granulowania, roztwór przygotowany przez rozpuszczenie 5 g laktozy w 91 g wody natryskiwano na 250 g kryształów gabapentyny, które następnie suszono otrzymując granulat gabapentyny.
2) Z zastosowaniem tabletkarki obrotowej, granulat gabapentyny przygotowany sposobem opisanym w powyższym punkcie 1) łączono ze stearynianem magnezu w ilości 0,4% wagowych w odniesieniu do granulatu gabapentyny i następnie wytłaczano tworząc tabletki, każda o masie 208 mg, średnicy 8 mm, grubości 4,3 mm i twardości 3-4 kg, które wykorzystano jako próbkę (o).
3) Granulat gabapentyny przygotowany sposobem opisanym w powyższym punkcie 1), łączono ze stearynianem wapnia w ilości 0,2% wagowych w odniesieniu do granulatu i następnie wytłaczano z zastosowaniem tabletkarki obrotowej tworząc tabletki, każda o masie 208 mg, średnicy 8 mm, grubości 4,3 mm i twardości 3-4 kg, które wykorzystano jako próbkę (p).
4) Granulat gabapentyny przygotowany sposobem opisanym w powyższym punkcie 1) łączono z L-izoleucyną w ilości 2% wagowych w odniesieniu do granulatu i następnie wytłaczano z zastosowaniem tabletkarki obrotowej tworząc tabletki, każda o masie 212 mg, średnicy 8 mm, grubości 4,3 mm i twardości 3-4 kg, które wykorzystano jako próbkę (q).
Próbki (o) - (q) przygotowane jak opisano powyżej przechowywano w warunkach określonych w tablicy 6 i następnie metodą HPLC oznaczano zawartość laktamu utworzonego w każdej z próbek.
T a b l i c a 6
Warunki przechowywania Próbki
(o) (P) (q)
Kiedy rozpoczęto 0,005 0,005 0,005
60°C/1 tydzień (zamknięte) 0,236 0,118 0,068
60°C/2 tygodnie (zamknięte) 15,625 0,267 0,150
50°C/85% wilgotności/2 tygodnie (zamknięte) 0,187 0,090 0,082
50°C/85% wilgotności/4 tygodnie (zamknięte) 10,259 0,440 0,378
Widoczne jest w tablicy, że przewidywanej degradacji gabapentyny wraz z upływem czasu (tworzeniem się laktamu) przez sprasowanie mokrego granulatu można zapobiegać przez zastosowanie jako środka poślizgowego L-izoleucyny zasadniczo do prasowania gabapentyny, wykazującej działanie poślizgowe, zamiast stearynianu magnezu lub stearynianu wapnia.
PL 204 921 B1
P r z y k ł a d 7
Przykład ten dowodzi, że gabapentynę można stabilizować za pomocą dodania aminokwasu zgodnie ze sposobem formowania na sucho.
Przygotowanie próbek:
1) Z 600 mg kryształów gabapentyny za pomocą moździerza przygotowano proszkową próbkę w stanie zwartym, oznaczaną jako próbkę (r).
2) Z 600 mg kryształów gabapentyny łącznie z 180 mg glicyny przygotowano za pomocą moździerza proszkową próbkę w stanie zwartym, oznaczoną jako próbkę (s).
Próbki (r) i (s) przygotowane sposobem opisanym powyżej przechowywano w warunkach określonych w tablicy 7 i następnie metodą HPLC oznaczano zawartość laktamu utworzonego w każdej z próbek.
T a b l i c a 7
Warunki przechowywania Próbki
(r) (s)
Kiedy rozpoczęto 0,008 0,008
60°C/2 tygodnie (zamknięte) 0,136 0,130
60°C/3 miesiące (zamknięte) 14,326 0,926
50°C/85% wilgotności/2 tygodnie (otwarte) 0,012 0,013
50°C/85% wilgotności/3 miesiące (otwarte) 0,013 0,016
Na podstawie powyższej tablicy widocznym jest, że przewidywalnej degradacji gabapentyny wraz z upływem czasu (tworzenia się laktamu) w stanie zwartym można zapobiegać za pomocą dodania aminokwasu zgodnie ze sposobem formowania na sucho.
P r z y k ł a d 8
W przykładzie tym badano stabilność pregabaliny w wodnym roztworze, w następujących próbkach (t), (u) i (v).
Przygotowanie próbek:
1) Próbkę (t) przygotowano za pomocą rozpuszczenia w wodzie 1 g kryształów pregabaliny i otrzymując łączną objętość 50 ml.
2) Próbkę (u) przygotowano za pomocą rozpuszczenia w wodzie 1 g kryształów pregabaliny i 0,94 g glicyny otrzymując łączną obję tość 50 ml.
3) Próbkę (v) przygotowano za pomocą rozpuszczenia w wodzie 1 g kryształów pregabaliny i 1,47 g L-waliny otrzymując łączną objętość 50 ml.
Próbki (t), (u) i (v) przygotowane sposobem opisanym powyżej przechowywano w warunkach określonych w tablicy 8 i następnie metodą HPLC oznaczano zawartość odwodnionego kondensatu utworzonego w każdym z wodnych roztworów. W tym przykładzie i następnych przykładach, zawartość utworzonego odwodnionego kondensatu wyrażono w % wagowych, w oparciu o pregabalinę.
T a b l i c a 8
Warunki przechowywania Próbki
(t) (u) (v)
Kiedy rozpoczęto 0,001 0,001 0,001
45°C/1 tydzień (zamknięte) 0,049 0,024 0,024
45°C/4 tygodnie (zamknięte) 0,098 0,051 0,050
45°C/6 tygodni (zamknięte) 0,159 0,079 0,077
Powyższa tablica wykazuje, że pregabalina w jej wodnym roztworze może być zabezpieczona przed degradacją wraz z upływem czasu (kondensacją z odwodnieniem) za pomocą dodania glicyny lub L-waliny.
P r z y k ł a d 9
W przykł adzie tym przedstawiono przygotowanie stabilizowanej stał ej kompozycji farmaceutycznej pregabaliny za pomocą dodania aminokwasu do pregabaliny zgodnie ze sposobem formowania na sucho.
PL 204 921 B1
Przygotowanie próbek:
W przykł adzie tym, próbka (aa) granulatu pregabaliny i próbki (ab), (ac) i (ad) tabletek pregabaliny przygotowano sposobem następującym:
Przygotowanie próbek:
1) 1 g kryształów pregabaliny przygotowano w postaci proszkowej próbki (aa) w stanie zwartym, za pomocą moździerza.
2) 1 g kryształów pregabaliny łączono za pomocą moździerza z 10 mg stearynianu magnezu przygotowując zmieszaną proszkową próbkę (ab) w stanie zwartym.
3) 1 g kryształów pregabaliny łączono z 30 mg talku za pomocą moździerza przygotowując zmieszaną proszkową próbkę (ac) w stanie zwartym.
4) 1 g kryształów pregabaliny łączono z 30 mg L-leucyny za pomocą moździerza przygotowując zmieszaną proszkową próbkę (ad) w stanie zwartym.
Próbki (aa), (ab), (ac) i (ad) przygotowane sposobem opisanym powyżej i kryształy pregabaliny nie poddane obróbce przechowywano w warunkach określonych w tablicy 9 i następnie oznaczano z zastosowaniem metody HPLC zawartość odwodnionego kondensatu utworzonego w każdej z próbek.
T a b l i c a 9
Warunki przechowywania Pregabalina nie poddana obróbce Próbki
(aa) (ab) (ac) (ad)
Kiedy rozpoczęto <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
80°C/1 tydzień (zamknięte) 0,006 0,030 0,092 0,035 0,022
60°C/2 tygodnie (zamknięte) 0,001 0,041 0,056 0,051 0,33
Powyższa tablica wykazuje, że pregabalinę można zabezpieczyć przed degradacją wraz z upływem czasu (kondensacją z odwodnieniem) za pomocą zastosowania aminokwasu jako środka poślizgowego, który uważa się za zasadniczą substancję do wytwarzania stałej kompozycji farmaceutycznej.

Claims (7)

1. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego i α-aminokwas, znamienna tym, że jest w postaci stałej a 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego jest gabapentyna lub pregabalina a α-aminokwas jest jednym lub wieloma α-aminokwasami wybranymi z grupy obejmującej glicynę, DL-alaninę, L-izoleucynę lub L-walinę.
2. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że łączną ilość wymienionego α-aminokwasu stosuje się w zakresie 0, 001 - 80 moli na mol 4-amino-3-podstawionej pochodnej kwasu butanowego.
3. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jest w postaci tabletek, proszków, granulek lub kapsułek.
4. Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że jest preparatem zawierającym gabapentynę lub preparatem zawierającym pregabalinę.
5. Sposób wytwarzania stabilizowanej kompozycji farmaceutycznej zawierającej 4-amino-3podstawioną pochodną kwasu butanowego, znamienny tym, że obejmuje połączenie 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego z α-aminokwasem, przy czym stabilizowana kompozycja farmaceutyczna jest w postaci ciała stałego a 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego wybiera się z grupy obejmującej gabapentynę lub pregabalinę, a α-aminokwas jest jednym lub wieloma α-aminokwasami wybranymi z grupy obejmującej glicynę, DL-alaninę, L-izoleucynę lub L-walinę.
6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że stałą kompozycję wytwarza się w postaci tabletek, proszków, granulek lub kapsułek.
7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego jest preparatem zawierającym gabapentynę lub preparatem zawierającym pregabalinę.
PL344218A 1998-05-15 1999-05-10 Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego i α-aminokwas oraz sposób jej wytwarzania PL204921B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13311398 1998-05-15
PCT/US1999/010190 WO1999059573A1 (en) 1998-05-15 1999-05-10 Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL344218A1 PL344218A1 (en) 2001-10-08
PL204921B1 true PL204921B1 (pl) 2010-02-26

Family

ID=15097118

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL344218A PL204921B1 (pl) 1998-05-15 1999-05-10 Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego i α-aminokwas oraz sposób jej wytwarzania

Country Status (37)

Country Link
US (1) US7309719B1 (pl)
EP (1) EP1077692B1 (pl)
JP (1) JP4612923B2 (pl)
KR (1) KR100602047B1 (pl)
CN (1) CN1303991C (pl)
AR (1) AR020323A1 (pl)
AT (1) ATE271864T1 (pl)
AU (1) AU768277B2 (pl)
BR (1) BR9910508B1 (pl)
CA (1) CA2327285C (pl)
CO (1) CO5021224A1 (pl)
CR (1) CR6026A (pl)
CU (1) CU23253B7 (pl)
DE (1) DE69918977T2 (pl)
DK (1) DK1077692T3 (pl)
EG (1) EG26803A (pl)
ES (1) ES2221385T3 (pl)
GT (1) GT199900069A (pl)
HK (1) HK1036586A1 (pl)
HN (1) HN1999000072A (pl)
HU (1) HU228771B1 (pl)
ID (1) ID27724A (pl)
IL (2) IL139298A0 (pl)
IS (1) IS2233B (pl)
MY (1) MY157878A (pl)
NO (1) NO328959B1 (pl)
NZ (1) NZ508015A (pl)
PA (1) PA8472801A1 (pl)
PE (1) PE20000556A1 (pl)
PL (1) PL204921B1 (pl)
PT (1) PT1077692E (pl)
SI (1) SI1077692T1 (pl)
SV (1) SV1999000064A (pl)
TW (1) TWI243054B (pl)
UY (1) UY25512A1 (pl)
WO (1) WO1999059573A1 (pl)
ZA (1) ZA200006484B (pl)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL126999A (en) 1996-07-24 2002-03-10 Warner Lambert Co Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain
CN1447684A (zh) * 2000-06-16 2003-10-08 特瓦制药工业有限公司 具有在可控制范围内的pH值的稳定的加巴喷丁
PT1289364E (pt) * 2000-06-16 2004-04-30 Teva Pharma Gabapentina estavel contendo mais do que 20 ppm de iao cloreto
EP1430893A1 (en) * 2000-06-16 2004-06-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chloride ion
EP1384473A1 (en) * 2000-06-16 2004-01-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion
US7056951B2 (en) * 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
PT1395242E (pt) 2001-05-25 2006-11-30 Warner Lambert Co Composição farmacêutica líquida
JP2007520547A (ja) * 2004-02-04 2007-07-26 アレムビック・リミテッド ベンラファキシン塩酸塩の徐放性コーティングされた小型錠剤
WO2005115372A1 (en) * 2004-05-17 2005-12-08 Odessa Pharma, Llc Decreasing brain neuronal glutamate levels using alpha-keto branched chain amino acids
NL2000281C2 (nl) 2005-11-02 2007-08-07 Pfizer Prod Inc Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten.
WO2007107835A2 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Aurobindo Pharma Limited Stable liquid formulations of antiepileptic agents
DE102007019071A1 (de) 2007-04-23 2008-10-30 Ratiopharm Gmbh Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin
FR2918567B1 (fr) * 2007-07-11 2012-08-03 Pf Medicament Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine.
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
ES2840748T3 (es) 2009-05-19 2021-07-07 Neuroderm Ltd Composiciones para la administración continua de inhibidores de dopa decarboxilasa
HU230031B1 (hu) 2010-03-01 2015-05-28 Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény
TR201005241A1 (tr) 2010-05-25 2012-01-23 Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu.
EP2389933A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Controlled-Release Pregabalin Compositions
EP2389934A1 (en) 2010-05-25 2011-11-30 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Controlled-Release Tablet Formulations of Pregabalin
MX348225B (es) 2010-11-15 2017-05-31 Neuroderm Ltd Administracion continua de levodopa, inhibidores de dopa decarboxilasa, inhibidores de catecol-o-metil transferasa y composiciones para la misma.
CN107693486A (zh) 2012-06-05 2018-02-16 纽罗德姆有限公司 包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途
CN103494796B (zh) * 2013-09-30 2016-01-20 浙江华义医药有限公司 普瑞巴林稳定的药物组合物及其制备方法
WO2015114509A1 (en) 2014-01-28 2015-08-06 Ranbaxy Laboratories Limited Stabilized gastroretentive tablets of pregabalin
PT3116475T (pt) 2014-03-13 2020-12-15 Neuroderm Ltd Composições de inibidores de dopa-descarboxilase
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
EP2923694B1 (en) * 2014-03-27 2018-11-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin
EP2929878A1 (en) * 2014-04-09 2015-10-14 Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Extended release formulations of gabapentin
EP3302425A4 (en) 2015-05-26 2018-12-26 Isa Odidi Controlled extended release pregabalin
JP6919119B2 (ja) * 2017-01-23 2021-08-18 日新製薬株式会社 ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。
CN113164423A (zh) 2018-10-04 2021-07-23 美德阿利克斯株式会社 用非水溶剂稳定化的制剂
US11654124B2 (en) 2019-07-29 2023-05-23 Amneal Pharmaceuticals Llc Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives
US10792262B1 (en) * 2019-07-29 2020-10-06 Saol International Limited Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives
CN114599397B (zh) 2019-10-25 2024-05-28 国立大学法人京都大学 Tau蛋白病的预防或治疗剂
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
CN112843015A (zh) * 2021-04-08 2021-05-28 海南鑫开源医药科技有限公司 一种加巴喷丁胶囊制剂及其制备方法
WO2023055457A1 (en) 2021-09-29 2023-04-06 Amneal Pharmaceuticals Llc Baclofen-containing granule formulations and reduced patient exposure to metabolite variations

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
US4126684A (en) * 1976-02-11 1978-11-21 Ciba-Geigy Corporation 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse
US4255448A (en) * 1979-09-10 1981-03-10 Wisconsin Alumni Research Foundation Method for reducing epileptiform activity
GB8311804D0 (en) * 1983-04-29 1983-06-02 Merrell Toraude & Co Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions
US4595697A (en) * 1984-03-28 1986-06-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions useful therein
CA1249968A (en) 1984-04-05 1989-02-14 Kazuo Kigasawa Ointment base
JPS63253022A (ja) 1987-04-08 1988-10-20 Nitto Electric Ind Co Ltd バクロフエン外用製剤
PH26730A (en) * 1988-12-30 1992-09-28 Ciba Geigy Ag Coated adhesive tablets
DE3928183A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Lactamfreie cyclische aminosaeuren
US5006560A (en) * 1989-12-20 1991-04-09 Schering Corporation Use of GABA-B selective agonists as anti-tussive agents
US5084479A (en) * 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
EP0458751A1 (en) * 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
US5025035A (en) * 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
GB9023585D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
HUT59656A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
JPH0597703A (ja) * 1991-10-04 1993-04-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物
SK283281B6 (sk) * 1992-05-20 2003-05-02 Northwestern University Deriváty gamaaminomaslovej kyseliny, spôsoby a medziprodukty na ich výrobu, ich použitie a farmaceutické prostriedky
US5629008A (en) * 1992-06-02 1997-05-13 C.R. Bard, Inc. Method and device for long-term delivery of drugs
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5248678A (en) * 1992-06-30 1993-09-28 Fractal Laboratories, Inc. Methods for increasing arousal and alertness and for the amelioration of comatose states
US5260337A (en) * 1992-07-29 1993-11-09 Merck & Co., Inc. Ibuprofen-muscle relaxant combinations
JP3467794B2 (ja) * 1993-03-09 2003-11-17 日本油脂株式会社 学習能向上剤
ZA953078B (en) * 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
JPH0867636A (ja) * 1994-08-30 1996-03-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 播種性血管内凝固症候群（ｄｉｃ）の予防治療薬
GB9420784D0 (en) * 1994-10-14 1994-11-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5641512A (en) * 1995-03-29 1997-06-24 The Procter & Gamble Company Soft gelatin capsule compositions
US5510381A (en) 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
JPH1017476A (ja) * 1996-06-28 1998-01-20 Nippon Seiyaku Kk 敗血症用非経口製剤及びそれによる予防及び治療方法
CA2261570A1 (en) * 1996-07-22 1998-01-29 Cognetix, Inc. Use of conantokins
IL126999A (en) * 1996-07-24 2002-03-10 Warner Lambert Co Pharmaceutical preparations containing isobutylgaba and its history for use in the treatment of pain
US5780431A (en) * 1996-09-20 1998-07-14 Neurobiological Technologies, Inc. Pharmaceutical formulations of corticotropin releasing factor having improved stability in liquid form
US6028102A (en) * 1998-02-24 2000-02-22 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof
IT1311984B1 (it) * 1999-03-26 2002-03-22 Bioindustria Lab Italiano Medi Procedimento per la preparzione di gabapentin.
US6383471B1 (en) * 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US7056951B2 (en) * 2000-09-26 2006-06-06 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
ES2380287T3 (es) * 2001-06-11 2012-05-10 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de GABA, composiciones y sus usos

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999059573A9 (en) 2000-05-04
PT1077692E (pt) 2004-12-31
IS2233B (is) 2007-04-15
ES2221385T3 (es) 2004-12-16
IL139298A (en) 2009-07-20
AU4073599A (en) 1999-12-06
HN1999000072A (es) 2000-06-05
IL139298A0 (en) 2001-11-25
DE69918977D1 (de) 2004-09-02
PL344218A1 (en) 2001-10-08
JP2000034226A (ja) 2000-02-02
KR100602047B1 (ko) 2006-07-19
EP1077692B1 (en) 2004-07-28
HU228771B1 (en) 2013-05-28
CA2327285C (en) 2005-06-14
NZ508015A (en) 2003-11-28
PA8472801A1 (es) 2001-12-14
GT199900069A (es) 2000-11-04
CO5021224A1 (es) 2001-03-27
ID27724A (id) 2001-04-26
DE69918977T2 (de) 2005-07-28
CR6026A (es) 2008-08-26
DK1077692T3 (da) 2004-12-06
HK1036586A1 (en) 2002-01-11
NO328959B1 (no) 2010-06-28
IS5666A (is) 2000-10-16
WO1999059573A1 (en) 1999-11-25
KR20010043611A (ko) 2001-05-25
SV1999000064A (es) 2000-03-31
TWI243054B (en) 2005-11-11
BR9910508B1 (pt) 2012-01-24
CU23253B7 (es) 2007-12-17
JP4612923B2 (ja) 2011-01-12
CA2327285A1 (en) 1999-11-25
NO20005768D0 (no) 2000-11-14
US7309719B1 (en) 2007-12-18
HUP0102022A3 (en) 2002-11-28
SI1077692T1 (en) 2004-10-31
CN1303991C (zh) 2007-03-14
PE20000556A1 (es) 2000-08-10
BR9910508A (pt) 2001-01-02
EG26803A (en) 2014-09-21
NO20005768L (no) 2000-11-14
UY25512A1 (es) 1999-07-19
CN1301155A (zh) 2001-06-27
AR020323A1 (es) 2002-05-08
ZA200006484B (en) 2002-02-11
MY157878A (en) 2016-07-29
AU768277B2 (en) 2003-12-04
ATE271864T1 (de) 2004-08-15
HUP0102022A2 (hu) 2001-11-28
EP1077692A1 (en) 2001-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL204921B1 (pl) Stabilizowana kompozycja farmaceutyczna zawierająca 4-amino-3-podstawioną pochodną kwasu butanowego i α-aminokwas oraz sposób jej wytwarzania
ES2312208T3 (es) Composiciones solidas que contienen derivados de acido gamma-aminobutirico y procedimiento de preparacion.
EP1077691B1 (en) Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same
IL148126A (en) Use of Rampril or Ramiprilat or their pharmaceutical salt preparation to prepare a heart failure medication in patients without previous heart failure
ZA200404796B (en) Formulations.
US20060222703A1 (en) Pharmaceutical composition and preparation method thereof
CZ300908B6 (cs) Tableta obsahující levothyroxin natrium a zpusob její výroby
WO1999020276A1 (fr) Composition medicamenteuse stable
EP2956129B1 (en) Pharmaceutical compositions containing dexketoprofen and tramadol
MXPA00010737A (en) Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same
MXPA00009535A (en) Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and processfor preparing the same