ES2312208T3 - Composiciones solidas que contienen derivados de acido gamma-aminobutirico y procedimiento de preparacion. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica sólida estabilizada que contiene un derivado de ácido 4-amino-3-sustituidobutanoico que se selecciona entre gabapentina y/o pregabalina; un humectante que comprende uno o más de los compuestos que se seleccionan entre etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol, y un éster de ácido alifático de cadena inferior o media C 2 a C 14 y glicerol, solo o en cualquier combinación de dos o más de los mismos; y si es necesario un agente auxiliar para fabricar una composición farmacéutica sólida.
Description
Composiciones sólidas que contienen derivados de
ácido \gamma-aminobutírico y procedimiento de
preparación.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Esta invención se refiere a una composición
sólida estabilizada que comprende un derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
que se selecciona entre gabapentina y/o pregabalina y un
procedimiento para la preparación de la misma.
Asimismo, la invención se refiere a una
preparación farmacéutica sólida del derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
que comprende la composición sólida estabilizada y un procedimiento
para la preparación de la misma.
Más particularmente, la invención concierne a
una preparación farmacéutica sólida estabilizada del derivado de
ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico,
que incluye gabapentina, pregabalina, baclofeno, ácido
3-aminometil-4-ciclohexil-butanoico,
ácido
3-aminometil-5-ciclohexil-pentanoico,
ácido
3-aminometil-4-fenil-butanoico,
o ácido
3-aminometil-5-fenil-pentanoico,
en las formas de dosificación de pastillas, polvos, gránulos y
cápsulas, así como un procedimiento para la preparación de la
misma.
En las patentes de EE.UU. Nos 4.024.175 y
4.087.544 se desvela ácido 1-(aminometil)ciclohexanoacético,
uno de los derivados de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico,
que tiene la siguiente fórmula estructural y se ha llamado
"gabapentina", un nombre genérico, debido a su relación
estructural con ácido \gamma-aminobutírico
(GABA).
Gabapentina pasa fácilmente a través de la
barrera cerebral. Debido a esto, el compuesto se usa como una
medicina para el tratamiento de ciertas enfermedades cerebrales
tales como ciertas formas de epilepsia, desvanecimiento e
hipocinesia, así como traumas craneales, y también para mejorar las
funciones cerebrales en pacientes seniles.
Además, la patente de EE.UU. Nº 5.084.479
desvela que se usa gabapentina para el tratamiento de trastornos
neurodegenerativos tales como enfermedad de Alzheimer, corea de
Huntington o enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral
amiotrófica. La patente de EE.UU. Nº 5.025.035 desvela que se usa
gabapentina para el tratamiento de depresión. La patente de EE.UU.
Nº 5.510.381 desvela que se usa este compuesto para el tratamiento
de manía y trastorno bipolar. Además, se espera que este compuesto,
que tiene actividad analgésica, se ha de usar como analgésico. Bajo
estas circunstancias, ha habido un gran aumento de la utilidad de
gabapentina como agente terapéutico para esas enfermedades,
trastornos o dolencias según se han citado anteriormente, además de
la utilidad para enfermedades cerebrales tales como epilepsia y
similares.
Según se ha indicado anteriormente, la
gabapentina es un fármaco muy eficaz para enfermedades cerebrales
tales como epilepsia y similares, y tiene toxicidad extremadamente
baja. Sin embargo, a fin de mantener el efecto según lo esperado,
se ha administrado a adultos habitualmente en una dosis sencilla
diaria de 900-1800 mg o en algunos casos una dosis
diaria de hasta 2400 mg dividida en tres dosis. Así, una dosis
sencilla estará en el intervalo de 300-600 mg o en
algunos casos hasta 800 mg.
Además, la gabapentina tiene dificultades porque
es un fármaco que tiene un sabor fuertemente amargo y también una
fluidez muy mala y porque debería requerirse una dosificación
extremadamente alta para administración en forma de polvos. Dado
que la gabapentina es muy difícil de formular por causa de su
inestabilidad, las cápsulas de gabapentina ahora disponibles en los
mercados de ultramar son las que se fabrican mediante una simple
mezcla en seco de gabapentina con los materiales auxiliares
necesarios y posterior encapsulación en cápsulas duras.
Sin embargo, una dosis sencilla es tan alta como
300-600 mg o en algunos casos hasta 800 mg según se
ha indicado anteriormente, lo que necesita cápsulas de tamaño
grande; por ejemplo, la cápsula Nº O se debería aplicar a un
contenido de 400 mg por cápsula. Por consiguiente, ingerir cápsulas
de este tipo es difícil incluso para adultos, mucho más para niños.
Aunque las cápsulas de gabapentina ya se han comercializado, aún es
indispensable intentar cualquier mejora en la adaptabilidad al
tratamiento y facilidad de administración de gabapentina, y existe
demanda en el campo clínico de una preparación farmacéutica de
gabapentina de tamaño pequeño.
La propia gabapentina es un material en polvo
que tiene moldeabilidad a la compresión y fluidez muy malas. Se ha
empleado habitualmente moldeo por compresión o granulación para la
reducción de tamaño o fluidización del fármaco que tiene
propiedades de polvo de este tipo y las propiedades de moldeo
deberían ser mejoradas con ayuda de materiales auxiliares
farmacéuticos. Sin embargo, muchos de los materiales auxiliares que
se han de aplicar para el moldeo por compresión tienden a
reaccionar con gabapentina con el transcurso del tiempo para formar
4-ciclohexilpirrolidona (la correspondiente forma de
lactama) acelerando la reacción de deshidratación entre el grupo
amino y el grupo carboxilo dentro de la molécula de gabapentina.
Esta reacción de deshidratación se aceleraría mucho más según se
comprimiera más fuertemente la gabapentina en polvo. Más aún, la
reacción entre gabapentina y los materiales auxiliares de este tipo
con el transcurso del tiempo se aceleraría adicionalmente por el
uso de agua o un solvente orgánico en la fabricación de la
preparación farmacéutica.
En las cápsulas de gabapentina comercialmente
disponibles se ha tipificado que un contenido permisible de la
lactama hasta la fecha límite recomendada de consumo debería ser no
más de 1,0% con vistas a la seguridad. En consecuencia, en la
fabricación de una preparación farmacéutica de gabapentina es
necesario prevenir la formación de lactama retrasando la reacción
de deshidratación entre el grupo amino y el grupo carboxilo dentro
de la molécula de gabapentina. Por otra parte, ha habido demanda de
una forma de dosificación de tamaño pequeño para más fácil
ingestión como se ha descrito anteriormente. Bajo tales
circunstancias, se han intentado diversos procedimientos durante
años. Sin embargo, ninguno de estos intentos ha tenido éxito bien
porque resultó una forma de dosificación de tamaño grande debido a
la gran cantidad de materiales auxiliares usados o bien por un
aumento de la cantidad de lactama formada o por ambos motivos.
La inestabilidad de este tipo según se ha
encontrado en la fabricación de la preparación de gabapentina
también ha sido observada en otros derivados del ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
que son estructuralmente análogos a gabapentina y tienen un
sustituyente estructuralmente voluminoso en la posición 3 de la
misma similarmente a gabapentina.
Por ejemplo, ácido
4-amino-3-(p-clorofenil)-butanoico,
que se representa por la siguiente fórmula estructural y se llama
"baclofeno" en nombre genérico,
y ácido
5-metil-1-aminometil-hexanoico,
que se representa por la siguiente fórmula estructural y se llama
"pregabalina" en nombre
genérico,
también son fármacos que tienen
moldeabilidad por compresión y fluidez muy malas como gabapentina.
El moldeo por compresión o la granulación que se usan para hacer de
tamaño pequeño o hacer más fluido el fármaco se deberían mejorar
con ayuda de materiales farmacéuticos auxiliares. Sin embargo,
muchos de los materiales auxiliares que se han de aplicar para el
moldeo por compresión tienden a reaccionar con gabapentina con el
transcurso del tiempo para formar
4-ciclohexilpirrolidona (la correspondiente forma de
lactama) acelerando la reacción de deshidratación entre el grupo
amino y el grupo carboxilo dentro de la molécula del compuesto. Esta
reacción de deshidratación se aceleraría mucho más según se
comprimiera más fuertemente el compuesto y se aceleraría
adicionalmente por el uso de agua o un solvente orgánico en la
fabricación de la preparación farmacéutica, como en el caso de
gabapentina. Se puede decir que el mecanismo de degradación por
autocondensación es peculiar de los derivados del ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
que tienen un sustituyente estructuralmente voluminoso en la
posición 3 del
mismo.
Por el contrario, en derivados de ácido
\gamma-aminobutírico que tienen sustituyente menos
voluminoso o no tienen sustituyente en la posición 3 del mismo, tal
como ácido \gamma-aminobutírico o ácido
4-amino-3-hidroxi-butanoico,
la reacción de deshidratación no se produce incluso ni cuando se
mantiene en estado seco tal como a una temperatura de 105ºC durante
2-3 horas, y no se observa la formación de
4-ciclohexilpirrolidona (la correspondiente forma
de lactama). En otras palabras, en el derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
en el que el sustituyente en la posición 3 del mismo tiene una
estructura voluminosa, la reacción de deshidratación se podría
producir fácilmente entre el grupo amino y el grupo carboxilo
dentro de la molécula.
En vista de los antecedentes que se acaban de
mencionar, para los fármacos que son derivados de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico,
incluso gabapentina, que tienen un sustituyente estructuralmente
voluminoso en la posición 3 del mismo, se ha deseado una nueva
preparación farmacéutica que contenga dichos fármacos que pueda ser
de tamaño pequeño o fluidizada en una forma de dosificación tal
como pastillas o gránulos y que pueda tener una estabilidad en el
almacenamiento comparable a la de preparaciones farmacéuticas,
comercialmente disponibles, que incluyen cápsulas de gabapentina
comercialmente disponibles, y un procedimiento para fabricación de
la misma.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los inventores han hecho profundos estudios para
resolver los problemas de la técnica anterior que se han indicado
anteriormente y, como resultado, han encontrado ahora que se puede
prevenir la degradación de derivados de ácido
4-amino-3-hidroxi-butanoico
incluso gabapentina debida a la formación de lactama durante la
formulación y almacenamiento bloqueando la evaporación y movimiento
de una cantidad muy pequeña de agua residual en una composición
sólida que contiene el derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
fabricado, independientemente del procedimiento de formulación
empleado, que surte efecto al añadir un humectante como
estabilizador contra la degradación y que una composición sólida
que contiene el derivado de ácido
4-amino-3-hidroxi-butanoico
estabilizado por dicho humectante y una preparación farmacéutica
sólida que usa dicha composición tal como pastillas, gránulos o
similares tienen una excelente estabilidad en el almacenamiento,
sobre la base de todo lo cual se ha completado esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a una
composición sólida estabilizada que contiene un derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
que se selecciona entre gabapentina y/o pregabalina; un humectante
según se reivindica; y, si es necesario, un agente auxiliar para
fabricar una preparación farmacéutica.
La invención también se refiere a una
composición sólida que contiene un derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
que es una preparación farmacéutica sólida en la forma de
dosificación de pastillas, polvos, gránulos o cápsulas.
Asimismo, la invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de una composición sólida que
contiene un derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
según se reivindica con un humectante y, si es necesario, un agente
auxiliar para fabricar una preparación farmacéutica.
La invención se refiere adicionalmente a un
procedimiento para la preparación de una composición sólida que
contiene un derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
según se reivindica que es una preparación farmacéutica sólida en
la forma de dosificación de pastillas, polvos, gránulos o
cápsulas.
La invención se refiere adicionalmente a una
composición sólida estabilizada que contiene un derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
según se reivindica que comprende adicionalmente un aminoácido
neutro.
La presente invención proporciona un medio
estabilizador extremadamente eficaz en la fabricación de una
preparación farmacéutica que contiene un derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
que tiene un sustituyente voluminoso en la posición 3 del mismo, y
el medio de la invención es extremadamente eficaz para preparar una
preparación farmacéutica según se reivindica.
El humectante que se puede emplear en la
invención en combinación con un derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
se selecciona entre etilenglicol, propilenglicol, butilenglicol y
glicerol y un éster de ácido alifático de los mismos, solos o en
cualquier combinación de dos o más de los mismos.
Ejemplos ilustrativos de ésteres de ácido
alifático y glicerol pueden incluir ésteres de ácido alifático
inferior y glicerol tales como monoacetilglicérido,
diacetilglicérido, triacetilglicérido (triacetina), monoglicérido
de ácido alifático de cadena media tal como monohexanoilglicérido,
monooctanoilglicérido, monodecanoilglicérido, y éster de ácido
alifático de cadena media y poliglicerol tales poliglicérido de
ácido láurico o poliglicérido de ácido monomirístico y
similares.
La preparación farmacéutica sólida de la
presente invención se puede obtener en una forma de dosificación
habitual, típicamente, en la forma de dosificación de polvos,
gránulos, gránulos revestidos en la superficie, cápsulas, pastillas
o pastillas revestidas en la superficie llevando a cabo
sucesivamente la etapa de granulación en la que un humectante como
estabilizador y, si es necesario, un agente auxiliar para fabricar
una preparación farmacéutica se añaden a la masa de polvos de un
derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
(gabapentina, pregabalina) y la mezcla resultante se granula por
medio de un granulador, la etapa de encapsulación en la que los
polvos granulares resultantes son encapsulados bajo compresión por
medio de un llenador de cápsulas o la etapa de confección de
pastillas en la que los polvos granulares resultantes son
comprimidos por medio de la máquina de confección de pastillas y,
si es necesario, la etapa de revestimiento en la que los polvos
granulares, pastillas o gránulos obtenidos en las etapas precedentes
son revestidos en su superficie.
La granulación del derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
durante el procedimiento para fabricar preparaciones farmacéuticas
que se han indicado anteriormente tales como gabapentina se puede
llevar a cabo mediante cualquier procedimiento de granulación bien
conocido por sí mismo, por ejemplo, un procedimiento de
granulación fluidizada, un procedimiento de granulación por
agitación a alta velocidad, un procedimiento de granulación fundida
y similares. A fin de adherir eficazmente un estabilizador a la masa
de polvos del derivado de ácido
4-amino-3-hidroxi-butanoico,
se puede emplear preferiblemente un procedimiento de granulación
fluidizada en el que se fluidiza la masa de polvos de dicho
compuesto y a continuación se pulveriza un estabilizador sobre los
polvos fluidizados. En esta etapa de granulación fluidizada se añade
un estabilizador en la forma de su solución disuelta en agua o un
solvente orgánico tal como alcoholes o similares, de modo que una
pequeña cantidad del estabilizador puede ser suficiente para que se
adhiera uniformemente a la superficie de la masa de polvos de
derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico.
En la etapa de granulación que usa dicho
procedimiento de granulación fluidizada, se puede llevar a cabo la
granulación añadiendo a la masa de polvos de derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
la solución de estabilizador según se ha descrito anteriormente y,
si es necesario, un aglomerante tal como almidón de maíz, un
derivado de celulosa (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa), alcohol
polivinílico, una polivinilpirrolidona (por ejemplo,
Kollidon-K-30 o
Kollidon-K-25), una copolividona
(por ejemplo, Kollidon-VA64) y similares en la
forma de una solución o suspensión de los mismos.
La solución de estabilizador anteriormente
mencionada se puede aplicar a la masa de polvos de derivado de
ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
antes de la granulación usando el aglomerante u otros materiales
auxiliares para fabricar una preparación farmacéutica. En esta
etapa de granulación, también se puede incorporar, si es necesario,
un agente edulcorante tal como manitol, sorbitol, xilitol o
similares y otros materiales auxiliares para fabricar una
preparación farmacéutica.
Los polvos granulares así obtenidos se pueden
usar como una preparación farmacéutica de derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
como tal, o también se pueden encapsular bajo compresión en cápsulas
que contienen el derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico.
Asimismo, se pueden comprimir adicionalmente en pastillas.
Más específicamente, los polvos granulares del
derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
obtenido según se desvela anteriormente se pueden moldear por
compresión en pastillas por medio de una máquina de confeccionar
pastillas. En esta etapa de moldeo por compresión es esencial usar
un lubricante como se hace comúnmente para la fabricación de una
preparación farmacéutica. Sin embargo, se ha descubierto que algunos
lubricantes empleados en la etapa de moldeo por compresión para
fármacos pueden influir en la estabilidad con el transcurso del
tiempo de las preparaciones farmacéuticas del derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
y ocasionan posteriormente un retraso en la disolución del fármaco,
de modo que esos lubricantes no son preferibles en algunos
casos.
Sin embargo, los inventores han encontrado que
ciertos aminoácidos neutros, que apenas han sido usados como
lubricantes para comprimir fármacos, tales como
L-leucina, L-isoleucina,
L-valina, D-leucina,
D-isoleucina, D-valina,
DL-leucina, DL-isoleucina o
DL-valina o una mezcla de los mismos pueden ejercer
un notable efecto como lubricante para el moldeo por compresión en
pastillas del presente derivado tal como gabapentina y que en las
pastillas así preparadas, no hay influencia adversa ni en la
estabilidad con el transcurso del tiempo ni en la propiedad de
disolución proporcionadas por el estabilizador de la presente.
Así, en esta etapa de moldeo por compresión, los
gránulos resultantes se pueden combinar habitualmente con
L-leucina, L-isoleucina,
L-valina, D-leucina,
D-isoleucina, D-valina,
DL-leucina, DL-isoleucina,
DL-valina o una mezcla de las mismas como
lubricante y, si es necesario, con un material auxiliar para
fabricar una preparación farmacéutica, por ejemplo, un aglomerante
o un desintegrador tal como un derivado de celulosa (por ejemplo,
hidroxipropilcelulosa), celulosa cristalina, almidón de maíz,
almidón parcialmente gelatinizado, lactosa o los materiales
auxiliares similares u otros convencionales por medio de un
mezclador adecuado tal como un mezclador en seco, por ejemplo, un
mezclador en V o similar y a continuación la mezcla resultante se
moldea por compresión en pastillas por medio de una máquina de
confección de pastillas adecuada.
Los polvos granulares, gránulos o pastillas así
obtenidos se pueden revestir en la superficie, si es necesario. La
etapa de revestimiento en la superficie para pastillas no es
esencial y puede ser una etapa opcional. Por ejemplo, en caso de
gabapentina que tiene un sabor fuertemente amargo, puede ser
deseable revestir en la superficie las pastillas de gabapentina
para una ingestión más fácil. En la etapa de revestimiento en
superficie, se puede usar como material que forma película un
ingrediente de base polimérica tal como un derivado de celulosa,
por ejemplo, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC), etc., una polivinilpirrolidona,
Kollidon-VA64, Eudragits, etc., y como agente
edulcorante manitol, sorbitol, xilitol, aspartamo y similares.
A un material que forma película de este tipo,
se puede añadir además, si es necesario, un humectante tal como
propilenglicol, glicerol, triacetina o similares y un aminoácido
neutro tal como L-leucina,
L-isoleucina, L-valina,
L-alanina, D-leucina,
D-isoleucina, D-valina,
D-alanina, DL-leucina,
DL-isoleucina, DL-valina
DL-alanina o glicina. Entre esos compuestos,
propilenglicol, glicerol y triacetina pueden exhibir no sólo
actividad como humectante, sino también actividad como
plastificante para una película de revestimiento, mientras que
L-leucina, L-isoleucina,
L-valina, D-leucina,
D-isoleucina, D-valina,
DL-leucina, DL-isoleucina y
DL-valina pueden exhibir actividad como
modificadores para una película de revestimiento. Más aun, cuando el
derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
es gabapentina, las glicina, L-alanina,
D-alanina y DL-alanina pueden
exhibir actividad como agente tamponador contra el sabor amargo de
gabapentina. El revestimiento en la superficie de los polvos
granulares, gránulos y pastillas puede ser aplicado a la superficie
de los polvos granulares, gránulos o pastillas según un
procedimiento bien conocido que usa un lecho fluidizado o una
bandeja rotatoria.
En una composición sólida que contiene el
derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
según esta invención, se puede usar el humectante en una cantidad
total de 0,01-25% en peso con relación al derivado
de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
o en una cantidad de 0,01-25% en peso con relación a
la cantidad total del derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
y el agente auxiliar cuando se añade para fabricar una preparación
farmacéutica. La cantidad total que se ha de usar se puede variar
dependiendo de la clase de humectante que se ha de usar, la forma
de dosificación específica de la composición sólida que contiene el
derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico,
en otras palabras, pastillas, polvos, gránulos o cápsulas, y también
la clase y cantidad del material auxiliar que se ha de añadir. El
humectante se debería usar, en cualquier caso, en una cantidad
eficaz para estabilizar el derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
asegurando una retención de agua de la preparación farmacéutica. Y,
en muchos casos, una cantidad total del humectante puede estar
preferiblemente en el intervalo de 0,02-20% en peso
con relación al derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico,
o puede estar preferiblemente en el intervalo de
0,02-20% en peso con relación a la cantidad total
del derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
y el agente auxiliar cuando se añade para fabricar una preparación
farmacéutica. Sin embargo, cuando se usa sorbitol juntamente con
otros humectantes, la cantidad que se ha de usar no se limita a los
intervalos que se han mencionado anteriormente.
Al preparar pastillas revestidas en la
superficie de derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico,
la cantidad del humectante que se ha se usar en la etapa de
revestimiento de la superficie puede estar habitualmente en el
intervalo de 0,1-50% en peso con relación a la
cantidad total de los materiales de revestimiento.
Además, los inventores también han encontrado
que al preparar una preparación farmacéutica sólida de derivado de
ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico,
el uso de ciertos aminoácidos neutros que incluyen
L-leucina, L-isoleucina,
L-valina, L-alanina,
D-leucina, D-isoleucina,
D-valina, D-alanina,
DL-leucina, DL-isoleucina,
DL-valina, DL-alanina y glicina, en
lugar del agente auxiliar que se usa comúnmente para fabricar una
preparación farmacéutica, puede producir la preparación
farmacéutica deseada sin prevención alguna de efecto de retención de
agua de un humectante como estabilizador de esta invención. En
otras palabras, dichos aminoácidos neutros pueden exhibir actividad
como auxiliares para la estabilización. Dichos aminoácidos neutros
se pueden usar solos o en combinación de dos o más de los mismos.
Dichos aminoácidos neutros se pueden combinar en cualquier etapa
opcional para la preparación de una preparación farmacéutica del
derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
incluso en la etapa de granulación. Una cantidad total de dicho
aminoácido neutro que se ha de usar, por ejemplo, en una
preparación sólida de gabapentina está en el intervalo de
0,05-40% en peso con relación a gabapentina.
El procedimiento para preparar una preparación
sólida de derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
según la invención como se ha explicado anteriormente comprende,
por ejemplo, la etapa de granulación en la que un humectante, esto
es, un estabilizador, un aglomerante y un agente auxiliar para
fabricar una preparación farmacéutica se añaden a la masa de polvos
de dicho compuesto y a continuación se granula la mezcla resultante
por medio de un granulador, la etapa para confección de pastillas en
la que aditivos tales como un lubricante se añaden a los polvos
granulares resultantes y a continuación se comprimen los gránulos
por medio de una máquina de confección de pastillas y, si es
necesario, la etapa de revestimiento en la que se reviste la
superficie de las pastillas obtenidas. Sin embargo, los polvos
granulares según se preparan mediante la etapa de granulación
pueden ser aplicados como tales en la forma de dosificación de
polvos o gránulos como una preparación farmacéutica de derivado de
ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
sin llevar a cabo la etapa de confección de pastillas, o los
gránulos según se preparan mediante la etapa de granulación pueden
ser sometidos adicionalmente a la etapa de revestimiento de
superficie según se desvela anteriormente. Alternativamente, los
gránulos según se preparan mediante la etapa de granulación se
pueden mezclar con un lubricante o similar y la mezcla resultante
se puede llenar en cápsulas duras de gelatina por medio de un
llenador de cápsulas para preparar cápsulas. En la preparación
sólida de derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
así preparada, por ejemplo, en caso de la preparación de
gabapentina, dicha gabapentina está en estado comprimido o
fluidizado de manera que la preparación sólida se puede tomar
fácilmente cuando se administra oralmente a un ser humano.
Esta invención se explicará más completamente
por la vía de los siguientes ejemplos, pero no se debe considerar
que estos ejemplos limiten el alcance de esta invención.
Sobre 250 g de masa de polvos de gabapentina se
pulverizaron 72 g de agua por medio de un granulador fluidizado
(fabricado por FREUND Co., Ltd., SFC-Labo) y a
continuación se secaron para obtener polvos granulares A de
gabapentina.
Sobre 250 g de masa de polvos de gabapentina se
pulverizó una solución de 5 g de propilenglicol en 67 g de agua por
medio de dicho granulador fluidizado y a continuación se secaron
para obtener polvos granulares B de gabapentina.
Los polvos granulares A y B de gabapentina
obtenidos según se desvela en 1) y 2) anteriores se almacenaron
bajo las condiciones que se definen en la siguiente Tabla 3 y a
continuación se determinó por medio de HPLC el contenido de lactama
que se forma en cada uno de los polvos granulares.
El contenido de lactama en este ejemplo y en los
ejemplos de aquí en adelante se expresa en términos de % en peso
referido a gabapentina.
La tabla anterior muestra que se podría prevenir
la degradación de gabapentina de la masa de polvos de gabapentina
con el transcurso del tiempo (la formación de lactama) mediante
adición de propilenglicol.
Sobre 250 g de masa de polvos de gabapentina se
pulverizaron 72 g de agua por medio de un granulador fluidizado
(fabricado por FREUND Co., Ltd., SFC-Labo) y
posteriormente una solución de 5 g de hidroxipropilcelulosa en 58 g
de agua se pulverizó sobre los mismos, y a continuación se secaron
para obtener polvos granulares C de gabapentina.
Sobre 250 g de masa de polvos de gabapentina se
pulverizó una solución de 5 g de propilenglicol en 67 g de agua por
medio de un granulador fluidizado (fabricado por FREUND Co., Ltd.,
SFC-Labo) y posteriormente una solución de 5 g de
hidroxipropilcelulosa en 58 g de agua se pulverizó sobre los mismos,
y a continuación se secaron para obtener polvos granulares D de
gabapentina.
Sobre 250 g de masa de polvos de gabapentina se
pulverizó una solución de 5 g de triacetina en 67 g de agua por
medio de dicho granulador fluidizado, y posteriormente una solución
de 5 g de hidroxipropilcelulosa en 58 g de agua se pulverizó sobre
los mismos, y a continuación se secaron para obtener polvos
granulares E de gabapentina.
Sobre 250 g de masa de polvos de gabapentina se
pulverizó una solución de 2,5 g de polietilenglicol y 2,5 g de
triacetina en 67 g de agua por medio de dicho granulador fluidizado,
y posteriormente una solución de 5 g de hidroxipropilcelulosa en 58
g de agua se pulverizó sobre los mismos, y a continuación se secaron
para obtener polvos granulares F de gabapentina.
Los polvos granulares C-F de
gabapentina obtenidos según se desvela en 1) - 4) anteriores se
almacenaron bajo las condiciones que se definen en la siguiente
Tabla 4 y a continuación se determinó por medio de HPLC el
contenido de lactama que se forma en cada uno de los polvos
granulares.
La tabla anterior muestra que se podría prevenir
la degradación de gabapentina de la masa de polvos de gabapentina
con el transcurso del tiempo (la formación de lactama) mediante
adición de propilenglicol o triacetina o de ambos.
Sobre 700 g de masa de polvos de gabapentina se
pulverizó una solución de 14 g de copolividona y 14 g de
propilenglicol en 252 g de agua por medio de un granulador
fluidizado (fabricado por FREUND Co., Ltd.,
SFC-Mini) y a continuación se secaron para obtener
polvos granulares de gabapentina.
Los gránulos secos obtenidos según la etapa 1)
anterior se mezclaron con L-valina al 7% en peso
referido a los gránulos y a continuación se comprimieron en
pastillas, teniendo cada pastilla un diámetro de 9 mm y un peso de
336 mg, por medio de una máquina rotatoria de confección de
pastillas (fabricada por KIKUSUI SEISAKUSHO K.K.). Cada pastilla
contenía 300 mg de gabapentina y tenía una dureza de
6-10 kg.
Las pastillas obtenidas en la etapa 2) anterior
fueron revestidas con una película sobre la superficie de las
mismas con una solución de revestimiento que tenía la composición
según se define en la siguiente Tabla 5 por medio de un revestidor
(fabricado por FREUND Co., Ltd., HI-COATOR
HCT-30).
\vskip1.000000\baselineskip
Las pastillas sin revestir (I) y las pastillas
revestidas con una película (II) obtenidas según las etapas 2) y 3)
anteriores y las cápsulas de gabapentina comercialmente disponibles
(III) se almacenaron bajo las condiciones que se definen en la
siguiente Tabla 6 y después de ello se determinó por medio de HPLC
el contenido de lactama que se forma en cada una de dichas
pastillas y cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla anterior muestra que no se observó
aumento significativo en el contenido de lactama en las pastillas
revestidas con película y que las pastillas revestidas con película
tenían una excelente estabilidad con el transcurso del tiempo,
similar a la de las cápsulas de gabapentina preparadas por el
procedimiento de la mezcla en seco.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Además, las pastillas revestidas con película
obtenidas según se ha descrito anteriormente se sometieron a la
prueba de disolución según el procedimiento de prueba de disolución
que se desvela en la Farmacopea Japonesa XIII (usando 900 ml de
agua y un procedimiento de poza a 50 rpm). Las condiciones de la
prueba y los resultados de la prueba se muestran en la siguiente
Tabla 7 en la que el valor numérico significa que representa la
cantidad de disolución expresada en términos de %.
Los resultados de la prueba anterior han
demostrado que las pastillas de gabapentina revestidas con película
que se preparan según el procedimiento de esta invención pueden
exhibir una buena disolución en la prueba de disolución y también
tienen una buena estabilidad con el transcurso del tiempo después de
la disolución.
Ejemplo de referencia
4
Se humedecieron 200 mg de cristales de baclofen
con 0,04 ml de agua y la mezcla se convirtió en polvos granulares
por medio de un mortero y a continuación se secó para obtener
baclofen en polvo muestra G.
Se humedecieron 200 mg de cristales de baclofen
con 0,04 ml de una solución acuosa al 20% de propilenglicol y la
mezcla se convirtió en polvos granulares por medio de un mortero y a
continuación se secó para obtener baclofen en polvo muestra H.
Las muestras G y H de baclofen en polvo
obtenidas según se ha descrito anteriormente y cristales de baclofen
sin tratar se almacenaron bajo las condiciones que se definen en la
siguiente Tabla 8 y a continuación se determinó por medio de HPLC
el contenido de condensados deshidratados que se forman en cada una
de las muestras. En este Ejemplo, el contenido de los condensados
deshidratados se expresa en términos de % en peso, referido a
baclofen.
La tabla anterior muestra que el baclofen
granulado usando agua sufrió una degradación acelerada con el
transcurso del tiempo (condensación con deshidratación), y que la
degradación con el transcurso del tiempo se podía prevenir mediante
adición de propilenglicol como humectante.
Se humedeció 1 g de cristales de pregabalina con
0,1 ml de agua y la mezcla se convirtió en polvos granulares por
medio de un mortero y a continuación se secó para obtener
pregabalina en polvo muestra I.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se humedeció 1 g de cristales de pregabalina con
0,1 ml de una solución acuosa al 1% de monolaurato de decaglicerilo
y la mezcla se convirtió en polvos granulares por medio de un
mortero y a continuación se secó para obtener pregabalina en polvo
muestra J.
Se humedeció 1 g de cristales de pregabalina con
0,1 ml de una solución acuosa al 10% de butilenglicol y la mezcla
se convirtió en polvos granulares por medio de un mortero y a
continuación se secó para obtener pregabalina en polvo muestra
K.
Las muestras I, J y K obtenidas según se ha
descrito anteriormente y cristales de pregabalina sin tratar se
almacenaron bajo las condiciones que se definen en la siguiente
Tabla 9 y a continuación se determinó por medio de HPLC el
contenido de condensado deshidratado que se forma en cada una de las
muestras. En el presente Ejemplo y en el siguiente Ejemplo 6, el
contenido de condensado deshidratado se expresa en términos de % en
peso, referido a pregabatina.
La tabla anterior muestra que la pregabalina
granulada usando agua sufrió una degradación acelerada en el
transcurso del tiempo (condensación con deshidratación) y que la
degradación con el transcurso del tiempo se podía prevenir mediante
adición de monolaurato de decaglicerilo o butilenglicol como
humectante.
Se humedeció 1 g de cristales de pregabalina con
0,1 ml de una solución acuosa al 10% de hidroxipropilcelulosa y la
mezcla se convirtió en polvos granulares por medio de un mortero y a
continuación se secó para obtener pregabalina en polvo muestra
L.
Se humedeció 1 g de cristales de pregabalina con
0,1 ml de una solución acuosa que contenía 10% de
hidroxipropilcelulosa y 10% de propilenglicol, y la mezcla se
convirtió en polvos granulares por medio de un mortero y a
continuación se secó para obtener pregabalina en polvo muestra
M.
Las muestras L y M obtenidas según se ha
descrito anteriormente se almacenaron bajo las condiciones que se
definen en la siguiente Tabla 10 y a continuación se determinó por
medio de HPLC el contenido de condensado deshidratado que se forma
en cada una de las muestras.
\vskip1.000000\baselineskip
La tabla anterior muestra que la degradación con
el transcurso del tiempo (condensación con deshidratación) de la
pregabalina se podía prevenir mediante la adición de
hidroxipropilcelulosa y propilenglicol como humectante.
Se ha creído que un exceso de agua que permanece
generalmente en preparaciones sólidas que incluyen una preparación
de derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
sería indeseable puesto que puede causar decoloración, degradación,
problemas de confección de pastillas y similares. El rasgo más
significativo de esta invención es que, inesperadamente, se puede
mejorar notablemente la estabilidad de una preparación sólida del
derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
mediante adición de un humectante que tiene actividad de retención
de agua y que ha sido considerado que desencadena alteraciones
desfavorables en dicha preparación según se ha indicado
anteriormente. Así, la presente invención ha proporcionado ahora un
medio para estabilizar derivados de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
que incluyen gabapentina farmacéuticamente inestables, y elucida
además el principio de esta estabilización, que han sido
contemplados como problemas a ser resueltos en la técnica durante
muchos años. Un efecto significativo de esta invención es que el
procedimiento de granulación húmeda que usa agua, que ha sido
utilizado ampliamente para una preparación farmacéutica de tamaño
pequeño que se haya de tomar fácilmente por los pacientes, se puede
aplicar a gabapentina que tiene una moldeabilidad extremadamente
mala sin causar degradación alguna de gabapentina. Se puede esperar
que la presente invención contribuya grandemente al desarrollo de
una composición farmacéutica estabilizada que contiene el derivado
de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico.
Claims (16)
1. Una composición farmacéutica sólida
estabilizada que contiene un derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
que se selecciona entre gabapentina y/o pregabalina;
un humectante que comprende uno o más de los
compuestos que se seleccionan entre etilenglicol, propilenglicol,
butilenglicol, y un éster de ácido alifático de cadena inferior o
media C_{2} a C_{14} y glicerol, solo o en cualquier
combinación de dos o más de los mismos;
y si es necesario un agente auxiliar para
fabricar una composición farmacéutica sólida.
2. Una composición farmacéutica sólida
estabilizada según se desvela en la reivindicación 1 en la que el
derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
es pregabalina y en la que el humectante se puede seleccionar además
entre sorbitol.
3. La composición sólida estabilizada según se
desvela en la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho humectante es
etilenglicol.
4. La composición sólida estabilizada según se
desvela en la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho humectante es
propilenglicol.
5. La composición sólida estabilizada según se
desvela en la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho humectante es
butilenglicol.
6. La composición sólida estabilizada según se
desvela en la reivindicación 1 ó 2, en la que dicho humectante es
glicerol o un éster de ácido alifático de cadena inferior o media
C_{2} a C_{14} y glicerol.
7. La composición sólida estabilizada según se
desvela en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que
la cantidad total de dicho humectante es 0,01-25% en
peso con relación al derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico.
8. La composición sólida estabilizada según se
desvela en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que
la cantidad total de dicho humectante es 0,01-25% en
peso con relación a la cantidad total del derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
y un agente auxiliar para fabricar la preparación farmacéutica.
9. La composición sólida estabilizada según se
desvela en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que
la composición está en la forma de pastillas, polvo, gránulos o
cápsulas.
10. La composición sólida estabilizada según se
desvela en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que
la composición se combina adicionalmente con uno o más aminoácidos
neutros.
11. La composición sólida estabilizada según se
desvela en la reivindicación 10, en la que dicho aminoácido neutro
es uno o más de los aminoácidos neutros que se selecciona entre
L-leucina, L-isoleucina,
L-valina, L-alanina,
D-leucina, D-isoleucina,
D-valina, D-alanina,
DL-leucina, DL-isoleucina,
DL-valina, DL-alanina y
glicina.
12. Un procedimiento para la preparación de una
composición sólida que contiene un derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
que se selecciona entre gabapentina y/o pregabalina que comprende
combinar el derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
con un humectante como estabilizador que comprende uno o más de los
compuestos que se seleccionan entre etilenglicol, propilenglicol,
butilenglicol, glicerol, y un éster de ácido alifático de cadena
inferior o media C_{2} a C_{14} y glicerol, solo o en cualquier
combinación de dos o más de los mismos; y si es necesario un agente
auxiliar para fabricar una composición farmacéutica sólida.
13. Un procedimiento según se desvela en la
reivindicación 12 en el que el derivado de ácido
4-amino-3-sustituido-butanoico
es pregabalina y en el que el humectante se puede seleccionar
además entre sorbitol.
14. Un procedimiento según se desvela en la
reivindicación 12 ó 13, en el que la composición farmacéutica
sólida está en la forma de dosificación de pastillas, polvos,
gránulos o cápsulas.
15. Uso de un humectante para estabilización de
gabapentina y/o pregabalina en una composición farmacéutica sólida,
en el que el humectante se selecciona entre etilenglicol,
propilenglicol, butilenglicol, sorbitol, glicerol, y un éster de
ácido alifático de cadena inferior o media C_{2} a C_{14} y
glicerol, solo o en cualquier combinación de dos o más de los
mismos.
16. El uso según se desvela en la reivindicación
15 en el que la composición farmacéutica sólida está en la forma de
dosificación de pastillas, polvos, gránulos o cápsulas.
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