HU228771B1 - Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same - Google Patents
Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU228771B1 HU228771B1 HU0102022A HUP0102022A HU228771B1 HU 228771 B1 HU228771 B1 HU 228771B1 HU 0102022 A HU0102022 A HU 0102022A HU P0102022 A HUP0102022 A HU P0102022A HU 228771 B1 HU228771 B1 HU 228771B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- amino
- pharmaceutical composition
- substituted
- tyrosine
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical class NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 97
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 63
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 49
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 48
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 39
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 38
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- -1 4-amino-3-substituted butanoic acid Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 28
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 11
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 7
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 claims description 6
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 claims description 5
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims description 5
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 claims description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 4
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 3
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N L-Alanine Natural products C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 claims description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 2
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 claims 9
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 2
- GCHPUFAZSONQIV-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-methylbutanoate Chemical compound CC[C@](C)([NH3+])C([O-])=O GCHPUFAZSONQIV-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N (2s)-4-hydroxy-2-(propylamino)butanoic acid Chemical compound CCCN[C@H](C(O)=O)CCO DWNBOPVKNPVNQG-LURJTMIESA-N 0.000 claims 1
- NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 3,5-diiodo-L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 NYPYHUZRZVSYKL-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 claims 1
- 239000004158 L-cystine Substances 0.000 claims 1
- 235000019393 L-cystine Nutrition 0.000 claims 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- SFSJZXMDTNDWIX-YFKPBYRVSA-N L-homomethionine Chemical compound CSCCC[C@H](N)C(O)=O SFSJZXMDTNDWIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 1
- JJIHLJJYMXLCOY-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-serine Natural products CC(=O)NC(CO)C(O)=O JJIHLJJYMXLCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-serine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JJIHLJJYMXLCOY-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- CAHKINHBCWCHCF-JTQLQIEISA-N N-acetyl-L-tyrosine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CAHKINHBCWCHCF-JTQLQIEISA-N 0.000 claims 1
- CNIUEVQJABPUIJ-QMMMGPOBSA-N N-hydroxytyrosine Chemical compound ON[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNIUEVQJABPUIJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims 1
- 229920004933 Terylene® Polymers 0.000 claims 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 claims 1
- 229960001153 serine Drugs 0.000 claims 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 claims 1
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 20
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 9
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 4
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical class C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- PGNYNCTUBKSHHL-UHFFFAOYSA-N 2,3-diaminobutanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(N)C(O)=O PGNYNCTUBKSHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVZHTBMFVPENFE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CVZHTBMFVPENFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-5-[(n'-methylcarbamimidoyl)amino]pentanoate Chemical compound CN=C(N)NCCCC(N)C(O)=O NTNWOCRCBQPEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLHVLWQXVXTWBN-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1N(C=C)CCC1C1CCCCC1 KLHVLWQXVXTWBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- KGWIPRBCZYRDNO-REOHCLBHSA-N Hydroxyasparagine Chemical compound NC(=O)C[C@H](NO)C(O)=O KGWIPRBCZYRDNO-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 1
- 241000428199 Mustelinae Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 241000269800 Percidae Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 241001237745 Salamis Species 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241001441723 Takifugu Species 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YKZPPPNXRZHVGX-PXYKVGKMSA-L dipotassium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron;hydrate Chemical compound [H+].[H+].O.[K+].[K+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O YKZPPPNXRZHVGX-PXYKVGKMSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229950010030 dl-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003978 glutamoyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])=O 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- OWGIPADQEWDBDL-UHFFFAOYSA-N hyalic acid Natural products C1CC2(OC(=O)C3=C)CC3CCC2C2(C)C1C(C)(C(O)=O)CCC2 OWGIPADQEWDBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940048991 mycamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 229940068988 potassium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N propyl carbonochloridate Chemical compound CCCOC(Cl)=O QQKDTTWZXHEGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019633 pungent taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 235000015175 salami Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- RJKCKKDSSSRYCB-UHFFFAOYSA-N tebutam Chemical class CC(C)(C)C(=O)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 RJKCKKDSSSRYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
Description
A találmány tárgya egy 4-amino~3~szüfosztittfá:l< botánsav-származékot tartalmazó stabilizált szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmény és eljárás ax előállítására,
A taiélnnány tárgya közelebbről egy 4->am!no-3-szubsztítoáít“butánsav~szár~ mazékot, mégpedig a gabapentlnt vagy pregabalint tartalmazó stabilizált szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmény és az előállítására szolgáló eljárás,
Még közelebbről a találmány tárgya egy 4-amlno-3-szubsztltuált~botánsav~ -származéket igy a gahapenfot vagy pregabailnt tartalmazó stabilizált szilárd gyógyszerkészítmény tabletták, porok, granulátumok vagy kapszulák. alakjában, vagy stabilizált folyékony gyógyszerkészítmény folyadékok, szirupok vagy injekciók alajéban, és eljárás ezek előállítására..
A 4~amlno-3-szuőszíítuált butánsav-származékök közűi a
CBvCQÖH képletö l-iemloo-mefllkolklohexámecefsavaf Ismerteti a 4,024,1 /5 és a 4,037.544 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás. Ezt a vegyü♦ *:-y * * > * >
* > * *<·>
* * Ψ Φ * < «Φ *.v* létéi a kereskedelemben a y~~amino»vajsawal (GABA) mutatott szerkezeti ha» sonlésága: miatt „gahapentbAnek nevezik.
A gebapentl'n könnyen átjut az agygáton, ezért bizonyos agyi betegségek, például az epilepszia egyes termei, eszméletvesztés és hipokinézis (csökkent mozgékonyság) valamint koponyaeérülések kezelésére használják, továbbá agyi funkciók: javítására szenilis· pacienseknél
Ezen kívül az 5,084,479 számú amerikai egyesült államok-heil szabadalmi leírás szerint a gabapeníin nenrodegeneratlv betegségek, példán! Aizheimer-kór, Hontlngton-chorea, Farklnsomkőr és íateraiseierosis amyotrsphica (a gerincvelő oldalkötegelnek izomsorvadássa! járó keményedése) kezelésére használható. Az 5,025,035 számú amerikai egyesült átlamok-hell szabadalmi leírás Ismerteti gabapantín alkalmazását depresszió kezelésére. Az 5,510,381 számú amerikai egyesült áilamok~he!i szabadalmi leírás szerint ezt a vegyületet használják mánia ás bipoláris betegség kezelésére. Továbbá - minthogy a. vegyüiet fájdalomcsillapító hatású ~~ feltehetően analgeükumkání Is használható. Tehát az említett agy! betegségeken, például az epilepszián kívül a fent felsorolt egyéb betegségek, rendellenességek ás koros állapotok kezelésében is eresen megnövekedett a gabapeníin felhasználása.
Mint mondottuk, a gabapeníin nagyon hatásos gyógyszer agy! betegségek - például epilepszia: és hasonlók - kezelésére, és rendkívül kicsi a toxíeitáss. De a várt hatás fenntartására: felnőtteknek napi egyszeri dózisban rendszerint 90ö ~ 1800 mg-ot, vagy bizonyos esetekben három részre osztva akár napi 2400 mg-of Is beadhatnak, Tehát az egyszeri dózis 300 és 800 mg közé esik, de egyes esetekben a 8ÖÖ mg»ot is elérheti.
A gabapeotin további hátrányai, hogy nagyon keserű ízű, igen rossz a fiuk dltasa (foiyöképessége), és rendkívül: nagy dózist kell belőle por alakjában bead«-ΦΧ* ΦΧίί χ·χ«·χ * > » V V X *♦* X X X χΧ «>Α « * ·Χ X X X Φ
.. ^ ... *·>*· *:*· * «··*· '**♦'· ni. Minthogy a gabapentm instabilitása miatt igen nehezen formulálható, a tengerentúli piacokon forgalmazott gabapentin kapszulákat úgy állítják elő, hogy a uabapeníínből és e szükséges segédanyagokból egyszerű száraz: porkeverekel készítenek, és azt kemény kapszulákba töltik.
De minthogy az egyszeri dózis ·· mint mondottuk - a 300-600 mg-ot, egyes esetekben akár a 600 mg-ot Is elérheti, nagy méretű, például (hás kapszulákat kell alkalmazni, amelyek egyenként 400 mg készítményt fartófmazhatnak. Ezeket a kapszulákat még felnőttek is nehezen veszik be, gyermekek még inkább. Annak ellenére, hogy gabapentin kapszulák már kaphatók a kereskedelemben, még mindig szükség van a termék javítására Irányuló kísérletekre, amelyek eredményeként e kezelési előírások jobban: betarthatók és a gabapentin könnyebben bevehető lesz; a klinikai területen fennáll az Igény egy kisebb méretű gabapentinkészítmény előállítására,
A gabapentbnáR azonban vizes oldatban igen rossz a stabilitása, tehát könnyen bekövetkezhet a spontán bomlás. Ennek a mechanizmusa az lehet, hogy a gabapentin molekulán balul az amínocsoport és a karboxilcsoport között kondenzáció megy végbe, és vlzkilépéssei é-ciklohexll-vlnli-plrroildon (a megfelelő laklámforma) képződik. Az autókondenzációs reakció sebessége függ a tárolási hőmérséklettel, annak emelkedésével Igen erősen felgyorsulhat. Ez tehát a legfőbb oka annak, hogy mindeddig nehezen lehetett folyékony gabapentin gyógyszerkészítményt előállítani.
További nehézséget okoz a gabapentin gyógyszerkészítmény elöátiításáben, hogy maga a gabapentm egy porszerü anyag, amely Igen rosszul sajtolható, és rossz a flulditása, Az ilyen pogeltemzőket mutató anyagoknál a méret csökkentésére sajtolási, a Ouíditás növelésére gmnulálást szoktunk, alkalmazni, a sajtolási tulajdonságokat pedig gyógyászati segédanyagok hozzáadásával lehetne
X >
javítani De sz e célra alkalmas segédanyagok többsége meggyorsítja a molekulán belüli aminocsoport és karboxílcsoiporí között végbemenő dehídratációs reakciót, amelynek során a megfelelő iaktámforma képződik, mád a gabapentín intramoiekuiábs kondenzációja vizes oldalban felgyorsul. Még sokkal jobban felgyorsul ez a behidraíáeíős reakció, ha a gabapentín port szorosan összeprések jük. Ráadásai később a gabapenffo és a segédanyagok közötti reakció is felgyorsulhat azáltal, hegy a gyógyszerkészítmény előállítása serén vizet vagy valamilyen szerves oldószert alkalmazunk.
Tehát megvilágítottuk, hogy a gabapentín Íakíámképzödéssei járó bomlásé az ide sorén megából a gabapentín kémiai szerkezetébőt adódik, és víz jelenlétében fokozódik, függetlenül attól, hogy a gabapentín oldat vagy szilárd anyag alakjában van-e jelen.
A kereskedelemben kapható gabapentín kapszulákra az a biztonsági előírás érvényes, hogy a szavatossági időn belül a megengedhető laktámtartalom nem haladhatja meg az 1,0 %-ot Tehát a gabapentín gyógyszerkészítmény gyártása során a gabapentín molekulán beiül az aminocsoport és karhoxi lesöpöri között végbemenő Pehldratáolős reakolő késleltetésével meg kell gátolni a lakiámképxödést Másrészt, mint említettük, nagy probléma a megfelelő, könynyebben bevehető dözisídrma: kialakítása.
Folyékony gabapentín gyógyszerkészítmény előállítása céljából vizsgálatokat végezték például a pH és a víz aktivitásának szabályozására. Továbbá különböző módszereket próbáltak ki egy kisebb méretű szilárd gabapentín gyógyszerkészítmény előállítására. Mindezek a szilárd vagy folyékony gabapentinkészitmény előállítására irányuló kísérletek azonban mindeddig nem jártak sikerrel, mert a stabilitási vizsgálatok mindig kimutatták a laktam forma jelenlétét. Ezért a klinikai területen folyamatosan fennálló Igény ellenére jelenleg a **** «« χ>χ«» *χ-ν* «*·χχ
Φ X X y * V * ·>❖ X Χ· » X X X y » « x X v x *
X X X· YX X «X X «* kereskedelemben- esek nagy méretű, keménykapszuíás gebapentb győgyszerkészíiményak kaphatók.
Ezt a gabapentbkéezítmények előállításánál jelentkező inealbdüast más olyan 4~amlnö~3~szehsztltuáít: buíánsavszármazékoknál Is észlellek, amelyek a gabapentínnet szerkezetileg analógok és ehhez hasonló módon a 3-helyen egy terjedelmes szubsztltuenst hordoznak. így példáéi a „badofem néven ismert,
B2N4f2CCHCRr cOOH képletö: 4-amiino~3~(p-klór-fenil)~butánsav és a „pregabatín” néven Ismert,
CH2*CH(CH3)2
H^N-HhCCHCtb-COOH képletö 6»metlh3-(emmo~metll>hexánsev a gabapenlkhez -hasonlóan Igen rószszol sajtolható és gyenge ííuídlfású hatóanyag. A méretcsökkentésre vagy fiúid!zélásra alkalmazott sajtolási Illetve granulálási gyógyászati segédanyagokkal lehet elősegíteni. De a sajtolási segédanyagok többsége hajlamos arra, hogy állás közben felgyorsítsa a gabapeniín emlneosoportía és hídroxllesopohja közötti Intramolekotátls öehldratéelös reakciót, amelyben 4~olklohexl1-vlnlbplrrptldon képződik.. Ez a dehtöratáclös reakció még sokkal jobban felgyorsul, ha a vegyületet szorosan összepréseljük, és tovább gyorsul, ha a gyógyszerkészítmény előállításához vizet vagy valamilyen szerves oldószert kell alkalmazni, mint a gahapentln esetén. Azt mondhatjuk, hogy ez az autokondenzáolős bomlási mechanizmus
Ji*
jellemző az olyan 4-a.mlno-3-szubsztltuált bufánsavszármazékokra, amelyek a 3~ helyen egy terjedelmes szubsztituenst hordoznak.
Ezzel szemben az olyan. y-smlno~vajsav-származékokban, amelyek a 3helyen nem szubsztltuáltak vagy ezen a helyen egy kevésbé terjedelmes szubsztituenst tartalmaznak ™ mini például a y~amlno~vajsav vagy 4-amlno~3hidrozl-bufánsav - a dehldratáelos reakció még akkor sem megy végbe, tehát 4~ oiklohexll-vlnll-plrrofídon (a megfelelő laktámforma) akkor sem észlelhető, ha a vegyüietet szárított állapotban például 10S°C~os hőmérsékleten tartjuk 2-3 órán át. Tehát az olyan 4~amino~3-szehszflfuálf butánsavszármszékokfoan, amelyekben a 3-helyon lévő szubsztltuens terjedelmes szerkezetű, a molekulán beiül könnyen végbemegy az aminoosoport és karboxicsoport közötti dehldratációs reakció,
A fentiek szerint az olyan 4~anilno-3-szubszhfuált butánsav hatóanyagok - példáét a gabanentln - esetén, amelyek a 3-halyen egy terjedelmes szubsztituenst hordoznak, kívánatos egy olyan éji, Ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmény, amely folyadék alakjában kitűnő tárolási stabilitást mutat, vagy valamilyen csökkentett méretű vagy fluldlzált dózisforma ~~ például tabletták vagy granulátum - alakjában könnyebben bevehető, és az Ilyen készítmények előállítására szolgáló eljárás.
A fenti problémák megoldására komoly kutatásokat végeztünk, és ezek. eredményeként ezt találtuk, hogy az Intramolekuláns kondenzáció útján végmenő iaktámképzőóés megakadályozható, ha a 4-amlno-3-szubsztituá!í buiáosavnak mind az amsno-, mind pedig a karboxilcsoportját blokkoljuk, és a 4-ammo-3szubsztltuált butánsav amino- és karhoxiiesoporíjáí hatásosan blokkoké, ha stahlllzátorként egy amínosavat adunk hozzá, amelynek molekulájában egy karboxliesoport és egy aminoosoport van jelen., továbbá hogy a találmány szerinti eljárással élőéiütött 4-amino-3~szübszíítuált butánsav-származékoH nemcsak vizes oldat alakjában, hanem szilárd alakban Is kitűnő tárolási stabilitást mutathatnak.
Tehát a találmány tárgya egy A-amíno-S-szobsztituált-bulénsav-származékot tartalmazó· stabilizált gyógyszerkészítmény, amely
a) gabapentint. vagy
b) pregabalínt egy L-, D- vagy LD-formájú semleges u-aminosavsi és kívánt esetben valamilyen, a gyógyszerkészítmény előállításához szükséges segédanyagot tartalmaz.
A találmány további tárgya egy é-aroino-S-szubsztifoéii buiánsav-széfmazékot tartalmazó stabilizált folyékony gyógy szerkész ítmény.
A találmány további tárgya egy stabilizált folyékony gyógyszerkészítmény, amelynek dőzísformája folyadék, szirup vagy injekció.
A találmány további tárgya egy A-amlno-S-szuhsztliüáli buíánsavszármazékot tartalmazó· stabilizált szilárd gyógyszerkészítmény.
A találmány további tárgya egy stabilizált szilárd gyógyszerkészítmény, amelynek dózisformája tabletta, por, granulátum: vagy kapszula.
A találmány további tárgya eljárás egy 4~smlno-3-szubsztltuáit~butánsav~ származékot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, ami abbéi áll, hogy az a, vagy b, komponenst egy L-,. D~ vagy LD-formáju semleges m-amlnosavval mint stabillzátorral és kívánt esetben valamely, a gyógyszerkészítmény előállításához szükséges segédanyaggal kombinálunk.
A találmány további tárgya eljárás egy 4~amioo-3“szubsziítuáii~butáosav~ származékot tartalmazó stabilizált szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmény előállítására, A találmány szerinti előállítási eljárás egy rendkívül hatásos stabilizálási módszer gabapentint vagy pregabaíiot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításában.
gyógyszerkészítmények gyártására·, amelyek a 3~heíyen egy terjedelmei
..,·'·'·' szubsztituenst hordozó 4-amino~3~szubsztituáit butánsayszáfmazékof tartalmaznak. A találmány szerinti módszer az ilyen vagyöletek .stabilizálására rendkívül hatásos például a gabapentlnt, pregaÓatint baolofent, 3~(amíno-metllH ciklohaxll“butáosaval5..3-('á'miso-mteíl)-5”dklohexíhpontáosovoti 3~(amíno-mefil>4~ fenií-butáasaVát, 3~(amlno~meÜ!)-5~tenll~pentánsavat és hasonló vegyületeket tarTehát a találmány tárgya egy 4-amlno-3-szubsztituáít butánsavszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítmény, amely a 4-emlno-3-szubsztítuá!t butánsav mellett egy aminosavat és kívánt esetben a gyógyszerkészítmény előállításához szükséges segédanyagot tartalmaz..
A találmány további tárgya egy 4-amino>3-szubsztifuái:i butánsavszármazékoí tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény folyékony vagy szilárd alakban.
A találmány további tárgya egy stabilizált folyékony gyógyszerkészítmény, amelynek óözisfermája folyadék, szirup vagy injekció.
A találmány további tárgya egy 4»amino~3»szubszlituált butánsavszármazékot tartalmazó stabilizált szilárd gyógyszerkészítmény.
A találmány további tárgya, egy stabilizált szilárd gyógyszerkészítmény, amelynek dózlsformája tabletta, por, granulátum vagy kapszula,
A találmány további tárgya eljárás egy'4-amino-3~szubszfitoáit butánsavszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, ami abból ált, hogy a
4-amino-3~szubsztituáilt bufánssvai egy amlnosawal mint. stabíllzátorral és kívánt esetben valamilyen, a gyógyszerkészítmény előállításához szükséges segédanyaggal kombináljuk.
X» V * «.ΦΦΦ Φ<Φ.\ « φ « * Φ
Φ Φ * Φ ΦΦΧ * * * Φ ♦ Φ φ
-39- ” *”
A találmány további tárgya eljárás egy é-smino-S-szuhszlkoáii butánsavszármazékei tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény előállítására, amely szilárd vagy folyékony alakban van felem
A találmány szenet; módon amínosavvaí stabilizált 4~am|no-3-szubsztítuáit heiánsavszármazékoi tartalmazó gyógyszerkészítményből különböző ddzisíormák, például folyékony készítmények -- Igy például szirupok vagy folyadékok ~~ vagy szilárd készítmények ™ Igy például perek, granulátumok, kapszulák vagy tabletták - állíthatók elő.
Bér még nem: teljesen- Isméé az a mechanizmus, amellyel az amínosav a 4amlno~3~szubsztituált butánsavszármazékot stablllzália, feltételezhető, hogy a semleges amínosav amlnocsoportfe és karboxilosoportja a 4~amlno-3szobsztituált butánsav karboxílosopertiái liléivé amlnoosopodiái blokkolja, így meggátolja- a molekulán belüli aulekondenzaelót a 4-amíno~3-szubszfltuált butánsav karboxlicsopedje és amínoosoportja között, és ezáltal stabilizálja a 4-amlno3-szubsztituáit butáméval, A fenti hatásmechanizmus azonban puszta felfeieiezés; nyilvánvaló, hogy a feltételezés helyes vagy helytelen volta a találmány szabadalmazhatóságát nem befolyásolhatja.
A fenti feltételezett hatásmechanizmus, amellyel ez amínosav a é-amlno-Sszubszfltoálí buíánsavszarmaxékotsiabliizéife, az úgynevezett ,,©npér'-elméleten alapul, vagyis hogy a minden amlnosavban jelenlévő karhoxik és aminocsoport lonpárokat képezhet a 4~amino-3-szubsztítUáit butónsevszármezék amino- Illetve karboxitcsoportíávat, öe a találmány szerinti stabilizáló hatás nem minden aminosavval érhető el.
Közelebbről: előfordul, hogy az olyan amlno-karbonsavak, amelyek az amlnoesoportoi nem v~, hanem például ^-helyzetben tartalmazzák - mint például a β-alanin de még az α-aminosavak közöl ts azok, amelyek agy plrroiidingyörűi ·«· *+« φ χ. x »Φ* ' ·* * * ·> ·> * φ λ. ** ** * ** *** tartalmaznak ~ mint például a pmiln, bídroxhpfeiln és hasonlók - gyenge stabilizáló hatást mutatnak, míg a y-amlnosavaknak, amelyek y-halyzetö aminocsoportöt tartalmaznak - mint: például a y-amlno-vslsav - egyáltalán nincs stabilizáló hatásuk.
Tehát a találmány mogvolósltásádan hatásos stabilzátorként csak «aminosavak alkalmazhatók, amelyek «-helyzetben egy szabad karboxdcsoportot és egy szabad aminocsoportot tartalmaznak Minden Ilyen kémiai szerkezetet mutató o-emlnosav alkalmazható stabilizátorkéní a találmány megvalósításában.
Az e célra alkalmazható a-aminosavak (amelyeket a-monoamíno-monokarbonsavaknak ís szoktak nevezni) kőzó tartozik minden savas, bázisos és semleges α-aminosav valamint a savas α-amlnosavaknak bázisos «-aminosavakkal képzett adókba vegyületek
Az alábbiakban példákat sorolunk fel a találmány megvalósításában, aíkah mázható α-aminosavakra, a felsorolás azonban a találmány oltalmi köréi: nem korlátozza,
A semleges α-amlnosavak közé tartozik például a gitelm fsnli-gilcin, bittelíenll-giicim dlhldroxMenil-glicln, L-alanln, hidroxi-L-aianin, L-Ieucin, hldroxi-Llécein, dihldroxi-L-ieucin, L-nodeoeino, metilén-t-norleucín, t-ketonorleuoln, tizoíeucin,. hldroxAL-lzoleucín, dlhidmxi-L-izoleucln, t-valin, hidroxl-L-vailn, LIzoveíln, L-norvailn, hldroxl-L-norvakm hidroxl-t-ketonorvaiin, L-metíonln, L-homometlonln, L-etlonin, t-treonln, aestlbt-treonin, L-iriptoíán, hidroxi-t-tnptolán, meííLLdhptoíán, L-tlrozin, hidroxt-L-tlrozin, meill-L-iirozIo, brem-t-ttrozlo, dibremL-tlrozln, 3,S~d|öd~t~tirbzlns acetil-L-névin, klór-t-tlrozin, t-m-tirozíp, t-levodopa,
1-meMopa, LAíroxin, L-szedm esetll-L-szeno, L-homoszerln, aeeiíl-Lhomoszenn, etíl-L-homoszehn, propli-L-homoszeno, butil-L-homoszenn, L-elszíln, L-homoolsztln, meill-L-císzleln, sliíí-l-clsztem, propibL-ciszíeio, L-fenil-alanln, dihiáro-Ufanibalanln, ^^ηοχΙ-ίηβϋΙ-Ι-ΙβηΟ^ηΙη, L-amlno-vajsav, L-amlnoizovajsav, L-keio-aoMno-vajsav, dtklőr~t-amino-vaisavs dihidroxkL-amlno-vajsav, fenlkL-amino-vajsav, L-amlno-valeriánsav, L-amlno-hidroxl-valerténsav, díhldroxk L-anvoo-vaíenánsav, .L-amino-izovaleriánsav, L-amino-hexánsav, meOi-t-aminohexánsav, t-amino-heptónsav, L-amino-oktánsav, dtruin, valamint ezek D- és Öl-formái.
giufaminsav, t-karhoclsztein, t-amino-glutársav, L-amino-öorostyánköpéV: Lamino-adiprnsav, L-amlná-plmalinsav, ΗΙ0ΓθχΗΙ-8Γηίηο-ρΙη>οΙΙη50ν,ριΙο&11aszparaginsav, hltírox^-aszparagínsav, madkl-gíetaminsav, rpétii-hldroxi-tgloiammsav, L-methén-gbiarmosav, :hídroxl-L-gletámíos8v!,.dihldroxl~L~ glutaminsav, hldroxi-L-amlno-adipínsav, valamint ezek p~ és Dt-formáL
A házisos α-aminosavak közétartozik példáei...áz t-arginin, l-ílzk l-omitin, L-kanavenln, Lcsnalm, ΡΙύΓοχΙ-Ι-ΙΙζΙη, t-homo^inin, .hldmxbL-homoarglnln. hidroxkL-omltin, L-diemlno-proplonsav, t-diamlnoHiexánsav, t-diamino-vajsav, L« dlamíno-vafenánsav, Udtamlno-hepiánsáv,. L»díamino*okténsav, valamint: ezek Dés öt-formái. ./
Az axmdlamlno-dikarbonsgÁak közé tartozik példáéi a diamino-Oorostyánkősav, diamlno-gletársav, dlatpmo-adlpinsav, diamíno-pímetinsav és hasonlók.
Ha a találmány megvalósításában egy 4~amlno~3~szeöeztlteélt butansavszármaxék stabilizálására savas a-aminosavatalkalmaznnk, akkor azt használhatjuk sikédtemsője - példáéi nátrium- vagy káliom-aszpartát nátrium» vagy kallem-glslamái, az amlno-plelmsav nátrium» vagy káhumsöja ~ alakjában. savamidja pékiáyíaszparagim hidrpxi-aszparagin, giutamin, hidroxi-glutamb, maliiénglutpthln - alakjában, a savamid aikíl-szubsztituált származéka - például metil-42--, -* ·'<' >
giutamío ™ alakjában vagy alklt-észtere, például mebk etil· vagy proplho^artát, malik etil· vagy propíl-gfoíamát és hasonló észterek alakjában. /
Ha a találmány megvalósításában stabílfeáforkénl bázlsos a-aminosavat alkalmazunk. akkor azt használhatjuk savadd idős sója -- például argsnmhidroklodd, arglnín-aeetát, lizb-hldmktorfd. Hzin-acetál, omnm-aeetát ~~ vagy monoadlazatt származéka, például acafkfeln, aeetií-omlíin, (acotíHamfnoj-aminovajsav vagy (aeetli-amtnoj-amlno^gibionsav alakiéban.
Továbbá a savas u-amlhosavat és a bázlsos «-aminosavat alkalmazhatlak a szóbaníorgö savas pzámínosav és bézíses «-aminosav addiciós vegyűlete, például aszparagMsovmrglnln, aszparaglnsav-lízln, aazpámginsavmrnl&m g!utam,i-náav*arglnln, glutaminsevdizln, giutamínsavmrnitin és hasonló adduktok afőklóbán.
Egy 4-amíno~3-szuhsztituá1t butánsavszármazekot tartalmazó szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmény stabilizálására a tant felsorolt «-amínosavak bármelyikét használhattuk önmagában vagy egy vagy két másik amlnosavval együtt. Folyékony készítmény előállításához a találmány szerinti aminosav stabilizálod összekeverhetlek a 4-amlno-3-szubsziltuáll butánsavszérmazékkak majd az így kapott keveréket a 4~amtno-3-szuhsziituált botánsav stabilizálására egyszerűen feioidhatiuk vízben, azzal a feltétellel, hogy 4-amino~3-szobsztltuái( butánsavszármazékként csak monoamlno-monokarbonsavat alkalmazunk.
Orális beadásra szánt folyékony gyógyszerkészítmény előállításakor kívánt esetben a készítményhez az aminosav stáb* catcr hatását nem befolyásoló édesítőszert és/vagy izanyagoi is adhatunk. Az amínosavak infekciókban vagy transzíüzlókhan - amelyek például nagy nyomású gőzzel végzett sterilizálást igényelnek - is alkalmazhatok stabllizátorként, Ha egy folyékony készítményben a rx* *·*:, 5 : . -* *«\ *··* J><» * -X· .*.#···
-·>2stabilizáló hatás mehet a 4~amínö~3~szubsztituáít botánsavszármazékokra jellemző- keserű: Ízt Is el kel fojtani, ekkor előnyösen g-íicint, L-alamnt, O-alenM DL· áfenint, nátnom-giuíarnstoi vagy nátrium-aszpartátot alkalmazhatunk önmagában vagy tetszőleges kombinációban, mert ezek az aminosavak a 4~amíno~3~ szubsztituált butánsavszármazékok hatásos pufferei.
Az aminosav stahilízátort' különböző módokon adhatjuk 4»amino~3-« szubsztituált butánsavszármazékot tartalmazó- szilám gyógyszerkészítményekhez, Ezek a módszerek általánosságban két típusba sorolhatók:: egyik a nedves eljárás, mikor az aminosavaí egy oldószerben, például vízben oldva keverjük a 4~ am.ino-3-szubsziibáit butánsavhoz, a másik a száraz eljárás, mikor ez aminosavat száraz állapotban keverjük hozzá.
Az aminosav bekeverését nedves eljárással végrehajthatjuk a 4-amíno-3szubsztituált butánsavat tartalmazó-gyógyszerkészítmény gyártása során, például egy nedves granulálási műveletben, mikor az amlnosevat -egy kötőanyaggal és a .gyógyszerkészítmény előállításához szükséges segédanyaggal egy ült oldat vagy szuszpenzió alakjában hozzáadjuk a 4~amino~3~szubsztítuáít hutánsav ömlesztett porkeverékéhez, vagy egy bevonás) műveletben, amellyel a keserű íz elfedésére a szemcsékre vagy tablettákra bevonatot, viszünk fel, és az aminosavaí a bevond íllmalapöan -oldjuk vagy szuszpendáljuk.
A -4~amino~:3~szubsztituálí butánsavszármazék nedves granulálását bármely ismert módszerrel - például huidízádóval, nagy sebességű- keveréssel., olvasztással vagy hasonló módszerekkel végezhetjük. Előnyősén a ílulöizációs granulélás módszerét alkalmazzak, amelyben a 4-amÍno~3~szubsztituált hutánsavszármazék ömlesztett porát íiaidlzáliok, és azután a íloldlzált porra rápermetezzük a steoifeátor és kívánt esetben egy kötőanyag és a gyógyszerkészítmény előállításához szükséges egyéb segédanyagok oldatát vagy szuszpenzióját s 0»*« Ψν 0*00 X > ♦ A * 0 '' . 0*0 0 X y * * 0 0 0 *«♦ «* ♦
A granulálási úgy hajijuk végre, hogy a 4~amlno~3-szu:hsztlfuátt butánssv•származék ömlesztett poréhoz a fent leírt módon hozzáadjuk a stabilizáíor oldatéi és kívánt esetben egy kötőanyagot például kukoncakeményílőt, egy celleiözszármazékoi (példáéi hídroxi-prepíheelfolózt), poii(vinií-al:kohoij< valamilyen polt(vinihploohdock .mint például Koildon~K3Ö vagy rtoílldon-OS), egy kopollvldont (mini például Kellídon-VASé) vagy hasonló anyagokat oldat vagy szaszpenziő alakjában. A 4-amino-3-sznbsztituált hatáneavszérmezék ömlesztett porához a stabilizálod hozzáadhatjuk nedves vagy száraz keverési eljárással, egy kötőanyag vagy a gyógyszerkészítmény előállításához szükséges egyéb segédanyagok alkalmazásával, majd elvégezzük a granulálási Ebben a granulálási műveletben kívánt esetben, egy édesítőszert - mint például ménné, xiílt, szóróit, aszpedam és hasonlók ™ is bekeverhetünk,
A granulátum vagy tabletták nedves bevonásához fitmképzé anyagként használhatunk: egy polimer alapot oldat vagy szuszpenzió alakjában. A polimer lehet például egy cetiulözszármazék - így például a hidroxi-propil-ceMőz vagy hlőroxhproplhmetíhcellulőz, poílivinihpírrolldon), egy kopoílvídon, Eudragiiok és hasonlók ~ és kívánt esetben agy édesítőszerét, például mannitot, viliiét, szőrbe tol vagy aszpartámot adunk hozzá. Ha ebben a lépésben a stabilizáló hatáson kívül a gaóapentln keserű ízét is el akarjuk fedni, akkor előnyösen - éppúgy, mint a folyékony gyógyszerkészítményeknél: - t-mlanlni, Dmlonint, Dt-elenínt, nátríurrv glotomáfoi vagy nátrium-aszpartálot alkalmazunk egyenként vagy tetszőleges komölnaelöhan. Csúsztató hatás eléréséhez előnyösen Ldeuclnf, L-ízoleoeini, L~ vallót, Ddeucínt, Dnzoteucínt Ö-vailnt, DL-leucínt ÖL-izoleuclnt vagy DL-vaiini alkalmazunk.
A szemesék vagy tabletták felületének bevonását Ismert módon, fluid-ágy vagy forgó serpenyő alkalmazásával végezzük,
**·»* ΧΧΛ-X X X
AS<£·<·#
Az aminosav bekeverését száraz eljárással - azon kívül hogy- a fenő nodvasgrannlálásl lépésben szárazon bekeverjük ~ végrehajthatjuk agy porkeverési lépésben ís, amellyel a keveréket például agy tsbiettázőgépen végzett sajtóléshez, kapszolatöltő gépen kemény kapszulákba való betöltéshez vagy egy osztógépen végzett töltéshez készítjük elé.
Ha a fenti lépésekben a stabilizáló hatás mellett csúsztató hatást Is al akarunk érni akkor előnyösen l-leucint, L-izoleuoínt, t-vallnt D-íeudnt, DózolencinL D-valínt, DL-leuelnL DL-lzoleucint vagy DL-vallní alkalmazunk.
Továbbá a száraz keverési lépésben az aminosavai kívánt esetben egy alkalmas keverőgép, például agy Ismert szárazkevero vagy V-keverögép alkalmazásával összekeverhetjük egy, a gyógyszerkészítmény előállításához szükséges segédanyaggal például egy kötőanyaggal vagy lazító (a tabletta szétesését elősegítő) anyaggal amely lehet például egy eelloiézszérmazék - mint bléroxl-propllcslíuiöz kristályos cellulóz, kukonoakeményhő, részlegesen zselatinéit keményítő vagy Iaktöz és hasonlók, és/vagy egy édesítőszerrel - mint például mannlt, xlllt szóróit, aszpartám és hasonlók.
Az aminosav hozzáadásával stabilizált A-amlno-S-szebszíltuáH butáosavszármazékot tartalmazó gyógyszerkészítményeket íormuláthaíjek sajtok dózisforma - például tabletták - vagy fluíőlzéít dézlsíorma ~~ például granulátum alakjában, hogy a kapott dózlsíonna embernek orálisan beadva könnyen beveHa e szilárd gyógyszerkészítményt vizes oldata vagy szuszpenzíöja alakjában adjuk be - például ha a szirup szárazanyagát vagy a pezsgőtablettát vízben oldjuk vagy szuszpendáljuk a stabilizálás: ugyanúgy oldható mag, mint a folyékony gyógyszerkészítményeknél Mint mondottuk, a találmány szerinti,. A-amlno-3· szubsztituált hutánsavszármazékot tartalmazó' gyógyszerkészítmény lehet szilárd
Φ * Λ
Λ* V* * '* -,* fe
-,46' <·«·» vagy folyékony készítmény; 1 mól é-amino-S-szubszfifeáít butánsavra vona tkoztetve a folyékony készítmények Ö,OÖ5 - 00 mól, előnyösen 0,01 - 70 mól, a szilárd készítmények pedig 0,001 - SO mól amlnosav stabllízáfort tartalmaznak. Bérez utóbbi esetben az amlnosav stabózáfert előnyösen a fonti mennyiségben alkalmazzuk, ez a mennyiség a dózisformától, a felhasznált segédanyag fajtájától és mennyiségétől függően változhat. Ha az aminosavbót a felső határ feletti mennyiséget kall alkalmazni, azt nem lehet lényegesen csökkenteni, mert akkor romlik a hatása. Ha például a gyógyszerkészítmény gyártása során az amlnoaavat mint segédanyagot keli bekeverni ez összezúzott porok közé, akkor a bekeverendő mennyiség felső határát: nem szabhatja meg a fent megadott érték.
Mint mondottuk, a 4-amino-3-szubsztituált bufánsavat tartalmazó találmány szerinti gyógyszerkészítményben a siabíílzátorként alkalmazott aminosavvai jeleniős stabilizáló hatás érhető el. Ezen kívül - amint az az azonos elsőbbségű, egyidejűleg benyújtott bejelentésünk leírásában és igénypontjaiban szerepei - ha szilárd készítményről van szó, akkor a dózlsfermétél és a készítmény előállításának lépéseitől függően a 4-amlno-3~szübazíiluáit bufánsavat tartalmazó gyógyszerkészítményben az amlnosav mellett a nedvesitőszert is használhatjuk stabil!sátorként, tehát a megadott módon alkalmazva az aminosav ás a nedvesítőszer nem rontja egymás stabilizáló hatását.
Az alább! példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi kórét nem korlátozzék.
Ebben a példában az alábbi (aj, (b) illetve (ej mintának nevezett vizes gabapeniin-oldaiok stabilitását vizsgáltuk.
·>* «« * * * X * Α > « <· V
X <· $ > χ *** << >
A minták előállítása:
1) Az (a) minta előáll kására 500 mg kristályos gabapsnflni vízben feloldva 10 ml végferfegatra felőttődönk.
2) A (o) minta előállításéra 500 mg kristályos gabapentínt és 329 mg glloint vízben (eloldva 10 ml végtérfogaira íetóköttünk.
3) A (c) minta oiőéllítására 500 mg kristályos gebapenünt és 513 mg L-vallnt vízben feloldva 10 ml végtérfogaíra felöltöttünk,
A fenti módon előállított (e), (b) és <c) mintát a 3, táblázaton megadott körülmények között tároltuk, majd az egyes oldatokban képződött fektém mennyiségét nagynyomásé feiyadékkremetográfíával (HPLC) meghatároztuk.
A laktámíartalmaf Itt és a következő példákban a gabapentinre vonatkoztatott tömegtó-öan adjuk mag.
| Tárolási körülmények | Minták | ||
| (a) | Φ) | (C) | |
| Kezdeti érték | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
| 45*0/1 hét (lezárva) | 0,255 | 0,112 | 0,107 |
| 45*0/2 hét (lezárva) | 0,528 | 0,220 | 0,227 |
| 45*0/3 hét (lezárva) | 0,774 | 0/313 | 0,324 |
| 45*0/4 hát (lezárva) | 1,098 | 0,452 | 0,441 |
A táblázat azt matatja, begy a gabapentín vizes oldalban megóvható a tárolás alatt végbemenő bomlástól (lakiémképződés), ha gíietót vagy L-vallnt adunk hozzá.
.48 * ΧΧΧΦ * V -Jt •φ *φφ * Φ *
ΦΦ φνΐ ο»
Ebben a példában az alábbi (d), (e) Illetve (f) mintának nevezett vizes gabepeníín-oldaiok stabilitását vizsgáltuk,
A minták előállítása;
1) A (d) minta előállítására 5Ö0 mg kristályos gabapentlnt vízben feloldva Iö ml végiérfogalra felöltözünk.
2} Az (e) minta előállítására 500 mg kristályos gabapentlnt és 1,5 g xilitet vízben: feloldva 10 ml végféríógatra felöltöttünk.
3) Az. (f) minta előállítására 500 mg kristályos gabapentlnt, 219 mg gllcint és
1,5 g diliét vízben feloldva 10 ml végtérfogaíra felöltöttünk.
A fenti módon előállított (d), (e) és (í) mintát a 4, táblázaton magadott körülmények között tároltuk, majd az egyes oldatokban képződött laktam mennyiségét HPLC-vel meghatároztuk,
4, Táblázat
| Támlás! körülmények | Minták | |
| jő) | M 0) | |
| Kezdeti érték | 0,005 | 0,008 0,008 |
| 45ftC/1 hét (leírva) | 0,253 | 0,311 0,178 |
| 4SX/2 hét (lezárva) | 0,543 | 0,810 0,375 |
| 45X73 hát (fezárva) | 0,346 | 0,94 7 0,570 |
A táblázat azt mutatja, hogy a gabapentín vizes oldatban gllolo hozzáadásával xlllt jelenlétében Is megóvható a tárolás alatt végbemenő bomlástól (íaktámképződés).
***» φ-φφ X
Λ «
- 43 · ♦ *·*
Ebben a példában az alábbi (g) és (h) mintán vizsgáltuk a vizes gabapentin* oldatok stabilitását
A minták előállítása:
1) A (g) minta előállítására 10 g kristályos gabepentínt vízben feloldva 203 ml véglérfegatra felöltöttünk,
2) A (h) minta elöáiHására 25 g kristályos gabapentlnt, 8,25 g gílolnt, 9,75 g DL-alanlnt ÍÖÖ g xlkfot és 0,05 g lllatanyagot vízben feloldva 500 ml végtérfogatra felöltöttünkA fenti: módon alóálífott (g) és (h) mintát az 6, táblázaton megadott körülmények között tároltuk, majd az egyes oldatokban képződött laktam mennyiségét HPLC-vel meghatároztuk,
5, Táblázat
Tárolási körülmények Minták
| (o) | (h) | |
| Kezdeti érték | 0,005 | 0,004 |
| 40X/2 hét (lezárva) | 0,347 | 0.147 |
| 40X/4 hét (lezárva) | 0,621 | 0.303 |
| 40Ό8 hét (lezárva) | 0,922 | 0,449 |
| 30X22 hónap (lezárva) | 0,384 | 0,159 |
| 30X24 hónap (lezárva) | 0,605 | 0,325 |
| 33X26 hónap (lezárna) | 3,973 | 0,441 |
| 25Xfo hónap (lezárva) | 3,341 | 0,163 |
| 25X712 hónap (lezárva) | 0,732 | 0,310 |
| 15'0(6 hónap (lezárva) | 0,004 | 0,339 |
* φ: χ χ φ φχ φ φ χ Φ Φ φ φ φφφ φ φ φ φχ χ<« * Φ ♦••χ
| 1S0C/12 hőnap (lezárva) | 0,180 0,073 |
| 5*C/6 hónap (lezárva) | 0,018 0,009 |
| 5cC/í2 hőnap (lezárva) | 0,033 0,014 |
A fenő táblázat azt mutatja, hogy a gebspenílo vizes oldatban mindegyik vizsgált hőmérsékleten megóvható a tárolás alatt végbemenő bomlástól (laktamképződés), ha xlilf és Illatanyag jelenlétében gllelnt és ÖL-alanlnt adunk hozzá.
Ebben a példában egy stabilizált szilárd gabapentln-készítmény előáll kását mutatjuk be, amelynek sorén a találmány szerinti stsblílzáíószert nedves eljárással keverjük a gabapentlnnez.
A minták előállításai
Az (I) és (j) gahapentln granulátumokat a kővetkezőképpen állítottuk elő:
1) Flaidágyas granuláló berendezés alkalmazásával 250 g kristályos gabapentlnre 72 g vizet permeteztünk, majd rápermeieztük 5 g hídroxApropll· cellulóznak 58 g vízzel készített oldatát, a kapott terméket megszűrhettük, Így megkaptuk a gabapenlln-granuíátum (í) mintáját.
2) Fíyídágyas granuláló berendezés alkalmazásával 250 g kristályos nabspenilnre először 10 g gilclnnek 52 g vízzel készített oldatét, majd 5 g hídroxípfopll-eelíuléznsk 58 g vízzel készített: oldatát permeteztük a kapott terméket megszárítottuk, így megkaptuk e gabapenfln-granelátum (!) mintáját,
A. fenti módon elóétíllötl (h és (I) mintát: a 6. táblázaton megadott körülmények között tároltuk, majd az egyes mintákban képződött laktam mennyiségét HPLC-vel meghatároztuk..
φφ ί Φ * X X* X Φ
Χ· fc
Φ Xfcfc
2ί
-.Sí8. Táblázat
| Tárolási körülmények | feir w | kék β |
| Kezdeti érték | 0,004 | (3,004 |
| 6ÍFC/1 hét (lezárva)· | 0,131 | 0,070 |
| 60*0/2 hét (lezárva) | 0,124 | 0,134 |
A fenti táblázat azt mutatja, hogy a víz és a hidroxi-prepll-oeiiulőz kötőanyag jelenléte által a tárolás alatt előidézett bomlás (loktámképzödés) glioln hozzáadáséval megelőzhető.
Ebben: a példában egy stabilizált szilárd gabapeníln-kászítmány előállítását mutatjuk be, amelynek során az aminosavat a száraz keverési eljárással adjuk a gábapentlnhez..
A minták előállítása:
A (k? gabapentln-granulátum mintát és az <i), ím) és (n) gabspentin tabletta mintákat a következőképpen állítottuk élőt
1} Fluidágyas granuláló berendezés alkalmazásával 2.50 g kristályos gabapentínre 90 g vízben 8 g kopolivídoní (Kolildön~VA64) és 5 g propiléngllkolt tartalmazó oldatot permeteztünk, majd megszárítottuk, így megkaptuk a (k) gabapentin-granuláium mintát.
2) A fenti módon: előállított gabapentin-granulátumből körforgó· teblettázógép alkalmazásával 208 mg tömegű, 8 mm átmérőjű, 4,3 mm vastagságú és
2-3 kg töréssxtiárdságú tablettákat préseltünk, és ezeket (1) mintaként alkalmaztuk..
.T'fe SNt X*V* ««>Χ < * * * « « *** χ « Λ ψ * * v X < « <ί ν 5ΛΤ> ... *** ** * »«*
3) A fenti 1. pontban leírt: módon előáll Italt gabapemln-granutátumot saját tömegére számítva 0,4 % magnézíum-sztearáttal kevertük, majd körforgó tablóé tázógépen 2ÖS mg tömegé, 8 mm átmérője, 4,3 mm vastagságú és 4-S kg iörésszliarösagü tablettákat préseltünk belőle, és ezeket (m) mintaként alkalmaztuk.
4) A fonti 1, pontban leirt módon előállított gabapenim-granutátemot saját tömegére számítva 2 % l-izofeuclnnal kevertük, majd körforgó taölettázógépen 208 mg tömegű, S mm átmérőjű, 4,3 mm vastagsága és 4-S kg törésszllárdságű tablettákat préseltünk belőle, és ezeket (n) mintaként alkalmaztuk.
A fenti módon előállított (k) - (n) mintákat a 7, táblázaton megadott körülmények között tároltuk, majd az egyes mintákban képződött laktam mennyiségét HPLC-vel meghatároztuk.
7. Táblázat
| Tárolási körülmények | Minták | |||
| (k) | (0 (m) | (n) | ||
| Kezdeti érték | 0,004 | 0,004 | 0,004 | 0,004 |
| OGX/I hét (lezárva) | 0,131 | 0,431 | 0,079 | 0,079 |
| 60X12 hét (lezárva) | 0,124 | 0,124 | 0,134 | 0,134 |
A (k) és az (1) minta eredményeinek összevetéséből azt látjuk, hegy a gabapentín Időbeli bomlását (a iaktámképzödést) felgyorsíthatja a tömörítés, amit a nedves gabapentlnszemesék sajioiása okoz, míg az (m) és (n) minta eredményeinek összehasonlítása ezt matatja, hogy a gabapentín nedves granulátumé:nak tömörítése folytán: várhaté Időbeli lebomlás (laktámképződés) meggátolható, ha a gabapentín: sejtolásához nélkülözhetetlen osúszfatöszerként magnézíumsztearát helyett a luhrlkáns hatású Lúzoleucínf alkalmazzuk.
>·$ X ·»*'♦ i”*
-..53
A .« <·' X v
mé
Ebben a példában egy stabilizált szilárd gabapentln^észítmény előállítását mutatjuk be, amelynek során ez amínosavat a száraz keverési eljárással adjuk a gabapenönbez.
A mintá k előáll kása:
Az (o), jp) és (q) gabapeníin tabletta mintákat a következőképpen állítottuk ·βΙ·Ο'
T) Fblbágyas granuláló berendezés alkalmazásával 25Ög kristályos gabapeníinre 91 g vízben 5 g laktözt tartalmazó oldatot permeteztünk, majd megszárítottuk, így megkaptuk a gabapeníin granulátumot..
2) A fenti 1, pontban leírt módon előállított gaóapentln-granuiátumot saját tömegére számítva 0,4 % magnézíum-szfearáííal kevertük, majd körforgó fedlek tázőgépen 2ö8 mg tömegű. 8 mm átmérőjű, 4,8 mm vastagságú és 3-4 kg töréssziiárdságű. tablettákat préseltünk belőle, és ezeket (o) mintaként alkalmaztuk.
3} A fenti 1. pontban leírt módon előállított gabapeníín-granutátumot saját tömegére számítva 0,2 % kaicíum-sztearáttel kevertük, majd körforgó tablettázógépen 208 mg tömegű, 3 mm átmérőjű, 4,3 mm vastagságú és 3-4 kg töréssziláröságú tablettákat préseltünk belőle, és ezeket (p) mintaként alkalmaztuk.
4) A fenti 1, pontban leírt módon előáll ított gehapentin-granuiálumoí saját tömegére számítva 2 L-ízolouolnnal kevertük, majd körforgó feöiettázőgépen 212 mg tömegű, 3 mm átmérőjű, 4,3 rnm vastagságú: és 3*4 kg töréssziiárdságű' tablettákat préseltünk belőle, és ezeket (q) mintaként alkalmaztuk.
A fenti módon előállított (o) - (q) mintákat a 8. táblázaton megadott körülmények között tároltuk, majd az egyes mintákban képződött laktám mennyiségét HPLC-vel meghatároztuk.
;,Μ8, Táblázat
| Tárolási körülmények | Minták | ||
| (o) (p) | (9) | ||
| Kezdeti érték | 0,005 | 0,005 | 0,005 |
| 60*0/1 hét (lezárva) | 0,236 | 0,118 | 0,088 |
| 60*0/2 hét {lezárva) | 15,625 | 0,26? | 0,150 |
| 5ÍTC/85 % légnedvességei hét | 0,646 | 0,947 | 0,570 |
| (lezárva)· | |||
| 50*0/85 % iégnedvesség/4 hét | 10,259 | 0,440 | 0,373 |
| (lezárva) |
A táblázat azt mutatja, hogy agabapentin nedves granulátumának tömörítése folytán várható időbeli lebomlás (iaktamképzödésj meggátolható, ha a gabapentln sajtolásához nélkülözhetetlen osúsztatószerként megnézium-sztearát helyett a lubnkáns hatású Uzöíeuchl alkalmazzuk.
Ez a példa azt mutatja be, hogy a gaba.pentln stabilizálható oly módon, hogy száraz eljárással amlnosavaf keverünk hozzá.
A minták előállítása:
1) Az <r> pormlnta előállítására 500 mg kristályos gabapentínt mozsárban tömörítettünk,
2) Az (s) porminta előállítására BOG mg kristályos gahapentb és 180 mg gllcín keverékét mozsárban tömöritettük.
* « -X Φ •>Sö'- > '·
A fenti módon előállOott (r) és (s) mintát a 9, táblázaton, megadott körülmények között tároltuk, majd az egyes mintákban képződött laktam mennyiségét HPLC-vel meghatároztok.
9. Táblázat
| Tárolási körülmények | Minták | |
| n | fe) | |
| Kezdeti érték | 0,008 | 0,008 |
| SOX/2 hét (lezárva) | 0,136 | 0,130 |
| 60°C/3 hónap (lezárva) | 14.320 | 0,929 |
| 50*0/85 % légnedvesség/2 hót (nyitva) | 0,012 | 0,013 |
| 50*0/85 % íégnodveaség/3 hónap (nyitva) | 0,013 | 0,016 |
A táblázat azt mutatja, hogy a gabapentin várható időbeli lebomlása (taktámképződés) tömörített állapotban meggátolható, ha a száraz eljárással aminosavat keverünk hozzá.
3,£é kfe
Ez a példa a (t), (u) és· (v) mintát vizsgáltuk a pregaballn vizes oldatának stabilitása szempontjából.
A minták előállítása:
1) A (t) minta előállítására' 1 g kristályos pregabalint vízben feloldva 50 ml végtérfogatra felöltöttünk.
2) Az (u) minta előállítására 1 g kristályos pregabalint és 0,94 g glldnt vízben feloldva 50 mi végtérlogstra felöltöttünk..
> « * A ν ♦'* * *» *** «♦ * - *♦*
3) A (y> minta előállítására 1 g kristályos pregabatlnf és 1 ,47 g L-vaíinl vízben feloldva 50 mt végtérfagstra felöltöttünk,
A fenti módon előállított (t), (u) és (v) mintát a IÖ, táblázaton megadott körülmények között tároltuk, majd az egyes mintákban HPLC-vel meghatároztok a képződött dehldratált kondenzáfum mennyiségét. Ebben és a következő példákban a dehldratált kondenzálom mennyiségét a pregabalinra vonatkoztatott tömeg%-ban adjak meg,
10, Táblázat
| Tárolási körülmények | Minták | ||
| fi) (u) fv) | |||
| Kezdeti értek | <0,001 | <0,001 | <0,001 |
| 45*0/1 hét (lezárva) | 0,049 | 0,024 | 0,024 |
| 45*0/4 hét (lezárva) | 0,096 | 0,051 | 0,050 |
| 45*0/6 hét: (lezárva) | 0,159 | 0,079 | 0,077 |
A táblázat azt matatja, hogy a pregaballn vizes oldatban gilcln vagy L-velin hozzáadásával megóvható a tárolás alatt végbemenő bomlástól (a debídrstáciös kondenzációtól).
Ebben a példában egy stabilizált szilárd pregebaltn gyógyszerkészítmény előállítását m:uta|u:k be, amelynek során az amínosaval e száraz keverési eljárássá! adjuk a pregabalínboz.
A minták előállítása:
Az (ea) pregaballn granulátum-mintát és az (ab), (ae) es (ad) pregabalin tabletta mintákat a következőképpen állítottuk elő:
,·' ·ν::·· *<* X * χ
1) A por alakú (aa) mbfe előállítására 1 g kristályos pregabaílnl: mozsárban tőmörítattónk,
2) A. por alakú, tömörített (ab) minta előállítására 1 g kristályos pregaballnt mozsárban összekevertünk 10 mg megnézi om~sziearáitsL
3) A por sínké, tömörített (ac) minta előállítására 1 g kristályos pregaballni mozsárban összekevertünk 30 mg lapummal,
4) A por alakú, tömörített (ad) minis előállítására 1 g kristályos pregabalint mozsárban összekevertünk. 30 mg Ldeuclnnal,
A fenti módon előállított fsa}, (ab), (ac) és (ad) minist valamint a kezeletlen kristályos pregaballni a TI. táblázaton megadott körülmények között tároltok, maid az egyes mintákban HPLC-vel meghatároztok a képződött dehldrafáli kondenzálom mennyiségét,
11. Táblázat
Tárolási Kezeletla Minták n
| körülmények | pregsbali n | (es) | (ab) | (es) | (ad) |
| Kezdeti érték | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 | <0,001 |
| 80X71 hét (lezárva) | 0,006 | 0,030 | 0,002 | 0,030 | 0,022 |
| 6ÖX/2 bét (lezárva) | 0,001 | 0,041 | 0,050 | 0,051 | 0,033 |
A táblázat azt mutatta, hogy a gregaballn megóvható a tárolás alatt végbemenő bomlástól (a öehldraiáclős kondenzációtól), ha a szilárd· gyógyszerkészítmény előállításához elengedhetetlenül szükséges esúsxtstőszerkénf egy ambosavat alkalmazónk.
ΧΦΦ φφ* *Ψ»Χ
X Φ Φφφ
10. Példa
Ebben: a példában ez alábbi ny és fai) mintán vizsgáltuk a vizes baelefenoldatok stabilitását.
A minták előállítása:
1) Az (ae) minta előállítására 0,85 g kristályos baeioíent vízben feloldva 50 mi végtéríogaire felöltöttünk.
2) Az (aí) minta előállítására 8,05 g kristályos baeioíent és 0,05 g glieint vízben feloldva S0 mi végtérfogatra íeiöltöttünk,
A fenti módon előállított (ae) és (aí) mintát a 12. táblázaton megadott körülmények között tároltuk,, majd az egyes mintákban HPLC-vel meghatároztuk a képződött dehídratált kondenzátum mennyiségét,
A dehldratált kondenzátum mennyiségét Itt és a kővetkező példákban a baclöíenre vonatkoztatott tőmegfe-ban adjuk meg.
12, Táblázat
| Tárolási körülmények | Minták | |
| (ae) | (aí) | |
| Kezdeti érték | 0,10 | 0,10 |
| 50X/1 hét (lezárna) | 0,53 | 0,23 |
| 50*0/2 hét (lezárva) | 0,92 | 0,54 |
| 60*0/3 hét (lezárva) | 1,33 | 0,30 |
| 45*0/2: hét (lezárva) | 0,33 | 0,21 |
| 45*0/3 bét (lezárva) | 0,52 | 0,29 |
| 120*0/15 pere (nagy nyomású gőzzel sterilizálva) | 0,62 | 0,29 |
♦ ♦ <í:
-Sé
A fenti táblázat azt mutatja, hogy a baclofen vizes oldatban glicin hozzáadásával mindenféle tárolási és hőmérsékleti körülmények kőzett megóvható az Időben végbemenő bomlástól (debidratáclős kondenzáció).
Ebben a példában az (ag) és (ah) baelofemndnián a baclofen stabilizálását vizsgáltuk az amínosav nedves eljárással végzett hozzáadásával
A minták előállítása:
1) Az (ag) minta előállítására 200 mg kristályos baolofent 0,1 ml vízzel nedvesítettünk; mozsárban szemcsés porrá alakítottuk, majd megszámoltuk.
1) Az (ag) minta előállítására 200 mg kristályos feaciotsni 0,1 ml 2 %-os vizes l-lzoleucín-oldattal nedvesítettünk, mozsárban szemcsés porrá alakítottuk, majd magszárítottuk.
A tanti mádon előállított (ag) és (ah) mintát valamint a kezeletlen: kristályos baclefent a 13. táblázaton megadott körülmények között taroltok, majd az egyes mintákban HPLC-vel meghatároztok a képződéit: dehídraiáit kondenzátora menynylségét.
13. Táblázat
| Tárolási Kezeletlen- körülmények badofen | Minták | |
| (ag) | (ah) | |
| Kezdeti érték 0;,1-0 | 0,03 | 0,07 |
| S0aC/1 hét (lezárva) 0,36 | 0,07 | 0,26 |
| 6(00/2 hét (lezárva) 0,57 | 1,05 | 0,30 |
| SOX/3 hét (lezárva) 0 JÖ | 1,33 | 0,32 |
·> φ
.....
A fenő táblázat azt matatja, hogy a bacloíen időben végbemenő bomlása (debldratácíős kondenzáció) víz alkalmazásával végzett granuláíással gyorsítható, viszont: L-leucio nedves bekeverésével megelőzhető.
A találmány szerint a 4amíno»3~szo:bszt|teáit botánsavszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények egy aminosav hozzáadásával stabilizálhatok. Az amínosavval végzett stabíhzálás nemcsak szilárd, hanem folyékony gyógyszerkészítményeknél is megoldható, amit korábban nem sikerűit elérni. Tehát a találmány különböző lehetőségeket nyújt a 4-amino-3-szubszfítuált bufánsavszármazékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények beadáséra: az egyik ilyen lehetőség például a folyékony dázlsformajy gabapentln-készítmények előállítása, amivel elkerülhetők a gyerekeknek való beadás nehézségei, A találmány várhatóan nagyban hozzájárul a 4-amlno-3~szubszfltuált butánsavazármazékokat tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények fejlesztéséhez,
Claims (13)
1, 4~emlno-'3-szubszHtuált-butánsav-származék-tartalmú stabilizált, szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz 4~amlnö~3~szubsxl:iteáít--buíánsav~száfmazékként
a) gabapentint vagy
b) pregabalint, és stabillzátorként a-amlnosavat, melyet az L-, D- és LD-formáju semleges a-smlnosavakböi választunk, valamint adott esetben tartalmaz még a gyógyszerkészítmény előállításához szükséges segédanyagokat
2. Az 1. igénypont szerinti é-amino-S-szubszeteáit-butánsav-származékot tartalmazó stabilizált szilárd gyógyszerkészítmény, amely 1 mól 4-amino-3sznbsztituáít butánsav-származékra vonatkoztatva 0,001 - 80 mól a-aminosavat tartalmaz.
3. Az 1, igénypont szerinti 4~amírm~3~szuhszílfuáit~butánsav~származé~ kof tartalmazó stabilizált folyékony gyógyszerkészítmény, amely 1 mól 4-amino~3~ szubsztítuált butánsav-származékra vonatkoztatva 0,005 - 80 mól «-aminosavat tartalmaz.
4. Az 1. igénypont szerinti 4~amlnö~3~szuhsztlíuálbbutánsav~származé~ kot tartalmazó stabilizált folyékony gyógyszerkészítmény, amely 1 mól 4~amlno™3~ szubsztituált butánsav-származékra vonatkoztatva 0,01 ~ 70 moí a-aminosavat tartalmaz.,
5. Az 1-4, igénypont szerinti, 4~aminQ~3~szubszíituált~bylánsav~szán· mazékot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény, amely a-amínosavként egy «ί *:♦«.
x X · * > XX vagy több, az alábbiak közül választott semleges oaminosavat tartalmaz: giido, feníl-gltön, hidroxkfonikgiidn, díhíóroxkfenil-glídn, L-slanfo, hidroxi-L-alanin, L·· lesein, hidroxk-Lkeuein, dihidrexkL-ieudn, L-nodeudne, mebíéo-L~oorieudn, Lketonodeocin, L-izoíeudn, bidroxI-L-ízóleucin, dlbldroxkL-izoioudn, t-vaiin,· hÉdmxid.-vaOm L-izovaiin, L-norvalin, hidroxkL-nervalIn, hidroxí-L-ketonor^valin, L~ rnetionin, L-homometionin, L-ettonín, t-treonin, aoeöí-t-treonin., t-triptofán, · hidroxi-L-ttipfofán, metlkLÁrlpfotán, L-tirozIn, hidroxkt-tirozin, metií-L-tírozin, brőm-t-fírozin, dibróm-L-íirozin, 3,5-dijód-L-örozin, acetít-L-tirozín, kíór-t-tirozin, L-m-tlrozin, L-levodops, L-metikdopa, Ldlroxln, L~szerín, acetíl-L-szerin, L~ homoszerin, acetll-t-homoszerin, etil-L-homoszenn, propil-t-homoszerin, butil-Lhomoszerin, L-cisztin, L-bomodíaztín, mefikL-oisztein, aíllkt-oísztein, propikL· oisztein, L~fenil-alanín, dlhldro-L-feníkalanln, hidroxkmetikL-fenikaianln, L-amino-. vajsav, t-amino-izovajsav, L-keto-amino-vajsav, dlklör-L-smlno-vaisav, díhídroxít-amino-vajsav, féniHL-amino-vajsav, L-amino-valeriáneav, L~amíno-hldroxkva~ lerlánsav, díhídroxí-L-amlno-valenánsav, L-aminGdzovaíeriánsav, L-aminohexánsav, metH-L-amíno-taánsav, L-amino-beptánsav, L-amlno-ok.tánsav,. oitruin, valamint ezek D- és DL-formál
6, Az l.s 3-5. igénypontok szerinti 4-amino-3-szubsztituált-butánsavszármazékot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény, mely folyékony készítmény, szirup vagy injekció dózisformájú.
?. Az 1., 2. vagy 5. igénypont szerinti A-amlno-d-szubsztltuáikbutánsovszármazékot tartalmazó stabilizál) gyógyszerkészítmény, amely szilárd készítmény formájú.
8. A 7. igénypont szerinti 4-amino-3-szubsztifüáit-butánsava-származé-. kot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény, amelynek dózisformája tabletták por, granulátum vagy kapszula.
* Λ *
9. Eljárás 4-amino-3-szobsztlfuáh-byfánsava-szármezékként
a) gabapantint vagy
b) pmgabalint tartalmazó· stabilizálj szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az a) vagy b) komponenst egy «,-amioosavvaj mégpedig L-, D~ vagy LD-forrnájá semleges «-amlnosavval, és kívánt esetben a gyógyszerkészítmény előállításához szükséges segédanyaggal elegyítjük,
TG, A 9, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan szilárd gyógyszerkészítményt állítunk elé, amely 1 rnol é-amíno-S-szubsziltyáJi-buíánssvszármazékra vonatkoztatva 0,001 - 80 mól «-aminosavat tartalmaz,
11, Az 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy olyan folyékony gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely 1 mól é-amíno-O-szubszfliuálibutsnsav-szárrnazékra vonatkoztatva 0,005 - 80 mól α-aminosavat tartalmaz.
12, Az 9, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, begy olyan folyékony gyógyszerkészítményt állítunk elő, amely 1 mól 4-amíno-3-szubsztiluállbutánsav-származékrs vonatkoztatva 0,01 - 70 mól «.-aminosavat tartalmaz.
13, A 9-12. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy «-aminosavként az alábbiak közül választott semleges «-aminosavat alkalmazzuk: glloln, íenli-glldm hidroxl-fenli-glioln, dlhforoxl-fonll-glfoín, L-aianín, hldroxl-t-aíanln, Lleucin, bldroxi-L-leuoln, dihldroxí-L-leyoin, L-noríeucine, metlIén-L-nodeuoin, Lketonorleudn, L-izoteuoln, hldroxi-t-ízoleuofo, dihldroxl-t-lzoleuoln, fovalín, hldroxi-L-valin, L-lzovalIn, L-norvalin, hidroxI-L-norvalln, hidmxl-L-kstonorvalln, L-metlonln, L-homometlonln, L-etionin, L-ireonln, soetil-L-treonín, L-tnpfofán, hidroxi-L-triptofán, rnetlI-L-inptofán, t-tirozín, hídroxi-L-ttrozln, metil-L-llrozln, brőrn-L-flrozln, dlbróm-L-tirozin, 3,5-dgód-L-tirozln, acetil-L-Urozín, kfon-L-brozín,
Χ-Φ ·> X «·$·
L^m-örozin, L-levodopa, L-metö-dopa, L-tlroxin, L~szenn, aoetikl-szenn, L-homoszerky aoetil-L-homoszarin, eöt-t-homoszerín, propil-L-homoszerín, butli-lhomoszerln,. L-eisziih, L-homooisztin, rneW-L-ásztelm álíil-L-ásztein, propll-L· dsztein, L-fenil-alaníh, díhídro-L-teoManín, hldroxk-motk-L-fenikalanln, k-ambo-. vajsav, L-amino-izovajsav, L-keto-smlne-valsav, diklór-L-amino-vajsav, álhldroxiL-arntno-vajsav, fenlbL-emino-vejeav, L-amlno~vaierlánsav, L-amiho-hidroxi-var leriánsav, όΐηΐΰίοχί-Ι-οΓηίηο-νοΙοπόηδον, L-amino-izovaieriánsav, L-amlne-hexánsav, meth-L-amíno-hexánsav, L-amlno-heptánsav, L-ambo-oktánsav, oitruííin, valamint ezek D~ és DL-formáí.
14. A 9., 11, vagy 12, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy' olyan folyékony készítményt, állítunk elő, mely folyékony készítmény, szirup vagy kyekclö dózlsforméjú,
15. A 8. vagy lö, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan szilárd készítményt áiíltunk elő, mely tabletta, por, granulátum vagy kapszula do~ zisformáiú.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13311398 | 1998-05-15 | ||
| PCT/US1999/010190 WO1999059573A1 (en) | 1998-05-15 | 1999-05-10 | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0102022A2 HUP0102022A2 (hu) | 2001-11-28 |
| HUP0102022A3 HUP0102022A3 (en) | 2002-11-28 |
| HU228771B1 true HU228771B1 (en) | 2013-05-28 |
Family
ID=15097118
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0102022A HU228771B1 (en) | 1998-05-15 | 1999-05-10 | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7309719B1 (hu) |
| EP (1) | EP1077692B1 (hu) |
| JP (1) | JP4612923B2 (hu) |
| KR (1) | KR100602047B1 (hu) |
| CN (1) | CN1303991C (hu) |
| AR (1) | AR020323A1 (hu) |
| AT (1) | ATE271864T1 (hu) |
| AU (1) | AU768277B2 (hu) |
| BR (1) | BR9910508B1 (hu) |
| CA (1) | CA2327285C (hu) |
| CO (1) | CO5021224A1 (hu) |
| CR (1) | CR6026A (hu) |
| CU (1) | CU23253B7 (hu) |
| DE (1) | DE69918977T2 (hu) |
| DK (1) | DK1077692T3 (hu) |
| EG (1) | EG26803A (hu) |
| ES (1) | ES2221385T3 (hu) |
| GT (1) | GT199900069A (hu) |
| HK (1) | HK1036586A1 (hu) |
| HN (1) | HN1999000072A (hu) |
| HU (1) | HU228771B1 (hu) |
| ID (1) | ID27724A (hu) |
| IL (2) | IL139298A0 (hu) |
| IS (1) | IS2233B (hu) |
| MY (1) | MY157878A (hu) |
| NO (1) | NO328959B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ508015A (hu) |
| PA (1) | PA8472801A1 (hu) |
| PE (1) | PE20000556A1 (hu) |
| PL (1) | PL204921B1 (hu) |
| PT (1) | PT1077692E (hu) |
| SI (1) | SI1077692T1 (hu) |
| SV (1) | SV1999000064A (hu) |
| TW (1) | TWI243054B (hu) |
| UY (1) | UY25512A1 (hu) |
| WO (1) | WO1999059573A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200006484B (hu) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6001876A (en) | 1996-07-24 | 1999-12-14 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| EP1384473A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-01-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion |
| EP1430893A1 (en) * | 2000-06-16 | 2004-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chloride ion |
| YU95302A (sh) * | 2000-06-16 | 2006-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabilni gabapentin koji ima ph u kontrolisanom rasponu |
| US6531509B2 (en) * | 2000-06-16 | 2003-03-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable gabapentin containing more than 20 ppm of chlorine ion |
| US7056951B2 (en) * | 2000-09-26 | 2006-06-06 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same |
| ES2265040T3 (es) | 2001-05-25 | 2007-02-01 | Warner-Lambert Company Llc | Composicion farmaceutica liquida. |
| SI1711169T1 (sl) * | 2004-02-04 | 2007-10-31 | Alembic Ltd | Obložene minitablete venlafaksin hidroklorida s podaljšanim sproščanjem |
| EP1761255A1 (en) * | 2004-05-17 | 2007-03-14 | Odessa Pharma LLC | Decreasing brain neuronal glutamate levels using alpha-keto branched chain amino acids |
| NL2000281C2 (nl) | 2005-11-02 | 2007-08-07 | Pfizer Prod Inc | Vaste farmaceutische samenstellingen die pregabaline bevatten. |
| WO2007107835A2 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Aurobindo Pharma Limited | Stable liquid formulations of antiepileptic agents |
| DE102007019071A1 (de) | 2007-04-23 | 2008-10-30 | Ratiopharm Gmbh | Stabilisierte pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Pregabalin |
| FR2918567B1 (fr) * | 2007-07-11 | 2012-08-03 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinorelbine. |
| SG176464A1 (en) * | 2008-05-09 | 2011-12-29 | Agency Science Tech & Res | Diagnosis and treatment of kawasaki disease |
| KR101709904B1 (ko) | 2009-05-19 | 2017-02-23 | 뉴로덤 엘티디 | Dopa 데카르복실라제 억제제의 연속투여용 조성물 |
| HU230031B1 (hu) | 2010-03-01 | 2015-05-28 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Pregabalint és izomaltot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény |
| TR201005241A1 (tr) | 2010-05-25 | 2012-01-23 | Sanovel �La� San. Ve T�C. A.�. | Kontrollü salım sağlayan pregabalin solüsyon formülasyonu. |
| EP2389934A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Controlled-Release Tablet Formulations of Pregabalin |
| EP2389933A1 (en) | 2010-05-25 | 2011-11-30 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Controlled-Release Pregabalin Compositions |
| BR112013011685B1 (pt) | 2010-11-15 | 2022-03-03 | Neuroderm Ltd | Composição líquida farmaceuticamente aceitável e emplastro transdérmico |
| ES2715028T3 (es) | 2012-06-05 | 2019-05-31 | Neuroderm Ltd | Composiciones que comprenden apomorfina y ácidos orgánicos y sus usos |
| CN103494796B (zh) * | 2013-09-30 | 2016-01-20 | 浙江华义医药有限公司 | 普瑞巴林稳定的药物组合物及其制备方法 |
| WO2015114509A1 (en) | 2014-01-28 | 2015-08-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stabilized gastroretentive tablets of pregabalin |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| PL3116475T3 (pl) | 2014-03-13 | 2021-02-08 | Neuroderm Ltd | Kompozycje inhibitora dekarboksylazy dopa |
| WO2015144825A1 (en) * | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Oral liquid pharmaceutical solution of gabapentin |
| EP2929878A1 (en) * | 2014-04-09 | 2015-10-14 | Arven Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Extended release formulations of gabapentin |
| WO2016187718A1 (en) | 2015-05-26 | 2016-12-01 | Isa Odidi | Controlled extended release pregabalin |
| JP6919119B2 (ja) * | 2017-01-23 | 2021-08-18 | 日新製薬株式会社 | ３位が置換されたγ−アミノ酪酸誘導体を含有する圧縮固形医薬組成物。 |
| US20220016061A1 (en) | 2018-10-04 | 2022-01-20 | Medrx Co., Ltd. | Preparation Stabilized by Means of Nonaqueous Solvent |
| US11654124B2 (en) | 2019-07-29 | 2023-05-23 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives |
| US10792262B1 (en) | 2019-07-29 | 2020-10-06 | Saol International Limited | Stabilized formulations of 4-amino-3-substituted butanoic acid derivatives |
| AU2020370758A1 (en) | 2019-10-25 | 2022-06-02 | Kyoto University | Preventative or therapeutic agent for tauopathy |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| CN112843015A (zh) * | 2021-04-08 | 2021-05-28 | 海南鑫开源医药科技有限公司 | 一种加巴喷丁胶囊制剂及其制备方法 |
| WO2023055457A1 (en) | 2021-09-29 | 2023-04-06 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Baclofen-containing granule formulations and reduced patient exposure to metabolite variations |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4087544A (en) | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
| DE2460891C2 (de) | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4126684A (en) * | 1976-02-11 | 1978-11-21 | Ciba-Geigy Corporation | 4-amino-3-p-halophenylbutyric acids and their derivatives used in the control of narcotic abuse |
| US4255448A (en) * | 1979-09-10 | 1981-03-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for reducing epileptiform activity |
| GB8311804D0 (en) * | 1983-04-29 | 1983-06-02 | Merrell Toraude & Co | Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions |
| US4595697A (en) * | 1984-03-28 | 1986-06-17 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Treatment of seizure disorders and pharmaceutical compositions useful therein |
| CA1249968A (en) * | 1984-04-05 | 1989-02-14 | Kazuo Kigasawa | Ointment base |
| JPS63253022A (ja) * | 1987-04-08 | 1988-10-20 | Nitto Electric Ind Co Ltd | バクロフエン外用製剤 |
| PH26730A (en) * | 1988-12-30 | 1992-09-28 | Ciba Geigy Ag | Coated adhesive tablets |
| DE3928183A1 (de) * | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Lactamfreie cyclische aminosaeuren |
| US5006560A (en) * | 1989-12-20 | 1991-04-09 | Schering Corporation | Use of GABA-B selective agonists as anti-tussive agents |
| US5084479A (en) * | 1990-01-02 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
| EP0458751A1 (en) | 1990-05-25 | 1991-11-27 | Warner-Lambert Company | Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility |
| US5025035A (en) | 1990-10-12 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Method of treating depression |
| GB9023585D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| HUT59656A (en) * | 1990-11-15 | 1992-06-29 | Puetter Medice Chem Pharm | Process for producing s/+/-phenyl-alkanoic acids and alpha-amino-acids containing complexes and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| US6197819B1 (en) * | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| JPH0597703A (ja) * | 1991-10-04 | 1993-04-20 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 改変型組織プラスミノーゲン活性化因子含有組成物 |
| DK0641330T3 (da) * | 1992-05-20 | 2001-12-03 | Univ Northwestern | Gaba- og L-glutaminsyreanaloger til antikrampeanfaldsbehandling |
| US5629008A (en) * | 1992-06-02 | 1997-05-13 | C.R. Bard, Inc. | Method and device for long-term delivery of drugs |
| US5792451A (en) * | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
| US5248678A (en) * | 1992-06-30 | 1993-09-28 | Fractal Laboratories, Inc. | Methods for increasing arousal and alertness and for the amelioration of comatose states |
| US5260337A (en) * | 1992-07-29 | 1993-11-09 | Merck & Co., Inc. | Ibuprofen-muscle relaxant combinations |
| JP3467794B2 (ja) * | 1993-03-09 | 2003-11-17 | 日本油脂株式会社 | 学習能向上剤 |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
| JPH0867636A (ja) * | 1994-08-30 | 1996-03-12 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 播種性血管内凝固症候群（ｄｉｃ）の予防治療薬 |
| GB9420784D0 (en) * | 1994-10-14 | 1994-11-30 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US5641512A (en) * | 1995-03-29 | 1997-06-24 | The Procter & Gamble Company | Soft gelatin capsule compositions |
| US5510381A (en) | 1995-05-15 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Method of treatment of mania and bipolar disorder |
| JPH1017476A (ja) * | 1996-06-28 | 1998-01-20 | Nippon Seiyaku Kk | 敗血症用非経口製剤及びそれによる予防及び治療方法 |
| AU735389B2 (en) * | 1996-07-22 | 2001-07-05 | Cognetix, Inc. | Use of conantokins |
| US6001876A (en) * | 1996-07-24 | 1999-12-14 | Warner-Lambert Company | Isobutylgaba and its derivatives for the treatment of pain |
| US5780431A (en) * | 1996-09-20 | 1998-07-14 | Neurobiological Technologies, Inc. | Pharmaceutical formulations of corticotropin releasing factor having improved stability in liquid form |
| US6028102A (en) * | 1998-02-24 | 2000-02-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Anticonvulsant drugs and pharmaceutical compositions thereof |
| IT1311984B1 (it) * | 1999-03-26 | 2002-03-22 | Bioindustria Lab Italiano Medi | Procedimento per la preparzione di gabapentin. |
| US6383471B1 (en) * | 1999-04-06 | 2002-05-07 | Lipocine, Inc. | Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents |
| US7056951B2 (en) * | 2000-09-26 | 2006-06-06 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stable solid dosage forms of amino acids and processes for producing same |
| US6979462B1 (en) * | 2000-10-03 | 2005-12-27 | Mutual Pharmaceutical Co., Inc. | Stabilization of solid drug formulations |
| NZ567711A (en) * | 2001-06-11 | 2009-10-30 | Xenoport Inc | Orally administered dosage forms of GABA analog prodrugs having reduced toxicity |
-
1999
- 1999-05-10 HU HU0102022A patent/HU228771B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 CA CA002327285A patent/CA2327285C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-10 IL IL13929899A patent/IL139298A0/xx unknown
- 1999-05-10 US US09/674,815 patent/US7309719B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-10 SI SI9930624T patent/SI1077692T1/xx unknown
- 1999-05-10 NZ NZ508015A patent/NZ508015A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 WO PCT/US1999/010190 patent/WO1999059573A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-10 BR BRPI9910508-0A patent/BR9910508B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 DE DE69918977T patent/DE69918977T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-10 ID IDW20002352A patent/ID27724A/id unknown
- 1999-05-10 PT PT99924166T patent/PT1077692E/pt unknown
- 1999-05-10 KR KR1020007012759A patent/KR100602047B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-10 ES ES99924166T patent/ES2221385T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-10 PL PL344218A patent/PL204921B1/pl unknown
- 1999-05-10 EP EP99924166A patent/EP1077692B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-10 AU AU40735/99A patent/AU768277B2/en not_active Ceased
- 1999-05-10 CN CNB998061557A patent/CN1303991C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-10 DK DK99924166T patent/DK1077692T3/da active
- 1999-05-10 AT AT99924166T patent/ATE271864T1/de active
- 1999-05-12 TW TW088107704A patent/TWI243054B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-05-12 CR CR6026A patent/CR6026A/es unknown
- 1999-05-13 MY MYPI99001901A patent/MY157878A/en unknown
- 1999-05-13 PA PA19998472801A patent/PA8472801A1/es unknown
- 1999-05-13 EG EG1999050554A patent/EG26803A/en active
- 1999-05-14 SV SV1999000064A patent/SV1999000064A/es active IP Right Grant
- 1999-05-14 JP JP13377399A patent/JP4612923B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-14 CO CO99030149A patent/CO5021224A1/es unknown
- 1999-05-14 GT GT199900069A patent/GT199900069A/es unknown
- 1999-05-14 PE PE1999000407A patent/PE20000556A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-05-14 AR ARP990102313A patent/AR020323A1/es active IP Right Grant
- 1999-05-14 UY UY25512A patent/UY25512A1/es not_active IP Right Cessation
- 1999-05-14 HN HN1999000072A patent/HN1999000072A/es unknown
-
2000
- 2000-10-16 IS IS5666A patent/IS2233B/is unknown
- 2000-10-26 IL IL139298A patent/IL139298A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-09 ZA ZA200006484A patent/ZA200006484B/en unknown
- 2000-11-14 NO NO20005768A patent/NO328959B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-15 CU CU20000256A patent/CU23253B7/es unknown
-
2001
- 2001-10-18 HK HK01107298A patent/HK1036586A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228771B1 (en) | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same | |
| EP1077691B1 (en) | Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and process for preparing the same | |
| ES2312208T3 (es) | Composiciones solidas que contienen derivados de acido gamma-aminobutirico y procedimiento de preparacion. | |
| US6056975A (en) | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same | |
| IL148126A (en) | Use of Rampril or Ramiprilat or their pharmaceutical salt preparation to prepare a heart failure medication in patients without previous heart failure | |
| US20130064893A1 (en) | Stabilized pharmaceutical composition | |
| ZA200007509B (en) | Pharmaceutical preparation containing levothyroxine sodium. | |
| JP2002284679A (ja) | 安定な甲状腺ホルモン含有固形製剤組成物 | |
| TWI252755B (en) | Medical composition containing 2,2-dichloro-12-(4-chlorophenyl)dodecanoic acid | |
| JPH11302196A (ja) | アズレンスルホン酸ナトリウム含有製剤 | |
| MXPA00010737A (en) | Stabilized pharmaceutical preparations of gamma-aminobutyric acid derivatives and process for preparing the same | |
| MXPA00009535A (en) | Gamma-aminobutyric acid derivatives containing, solid compositions and processfor preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |