TWI243054B - Stabilized pharmaceutical compositions comprising a 4-amino-3-substituted-butanoic acid derivative and processes for preparing the same - Google Patents
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Description
1243054 A7 B7 五、發明說明（1 ) 發明領域 本發明有關一種含有4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物之安定固 體或液體醫藥製備物，及其製法。 尤其，本發明係有關4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物之安定固 體或液體醫藥製備物及其製法方法；該衍生物包含伽巴片 錠（gabapentin)、普利嘉巴林（pregabalin)、巴可芬 (baclofen)、3-胺甲基_4-環己基丁酸、3_胺甲基_5_環己 基戊酸、3 -胺甲基-4-苯基丁酸或3 -胺甲基-5-苯基戊酸。 詳言之，本發明係有關呈錠劑、粉劑、顆粒劑或膠囊劑 型之4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物（包含伽巴片錠、普利嘉巴 林或巴可芬）之安定固體醫藥製備物及呈液體製備物、糖漿 及注射液劑型之液體醫藥製備物，以及其製備方法。 發明背景 具有下列結構之4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物之一之1 _ (胺 甲基）環己烷乙酸揭示於USP 4,024,175及4,087,544中且 稱爲”伽巴片錠π(俗名），由於其與8•胺基丁酸（GABA)有 結構關連。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -------—訂---------線, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
伽巴片錠易通過腦障壁。由於此原因，此化合物使用作爲 治療種某腦疾病之醫藥，如某種顚癇、昏厥及運動減退以 及顧外傷，亦可用以改善老年病患之腦功能。 -4- 本紙張尺㈣财目目家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 1243054 A7 B7 五、發明說明（3 ) 但呈水溶液之伽巴片錠呈現非常不良安定性因此易自動 降解。此自動降解機制可能爲伽巴片錠分子中胺基與羧基 間經由脱水反應引起分子内縮合反應，形成4 -環己基乙烯 基吡咯烷酮（對應之内醯胺態）。就此而言，自動縮合反應速 率可視貯存溫度而變且溫度升高時更加速。因此，此爲爲 何難以製造伽巴片錠之液體醫藥製備物之最大原因。 另一方面，難以製造伽巴片錠醫藥製備物之另一原因爲 伽巴片錠本身爲具非常不良壓縮模造性及流動性之粉狀物 質。壓縮模製或造粒一般用於具粉末性質之小尺或流化藥 物，且該等模製性質須藉醫藥助劑之助加以改良。但用於 此目的之許多助劑有助於伽巴片錠分子中胺基與羧基間之 脱水反應，產生對應之内醯胺態，因爲呈水溶液之伽巴片 鍵加速其分子内縮合反應。伽巴片錠粉末更緊密壓縮更加 愈此脱水反應。再者，伽巴片錠與此種助劑間隨時間之反應 在製造醫藥製備物中使用水或有機溶劑而進一步加速。 簡吕之，已説明伽巴片錠隨著時間因形成内醯胺而降解 爲須歸因於伽巴片錠本身化學結構且受水影響之發展所致 之現象，無關於伽巴片錠是否呈溶液或固體態。 市售伽巴片錠膠囊已標準化爲基於安全考量使用前内醯 胺之各岭含量不超過1 · 〇 %。據此，製造伽巴片鉸醫藥製備 物時須藉由阻礙伽巴片錠分子内胺基與羧基間之脱水反應 而避免形成内醯胺。另一方面，如上述，最大問題爲發展 出更易呑食之適宜劑型。 因此’爲了製備伽巴片錠之液體醫藥製備物，已研究例 本紙張尺度適用中 請 先 閱 讀 背' © 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之 注 意 事
X- K U 1 X- 份 规 0- /\ 1/ 0 丄 V - 1243054
五、發明說明（4 ) 如控制pH，控制水活性。亦已嘗試各種方法形成較小尺寸 <伽巴片錠固體醫藥製備物。但製造伽巴片錠固體或液體 製備物之所有該等習知技藝由於安定性測試結果存在有内 醯胺態而均未成功。基於此，目前市售之伽巴片錠醫藥製 備物僅限於大尺寸之硬膠囊，但由臨床領域來看仍有持續 需求。 製造伽巴片鍵製備物所遭遇之不安定性亦見於結構與伽 巴片錠類似之其他4-胺基-3-取代丁酸衍生物，且其3_位置 之結構巨量取代基亦類似於伽巴片錠。 例如以下列結構表示且俗稱爲”巴可芬”之4 _胺基_ 3 _對· 氣苯基）丁酸： ci ό 1
I
h2n_h?c_ch-^h厂CO〇H I 及以下列結構表示且俗稱爲'’普利嘉巴林”之5 ·甲基_ 3 _胺甲 基己酸： CH7~CH(CH3) 2 h2n-h2c_ch_ch2_co〇h 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 亦爲如伽巴片錠般具非常不佳壓縮模製性及流動性之藥物 。用以使藥物小尺寸或流化之壓縮模製或造粒須藉醫藥助 劑之助加以改良。但許多欲壓縮模製之助劑隨時間將因加 速化合物分子内胺基及複基間之脱水反應而與伽巴片錠反 應，形成4 -環己基吡咯烷酮（對應之内醯胺態）。此脱水反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） — 一 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243054 五、發明說明（5 ) 應將因化合物更緊密壓縮而加速並在伽巴片錠之例中’ ® 醫藥製備物製造時使用水或有機溶劑而進一步加速。可謂 此自動縮合引起之降解機制對在3 -位置具有結構巨量取代 基之4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物尤其特別。 相反地，在3 -位置不具有或具較小取代基之r -胺基丁酸 衍生物如r -胺基丁酸或4 -胺基-3 -輕基丁酸，即使保持在 乾媒狀態如1 0 5 C溫度2至3小時亦無法進行脱水’且未見 到4 -環己基吡咯烷酮（對應之内醯胺態）形成。換言之，在 3·位置具有巨量結構取代基之4-胺基-3-取代丁酸衍生物中 ，在分子内胺基與羧基間易進行脱水反應。 由前述背景觀之，對在3 -位置具有結構巨量取代基之4 -胺基_ 3 -取代丁酸衍生物（包含伽巴片錠）之藥物而言，期望 一種呈液體製備物態具優異貯存安定性之含該藥物之新穎 醫藥製備物或呈小尺寸或流化劑型者如錠劑或粒劑供更易 呑食，及有關其製法。 發明概述 申請人經努力研究解決前述習知技藝問題，結果發現經 由分子内縮合形成内醯胺可藉封阻4 -胺基-3 -取代丁酸衍生 物之胺基及羧基兩者而避免，藉添加分子内具有羧基及胺 基之胺基fe於4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物中作爲安定劑可有 效封阻4 -胺基-3 ·取代丁酸衍生物之胺基及羧基，且該4 •胺 基· 3 -取代丁酸衍生物不僅在水溶液態可具有優異辟存安定 性’而且固態時亦然。基於此發現因而完成本發明。 發明詳細説明
1243054 Α7 Β7 五、發明說明（6 ) 本發明有關一種含有4-胺基_3_取代丁酸衍生物之安定醫 藥製備物’其包括具下列通式之4 _胺基_ 3 ·取代丁酸： nw〇ch2co〇h
其中
S
Ri爲氲原子、叛基、甲基或乙基； 係選自下列之單價基； 3至8個碳原子之直鏈或分支烷基； 3至8個碳原子之直鍵或分支伸纟充基； 經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷氧基、烷硫基、胺基、 硝基、氧代基、&基或碳燒氧基单-或二-取代之3至8個碳 原子之直鏈或分支燒基； 3至8個碳原子之環烷基； 經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、 胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單_、二-或三_取代 之3至8個碳原子之環烷基； 藉苯基與含4至8個碳原子之環烷基鄰接稠合所形成之縮 合環； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 藉苯基與含4至8個碳原子之環烷基鄰接稠合所形成之縮 合環，其中該苯環經ή原子、三氟甲基、羥基、烷基、燒氧 基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單-、二-或三·取 代者； 藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基或含5至8個碳原子之 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243054
壤二缔基鄰稠合所形成之縮合環· 藉苯基與含5至8個碳原子> ρ、甘I人r γ y ^ 丁又5衣烷基或含5至8個碳原子之 環^元一 ~基鄰稠合所形成之喻人γ 甘rtr、、# # Α上 ^ <'、、偈合％;其中孩苯基經鹵原子 、二氟甲基、^基、燒基、餘氧1 「7*士甘 Π、廿 , k乳基、fe硫基、胺基、硝基 、羧基或碳烷氧基單-、二_或三_取代者； 烷基環烷基，其中該環烷基含3至8個碳原子且鍵聯至含t 至4個碳原子且視情況經〇…s<_或-ss-插入之伸燒基； 烷基環烷基，其中該環烷基含3至8個碳原子且鍵聯至含i 至4個碳原子且視情況經_〇_、_s•或-ss-插入之伸烷基且 經卣原子、三敦甲基、幾基、燒基、燒氧基、燒硫基、胺基 、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單_、二_或三_取代者； 5至8個碳原子之環烷基，其中伸甲基（-CH2·)之一經_〇_ 、-NH_、_S-、-SO-或-S(〇)2-置換； 5至8個蚊原子之環燒基’其中伸曱基（_ c η 2 _)之一經-〇-、-ΝΗ-、_S-、-SO -或- S(〇)2_置換，且未取代伸甲基 (-CH2_)之一或兩個經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷 氧基、烷硫基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-或二-取代者； 5至8個碳原子之環晞基或5至8個碳原子之環烷二烯基， 該環晞基或環燒二烯基中伸甲基（_ C Η 2 -)之一經-0 -、 -ΝΗ-、-S-、_S0_ 或-S(0)2_ 置換； 5至8個碳原子之環晞基或5至8個碳原子之環烷二晞基， 該環晞基或環烷二烯基中伸曱基（-C Η 2 -)之一經-Οι -NH-、_S_、 -S0- 或·8(0)2_ 置換， 且未取代伸甲 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1243054 A7 B7 五、發明說明（8 ) 基（-CHy)之一或兩個經鹵原子、三氟甲基、羧基、烷基、 烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基 單或二取代者； 藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基鄰稠合所形成之縮合 環’其中伸甲基（-CH2-)之一經-〇-、-NH-、-S-、- SO-或 -s(o)2-置換； 藉苯基與含5至8個碳原子之環烷基鄰稠合所形成之縮合 環’其中伸甲基（-CH2-)之一經-〇-、-NH_、- S-、- SO-或 -S ( 0 )2 -置換，該苯基經鹵原子、三氟甲基、羥基、烷基、 烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單-或二_取 代； 藉苯基與含5至8個碳原子之環烯基或與5至8個碳原子之 環燒二烯鄰稠合所形成之縮合環，且該環烷環或環烷二烯 環中伸甲基（-CH2-)之一經-〇-、-NH-、=N-、-S-、-SO-或-S(0)2-置換； 藉苯基與含5至8個碳原子之環晞基或與5至8個碳原子之 環燒二烯鄰稠合所形成之縮合環，且該環烷環或環烷二烯 環中伸曱基（-CH2-)之一經-〇-、-NH-、=N-、- S-、- S0-或-S(0)2_置換’該苯基經鹵原子、三氟曱基、經基、燒基 、：^元氧基、燒硫基、胺基、硝基、瘦基或碳虎氧基單-或二_ 取代； 烷基環烷基，其中該環烷基含5至8個碳原子且鍵聯至含1 至4個峡原子且視情況經-0-、-IS -或- SS -插入之伸燒基， 該環烷基中伸甲基（-CH2-)之一經-0-、-NH-、- S·、- S0- -11- 本紙張尺度過用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
pr..裝--------訂---------線L 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243054 A7 B7 五、發明說明（9 ) 或-S ( 0 ) 2 -置換； 烷基環烷基，其中該環烷基含5至8個碳原子且鍵聯至含！ 至4個碳原子且視情況經-〇 -、- S -或_ S S _插入之伸烷基及 該環烷基環中伸甲基（_CH2-)之一經_0-、-NH-、=N_、 、-SO-或-S(0)2-置換，且未取代伸甲基（_CH2·)之一或兩 個經自原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺 基、硝基、氧代基、瘦基或碳虎氧基單-、二-或三-取代； 苯基或茶基； 經甲二氧基取代之苯基； 苯基或萘基，其經下列取代基單-、二-或三-取代：_原子 、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基、幾基、 苯氧基、苯甲氧基、其中該苯環經_原子、三氟甲基、燒 氧基、胺基、硝基、複基或碳燒氧基單-取代之苯甲氧基、 該環烷環中含5至8個碳原子之環烷基甲氧基、該環晞環中 含5至8個碳原子之環晞基甲氧基、該環烷二晞環中含5至8 個碳原子之環烷二烯基甲氧基，其中該含5至8個碳原子之 環烷環中之伸甲基（-CH2-)之一經·0-、-NH-、- S-、_S0-、或-S (0)2 -置換之環烷基甲氧基、其中該含5至8個碳原子 之環烯環中之伸甲基（_CH2_)之一經·0-、·ΝΗ-、=N-、_S_ 、-SO-或-S(0)2-置換之環晞基甲氧基、其中該含5至8個 碳原子之環烷二烯基中之伸甲基（-C Η 2 -)之一經_〇_ 、-NH_、、_S.、-S0-或 _S(0)2-置換之環烷二烯基 甲氧基、其中環烷基含5至8個碳原子且該環烷基經_原子 、三氟甲基、經基、燒基、燒氧基、胺基、硝基、羧基或碳 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁)
r^--------訂---------線 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243054
五、發明說明（1〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 fe氧基單取代且該環紀基環中伸甲基（_ C η 2 -)之一經-ο _、 -ΝΗ_、-S-、-SO-或-S(0)2_置換之環烷基甲氧基、其中 環烯基含5至8個碳原子且其中該環烯基經鹵原子、三說甲 基、每基、燒基、燒氧基、胺基、硝基、氧代基、邊基或 碳fe氧基單-取代且該環晞基中伸甲基（_ C η 2 -)之一經-〇 _ 、-NH_、、_S-、-SO-或_S(0)2_置換之環晞基甲氧 基、或該環烷二烯基中含5至8個碳原子且其中該環烷二晞 基經i原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝 基、氧代基、羧基或碳烷氧基單-取代且該環烷二烯基中伸 甲基（-CH2-)之一經〇 -、- -、=N-、-S-、-SO-^ -s(0)2-置換之環烷二晞基甲氧基； 燒基苯基，其中該苯基鍵聯至含1至4個碳原子且視情況 經-0 _、- S -或-S S -插入之伸烷基； 火元基-0-、-S -或- SS -冬基’其中該苯基鍵聯至含1至4個 碳原子且視情況經-0 -、- S -或-S S -插入之伸烷基； -0 -、- S -或-S S -苯; 二苯胺基； 烷基苯基，其中該苯基鍵聯至含1至4個碳原子且視情況 經-0 -、- S -或-S S -插入之伸烷基且經鹵原子、三氟甲基、 羥基、烷基、烷氧基、胺基、硝基或羧基單-、二-或三_取 代； 烷基-0-、-S-或-SS-苯基，其中該苯基經由-〇-、_s_或 -S S -鍵聯至含1至4個碳原子之伸坑基且經鹵原子、三氟甲基 、輕基、燒基、娱*氧基、硝基或瘦基單-、二-或三-取代； -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1243054
五、發明說明（11 _ -、-S -或-ss_苯基，其中該苯基經鹵原子、三氟甲基 、輕基、燒基、燒氧基、胺基、硝基或羧基單-、二·咬三土· 取代； 或1與R2與其所附接之碳原子合而形成選自下列之二價 基： ' 5至8個碳原予之環烷二晞基； 抑經_原^、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、 環烷基、苯基、胺基、硝基或羧基單_、二_、三-或四-取代 之5至8個碳原子之環烷二烯基； 5至8個碳原子之環烷二烯基，其中該環烷基環中伸甲基 (-ch2·)之一經.〇、、-s_、-SO-或-S(〇)2_置換； 5至8個碳原子之環烷二烯基，該環烷環基中伸甲 基（-CH2·)之一經-〇-、-NH-、-s-、-so-或-s(〇)2-置換 且該環烷環中未取代伸甲基（_CH2-)之一或多個經自原子、 二氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基、 氧代基、羧基或碳烷氧基單-、二-、三-或四-取代； 5至8個碳原子之環晞亞基或5至8個碳原子之環烷二晞亞 基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 經鹵原子、二氟甲基、經基、燒基、燒氧基、燒硫基、 環烷基、苯基、胺基、硝基、氧代基、羧基或碳烷氧基單一 、二-、三-、或四-取代之5至8個碳原子之環烯亞基或5至8 個碳原子之環燒二晞亞基； 5至8個碳原子之環烯亞基或5至8個碳原子之環烷二烯亞 基，該環烯基或環烷二晞基中伸曱基（-C Η 2 ·)之一經-0 -、 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243〇54
、發明說明（I2 、_S-、-SO-或-S(0)2_ 置換； 5至8個碳原子之環晞亞基或5至8個碳原子之環烷二烯亞 基，其中該環晞基或環燒二晞基中伸甲基（_ C η 2 -)之一 經-〇_、-ΝΗ·、=N-、-S-、-SO-或-S(0)2-置換且該環烯 基或環烷二烯基中未取代伸甲基（-CH2_)之一或多個經_原 予、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝 基、氧代基、羧基或碳统氧基單-、二_、三_或四-取代； 藉苯基與含4至8個碳原子之環烷亞基鄰稠合所形成之縮 合環； 藉苯基與含4至8個碳原子之環烷亞基鄰接稠合所形成之 縮合環，該苯基經_原子、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧 基、烷硫基、胺基、硝基、羧基或碳烷氧基單-、二-、三_ 或四-取代； 藉表基與含5至8個碳原子之環晞亞基或與5至8個碳原子 之環烷二烯亞基鄰稠合所形成之縮合環； 藉苯基與含5至8個碳原子之環烯亞基或與5至8個碳原子 之環fe二烯亞基鄰稠合所形成之縮合環，該苯基經南原子 、三氟甲基、羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、胺基、硝基 、叛基或碳烷氧基單-或二-取代；泛·胺基酸；及若需要， 供製造醫藥製備物之助劑。 本發明亦有關含有4 ·胺基-3 -取代丁酸衍生物之安定液體 醫藥製備物。 本發明亦有關呈液體製備物、糖漿或注射劑劑型之安定
1243054
、發明說明（l3 液體醫藥製備物。 本毛月亦有關含有4 _胺基_ 3 _取代丁酸衍生物之固體 製備物。 本I明亦有關呈鍵劑、粉末、粒劑或膠囊劑型之安定固 體製備物。 又’本發明有關—種含4 •胺基—3 -取代丁酸衍生物之醫藥 製備物之製法’包括使下式之4 -胺基-3 -取代丁酸： ΝΗλ〇Η2~〇-〇Η2α〇ΟΗ / \ \ r2 (其中心及！^如上述定義）與胺基酸作爲安定劑及若需要之 用以製造醫藥製備物之助劑組合。 本發明又有關一種製備呈固態或液態之含4-胺基-3-取代 丁酸衍生物之安定醫藥製備物之方法。 可依本發明安定化之4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物包含劑於 下表1及2之化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243054 Δ7 Α7 Β7 ^_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 明說明（14 -R： 表1 NH2CHa-C-CH2C00H Ri 一R1 R：； -Η -Η -Η -Π -Η -Η -Η - Η - Η - Η - Η -Η -Η - Η -Η - Π -Η -Η 'ch2-ch2-ch3 -ch(ch3)2 -ch2-ch2-ch2-ch3 -CHrCH(CH3)2 -C(CH2)3 -(ch2)4-ch3 -(ch2)3-ch-(ch3)z -ch(ch2-ch3)cch3) -ch2~ch^ch2nh2 -ch2-ch2-chz - 〇uh2 -CHz-CHz-CH^Cl -CH^CH2-CH20H -CH ? -CH 2 -CH 2 -CH 2 -Cl ，CH> - CHa-CIUBr -ch2-ch^ch3i -CH2~CH(CH3)-CHCV -CH2-CO-CH3 -ch2-ch2-co-ch3 - CHrCHrCHrC 刪 -17- 一 Η -Η -Η -ο-ο -Η 一 Η 一 Η - Η ~~κι5<Χ~^ο C1 C1 一 Η -Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
-ιχτ01 A7 1243054 B7_ 五、發明說明（15 ) Α11Ά1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
N1IzCH2-C-CH2C00H
• 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243054 A7 五、發明說明（16 B7 表1 (續） NHzCH2-och2cooh
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1243054 A7 B7 五、發明說明（17 ) 表1 (續） NH3CHz^CH,C00HR1 R z
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243054 A7 B7 五、發明說明（18 表1 (續） NH^CHz-^CHzCOOH R1 R 2
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2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243054 A7 B7 五、發明說明（19 表U續）NH3CH^P^CH2C00H RI R 2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）
1243054 A7 B7 五、發明說明（2〇
表1 (續）NH2CH2^：^CH2C00H
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Η I Η 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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Me 1243054 A7 B7 五、發明說明（21 -Ri 表1 (續） NHaCHz^C^CHzCOOH R1 R 2 _ i
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---- 訂---------線』 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一 Η -Η -Η -Η 一 Η 一 Η Η -f
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243054 A7 B7 五、發明說明（23 -Η 表1 (續）
NH2CHz-C-CH3C00H R) R；
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- H -o 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243054 A7 B7 五、發明說明（24 表1 (續） NHhCHz-C-CHzCOOH Ei R 2 -Ri
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243054 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243054 A7 B7 五、發明說明（26 ) 一β】 表1 (續） NH?CH2-/C^CH^C00II Κι B 2 -Ri
.OH -OH -OH -OH - CHrCCCH3)3 -CH2-CH2-CH3 - CH2-CH2-CHrCL -CH2-CH(CH3)2
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- CH3 -CH3 -ch3 -ch3 - ch3 - CH 3 一 CH3 -CH(CH3)2 -CH2-CHCCHs)z _ch2kh2-ch3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -OH -OH - OH -OH -OH -OH -OH -OH -CH3 -CH2-CHz-CH3 -Me -〇 -o -o--6
-CH2-CH3 -CH2-CfKCH3)2 -CH3 -CH3-CH3 —CH -CH2-CH3 -〇-o -Cl -CHZ-CH3 -ch2-ch3 - CHrCH3 - dCH3 /
-Cl -29-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1243054 __B7 五、發明說明（27 ) 表1 (續）
NH2CH2-C-CH2C00H irf 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -30- ~Ri -Rs -Ri -k2 -Η -ch=ch_ch3 - CIi=CH-CH2 - CflrCHU -Η ^ ~CH—CH~CH j； —CH 3 - H -CH=CH-CH(CH3)2 -Η -C(CH3>CfI_CH3 - Η ~Cn-C(CH3)2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243054 Δ7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（28 ) >C< >0 >0
>σ >α >α >α 表2 NHjCHz-C-CHtCOOH R, R2 >C<R, >α°
(請先閱讀背面之注意事項 Βγ C1 C1 >α >σ >αxy CF,
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T . -emmmf ^^1 ·_1_— ϋ -I « §__1 1-1 1- 1 a·^— _1 i_^i I 1243054 A7 B7 五、發明說明（29 表2 (續） N H ? C Η 2 — C 一 C H z C Ο Ο Η Ri Rz c< R R: >< x> 0
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Bu -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1243054 A7 B7 五、發明說明（30 表2 (續）| nhzch2-c-ch,cooh ^Ri
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本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）
1243054 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（31 ) 表2 (續）
NHzCHj-C-CH^COOH /\
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-34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Ψ 1243054 A7 B7 五、發明說明（32 請 先 閱 讀 背 & 之 注 意 事 項 本發明提供一種製備含上述之在3 -位置具有巨量取代基 之4_胺基-3-取代丁酸衍生物之醫藥製備物之極有效安定化 方法，及本發明之方法可在製備例如伽巴片錠、普利嘉巴 林、巴可芬、3 -胺甲基_ 4 -環己基丁酸、3 ·胺甲基-5 -環己 基戊酸、3-胺甲基_4_苯基己酸、3-胺甲基-5_苯基·戊酸等 之醫藥製備物時極有效地安定該等化合物。 本發明有關一種含4-胺基-3-取代丁酸衍生物、胺基酸作 爲安定劑及若需要之供製備醫藥製備物之助劑之安定醫藥 製備物。
I I tT i I I 本發明亦有關含液態或固態4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物之 安定醫藥製備物。 本發明亦有關呈液體製備物、糖漿或注射劑劑型之含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之安定液體醫藥製備物。 本發明亦有關含4-胺基-3-取代丁酸衍生物之安定固體醫 藥製備物。 本發明亦有關呈錠劑、粉末、顆粒或膠囊劑型之含4 -胺 基_ 3 -取代丁酸衍生物之安定固體醫藥製備物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又’本發明有關一種含4 -胺基-3-取代丁酸衍生物之安定 醫藥製備物之製法，包括使4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物與胺 基酸作爲安定劑及若需要之供製造醫藥製備物之助劑組合。 再者本發明有關一種製備含有固態或液態4 -胺基-3 -取代 丁酸衍生物之安定醫藥製備物。 依據本發明藉胺基酸安定化之含4 _胺基_ 3 -取代丁酸衍生 物之醫藥製備物可調配成各種劑型包含液體醫藥製備物如 -35 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243054 糖漿或液體製備物或固體醫藥製備物如粉末、顆粒、膠囊 或錠劑。 雖然以胺基酸安定4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物之作用機制 未完全明瞭，但可推斷天然胺基酸之胺基及羧基分別可作 爲4 -胺基· 3 -取代丁酸衍生物之羧基及胺基之封阻劑，以避 免4 -胺基-3 _取代丁酸衍生物分子中羧基與胺基間之自我縮 合反應，因而使4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物安定化。但上述 預測之作用機制僅基於推測，且本發明之可專利性顯然不 受此推測是否正確而影響。 如上述’以胺基故安定4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物之上述 假定機制係基於所謂，，離子對”理論，在胺基酸中普遍所含 (羧基及胺基可分別與4 ·胺基-3 ·取代丁酸衍生物之胺基與 叛基形成對應之離子對。但本安定效果未必可藉所有種類 之胺基酸完成。 更詳言之，在α -位置以外之任何位置如0 _位置具有胺基 之胺基羧酸，例如A _丙氨酸或甚至胺基酸、具有吡咯燒 裱之胺基酸如脯氨酸、羥基脯氨酸等可顯現弱安定效果， 而在r -位置具胺基之r -胺基酸如r ·胺基酸未呈現安定效 果。 據此可於本發明中作爲有效安定劑之胺基酸限制於在從_ 位置具有一個游離羧基及一個游離胺基之^ _胺基酸。換言 之，具有該化學結構之所有α _胺基酸可作爲本發明之安定 劑。本發明中之α -胺基酸（亦稱爲α _單胺基單羧酸）可爲任 何酸性胺基酸、鹼性胺基酸、中性胺基酸及酸性 -36-
本紙張尺度適用中國國家標準見格⑵〇>< 297公^
1243054 A7 B7 五、發明說明（34 胺基酸與鹼性胺基酸之加成物。 可用於本發明之胺基酸實例説明如下，但須了解本發 明不限於此。 天然α -胺基酸可包含甘氨酸、苯基甘氨酸、羥苯基甘氨 酸、二羥苯基甘氨酸、L-丙氨酸、羥基吒·丙氨酸、L-白氣 酸、每基-L -白氨酸、二#呈基-L-丙氨酸、正白氨酸、伸 甲基-L-正白氨酸、L -酮基正白氨酸、L -異白氨酸、裡基-L -異白氨酸、二羥基-L -異白氨酸、L -纈氨酸、羥基-纈 氨酸-L -異纈氨酸、L -正纈氨酸、喪基-L -正網氨酸、羥基_ L -酮基正、纈氨酸、L -蛋氨酸、L -南蛋氨酸、L -乙硫氨酸、 L -蘇氨酸、乙醯基-L-蘇氨酸、L -色氨酸、經基-色氨酸 、甲基-L_色氨酸、L-酪氨酸、羥基_L.酪氨酸、甲基-L-路氨酸、溴-L -路氨酸、二溴-L-S备氨酸、3,5 -二蛾-L-赂氨 酸、乙醯基-L·酪氨酸、氯-L-酪氨酸、L-m -酪氨酸、L -左 旋多巴、L -甲基多巴、L -甲狀腺素、L -絲氨酸、乙酸基-L -絲氨酸、L -高絲氨酸、乙醯基_ L _高絲氨酸、乙基-L -高 絲氨酸、丙基-L -高絲氨酸、丁基-L -高絲氨酸、L -胱氨酸 、L-高胱氨酸、甲基-L·半胱氨酸、烯丙基-L-半胱氨酸、 丙基-L -半胱氨酸、L -苯基丙氨酸、二氫-L -苯基丙氨酸、 羥甲基_L-苯基丙氨酸、L-胺基丁酸、L-胺基異丁酸、L-酮胺基異丁酸、二氣-L_胺基丁酸、二羥基-L_胺基丁酸、 苯基-L-胺基丁酸、L-胺基戊酸、L_胺基羥戊酸、二羥基_ L-胺基戊酸、L-胺基異戊酸、L·胺基己酸、甲基_L-胺基 己酸、L-胺基庚酸、L_胺基辛酸及瓜氨酸及其D-及DL-態。 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 之 注 意 事
1243054 A7 五、發明說明（35 ) 酸性胺基酸可包含L -天門冬酸、L -穀氨酸、L羰半胱氨 故、L-胺基戊二酸、L-胺基破拍酸、L-胺基己一缸L胺 基庚二酸、羥基-L-胺基庚二酸、甲基天門冬酸、羥基_ L -天門冬酸、甲基_L•穀氨酸、甲基輕基-L-穀氨酞、L-伸 曱基穀氨酸、羥基_L -穀氨酸、二羥基-L -穀氨酸、羥基-L-胺基己二酸等及其D -及D L -態。 鹼性胺基酸可包含L -精氨酸、L -賴氨酸、L-鳥氨酸、L-刀豆氨酸、L·副刀豆氨酸、羥基-L_賴氨酸、L-高精氨酸、 羥基-L-高精氨酸、羥基_l_鳥氨酸、L-二胺基丙酸、L-二 胺基己酸、L -二胺基丁酸、L_二胺基戊酸、L_二胺基庚酸 、L-二胺基辛酸等及其d-及DL-態。 α5ω·二胺基二羧酸可包含二胺基琥珀酸、二胺基戊二酸 、二胺基已二酸、二胺基庚二酸等。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使用酸性α -胺基酸作爲本發明中4 -胺基-3 -取代丁酸衍 生物之安定劑時，該胺基酸可以其鹼鹽使用如天門冬酸鈉 鹽、天門冬酸鉀鹽、穀氨酸鈉鹽、穀氨酸鉀鹽、胺基庚二 酸鈉鹽、胺基庚二酸鉀鹽等；其醯胺如天門冬醯胺、羥基 天門冬醯胺、穀氨醯胺、羥穀氨醯胺、伸曱基穀氨醯胺等 ;該醯胺之烷基取代衍生物如甲基天門冬醯胺、甲基穀氨 醯胺、乙基穀氨醯胺、乙基穀氨醯胺、異丙基穀氨酸胺、 舍麥基天門冬酿胺、每冬基毅氨酿胺、輕乙基天門久自盛胺 、羥乙基穀氨醯胺等；其烷酯如天門冬酸之甲醋、乙醋或 丙酯、穀氨酸之甲酯、乙酯或丙酯等。 使用鹼性α -胺基酸使用作爲本發明之安定劑時，此胺基 -38- 1243054 A7 B7 五、發明說明（36 可以其酸加成鹽能栋， 〜、吏用’如精氨酸鹽酸鹽、精氨酸乙酸 鹽、賴履酸鹽酸鹽、賴岛# 1 ^ ^^^^^賴虱鉍乙酸鹽、蛋氨酸乙酸鹽等，或 其單醯化衍生物如乙醯1M U ^ . ^ &賴虱酸、乙醯基蛋氨酸、乙醯胺 基丁酸、乙醯胺基胺丁酸等。 又，酸性α -胺基酸及輪性α _胺基酸可以對應之酸性胺基 酸-鹼性胺基酸加成物態使用，如天門冬酸精氨酸、天門冬 酸.賴氨酸、天門冬酸.蛋氨酸、穀氣酸·精氣酸、穀氨 酸·賴氣酸或穀氣酸·蛋氨酸加成物等。 上述任何α -胺基酸可單獨或組合兩種或多種使用於4-胺 基-3 -取代丁酸衍生物之液體或固體醫藥製備物。 製備液態醫藥製備物中，本發明之胺基酸安定劑可與4 _ 胺基-3 -取代丁酸衍生物摻合，接著所得混合物簡單溶於水 中’以使4 -胺基· 3 -取代丁酸衍生物安定；但欲使用之4 _胺 基-3 -取代丁酸衍生物僅限於單胺基單羧酸。 製備口服投藥之液體醫藥製備物時，若需要可併入不影 響胺基酸安定劑效果之甜味劑及/或矯味劑。又，胺基酸可 對需要高壓蒸汽殺菌之注射劑或灌注劑作爲安定劑效果。 除了安定效果以外，當預期對液體醫藥製備物中遮蔽4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物之苦味效果時，較好單獨使用甘氨 酸、L_丙氨酸、D -丙氨酸、DL -丙氨酸、穀氨酸鈉及天門 冬酸鈉或組合使用，因該等胺基酸對4 -胺基-3 -取代丁酸衍 生物具有強效緩衝作用之故。 另一方面，有多種具體例添加胺基酸安定劑至固體醫藥 製備物中之4-胺基-3-取代丁酸衍生物。該等具體例通常分 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（37 ) ^兩類，亦即其中溶於溶劑如水等之胺基酸溶液添加至4_ 胺f 3 -取代丁酸衍生物中之溼混合物及其中胺基酸以乾燥 狀也添加至4 -胺基-3 _取代丁酸衍生物中之乾混合物。 胺基酸之溼混合物可在製造4 _胺基_ 3 _取代丁酸衍生物之 醫藥製備物期間進行，例如在溼造粒步驟中，呈溶液或懸 吁從態之胺基酸與粘合劑及供製造醫藥製備物之助劑一起 添加至4_胺基_3_取代丁酸衍生物之巨量粉末中，或在施加 包膜至顆粒或錠劑供遮蔽苦味目的之包膜步驟中，胺基酸 溶於或懸浮於包膜基劑中。 4-胺基-3_取代丁酸衍生物之溼造粒步驟可採用本身悉知 之任何造粒方法進行，例如流化造粒法、高速攪拌造^法 、熔化造粒法等。較好使用流化造粒法，其中使巨量仁胺 基-3-取代丁酸衍生物粉末流化，接著將安定劑與若需要之 粘合劑及供製造醫藥製備物之助劑之溶液或懸浮液噴霧至 流化粉末上。 造粒步驟中，可藉添加上述之安定劑溶液與若需要之粘 合劑如玉米澱粉、纖維素衍生物（如羥丙基纖維素）、聚乙晞 醇、聚乙晞吡咯烷酮（如Kollidon_K30或K〇nid^_K25) 、=聚乙烯峨錢酮（如Kollidon_VA64)等呈溶液或懸浮 液態添加至巨量4_胺基_3_取代丁酸衍生物粉末中而進行造 粒：安定劑可使用粘合劑或供製造醫藥製備物之其他助劑 t滢或乾混合物添加至巨量4_胺基_3_取代丁酸衍生 中，隨後進行造粒。此造粒步驟中，若需要亦可併入甜味 劑如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、天冬醯苯丙氨酸甲酯等。
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 (210 297公釐） 1243054 A7 B7 五、發明說明（38 顆粒或錠劑之溼包膜步驟中，使用呈溶液或懸浮液態之 聚合基劑作爲成膜物質如纖維素衍生物例如羥丙基纖維素 或嫂丙甲基纖維素、聚乙晞峨,各垸嗣、共聚乙㈣洛燒酉同 、二甲胺乙基甲丙烯酸酯·甲基丙婦酸酯共聚物等，及若需 要之甜，劑如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、天冬醯苯丙$ 酸甲酯等。此步驟中，當預期達到遮蔽伽巴片錠之苦味效 果時，除了安定效果以外，在液體醫藥製備物之例中，較 好早獨使用L-丙氨酸、D_丙氨酸、DL-丙氨酸、穀氨酸鈉 或天門冬酸鈉或組合使用。又，預期有潤滑效果時，較好 使用L -白氨酸、L -異白氨酸、^纈氨酸、〇_白氨酸、〇_異 白虱酸、D-纈氨酸、〇]_白氨酸、DL_異白氨酸或〇乙-纈 氨酸。 、 訂 顆粒或錠劑之表面包膜可使用流化床或旋轉盤藉悉知方 法進行。 在則述澄造粒步驟，所製備粉末之混合步驟中，除了乾 二泛物以外，可進行胺基酸之乾混合物，例如使用製錠機 壓縮’使用膠囊填入機填入硬膠囊中或使用分配機填充等。 亩除了上述步驟中之安定效果以外預期有潤滑效果時， 較好使用1^_白氨酸、L•異白氨酸、L-_氨酸、〇_白氨酸、 D-異白氨酸、D -纈氨酸、DL-白氨酸、DL 異白氨酸 DL-纈氨酸。 & 再者’乾混合步驟中，若需要，胺基酸一般與供製造醫 藥製備物之助劑摻合，例如粘合劑或崩解劑如纖維素衍生 物如！丙基纖維素、結晶纖維素、玉米澱粉、部份明膠化 41- ^紙張尺鮮 (210 X 297 公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243054
澱粉或乳糖等及/或甜味劑如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、 天冬醯苯丙氨酸甲酯等，藉適宜混合機如悉知之乾混合機 如V -摻合機等方式摻合。 " 已藉添加胺基酸安定化之4 -胺基_ 3 _取代丁酸衍生物之固 體醫藥製備物可調配成例如錠劑之壓縮劑型或例如顆粒之 流化劑型，因此所得劑型對人類口服投藥時易於吞食。 又，當固體醫藥製備物以水溶液或懸浮液態投藥時，例 如在乾糖漿或泡沫化錠劑溶於或懸浮於水中之例中，可完 成如液體醫藥製備物之例之安定化效果。 如上所説明，本發明之4-胺基-3_取代丁酸衍生物之醫藥 製備物包含液體及固體醫藥製備物兩種，且作爲安定劑之 胺基酸於液體醫藥製備物中之總量，每丨莫耳4 •胺基_ 3 -取 代丁酸衍生物可爲0.00 5至8〇莫耳，較好〇〇1至7〇莫耳， 及固體醫藥製劑中可爲〇 · 0 0 1至8 〇莫耳。雖然後者例中， 胺基酸較好使用上述界定量，但該量可視劑型，所用助劑 種類及其摻合量而定。胺基酸用量超出上限未顯著降低或 損害其效果。因此例如當胺基酸欲與助劑（包含製造醫藥製 備物之粉碎粉末）摻合時，摻合上限並未限於上述界定之施 用範圍。 如上述，藉使用胺基酸作爲安定劑可獲得仁胺基取代 丁酸衍生物之本醫藥製備物之顯著安定效果。再者，當該 製備物呈固體醫藥製備物時，可同時使用保溼劑，其可作 爲本申請人同日所申請之待審查申請案中所揭示4 _胺基_ 3 -取代丁酸衍生物醫藥製備物之安定劑，視製備物劑型及製 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公t )
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五、發明說明（4〇 ) 造步驟而定，而所用之胺基酸及保溼劑由其作爲安定劑之 效果來看彼此並無不利影響。 本發明將藉下列實例更詳細説明，但須了解該等實例並 不限制本發明範圍。 實例1 此實例中’測試伽巴片錠之下列樣品（&)、水溶 液之安定性。 樣品製備： 1)使5 0 〇耄克伽巴片錠溶於水中使總體積達i 〇毫升而製備 樣品（a)。 2 )使5 0 〇毫克伽巴片錠晶體及3 2 9毫克甘氨酸溶於水中使總 體積達10毫升而製備樣品（b)。 3 )使5 0 〇亳克伽巴片錠晶體及5丨3毫克L -纈氨酸溶於水中使 總體積達1〇毫升而製備樣品（c)。 上述製備之樣品（a)、在下表3界定之條件下貯 存’接著藉HPLC測定各水溶液中形成之内醯胺含量。 此實例及後文實例中内醯胺含量以佔伽巴片錠之重量％表 示。 表3 貯存條件 開始時 45°C/1週(密封) 45°C/2週(密封) 45°C/3週(密封) 45°C/4週(密封) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 樣品 ⑻ （b) (c) 0.005 0.005 0.005 0.255 0.112 0.107 0.528 0.220 0.227 0.774 0.313 0.324 1.098 0.452 0.441 43-本國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐 1243054 A7 B7 五、發明說明（41 ) 上表顯不呈水溶液之伽巴片錠藉添加甘氨酸或L _纈氨酸 可避免隨時間降解（形成内醯胺）。實例2 上實例中，測試伽巴片錠樣品（d)、（e)&(f)水溶液之安定性。 樣品製備： 1)使5 0 0晕克伽巴片錠晶體溶於水中使總體積爲1 〇亳升而 製備樣品（d)。 2 )使5 0 0 i克伽巴片鍵晶體及1 · 5克木糖醇溶於水中使總體 積達10毫升而製備樣品（e)。 3 )使5 0 0亳克伽巴片錠晶體、2 i 9毫克甘氨酸及丨· 5克木糖醇於水中使總體積爲10毫升而製備樣品（f)。 上述製備之樣品（d)、（ e)及（f)在下表4界定之條件下貯 存並以HPLC測定各水溶液中形成之内醯胺含量。 表4 貯存條件 (請先閱讀背面之注意事項:寫本頁)
rM 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 (d) 0.008 0.253 0.543 0.846 樣品(e) 0.008 0.311 0.616 0.947 (f) 0.008 0.178 0.375 0.570 開始時 45°C/1週(密封） 45°C/2週(密封） 45°C/3週(密封） ^表顯不呈溶液態之伽巴片錠可藉添加甘氨酸甚至在木 糖醇存在下同樣地避免隨時間降解（形成内醯胺）。 實例3 此實例中，測試伽巴片錠樣品（§)及0)安定性。 -44-
訂---------" 經 以 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243054
上表頭不水落液之伽巴片鏡 力士祕β 疋了 ^秦加甘氨酸及DL -丙氨酸 在木糖醉及香料存在下，類 Ρ、左陆門收， 靖似地在所有測試溫度下可避免 ^時間降解（形成内醯胺）。 實例4 此實例説明依據溼混合物菸禾、 ^ , 奶#曰添加本安足劑至伽巴片錠而 I備伽巴片錠之安定固體醫藥製備物。 樣品製備： 此實例中，如下製備伽巴片錠顆粒之樣品⑴及⑴； )使用流化床造粒裝置，將7 2克水噴霧至2 5 〇克伽巴片 叙日曰上，p思後將5克羚丙基纖維素溶於5 6克水中所製備 心/合液噴霧於其上，產品經乾燥形成伽巴片錠顆粒之樣品 ⑴。 2)使用流髖化床造粒裝置，使丨〇克甘氨酸溶於6 2克水中製 備之/谷液噴霧於2 5 0克伽巴片錠晶體上，且隨後於其上噴 霧由5克羥丙基纖維素溶於58克水所製備之溶液，產品 乾燥形成伽巴片錠顆粒之樣品（j)。 上述製備之樣品（i)及（j)貯存於下表6所界定條件中並 Η P L C測走各樣品中形成之内醯胺含量。
表6 貯存條件 樣品 ① ① 開始時 0.004 0.004 60°C/1週(密封） 0.131 0.079 60°C/2週(密封） 0.214 0.134 -46- 本紙張尺㈣财_家標準各⑵Q χ 297 ^F) 五、發明說明（44 ) 上述顯示由於存在有水及粘合劑經丙基纖維素，因此隨 時間之降解可藉存在之甘氨酸而避免。 實例5 此實例説明依據乾混合物藉添加胺基酸至伽巴片鉸中製 備伽巴片錠之安定固體醫藥製備物。 樣品製備： 此實例中，如下製備伽巴片錠顆粒樣品（k)及伽巴片錠錠 劑樣品（1)，（ m)及（η): 1)使用流體化床造粒裝置，於250克伽巴晶體上噴霧由5克 共聚乙烯吡咯烷酮（Kollid〇n_VA64)&5克丙二醇於9〇 克水中製彳于〇容液，接著乾燥形成伽巴片錠顆粒樣品（k)。 2 )使用旋轉製錠劑，將上述製得之伽巴片錠顆粒壓縮成各 重208亳克、直徑8耄米、厚43毫米及硬度公斤之錠 劑，作爲樣品⑴。 3)上述1)中製備之伽巴片*顆粒以相對於顆粒爲μ重量％ f硬脂酸鍰混合，再使用旋轉製錠機壓縮，形成各重2〇8 、、直控8毫米、厚4·3毫米及硬度4-5公斤之錠劑， 作爲樣品（m)。 4)上述1)巾〃製備之伽巴片錠顆粒以相對於顆粒爲2重量％之 ^二白氣酸混合，再使用旋轉製錠機壓縮，形成各重 208晕克、直徑8毫米、厚4 1高氺π 子4.3笔未及硬度4_5公斤之錠劑 ’作爲樣品（η)。 上述製備之樣品（k)至（η)在 下表7所界定條件下貯存， 再 1243054 A7 B7 五、發明說明（45 以HPLC測定各樣品中形士、、丄 俅口口 T形成〈内醯胺含量 貯存條件
4JL 樣品 (k) (0 (m) ⑻ 0.005 0.005 0.005 0.005 0.031 0.085 0.236 0.083 0.048 0.145 0.449 0.157 開始時 60°C/1週(密封） 60°C/2週(密封） …t樣及⑴數據間比較可看出藉壓縮伽巴片健歷顆粒 斤^心壓、、伯片可加速伽巴片錠隨時間降解（形成内酸胺），而 ，w(,m)及(n)數據間比較顯示使用具潤滑效果之b異白氨 酸：爲壓:½伽巴片錠之必要潤滑劑替代硬脂酸鎂，可避免 巴片錠隨時間之預期降解（形成内驢胺）。 實例6 貫合K无月依據乾混合物藉添加胺基酸至伽巴片錠製備 伽巴片錠之安定固體醫藥製備物。 此實例中，如下製備伽巴片錠鉸劑之樣品⑷、（p)及 (q): D使用流體化床造粒裝置，於250克伽巴片錠晶體上噴霧 /谷解5克礼错溶於91克水中製得之溶液，乾燥得伽巴片鍵 顆粒。 2)使用旋轉製錠劑，使上述1)製得之伽巴片錠顆粒以相 於伽巴片叙顆粒爲0 · 4重量％之硬脂酸鎂混合， Α 士 各種208毫克、直徑8毫米、厚4.3毫米及硬度3·4么^成 鼓劑’爲樣品（〇 )。 〈 -48 1 本紙張尺度適用中國國家標?7^Γϋ·⑽χ 297公复） 1243054 A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3) {用旋轉製錠劑，使上述1 )製得之伽巴片錠顆粒以 於伽巴片趑顆粒爲〇 · 2重量％之硬脂酸鈣混合，再厭卜: 各種208¾克、直徑8毫米厚43毫米及硬度公 錠劑，爲樣品（p)。 ^ 4) 使用旋轉製疑劑，使上述1)製得之伽巴片錠顆粒以相對 於伽巴片錠顆粒爲2重量％之1-異白氨酸混合，再壓縮 各種2 12亳克、直徑8毫米、厚4.3毫米及硬度3_4公斤 錠劑，爲樣品。 上述製備之樣品（0)-U)在下表8界定之條件下貯存，再 以Η P L C測定形成之内醯胺含量。 貯存條件 表8 樣品 開始時 60°C/1週(密封） 60°C/2週(密封） 50°C/85% 溼度 2週(密封） (〇) 0.005 0.236 15.625 0.187 (P) 0.005 0.118 0.267 0.090 (q) 0.005 0.068 0.150 0.082 50°C/85% 溼度 4週(密封） 10.259 0.440 0.378 由表中可看出使用具有潤滑效果之異白氨酸作爲壓縮 伽巴片錠<必要潤滑劑替代硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，可避免壓 縮澄顆粒所得之伽巴片鍵隨時間之預期降解（形成内酸胺）。 實例7 此實例説明*巴片！定可依據乾混合物藉添加⑯基酸而安 定化。 -49- 297公釐） r>裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注咅？事項寫本頁)
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五、發明說明（π 樣品製備： 1) 藉研缽方式由6 0 0毫克伽巴片鏡曰蝴 σ 巧鉍日曰體製備呈壓縮態之粉末 樣品，爲樣品（〇。 2) 藉研绰方式由_毫克伽巴片健晶體與18()毫克甘氨酸— 起製備呈壓縮態之粉末樣品，爲樣品（S)。 上述製備之樣品（〇及（S)在下表9界定之條件下貯存，再 精HPLC測定各樣品中形成之内醯胺含量。 貯存條件 樣品 (r) ⑻ 開始時 0.008 0.008 60°C/2週(密封） 0.136 0.130 60°C/3個月（密封） 14.326 0.926 50°C/85%溼度/2週(開放） 0.012 0.013 50°C/85%溼度/3個月（開放） 0.013 0.016 態之伽巴片錠隨時間之預期降解（形成内醯胺）。 實例8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例中測試下列樣品（t)、（u)及（v)之普利嘉巴林外 液之安定性。 樣品製備： 1)使1克普利嘉巴林晶體溶於水中使總體積達50毫升，$ 樣品（t)。 2 )使1克普利嘉巴林晶體及〇 · 9 4克甘氨酸溶於水中使總 50- 本紙張尺度顧中_豕標準（CNS)A4規袼⑵G x 297公釐） 1243054 A7 B7 五、發明說明（心 2) 藉研缽方式使1克普利嘉巴林與10毫克硬脂酸鍰接合，製 備呈壓縮態之混合粉末樣品（ab )。 3) 藉研缽方式使1克普利嘉巴林與3〇毫克滑石摻合，製備呈 壓縮態之混合粉末樣品（ac)。 4) 藉研缽方式使1克普利嘉巴林與3〇毫克L_白氨酸摻合， 製備呈壓縮態之混合粉末樣品（ad)。 上述製備之樣品（aa)、（ab)、（ac)及（ad)及未處理普利 最巴林晶體在下表1 1界定之條件下貯存，再以Η P L C測定 各樣品中形成之脱水縮合物含量。 表1 1 貯存條件 未處理普利嘉巴林 樣品 開始時 (aa) (ab) (ac) (ad) <0-001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 80°C/1週(密封） 0.006 0.030 0.092 0.035 0.022 60°C/2週(密封） 0.001 0.041 0.056 0.051 0.033 上表顯示使用被視爲製造固體醫藥製備物之必要成分之 胺基酸作爲潤滑劑，可避免普利嘉巴林隨時間降解（脱水縮 合作用）。 實例1 0 此實例中測試下列樣品（ae)及（af)之巴可芬水溶液安定 性。 樣品製備： 1)使0.0 5克巴可芬晶體溶於水中使總體積達5 〇毫升製備樣 品（a e) 〇 -52- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)^^ (21G x 297公0 (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1243054 A7 B7 五、發明說明（5〇 ) 2 )使0 · 0 5克巴可芬晶體及〇 · 0 5克甘氨酸溶於水中使總體積 達50毫升製備樣品（af)。 上述製備之樣品（a e)及（a f)在下表1 2界定條件下貯存， 再以HPLC測定各水溶液中形成之脱水縮合物含量。 此貫例及下列實例中，所形成脱水縮合物含量以佔巴可 芬之重量％表示。 表12 貯存條件 (ae) 樣品 (af) 開始時 0.10 0.10 60°C/1週(密封） 0.53 0.28 60°C/2週(密封） 0.92 0.54 60°C/3週(密封） 1.33 0.80 45°C/2週(密封） 0.33 0.21 45°C/8週(密封） 0.62 0.29 121°C/15分數(高壓蒸汽剎菌） 0.31 0.21 上表顯示藉添加甘氨酸在所有貯存及加熱條件下，水溶 液之巴可芬可避免隨時間之降解（脱水之縮合作用）。 實例1 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此實例中，測試下列樣品（ag)及（ah)巴可芬之依據與胺 基酸之溼混合法之巴可芬安定化作用。 樣品製備： 1)以〇·1毫升水溼潤200毫克巴可芬晶體，藉研蛛方式形成 顆粒粉末再乾燥，製備樣品（ag)。 -53-
1243054 A7 五、發明說明（51 2)以 0.1 薹 4μ00/τ _ 毛开2 /() L _異白氨酸水溶液溼潤2 0 0毫克巴可芬晶體 ，藉研缽方式形成顆粒粉末，再乾燥，製備樣品（ah)。 、上述製備之樣品Ug)及（ah)及未處理巴可芬在下表13界 疋心條件下貯存，再以HPLC測定各樣品中形成之脱水縮合 物含量。 表13 未處理巴可芬 樣品 (ag) (ah) 0.10 0.08 0.07 0.36 0.67 0.28 0.57 1.05 0.30 0.70 1.33 0.32 貯存條件 開始時 60°C/1週(密封） 60°C/2週(密封） 60°C/3週(密封） 上表顯示使用水造粒可加速巴可芬隨時間降解（脱水之 合作用）而可藉L-白氨酸之溼混合物避免。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 依據本發明，可藉添加胺基酸完成含4-胺基-3-取代丁 衍生物之醫樂製備物之安定化作用。再者，藉添加胺基 之安定化作用不僅可於固體醫藥製備物中完成，亦可於 體醫藥製備物中完成’其安定化作用爲以往未成功者。 此本發明可提供多樣方式對受藥者投與4 _胺基-3 _取代丁 何生物 < 醫藥製備物；例如可藉形成呈液體醫藥製備物 J 土之伽巴片錠醫藥製備物，而避免對該量投藥時習知 術所遭遇之困難。本發明可預期可大爲發展4_胺基_3_取 丁酸衍生物之安定醫藥製備物。 -54- >告』:.： 匕Ί参另6曰 1 申請曰期 於· S、 案 號 88 1 07 7 0 Λ 類 別 (以上各欄由本局填註） 1243054 A4 C4 中文說明書修正頁(9i年8月） 專利言兑明書 中 文 當！名稱 含有4-胺基-3-取代丁酸衍生物之安定醫藥組成物及其製法 英 文
STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING A 4-AMINO-3-SUBSTITUTED-BUTANOIC ACID DERIVATIVE AND PROCESSES FOR PREPARING THE SAMF 姓 名 青松晃 曰本 國 籍 -、發明 ~創作 人 住、居所 曰本國東京都八王子市松木34-8-302 姓 名 (名稱） 國 籍 美商華納蘭茂公司 美國 申請人 住、居所 (事務所) 美國紐及塞州摩理士白蘭市德卜路2〇1號 代表人 姓 名 羅斯.阿姆斯壯 本紙張尺度適用中國国家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1243 05知81。77〇4號專利申請案 中文說明書修正頁(91年8月） 五、發明説明（
再者，USP 5,0 84,479揭示伽巴片錠用以治療神經退化 疾病如阿滋海默氏疾病、亨丁頓氏舞蹈症或帕金森氏疾病 及肌委縮性側索硬化。USP 5,025,〇35揭示伽巴片錠用以 治療抑鬱。USP 5,510,381揭示此化合物用以治療躁狂及 兩極細胞障礙。再者，具有止痛活性之此化合物預期可使 用作為止痛劑。在此情況下，除了腦疾病如癩癎等以外， 已大為增加伽巴片錠作為上述該等疾病或障礙或狀況之治 療劑之利用性。 如上述，伽巴片鍵為腦疾病如顛癎等之非常有效藥物， 且母性極低。然而，為了維持預期效果，通常對成人投以 單一日劑量9 0 0至1 8 0 0毫克或有些情況下日劑量達2 4 〇 〇毫 克，分三次投藥。因此單一劑量在3 〇 〇至6 〇 〇毫克間或有些 例中達8 0 0毫克。 再者，伽巴片錠之困難處在於其為具強烈苦味之藥物亦 極差流動性，且以粉末劑型投藥時需要極高劑量。由於伽 巴片錠之不安定性而極難以調配，因此目前全球銷售之伽 巴片鍵膠囊係以簡單掺合伽巴片錠及必要之助劑及隨包囊 或硬膠囊而製得者。 但如上述單一劑量高如3 〇 〇至6 0 0毫克及有些情況達8 〇 〇 亳克’其必須利用大尺寸膠囊；例如膠囊〇號須應用至每膠 囊含量400毫克之膠囊。因此，即使成人亦難以吞食此膠囊 ’更何況孩童。雖然伽巴片錠膠囊已上市，但仍無法避免 地需嘗試改良伽巴片錠之順應性及易投藥性，及在臨床領 域中仍需要小尺寸醫藥製備物之伽巴片錠。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1243 054_i〇77G4號專利申請案 中文說明書修正頁(91年8月） 修正 91 "A7 B7 年 曰
五、發明説明（42 ) 樣品製備： 1) 使2 5毫克伽巴片錠晶體及1 . 5克木糖醇溶於水中使總體積 為200毫升而製備樣品（g)。 2) 使25毫克伽巴片錠晶體、8.25克甘氨酸、9.75克DL -丙 氨酸、100克木糖醇及0.05克香料於水中，使總體積為 500毫升，而製備樣品（h)。 上述製備之樣品（g)及（h)在下表5界定之條件下貯存並以 HPLC測定各水溶液中形成之内醯胺含量。 表5 貯存條件 樣品 (g) (h) 開始時 0.005 0.004 40°C/2週(密封） 0.347 0.147 40°C/4週(密封） 0.621 0.303 40°C/6週(密封） 0.922 0.449 3〇°C/2月（密封） 0.384 0.159 3〇°C/4月（密封） 0.665 0.325 30°C/6月（密封） 0.973 0.441 25°C/6月（密封） 0.341 0.163 25〇C/12月（密封） 0.702 0.310 15°C/6月（密封） 0.094 0.039 15°C/12月（密封） 0.180 0.073 5°C/6S(密封） 0.018 0.009 5°C/12月（密封） 0.033 0.014 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
修正顧I
I243 〇5*。8_77。4號專利申請案 中文說明書修正頁(91年8月） 五、發明説明（48 達50毫升，製備樣品（u)。 3 )使1克晋利嘉巴林晶體及丨· 4 7克L _纈氨酸溶於水中使维 體積達50亳升，製備樣品（v)。 、 上述製備之樣品（t)、（11)及卜）在下表1〇界定之條件下財 =;再以HPLC測定各水溶液中形成之脫水縮合物含量。^ 實例及下列實例中，形成之脫水縮合物含量係以佔普利 巴林之重量為表示。 w 表10 樣品 ⑴ (u) (V) <0.001 <0.001 <0.001 0.049 0.024 0.024 0.098 0.051 0.050 0.159 0.079 0.077 貯存條件 開始時 45°C/1週(密封） 45°C/4週(密封） 45°C/6週(密封） 上表顯示呈水溶液之普利嘉巴林可藉添加甘氨酸或L-氨酸而避免隨時間降解（脫水縮合反應）。 實例9 .此實例說明依據乾混合物藉添加胺基酸至普利嘉巴林 製備普利嘉巴林之安定固體醫藥製備物。 樣品製備： 此實例中，如下製備普利嘉巴林顆粒樣品（aa)及普利 巴林錠劑樣品（ab)、（ac)及（ad): 樣品製備： 1)=研砵方式使丨克普利嘉巴林晶體製備呈壓縮態之粉末; 叩（a a ) °
Claims (1)
1243骑|1()77()4號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(94年7月) A BCD
六、申請專利範圍 1· 一種含有4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物之安定醫藥組成物 ’其包括選自普利嘉巴林（pregabalin)、伽巴片旋 (g ab ape nt in)及巴可芬（baclofen)之 4-胺基 _3_ 取代丁 酸及α -胺基酸；其限制條件為當4 -胺基-3 -取代丁酸衍 生物為伽巴片錠且α -胺基酸為甲基-天門冬酸時，該甲 基天門冬酸不為曱基-D-天門冬酸；及若需要，供製造 醫藥組成物之助劑。 2·根據申請專利範圍第1項之含有4 ·胺基_ 3 -取代丁酸衍生 物之安定醫藥組成物，其中該α —胺基酸係選自下列之 一或多種： L -、D -及D L -態之天然α -胺基酸； L· -、D -及D L -態之酸性α -胺基酸之驗鹽、酿胺、醯 胺或烷酯之烷基取代衍生物； L -、D -及D L -態之鹼性α -胺基酸之酸加成鹽或單醯 化衍生物； α，ω -二胺基二羧酸；及 L -、D -及D L -態酸性α -胺基酸與l -、D -及D L -態鹼 性α -胺基酸之酸性胺基酸_鹼性胺基酸加成物。 3·根據申請專利範圍第2項之含有4 -胺基-3 -取代丁酸衍生 物之安定醫藥組成物，其中該α -胺基酸係選自下列之 一或多種： 天然α -胺基酸，係由甘氨酸、苯基甘氨酸、羥苯基 甘氨酸、二羥苯基甘氨酸、L -丙氨酸、羥基-L -丙氨酸 、L -白氨酸、經基-白氨酸、二經基-L -丙氨酸、L-正白氨酸、伸曱.基-L-正白氨酸、L-酮基正白氨酸、！^- 5 8 3 3 2 .D〇c ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格-- A8 B8 C8 D8
1243054 六、申請專利範圍 異白氨酸、羥基-L·異白氨酸、二羥基、L -異白氨酸、 L-纈氨酸、羥基-L-纈氨酸-L-異纈氨酸、[_正綠氨酸 、羥基-L-正纈氨酸、羥基-L-酮基正纈氨酸、蛋氨 酸、L-高蛋氨酸、L -乙硫氨酸、L-蘇氨酸、乙醯基-蘇氨酸、L -色氨酸、羥基-色氨酸、甲基_L_色氨酸 、L-酿氨酸、經基-L-酿氣酸、甲基絡氨酸、漠_l_ 路氨酸、二溴-L-酪氨酸、3,5-二碘-L-酪氨酸、乙醯 基-L -酪氨酸、氯-L·酪氨酸、L-m-酪氨酸、L-左旋多 巴、L -甲基多巴、L -曱狀腺素、L-絲氨酸、乙醯基 絲氨酸、L -高絲氨酸、乙醯基-L -高絲氨酸、乙基_ L _ 高絲氨酸、丙基-L-高絲氨酸、丁基-L-高絲氨酸、l· 胱氣酸、L -高胱氨酸、甲基-L -半胱氨酸、稀丙基- L_ 半胱氨酸、丙基-L-半胱氨酸、L_苯基丙氨酸、二氫_ L -本基丙氨酸、沒甲基-L-苯基丙氨酸、L -胺基丁酸、 L-胺基異丁酸、L-酮胺基異丁酸、二氯胺基丁酸、 一經基-L-胺基丁酸、本基-L-胺基丁酸、L -胺基戍酸 、L -胺基羥戊酸、二羥基-L -胺基戊酸、l -胺基異戊酸 、L -胺基己酸、甲基-L -胺基己酸、L·胺基庚酸、L-胺 基辛酸及瓜氨酸及其D-及DL-態所組成； 酸性胺基酸，係由L-天門冬酸、L-榖氨酸、L-羰半 脱氣酸、L -胺基戊二酸、L -胺基破轴酸、L -胺基己二 酸、L-胺基庚二酸、羥基-L-胺基庚二酸、曱基-L-天 門冬酸、羥基-L-天門冬酸、曱基-L-穀氨酸、甲基羥 基-L-穀氣酸、L -伸甲基榖氨酸、經基-L-榖氨酸、二 5 8 3 3 2 .DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1243054 A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 羥基-L -榖氨酸、羥基-L -胺基己二酸及其d -及D L -態 所組成； 鹼性胺基酸，係由L ·精氨酸、l -賴氨酸、L -鳥氨酸 、L•刀豆氨酸、L -副刀豆氨酸、羥基-L-賴氨酸、L -高 精氨酸、經基-L -高精氨酸、經基-L -鳥氣酸、L -二胺 基丙酸、L -二胺基己酸、L -二胺基丁酸、L -二胺基戊 酸、L -二胺基庚酸、L -二胺基辛酸及其d -及D L -態所 組成； α，ω -二胺基二羧酸可包含二胺基琥珀酸、二胺基戊 二酸、二胺基己二酸、二胺基庚二酸所組成； 但當該α -胺基酸為酸性α ·胺基酸時，係使用其對應 之驗鹽、醯胺、其醯胺或燒酯之院基取代衍生物，或 當該α -胺基酸為驗性α _胺基酸時，係使用其對應之 酸加成鹽或單醯化衍生物，或 該酸性α -胺基酸與該鹼性α _胺基酸係單獨使用對應 之酸性胺基酸-鹼性胺基酸加成物。 4.根據申請專利範圍第3項之任一項之含有4 •胺基_ 3 -取 代丁酸衍生物之安定醫藥組成物，其中該“-胺基酸總 置為每莫耳4_胺基-3-取代丁酸衍生物使用〇.〇〇1至8〇 莫耳。 5·根據申請專利範圍第1-3項之任一項之含有仁胺基_3_取 代丁酸衍生物之安定醫藥組成物，其係呈液體製備物。 6·根據申請專利範圍第5項之含有α •胺基_3•取代丁酸衍 生物之安定醫藥組成物，其係呈液體製備物，糖漿或注 5 8 3 3 2 .DOC 1243054 A8 B8
-4- 射劑劑蛩。 7.根據申：專利範圍第Μ項之任一項之含有^ •胺基_3 取代丁西义打生物之女定醫藥組成物，其係呈固體製備物。 8·根據申請專利範圍第7頊夕人士 ^ 步，項之含有α -胺基-3-取代丁酸步 生物之安定醫藥組成物，宜 具係呈叙劑、粉末、顆粒或換 囊劑型。 / 9.種衣備根據申4專利範圍第丨項之安定醫藥組成物$ 方法， 該=法包括混合選自普利嘉巴林、伽巴片錠及巴可芬 之4-胺基-3-取代丁酸衍生物與〇·胺基酸及若需要之供 製造醫藥組成物之助劑。 Η).根據申請專利範圍第9項之方法，其中該“ 胺基酸係選 自下列之一或多種： L -、D -及D L -態之天然α •胺基酸； L -、D -及D L -態之酸性α -胺基酸之鹼鹽、醯胺、醯 月女或烧Sg之烧基取代衍生物； L -、D -及D L -態之鹼性α -胺基酸之酸加成鹽或單醯 化衍生物； α，ω -二胺基二羧酸；及 L -、D -及D L ·態酸性α ·胺基酸與l -、D ·及D L -態鹼 性α -胺基酸之酸性胺基酸_驗性胺基酸加成物。 11·根據申請專利範圍第9項之方法，其中該α -胺基酸係選 自下列之一或多種： 天然α -胺基酸’係由甘氨酸、苯基甘氨酸、經苯基 5 8 3 3 2 .D〇c 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)
裝 # 1243054
申Μ專利範圍 甘氨酸、二羥苯基甘氨酸、 ,r , . ^ 内虱®夂、羥基-L_丙氨酸 正二經基I白氨酸、二經基I丙氨酸、L_ ^狀、伸甲基—L正白氨酸、L__基正白氨酸、L_ 異白虱酸、羥基_L_異白氨酸、一 一羥基-L_異白氨酸、 ^錢酉夂、l^-L-顯氨酸1異顯氨酸、L4綠氨酸 γ蛵基-L-正纈氨酸、羥基飞·酮基正纈氨酸、^蛋氨 酸、L-高蛋氨酸、L-續硫氨酸、L'蘇氨酸、乙酿基-^ 穌氨酸、L-色氨酸、羥基-l—色氨酸、甲基_l_色氨酸 、L-酪氨酸、羥基-L-酪氨酸、甲基酪氨酸、溴-l_ 酪氨酸、二溴礼-酪氨酸、夂卜二碘―^酪氨酸、乙醯 基-L·酪氨酸、氯况-酪氨酸、L_m_酪氨酸、^左旋多 巴、L -甲基多巴、L -甲狀腺素、L _絲氨酸、乙醯基_ l -絲氨酸、L -高絲氨酸、乙醯基· L -高絲氨酸、乙基_ L -高絲氨酸、丙基-L-高絲氨酸、丁基及-高絲氨酸、L-脱氨酸、L-高胱氨酸、甲基_L_半胱氨酸、烯丙基彳-半胱氨酸、丙基-L-半胱氨酸、L-苯基丙氨酸、二氫-L -苯基丙氨酸、羥甲基-L-苯基丙氨酸、l_胺基丁酸、 L-胺基異丁酸、l-酮胺基異丁酸、二氯_L-胺基丁酸、 二羥基· L -胺基丁酸、苯基_ l -胺基丁酸、L -胺基戊酸 、L-胺基羥戊酸、二羥基-L·胺基戊酸、L-胺基異戊酸 、L -胺基己酸、曱基-L _胺基己酸、L-胺基庚酸、L-胺 基辛酸及瓜氨酸及其D-及DL-態所組成； 酸性胺基酸，係由L -天門冬酸、L -榖氨酸、L -羰半 胱氨酸、L-胺基戊二酸、L-胺基琥珀酸、L-胺基己 5 8 3 3 2 .DOC
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 405 43 2 A BCD 、申請專利耙圍 酸、L -胺基庚二酸、羥基-L -胺基庚二酸、甲基-L -天 門冬酸、羥基天門冬酸、甲基-L-穀氨酸、甲基羥 基-L-穀氨酸、L -伸曱基穀氨酸、羥基-L-榖氨酸、二 羥基-L -榖氨酸、羥基-L -胺基己二酸及其D -及D L -態 所組成； 鹼性胺基酸，係由L-精氨酸、L-賴氨酸、L-鳥氨酸 、：L -刀豆氨酸、L -副刀豆氨酸、羥基· L -賴氨酸、L -高 精氨酸、經基-L -兩精氨酸、經基-L -鳥氨酸、L -二胺 基丙酸、L -二胺基己酸、L -二胺基丁酸、L ·二胺基戊 酸、L-二胺基庚骏、L-二胺基辛酸及其D-及DL-態所 組成； -二胺基二羧酸可包含二胺基琥珀酸、二胺基戊 二酸、二胺基己二酸、二胺基庚二酸所組成； 但當該α -胺基酸為酸性α -胺基酸時，係使用基對應 之鹼鹽、醯胺、其醯胺或烷酯之烷基取代衍生物，或 當该a -胺基酸為驗性λ -胺基酸時，係使用盆對鹿之 酸加成鹽或單醯化衍生物，或 該酸性α -胺基酸與該驗性α -胺基酸係單獨使用對應 之酸性胺基酸-鹼性胺基酸加成物。 12.根據申清專利範圍第9 - 1 1項之任一項之方法，豆中含有 4 -胺基-3 -取代丁酸衍生物之安定醫藥組成物係呈液體 製備物。 13·根據申請專利範圍第1 2項之方法，其中該液體製備物係 呈液體製備物、糖漿或注射劑劑型。 5 8 3 3 2 .doc .6. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐）
8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 14. 根據申請專利範圍第9 - 1 1項之任一項之方法，其中該安 定醫藥組成物係呈固體製備物。 15. 根據申請專利範圍第1 4項之方法，其中該固體製備物係 呈錠劑、粉末、顆粒或膠囊劑型。 5 8 3 3 2 .DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
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