ES2912897T3 - Formulaciones de diclofenaco y métodos de uso - Google Patents

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Abstract

Formulación oral que comprende aproximadamente 50 mg de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco y un agente tamponador seleccionado de carbonatos y bicarbonatos de metal alcalino, en donde la relación en peso del agente tamponador y el diclofenaco se encuentra en un intervalo de 1:5 a 5:1, para su uso en el tratamiento del dolor agudo en un paciente humano que requiere de alivio del dolor durante al menos ocho horas, en donde dicha formulación logra un tmáx en de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 minutos, y la formulación oral se administra no más de 3 veces en total en un período de 24 horas.

Description

DESCRIPCIÓN
Formulaciones de diclofenaco y métodos de uso
Campo de la invención
Esta invención se refiere a métodos y formulaciones para tratar la migraña y otros episodios de dolor agudo utilizando diclofenaco, y formulaciones de diclofenaco que proporcionen un alivio tanto rápido como sostenido del dolor agudo. La invención se refiere, además, a métodos y formulaciones para tratar síntomas que a menudo acompañan a la migraña y al dolor agudo, tales como la cefalea de rebote, la fotofobia, la fonofobia, las náuseas y los vómitos.
Antecedentes de la invención
El diclofenaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) conocido químicamente como ácido [(2,6-dicloroanilino)-2-fenil]-2-acético. El fármaco fue desarrollado en los sesenta por científicos de Ciba-Geigy y es comercializado en todo el mundo por Novartis bajo diversos nombres comerciales, incluyendo Cataflam® y Voltaren® en los Estados Unidos. Recientemente se ha desarrollado una formulación granulada húmeda de diclofenaco potásico para proporcionar un aumento de la tasa de absorción, y se han ensayado sus propiedades farmacocinéticas respecto a comprimidos de diclofenaco potásico comerciales. (Reiner y col., Increased absorption rate of diclofenac from fast acting formulations containing its potassium salt. Arzniem.-Forsch./ Drug Res. 2001; 51:885-890.) Según los autores, la formulación granulada mostró una Cmáx más alta que la de los comprimidos de diclofenaco potásico, un tmáx más corto (es decir, el tiempo hasta Cmáx) y un AUC similar, en comparación con el formato en comprimido.
Debido a sus excelentes propiedades analgésicas, el diclofenaco se utiliza ampliamente para tratar diversos tipos de dolor, incluyendo episodios dolorosos tanto crónicos como agudos. El fármaco se administra para el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos y articulares, tales como artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante; trastornos periarticulares, tales como bursitis y tendonitis; trastornos de tejidos blandos, tales como esguinces y torceduras, y otras afecciones dolorosas, tales como cólico renal, gota aguda, dismenorrea, y posteriores a algunos procedimientos quirúrgicos. (Martindale [2000] Diclofenac. En: Reynolds, The Extra Pharmacopoeia. Londres: The Pharmaceutical Press; p. 31-33.) También se ha estudiado el diclofenaco para el tratamiento de la cefalea de ataques de migraña, utilizando diversas dosis y formas de dosificación, incluyendo 75 mg de inyecciones intramusculares (Del Bene y col., Intramuscular treatment of migraine attacks using diclofenac sodium: a cross-over trial. J. Int. Med. Res.
1987; 1544-8), supositorios de 100 mg (Del Bene y col., Migraine attack treatment with diclofenac sodium. Cephalalgia 1985; 5:144-5), y comprimidos de 50 mg con recubrimiento entérico. (Massiou y col., Effectiveness of oral diclofenac in the acute treatment of common migraine attacks: a double blind study versus placebo. Cephalalgia 1991; 1:59-63.)
Los ataques de migraña manifiestan una amplia gama de síntomas que deben resolverse para que un tratamiento se considere verdaderamente eficaz contra la migraña (en vez de simplemente tratar los síntomas). En particular, el tratamiento debe ser eficaz contra el dolor, la fotofobia, la fonofobia y las náuseas causadas por la migraña, y debe ser eficaz dentro de las primeras dos horas de tratamiento para que pueda considerarse un verdadero tratamiento para la migraña. Ninguno de los estudios presentados hasta la fecha sugiere que un producto de 50 mg de diclofenaco podría tratar todos estos síntomas dentro de las dos horas de tratamiento.
En 1993, los investigadores estudiaron comprimidos de diclofenaco de 100 mg y 50 mg, en comparación con el placebo, y determinaron que ambas potencias fueron eficaces contra el dolor por migraña dentro de las dos horas de tratamiento, pero que solo la de 100 mg fue eficaz contra la fonofobia y fotofobia dentro de las dos horas. (Dahlof y col., Diclofenac-K [50 and 100 mg.] and placebo in the acute treatment of migraine. Cephalalgia 1993; 13:117-123). En 1999, un grupo independiente de investigadores ensayó comprimidos de 50 mg y 100 mg de diclofenaco potásico recubiertos con azúcar para tratar la migraña y una vez más confirmaron la capacidad de ambas dosis para aliviar el dolor por migraña dentro de las dos horas de tratamiento. (The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group, Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo. Cephalalgia 1999; 19:232-40.) Los investigadores concluyeron que ninguna de las dosis fue eficaz contra la fotofobia dos horas después del tratamiento, que ambas dosis fueron eficaces contra la fotofobia ocho horas después del tratamiento, que solo la dosis de 100 mg fue eficaz contra la fonofobia dos horas después del tratamiento, y que la dosis de 50 mg fue eficaz contra la fotofobia ocho horas después del tratamiento.
Los investigadores de 1999 también estudiaron la eficacia de comprimidos de liberación inmediata de 100 mg y 50 mg de diclofenaco-K para prevenir la recurrencia de las cefaleas dentro de las 48 horas de tratamiento. Los investigadores concluyeron que los pacientes tratados con comprimidos de 50 mg y 100 mg de diclofenaco-K tuvieron, de hecho, una mayor incidencia de recurrencia de dolor de cabeza que los pacientes tratados con placebo (es decir, que el diclofenaco-K se comportó peor que el placebo), aunque no se informa de la significación estadística de estos resultados.
Este último resultado es coherente con otra publicación reciente que recomienda el uso de un “AINE de acción prolongada” para reducir la frecuencia de las cefaleas de rebote. Por ejemplo, Plachetka recomienda en la US-6.586.458, que la terapia con triptano se aumentase con un “AINE de acción prolongada” para proporcionar “ una reducción sustancial en la frecuencia de las recaídas de las cefaleas” . El diclofenaco potásico no se considera un AINE de acción prolongada porque muestra un Cmáx promedio dentro de solo aproximadamente una hora y una semivida terminal de solo aproximadamente 1,9 horas cuando se administra en comprimidos recubiertos con azúcar disponibles comercialmente.
El diclofenaco se toma, de forma general, por vía oral en forma de comprimidos normales o de comprimidos recubiertos con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, o por vía rectal, o por inyección, o por vía tópica. Sin embargo, recientemente, en WO 97/44023, Reiner y col., proponían administrar diclofenaco en una serie de formas de dosificación menos convencionales (incluyendo sobre de polvo para administración oral tras disolución en agua) para un inicio más rápido del alivio analgésico. Uno de los obstáculos principales en la fabricación de sobres de polvo es la distribución del fármaco en el polvo, y la uniformidad del contenido en el producto terminado. Estos obstáculos se vuelven más importantes en la producción de sobres de diclofenaco debido al mal retrogusto del diclofenaco, y a la necesidad de incorporar ingredientes adicionales para compensar este mal sabor.
Para asegurar una distribución adecuadamente homogénea del producto de fármaco en el polvo a granel, Reiner y col. describen un proceso de granulación en húmedo para fabricar los sobres de polvo. En la primera etapa del procedimiento, se prepara un granulado húmedo a partir de diclofenaco potásico, bicarbonato potásico, sacarina, aspartamo y manitol, utilizando etanol al 95 % como agente humectante. A continuación, el granulado se mezcla con más de un gramo de azúcar (sacarosa) y diversos agentes saborizantes para mejorar el sabor de la composición.
El método descrito por Reiner y col. produce una excelente forma de dosificación farmacéutica, pero tiene una serie de desventajas, incluyendo el tamaño del sobre (2 g), que hace que el sobre sea más difícil de disolver, y la presencia de azúcar en la formulación, que debe evitarse en la población diabética. Además, el proceso requiere controles precisos en el proceso granulométrico, para asegurar una distribución uniforme del fármaco en el granulado y cantidades uniformes de fármaco en el producto terminado. Lo que se necesita es un método alternativo para producir sobres de diclofenaco en polvo sin azúcar y otras formas de dosificación de acción rápida de diclofenaco.
WO 97/44023 describe composiciones farmacéuticas basadas en diclofenaco. Las composiciones están formuladas para una liberación rápida y un efecto terapéutico inmediato.
WO 96/14839 describe composiciones farmacéuticas que comprenden diclofenaco. Las composiciones están formuladas para una rápida absorción y un rápido inicio de la acción farmacológica.
Resumen de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones.
Los inventores han descubierto inesperadamente que las formulaciones de diclofenaco rápidamente biodisponibles son eficaces en el tratamiento de la migraña y de otros episodios de dolor agudo y, a pesar de su rápido inicio de acción, proporcionan un alivio sostenido contra el dolor agudo durante hasta veinticuatro horas. Al contrario que en la técnica anterior, que sugiere que debería utilizarse un AINE de acción prolongada para evitar la cefalea de rebote, y que una formulación de diclofenaco rápidamente biodisponible sería ineficaz contra la cefalea de rebote, los inventores descubrieron que una formulación de diclofenaco rápidamente biodisponible, medida según tmáx y Cmáx, previene la recurrencia de las cefaleas durante al menos veinticuatro horas después del tratamiento en una población significativa de pacientes con migraña. Además, la consistencia de la biodisponibilidad parece mejorar a medida que la biodisponibilidad de las moléculas se vuelve más rápida, lo que contribuye además a la eficacia clínica observada para estas formulaciones.
Los inventores también han descubierto sorprendentemente que estas formulaciones rápidamente biodisponibles alivian los síntomas a menudo asociados con la migraña y otros dolores agudos, incluyendo la fotofobia y la fonofobia, mejor que los comprimidos convencionales de liberación inmediata. Estos resultados se observan sorprendentemente, incluso aunque el diclofenaco en estas formulaciones se elimina más rápidamente del flujo sanguíneo que los comprimidos de diclofenaco de liberación inmediata convencionales, e incluso aunque la cantidad total de diclofenaco absorbido en el flujo sanguíneo (medido como el área bajo la curva [es decir, AUCo-« ]) es comparable para las dos formulaciones. Por lo tanto, las formulaciones pueden cumplir todos los criterios de valoración clínicos primarios para evaluar los tratamientos de la migraña y para tratar completamente la migraña.
La descripción describe un método para tratar la migraña, que comprende: (a) proporcionar una formulación líquida que comprenda 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en donde dicha formulación: (i) se proporcione como una formulación en polvo de dosis unitaria y se disuelva o suspenda en agua inmediatamente antes de la administración, o como una formulación líquida de dosis unitaria que se ingiera con o sin mezclado adicional; (ii) logre un tmáx en de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos; y (iii) opcionalmente, pero preferiblemente, logre un Cmáx de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) administrar por vía oral dicha formulación a un paciente que padezca migraña, en donde la migraña se define como una enfermedad que se manifiesta en una población de pacientes como ataques periódicos de cefalea, náuseas, fotofobia y fonofobia. El método se utiliza para tratar la migraña acompañada de fotofobia y/o fonofobia. El método se utiliza para tratar pacientes que padecen cefalea recurrente, y a los que se diagnostica requerir alivio de la cefalea recurrente dentro de las veinticuatro horas del tratamiento inicial.
La invención se refiere a un método utilizado para tratar cualquier episodio de dolor agudo en el que el dolor el persistiría si no durante al menos aproximadamente ocho horas, y se requiere el alivio del dolor durante este período de tiempo. Por lo tanto, la invención proporciona un método para tratar el dolor agudo en un paciente humano que precise de alivio del dolor durante al menos ocho horas, que comprende: (a) proporcionar una formulación oral que comprenda aproximadamente 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha formulación(ii) logre un tmáx en de aproximadamente 10 a aproximadamente 35, 30 o 25 minutos; y (iii) opcionalmente, pero preferiblemente, logre una Cmáx de aproximadamente 1400 o 1500 a aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) administrar por vía oral dicha formulación a un paciente que padezca dolor agudo, preferiblemente, no más de 3 veces en total en un período de 24 horas.
Además, se describen métodos para fabricar formulaciones líquidas altamente concentradas de diclofenaco que puedan extraerse como gotas de un frasco y administrarse después de mezclar el diclofenaco con un vehículo adecuado tal como agua. La descripción describe un método para elaborar una solución líquida de diclofenaco, en donde el diclofenaco está presente en el líquido en una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml, que comprende (a) disolver diclofenaco en alcohol etílico para formar una solución, (b) mezclar dicha solución con glicerol para formar una segunda solución, y (c) mezclar dicha segunda solución con agua.
Ventajas adicionales de la invención se expondrán, en parte, en la descripción que sigue y, en parte, serán evidentes a partir de la descripción, o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención. Las ventajas de la invención se realizarán y obtendrán por medio de los elementos y combinaciones especialmente señalados en las reivindicaciones adjuntas. Debe entenderse que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente ilustrativas y explicativas, y no son restrictivas de la invención, como se reivindica.
Descripción detallada del dibujo
El dibujo adjunto, que se incorpora en, y constituye una parte de, esta memoria descriptiva, ilustra varias realizaciones.
La Figura 1 es un diagrama de flujo que ilustra un método de no granulado y una secuencia de mezclado empleada para elaborar sobres de polvo de 900 mg que contengan 50 mg de diclofenaco potásico.
Descripción detallada de la invención
La presente invención puede entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferidas de la invención y a los Ejemplos incluidos en la presente memoria. La presente invención se define en las reivindicaciones.
Cualquier aspecto no abarcado por las reivindicaciones es para referencia.
Métodos de tratamiento de la migraña y el dolor agudo
Como se ha explicado anteriormente, la descripción describe formulaciones novedosas de diclofenaco (especialmente diclofenaco potásico) que demostraron ser notablemente eficaces contra la cefalea por migraña y otras formas de dolor agudo. Las formulaciones pueden contener diversas cantidades de diclofenaco, en diversas formas de dosificación oral, que varían de aproximadamente 12,5 mg a aproximadamente 100 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por tanto, por ejemplo, la formulación puede contener aproximadamente 12,5, 25, 37,5, 50, 75 o 100 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en un comprimido, una cápsula, un polvo para solución oral, una solución o suspensión oral, en un comprimido de disolución oral, una película mucoadhesiva o cualquier otra forma de dosificación que pueda ingerirse oralmente. Las formulaciones de la presente invención pueden presentarse en forma líquida cuando se ingieren, y contienen aproximadamente 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se se ha explicado anteriormente, esta invención se refiere a métodos para tratar el dolor agudo utilizando diclofenaco, y formulaciones de diclofenaco que proporcionan un alivio inmediato y sostenido para cualquier tipo de dolor agudo. Además de la cefalea por migraña, el dolor puede originarse a partir de una variedad de fuentes, incluyendo trastornos musculoesqueléticos y articulares, tales como artritis reumatoide, osteoartritis, y espondilitis anquilosante, trastornos periarticulares, tales como bursitis y tendinitis, trastornos de tejidos blandos, tales como esguinces y torceduras, y otras afecciones dolorosas, tales como cólico renal, gota aguda, dismenorrea, y después de algunos procedimientos quirúrgicos. En una realización preferida, el dolor agudo es un dolor postoperatorio, tal como el dolor dental postoperatorio.
Las formulaciones son especialmente adecuadas para proporcionar alivio del dolor agudo sostenido, definido en la presente memoria como dolor agudo que, de cualquier otra manera, persistiría durante aproximadamente 4, 6 u 8 horas sin el tratamiento contemplado por la presente invención. En una realización preferida, se diagnosticó al paciente tratado por el método como que requería de alivio del dolor agudo sostenido. Un paciente que requiere un alivio sostenido del dolor agudo es un paciente que bien ha sido diagnosticado previamente como que requiere medicación de rescate dentro de aproximadamente 4, 6 u 8 horas del tratamiento para dicho dolor agudo, o bien un paciente cuyo dolor agudo se espera que persista durante 4, 6 u 8 o más horas en ausencia de tratamiento.
La invención se refiere a un método para tratar el dolor agudo en un paciente humano que requiera alivio del dolor durante al menos ocho horas, que comprende: (a) proporcionar una formulación oral que comprenda aproximadamente 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha formulación: (i) logre una Cmáx de aproximadamente 1400, 1450 o 1500 a aproximadamente 2500 ng/ml; y (ii) logre un tmáx en de aproximadamente 10 a aproximadamente 35, 30 o 25 minutos; y (b) administrar por vía oral dicha formulación a un paciente que padezca dolor agudo, preferiblemente, no más de 3 veces en total en un período de 24 horas.
El alivio sostenido proporcionado por las composiciones de la presente invención proporciona numerosas ventajas en el tratamiento del dolor agudo, y conlleva menores requisitos para la medicación del dolor para muchos pacientes. Por lo tanto, el método puede llevarse a cabo sin administrar otro medicamento de alivio o rescate inmediato del dolor dentro de las primeras 4, 6 u 8 horas de administración de la formulación de diclofenaco. La formulación se administra no más de 3 veces en total en un período de 24 horas. En otra realización, la formulación se administra según sea necesario para el dolor cada 2, 4, 6 u 8 horas (o cada 4-6, 4-8, o 6-8 horas), según sea necesario para el dolor, preferiblemente, sin superar las tres veces al día. En otra realización más, la formulación se administra una vez cada ocho horas.
Como se ha explicado anteriormente, las formulaciones de la presente invención se administran, preferiblemente, como líquido para ingestión oral, y pueden proporcionarse en cualquier forma adecuada para dicha administración. En una realización especialmente preferida, la formulación se proporciona en una dosis unitaria única como sobre de polvo, que se mezcla con agua antes de su administración. En otras realizaciones, la formulación ya está disuelta en líquido, como en la formulación en gotas de la presente invención y en los viales de dosis unitaria descritos en cualquier otra parte de la presente memoria. Sin embargo, se entenderá que el alivio del dolor agudo provocado por los métodos de la presente invención puede lograrse con cualquier formulación oral que logre la farmacocinética descrita en la presente memoria, y que la invención se extiende a cualquier forma de dosificación.
Alivio estadísticamente significativo
En algunos aspectos descritos, el medicamento se administra a una pluralidad de pacientes que padezcan migraña, y se observa un alivio estadísticamente significativo basándose en uno o más criterios de valoración clínicos primarios o secundarios, en comparación con el placebo o comprimidos de 50 mg de diclofenaco potásico de liberación inmediata (es decir, Cataflam), incluyendo:
• alivio del dolor durante dos horas (es decir, una disminución en la intensidad del dolor de moderado/severo a leve/ninguno)
• sin dolor a las dos horas
• alivio del dolor sostenido durante 6, 8 o 24 horas
• alivio de fonofobia a las dos horas
• alivio de fotofobia a las dos horas
• alivio de náuseas y vómitos a las dos horas
Como se ha señalado anteriormente, la capacidad de lograr un alivio estadísticamente significativo mediante las formulaciones para su uso en los métodos de la presente invención, se ve fuertemente influenciada por los coeficientes de variación en la Cmáx y el tmax observados para esta invención, que parecen disminuir a medida que el diclofenaco en estas formulaciones se vuelve más biodisponible.
Por supuesto, cada paciente tratado mediante* los métodos de la presente invención no requerirá alivio de todos los criterios de valoración clínicos, u obtener alivio de cada criterio de valoración clínico. Además, la pluralidad de pacientes que un médico individual o grupo clínico de un médico trata, puede no aumentar el nivel de “ significación estadística” , ya que ese término se utiliza, de forma típica, en la industria farmacéutica (es decir, p < 0,05). En el contexto de esta invención, el término “ estadísticamente significativo” no se basa únicamente en la pluralidad de pacientes tratados mediante el método definido, sino que tiene en cuenta ensayos clínicos comparativos bien diseñados frente a placebo, que se han llevado a cabo previamente para confirmar el alivio estadísticamente significativo, además de los resultados clínicos obtenidos mediante la práctica de la presente invención por pacientes individuales, profesionales o grupos clínicos de médicos.
Farmacocinética
En una realización, la composición está caracterizada por su farmacocinética, tal como la Cmáx (es decir, la concentración promedio de producto químico activo en el flujo sanguíneo después de la ingestión oral, preferiblemente, en ayunas), y su tmáx (es decir, el tiempo promedio para alcanzar dicha Cmáx, en ayunas). En una realización especialmente preferida, la Cmáx media para una composición de 50 mg de diclofenaco, varía de aproximadamente 1300, 1400, 1500, 1600 o 1700 a aproximadamente 2600, 2500, 2300, 2100, 2000 o 1900 ng/ml. Puede obtenerse un intervalo adecuado de cualquiera de estos límites superior e inferior, pero en una realización, la formulación alcanza preferiblemente una Cmáx de aproximadamente 1300, 1400 o 1500 a aproximadamente 2500 ng/ml; o de aproximadamente 1500, 1600 o 1700 a aproximadamente 2100 ng/ml, para una formulación de 50 mg de diclofenaco. Se entenderá, por supuesto, que cualquiera de estos valores de Cmáx pueden normalizarse basándose en la dosis administrada. Por tanto, por ejemplo, una Cmáx de 1500 ng/ml observada para una dosis de 50 mg, podría normalizarse a 30 ng/ml y aplicarse a otras cantidades de dosis. En una realización especialmente preferida, las formulaciones producen solo una concentración máxima cuando las concentraciones en sangre se representan en función del tiempo.
El tmáx mediano (es decir, el tiempo hasta alcanzar la Cmáx) de las formulaciones es preferiblemente de aproximadamente 5 o 10 a aproximadamente 35, 30, 25 o 20 minutos. De nuevo, puede obtenerse un intervalo adecuado de cualquiera de estos límites superior e inferior, pero el tmáx de la formulación es de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 minutos, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 minutos, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos. El coeficiente de variabilidad entre sujetos para dicha Cmáx es preferiblemente inferior a aproximadamente 70, 65, 60, 55, 50, 40 o 35 %, y el coeficiente de variabilidad entre sujetos para dicho tmáx es preferiblemente inferior a aproximadamente 70, 60, 50, 40 o 35 %.
Por supuesto, se entenderá que la biodisponibilidad puede diferir en otros centros de estudio distintos. Cuando una única formulación da resultados que varían significativamente entre distintos centros clínicos e investigadores, los resultados pueden normalizarse proporcionalmente frente a la biodisponibilidad de los comprimidos de Cataflam, basándose en los resultados comunicados en los ejemplos que siguen. Por tanto, por ejemplo, si la Cmáx que un laboratorio observa para Cataflam es de solo 750 ng/ml, todo los resultados de Cmáx comunicados del laboratorio podrían ajustarse por un factor de (1037,124) / (750).
Métodos de formulación
Como se ha señalado anteriormente, la descripción también describe métodos para fabricar una composición de diclofenaco fluida en forma de partículas que puede definirse mediante una serie de características, incluyendo la presencia de un diluyente en polvo fino, la combinación de diluyente fino y grueso, la cantidad total de diluyente, la distribución de tamaño de partículas de diclofenaco o el uso de un diluyente no higroscópico. Estas diversas características se exponen con mayor detalle a continuación.
Diclofenaco
El diclofenaco utilizado en la presente invención puede definirse mediante diversos parámetros. En una realización, la materia prima será un polvo que no presente más de 0,5 % en peso de pérdida en el secado. En otra realización, no menos de 90 % de las partículas de diclofenaco tienen menos de 0,500 micrómetros de diámetro, no menos de 40 % y no más de 70 % de las partículas tienen menos de 200 micrómetros de diámetro, no menos de 35 % y no más de 65 % de las partículas tienen menos de 150 micrómetros de diámetro, y no menos de 30 % de las partículas tienen menos de 100 micrómetros de diámetro. (Análisis realizados utilizando tamices según la Prueba de tamiz 2.9.12 Eur.Ph. - Alpine Air Jet Sieve.) El tamaño de partícula promedio para el polvo de diclofenaco es preferiblemente de aproximadamente 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230 o 240 micrómetros, y puede variar entre cualquiera de dos de las variables anteriores (es decir, de aproximadamente 150 a aproximadamente 230 micrómetros, o de aproximadamente 170 a aproximadamente 220 micrómetros).
El diclofenaco puede estar presente en forma de ácido o sal, aunque, debido a su escasa solubilidad en agua, el diclofenaco se utiliza normalmente en forma de sal. Las sales de diclofenaco utilizadas habitualmente son las de sodio, potasio u otros metales alcalinos y alcalinotérreos, junto con sales de naturaleza orgánica, tales como las sales de aminoácidos básicos, tales como lisina, arginina y ornitina, u otras bases orgánicas farmacológicamente aceptables que tengan la capacidad de conseguir que la sal resultante sea soluble en agua. El diclofenaco potásico se utiliza, preferiblemente, en esta invención debido a su rápido inicio de acción.
Se utillizan 50 mg de diclofenaco o su sal en la forma de dosificación final. La cantidad de diclofenaco, preferiblemente, no varía en más de aproximadamente el 95-105 % de dosis a dosis.
Agentes tamponadores
Los agentes tamponadores no son críticos para la invención, pero se utilizan, preferiblemente, para proporcionar una velocidad de inicio rápida para el producto farmacéutico final. En una realización preferida para sobres de polvo, el agente tamponador controla el pH de la formulación cuando se disuelve en agua y, preferiblemente, produce un pH mayor de aproximadamente 6,8, 7,0, 7,2 o 7,4, y menor de aproximadamente 7,8, 7,7 o 7,6, cuando se mezcla con 50 ml o 100 o 200 ml de agua a 25 grados centígrados.
Agentes tamponadores especialmente preferidos son carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos y estos agentes se emplean en una relación en peso con respecto al diclofenaco superior a aproximadamente 1:5, 2:5, 2:1, 3:1 o 5:1. Los intervalos pueden seleccionarse de cualquiera de los dos valores anteriores que sean matemáticamente posibles. En una realización preferida, la relación en peso tampón:diclofenaco varía de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 4:5. Son bicarbonatos de metales alcalinos especialmente preferidos el bicarbonato de sodio y el bicarbonato de potasio.
Producto final de sobre de polvo
Las sobres de polvo utilizados en los métodos de esta invención pueden producirse mediante diversos métodos, incluyendo granulación en seco, granulación en húmedo y procesos de mezcla en seco. Un producto adecuado producido mediante granulación en húmedo se describe, por ejemplo, por Reiner y col., en WO 97/44023.
En un ensayo clínico, se demostró que una formulación de 50 mg de diclofenaco representativa obtenida mediante el método descrito en los Ejemplos 3 y 4, presentaba las siguientes propiedades farmacocinéticas:
Valor medio Cmáx de 1620 ng/ml (53,8 %)
Valor medio tmáx de 13,98 min (32,2 %)
Valor medio de AUC 0-t de 1010 (42,4 %)
Por el contrario, se ha demostrado que una formulación de 50 mg preparada mediante el proceso de granulación en húmedo descrito en WO 97/44023 presenta las siguientes propiedades farmacocinéticas:
Valor medio Cmáx de 2213 ng/ml (33,57 %)
Valor medio tmáx de 13,68 min (16,3 %)
Valor medio AUC 0-t de 1332,99 (26,86 %)
El sobre de polvo puede producirse mediante un proceso de mezclado en seco y se caracteriza por la presencia de partículas de diclofenaco que tienen una de las distribuciones de tamaño de partícula descritas anteriormente. El producto puede caracterizarse por la cantidad total de polvo utilizado para llenar un sobre, que es preferiblemente mayor de 500, 600, 700 u 800 mg, y/o menor de 1800, 1600, 1400, 1200 o 1000 mg, con respecto a un sobre de 50 mg de diclofenaco. Una cantidad preferida de polvo es de 900 mg y la cantidad, preferiblemente, no varía fuera del intervalo de 855-945 mg/sobre por paquete.
La invención puede caracterizarse por la solubilidad del producto en agua, la cantidad de agua necesaria para solubilizar el producto y el tiempo requerido para solubilizar el producto en una cantidad dada de agua. Por lo tanto, una dosis unitaria del sobre puede ser superior al 75 % o al 85 % soluble o ser completamente soluble en 50 ml de agua a 25 grados centígrados. La dosis unitaria puede ser superior al 75 % o al 85 % de solubilidad o estar completamente solubilizada en 50 ml de agua con agitación a 25 grados centígrados en menos de 5 minutos. Esta solubilidad optimizada parece restringir la absorción a una parte más corta del tracto gastrointestinal, lo que casi con seguridad contribuye a la velocidad de absorción más rápida y a la menor variabilidad en la absorción, en comparación con los comprimidos de diclofenaco potásico de liberación inmediata.
El contenido en agua del producto final es, preferiblemente, inferior a aproximadamente 1,5%. El producto final también está, preferiblemente, exento de azúcar (sacarosa), preferiblemente, incluye como edulcorantes aspartamo y/o sacarina y, preferiblemente, incluye como agentes saborizantes anís y/o menta.
Podría utilizarse prácticamente cualquier recipiente que mantenga las condiciones herméticas para envasar los sobres de polvo, aunque, preferiblemente, el recipiente consiste en un sobre herméticamente sellado en cuatro direcciones, para mantener el producto en condiciones herméticas durante el almacenamiento. Preferiblemente, el sobre está hecho de una lámina de 3 capas de papel/aluminio/polietileno unidas, en la que el peso del papel es de aproximadamente 0,475 a aproximadamente 0,525 g/100 cm2, el peso del aluminio es de aproximadamente 0,203 a aproximadamente 0,229 g/100 cm2 y el peso del polietileno es de aproximadamente 0,295 a aproximadamente 0,365 g/100 cm2.
Diluyentes para los sobres de polvo
Los diluyentes o “ excipientes de carga” se añaden, preferiblemente, para aumentar la masa de las unidades de dosificación resultantes, y para mejorar las características de mezcla. Son especialmente perferidos diluyentes libremente solubles, ya que mejoran la solubilidad del producto final. El diluyente tiene, preferiblemente, una solubilidad en agua a 25 grados centígrados superior a aproximadamente 10, 15 o 20 g/100 ml de agua. Un diluyente especialmente preferido es el manitol, que es sustancialmente no higroscópico, y que tiene una solubilidad en agua de 22 g/100 ml. Otros diluyentes adecuados incluyen lactosa, glucosa, sacarosa, xilitol y, especialmente, monohidrato de lactilol, debido a sus propiedades no higroscópicas ventajosas.
El tamaño del diluyente y el orden de adición del diluyente durante el proceso de mezclado también han demostrado ser importantes en la práctica de la presente invención. En un proceso de mezcla en seco divulgado, el diclofenaco se mezcla con un polvo diluyente fino antes de cualquier procesamiento adicional, para distribuir el diclofenaco y para preservar su fluidez. En un método de granulación en húmedo divulgado, el diclofenaco se granula junto con el polvo diluyente grueso antes de cualquier procesamiento adicional.
Los tamaños de partículas para dos polvos de diluyente finos ilustrativos se indican a continuación:
Polvo 1 (preferido) Polvo 2
Distribución de tamaños (medido por láser)
> 250 |jm: no más de 5 % > 500 |jm: no más de 10 %
> 100 jm : no más de 25 % > 315 jm : no más de 25 %
> 20 jm : no más de 55 % > 40 jm : no menos de 60 %
Distribución de tamaños (medido con tamices)
> 150 jm no más de 2 % > 250 jm no más de 10 %
Tamaño de partícula promedio (medido por láser)
50 micrómetros 160 micrómetros
El polvo de diluyente fino también puede caracterizarse por su diámetro de partícula promedio, que puede variar de menos de aproximadamente 200, 180, 160, 140, 120, 100 u 80 micrómetros, a más de aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30 o 40 micrómetros, con intervalos definidos entre dos cualquiera de los valores anteriores. Con máxima preferencia, el polvo de diluyente fino tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50 ± 40, 30, 20 o 10 micrómetros.
Como otra alternativa adicional, el diluyente fino puede caracterizarse por su tamaño de partícula con respecto al polvo de diclofenaco. En tal aspecto, el diluyente fino se caracteriza por un tamaño de partícula promedio inferior a 100%, 80%, 60% o 40% del tamaño promedio de partícula del polvo de diclofenaco, y superior a aproximadamente 5 %, 10 % o 20 % del tamaño de partícula promedio del polvo de diclofenaco, nuevamente con intervalos definidos entre cualquiera de dos de los valores anteriores.
En un sobre de 50 mg de diclofenaco, la relación en peso de diluyente fino con respecto a diclofenaco en la composición de polvo final, es preferiblemente superior a aproximadamente 1:5, 1:2, 1:1 o 1,2:1, y/o inferior a aproximadamente 10:1, 6:1, 4:1, 3:1 o 2:1, con intervalos definidos entre cualquiera de dos de los valores anteriores. Un intervalo preferido de relaciones en peso es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1. En una realización especialmente preferida para un sobre de 50 mg de diclofenaco, el sobre comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg de las partículas de diluyente fino, de aproximadamente 60 a aproximadamente 85 mg de partículas de diluyente fino, o de aproximadamente 70 a aproximadamente 75 mg de partículas de diluyente fino.
Una vez se prepara la mezcla inicial de diclofenaco y el polvo de diluyente fino en el proceso preferido de mezcla en seco, se utiliza preferiblemente un diluyente más grueso para mezclar en los componentes restantes, preferiblemente utilizando un proceso de adición de etapas, en el que se añaden cantidades sucesivas del diluyente más grueso entre cada ingrediente recién añadido. En los ejemplos del presente documento se establece una secuencia preferida de mezclado para los procesos de mezclado en seco y de granulación en húmedo. Al igual que con el diluyente fino, el diluyente más grueso también es, preferiblemente, no higroscópico. En una realización preferida, el diluyente más grueso es la misma entidad química que el polvo de diluyente fino, que es preferiblemente manitol. En una realización, el diluyente grueso se caracteriza por un tamaño de partícula promedio que es superior al tamaño de partícula promedio del diluyente fino y preferiblemente tiene un tamaño de partícula promedio superior a aproximadamente 120 %, 150 % o 200 % del tamaño de partícula promedio del diluyente fino, e inferior a aproximadamente 1000 %, 800 % o 600 % del tamaño de partícula promedio del diluyente fino, con intervalos definidos entre cualquiera de dos de los valores anteriores.
En un aspecto alternativo, el diluyente grueso se define por su tamaño de partícula con respecto al tamaño de partícula del polvo de diclofenaco. En esta realización, el diluyente grueso tiene, preferiblemente, un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 60, 80 o 100% a aproximadamente el 1000, 800, 600, 400 o 200% del tamaño de partícula promedio del polvo de diclofenaco, con intervalos definidos entre cualquiera de dos de las variables anteriores.
En otra alternativa adicional, el diluyente grueso puede caracterizarse por tener un diámetro de partícula promedio superior a aproximadamente 75, 85 o 100 micrómetros, e inferior a aproximadamente 300, 250, 200 o 150 micrómetros. En un aspecto, el polvo de diluyente grueso tiene la siguiente distribución de tamaño:
• > 315 jm : no más de 10%
• > 75 jm : no menos de 90 %
La cantidad del diluyente grueso no es crítica aunque, de forma típica, se añade en una cantidad para llevar el peso total del sobre hasta aproximadamente 900 mg en una formulación de 50 mg de diclofenaco. La forma de dosificación total comprende preferiblemente de aproximadamente 200 a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 400 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 800 mg, o de aproximadamente 600 a aproximadamente 750 mg de diluyente grueso en un sobre de 50 mg de diclofenaco. En diversas realizaciones, la relación en peso de diluyente grueso a diclofenaco en un sobre de 50 mg de diclofenaco es superior a aproximadamente 2:1, 4:1,6:1, 8:1 o 10:1, e inferior a aproximadamente 40:1, 30:1, 20:1 o 15:1. Un intervalo preferido de relaciones en peso del polvo de diluyente grueso al diclofenaco en un sobre de 50 mg de diclofenaco, es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 20:1.
La invención también puede definirse por la cantidad total de diluyente no higroscópico (fino y grueso) con respecto a la cantidad de diclofenaco y, en diversas realizaciones, para un sobre de 50 mg de diclofenaco, la relación en peso es superior a aproximadamente 1,5:1, 2:1,4:1, 6:1, 8:1, 10:1 o 12:1, e inferior a aproximadamente 80:1,60:1, 40:1, 30:1, 25:1 o 20:1. En otros aspectos, el peso total del diluyente no higroscópico es superior a aproximadamente 40 %, 50 %, 60 % o 70 %, e inferior a aproximadamente 95 %, 90 % u 85 % del peso de la composición total en el sobre.
Dosis alternativas y relaciones diluyente/diclofenaco
Como se ha explicado anteriormente, las relaciones de peso anteriores y las cantidades relativas de diclofenaco al diluyente fino, diluyente grueso y diluyente total, se dan para un sobre de 50 mg de diclofenaco, preferiblemente en una formulación de 900 mg. Se entenderá que el volumen total del sobre puede dividirse o aumentarse por diversos factores, tales como 1,5, 2 o 4, mientras se mantienen las relaciones de peso anteriores, para reducir o aumentar la cantidad total del diclofenaco en la formulación. Por lo tanto, por ejemplo, un sobre de 900 mg que contenga 50 mg de diclofenaco potásico, 648 mg de diluyente grueso y 73 mg de diluyente fino, se podría dividir en dos para proporcionar un sobre de 450 mg que contenga 25 mg de diclofenaco potásico, 324 mg de diluyente grueso y 36,5 mg de diluyente fino, o podría dividirse en cuatro para proporcionar un sobre de 225 mg que contenga 12,5 mg de diclofenaco, 162 mg de diluyente grueso y 18,25 mg de diluyente fino.
También es posible simplemente dividir los 50 mg de diclofenaco en los sobres descritos anteriormente en la mitad, y proporcionar sobres con 25 mg de diclofenaco, mientras se mantienen las cantidades de diluyente fino y grueso sustancialmente constantes mediante, por ejemplo, básicamente duplicar las relaciones de diluyente fino y diluyente grueso, y el diclofenaco indicado anteriormente. Por lo tanto, por ejemplo, se podrían preparar 25 mg de diclofenaco en un sobre de 900 mg, utilizando sustancialmente las mismas cantidades de diluyente fino y grueso, como se indicó anteriormente, simplemente dividiendo por dos el diclofenaco total en la formulación. Una vez más, el volumen total de dicho sobre podría dividirse o aumentarse por diversos factores, tales como 1,5, 2 o 4, mientras se mantienen las relaciones de peso revisadas, para reducir o aumentar la cantidad total del diclofenaco en la formulación.
Lubricantes para los sobres de polvo
Aunque el uso de lubricantes no es estrictamente necesario, en una realización preferida se añaden al polvo para evitar que el polvo se adhiera a la máquina dosificadora en la etapa final de llenado de los sobres. Lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de ricino hidrogenado, talco o mezclas de los mismos, pero un lubricante preferido es dibehenato de glicerol. El lubricante está presente, preferiblemente, en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 % en peso, y preferiblemente de aproximadamente 0,2 % p/p, con respecto al peso de la composición en polvo.
En el método de fabricación del producto, el lubricante se mezcla, preferiblemente, con la mezcla de diclofenaco/diluyente fino como una premezcla preparada por separado que también comprende diluyente, aunque en un tamaño de partícula más grueso.
Procesamiento del sobre de polvo
Los sobres de polvo utilizados en la invención pueden fabricarse mediante un proceso de mezcla en seco en el que el polvo de diclofenaco y otros ingredientes se añaden secuencialmente a lotes sucesivos de diluyente. En un aspecto, el diclofenaco se mezcla primero con el diluyente fino, seguido de la adición sucesiva de partículas gruesas e ingredientes inactivos adicionales.
Por lo tanto, en un aspecto, la composición de diclofenaco es una composición de diclofenaco fluido en partículas hecha mediante un proceso que comprende: (a) mezclar diclofenaco en polvo con un diluyente fino en polvo, para formar una primera mezcla; y (b) mezclar dicha primera mezcla con un diluyente grueso en polvo, para formar una segunda mezcla. La segunda mezcla se obtiene, preferiblemente, añadiendo la primera mezcla a un volumen predefinido del diluyente grueso que, preferiblemente, se ha cargado previamente en una máquina de mezclado. En un aspecto adicional, el método para elaborar la composición, comprende adicionalmente:
a) mezclar dicha segunda mezcla con un bicarbonato de metal alcalino, para formar una tercera mezcla seca;
b) mezclar dicha tercera mezcla con diluyente grueso, para formar una cuarta mezcla;
c) mezclar diluyente grueso con un lubricante, para formar una quinta mezcla; y
d) mezclar dichas cuarta y quinta mezclas.
Aunque el método descrito de fabricación de las composiciones de la presente invención es la mezcla en seco, también se pueden emplear otros métodos que no dependan del mezclado de polvos secos, incluyendo granulación en húmedo. Para la granulación en húmedo, el aglutinante puede añadirse seco a la mezcla en polvo, o como una solución en el disolvente. El disolvente es, habitualmente, etanol, agua o una mezcla de ambos. La granulación en sí se realiza o en un mezclador de alto cizallamiento o en uno de bajo cizallamiento. La granulación de bajo cizallamiento requiere de un equipo más barato y produce un gránulo más poroso. La granulación de alto cizallamiento es más rápida y proporciona un buen control sobre el tamaño de partícula.
La granulación en húmedo en lecho fluidizado es una variación del proceso, en el que la granulación y el secado se llevan a cabo en el mismo recipiente (un granulador de lecho fluidizado). La mezcla de polvo se fluidiza mediante aire seco dentro de una cámara. La solución aglutinante se pulveriza sobre el polvo fluidizado, para formar los aglomerados. La fluidización por aire continúa hasta que los aglomerados se sequen. El proceso requiere de equipos costosos, pero es más simple y produce un gránulo muy poroso de baja densidad, que puede dar lugar a una disolución más rápida del fármaco. Una disolución lenta de fármaco es a veces un problema asociado a la granulación en húmedo, ya que el ingrediente activo se bloquea en el gránulo, y la desintegración inicial del comprimido libera los gránulos, en vez de las partículas de fármaco principal.
En la granulación en seco, el agrandamiento del tamaño de partícula se logra agregando las partículas de polvo a alta presión (es decir, por compactación), moliendo a continuación el material comprimido hasta el tamaño deseado. Las partículas finas generadas por molienda se reciclan de nuevo a través del compactador. La etapa de compresión se lleva a cabo, de forma típica, en un compactador de rodillos, en el que el polvo se comprime entre dos rodillos. Por lo tanto, la descripción describe un método para elaborar una formulación de diclofenaco en polvo granulado en húmedo, que comprende: (a) granular en húmedo un aditivo de diclofenaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), una primera parte de manitol grueso y un bicarbonato adecuado, para formar un granulado húmedo; y (b) mezclar dicho granulado húmedo con una segunda parte de manitol grueso y manitol fino. La descripción también describe un método para elaborar una formulación de diclofenaco en polvo granulado en húmedo, que comprende:
(a) granular en húmedo un aditivo de diclofenaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), una primera parte de manitol y, opcionalmente, un bicarbonato, para formar un granulado húmedo; y (b) mezclar dicho granulado húmedo con una segunda parte de manitol, en donde la relación en peso de manitol y diclofenaco en dicha formulación final es superior a aproximadamente 1,5:1.
Otros subaspectos de los aspectos principales anteriores pueden definirse mediante uno o más de los siguientes parámetros adicionales:
• la granulación en húmedo se lleva a cabo en etanol;
• el método comprende además mezclar dicho granulado húmedo con dibehenato de glicerilo.
• el granulado húmedo comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 15 partes en peso de diclofenaco (preferiblemente de 10 a 13 partes en peso), de aproximadamente 12 a aproximadamente 20 partes en peso de manitol grueso (preferiblemente de 15 a 18 partes en peso); y de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 partes en peso de bicarbonato (preferiblemente de 4 a 6 partes en peso).
• se mezcla granulado húmedo, que incluye de aproximadamente 8 a aproximadamente 15 partes en peso de diclofenaco (preferiblemente de 10 a 13 partes en peso) con: de aproximadamente 100 a aproximadamente 160 partes en peso de manitol grueso (preferiblemente de 120 a 140 partes en peso); de aproximadamente 12 a aproximadamente 20 partes en peso de manitol fino (preferiblemente de 14 a 18 partes en peso); y de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,7 partes en peso de dibehenato de glicerilo (preferiblemente de 0,4 a 0,5 partes en peso), preferiblemente en orden secuencial mientras se agita.
• la formulación comprende: manitol fino y diclofenaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una relación en peso de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 5:1, manitol grueso y diclofenaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una relación en peso de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 40:1, en donde dicho diluyente fino tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 a aproximadamente 180 micrómetros, dicho diluyente grueso tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 85 a aproximadamente 250 micrómetros, y dicho diluyente grueso tiene un tamaño de partícula promedio superior al tamaño de partícula promedio de dicho diluyente fino.
• dicho manitol comprende manitol fino y manitol grueso, en una relación en peso de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:20; dicho manitol fino tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula: 250 pm: no más de 5 %; 100 |jm: no más de 25 %; 20 |jm: no menos de 55 %; y dicho diluyente grueso tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula: 315 jim: no más de 10%; y > 75 jim: no menos de 90 %.
• Una relación en peso de manitol y diclofenaco superior a aproximadamente 1,5:1, 2:1,4:1, 6:1, 8:1, 10:1 o 12:1, e inferior a aproximadamente 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 o 20:1.
• Porcentaje de manitol total superior a aproximadamente 40 %, 50 %, 60 % o 70 %, e inferior a aproximadamente 95 %, 90 % u 85 %, del peso de la composición total en el sobre.
Formulaciones líquidas
La descripción describe además métodos para su uso en composiciones de diclofenaco que se proporcionan como líquidos que tienen el diclofenaco ya disuelto en los mismos. Puede utilizarse prácticamente cualquier tipo de “vial” de un solo uso para contener una forma de dosificación líquida. Para los fines de esta solicitud, “vial” significa un recipiente pequeño de vidrio sellado con un tapón y sello adecuados, o cualquier otro recipiente adecuado, tal como viales de vidrio y plástico rompibles e irrrompibles, frascos en miniatura con tapón de rosca, y cualquier otro tipo de recipiente de un tamaño capaz de contener una pequeña cantidad de líquido de diclofenaco. Por tanto, por ejemplo, cuando el diclofenaco se formula en soluciones líquidas que contienen aproximadamente 50 mg de diclofenaco potásico en cada ml de líquido, la formulación puede envasarse en un frasco cuentagotas que contenga cualquier cantidad adecuada de líquido, de forma típica de aproximadamente 15 a aproximadamente 100 ml de solución. La concentración de diclofenaco en estas formulaciones será de forma típica de aproximadamente 50 mg/ml, pero podría ir de aproximadamente 10 a aproximadamente 100mg/ml, incluyendo 10, 25, 50, 75 y 100 mg/ml. De forma alternativa, el vial puede ser un vial de un solo uso, que contendría una cantidad adecuada de líquido, tal como aproximadamente 15 ml para una dosis de 50 mg de diclofenaco potásico.
Al igual que con las otras formulaciones de esta invención, los agentes tamponadores pueden utilizarse en las formulaciones en gotas, donde se desea una velocidad de inicio rápida para el producto farmacéutico final. En una realización preferida para la formulación en gotas, el agente tamponante transmite más preferiblemente un pH que varía de aproximadamente 7 a aproximadamente 10,5, de aproximadamente 8 a aproximadamente 10, de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,5 y, con máxima preferencia, aproximadamente 9.
Las formulaciones en gotas se preparan preferiblemente en un proceso de tres etapas que comprende (a) disolver diclofenaco en alcohol etílico para formar una solución, (b) mezclar dicha solución con glicerol para formar una segunda solución, y (c) mezclar dicha segunda solución con agua para formar una tercera solución. En una realización adicional, se prepara una cuarta solución disolviendo en agua cualquier tampón deseado, que luego se mezcla con la tercera solución, para proporcionar una solución final. La solución final comprende preferiblemente de aproximadamente 35 a aproximadamente 45 % en peso de agua, de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 % en peso de alcohol etílico, y de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 % en peso de glicerol.
En otra realización, la solución líquida se caracteriza por su farmacocinética, tal como Cmáx (es decir, la concentración promedio de producto químico activo en el flujo sanguíneo después de la ingestión oral), y su tmáx (es decir, tiempo promedio para alcanzar dicha Cmáx). Una formulación en gotas representativa de 50 mg de diclofenaco obtenida mediante el método descrito en los Ejemplos 6 y 7 en la presente memoria, presenta las siguientes propiedades farmacocinéticas:
Valor medio de Cmáx de 1679 ng/ml (39,85 %)
Valor medio de tmáx de 15,0 min (56 %)
Valor medio de AUC0-1 de 1383 (30,59 %)
Formulaciones de cápsulas y comprimidos
Las formulaciones orales sólidas ilustrativas contempladas por la presente invención se muestran en el Ejemplo 12. A continuación se muestran los intervalos de Cmáx y tmáx preferidos para las formas de dosificación de comprimidos y cápsulas de la invención:
Cmáx medio (ng/ml) t máx medio (min) Comprimido o cápsula de 1300-2300; 1400-2200; 1500-2100; 5-35; 10-30; 12-25; 50 mg de diclofenaco 1750-2000; 1600-1900 15-20
Comprimido o cápsula de 700-1150; 750-950; 800-900; 850- 5-35; 10-30; 15-30; 25 mg de diclofenaco 1050; 900-1000 15-25
Comprimido o cápsula de
12,5 mg de diclofenaco 350-650; 400-600; 450-550 5-35; 10-30; 15-25
Los tiempos de desintegración para las formas de dosificación de comprimidos y cápsulas de la presente invención, cuando se someten a ensayo según la USP 28 <701>, son preferiblemente inferiores a aproximadamente 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, o incluso 4 minutos, y superiores a aproximadamente 1, 2 o 3 minutos, con máxima preferencia de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 minutos. En una realización particular, la forma de dosificación es un comprimido, y el comprimido tiene un tiempo de desintegración que aumenta a medida que disminuye la dureza del comprimido. En otra realización, el comprimido tiene un tiempo de desintegración que aumenta a medida que aumenta la absorción de humedad por el comprimido.
Los tiempos de disolución para las formas de dosificación de comprimidos y cápsulas de la presente invención, cuando se someten a ensayo según la USP 28 <711>, con respecto al tiempo que tarda en disolverse un 90 o 95 % en peso de la sustancia farmacológica, son preferiblemente inferiores a aproximadamente 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos, o incluso 3 minutos, y superiores a aproximadamente 1 o 2 minutos. En una realización preferida, el perfil de disolución de las formas de dosificación de la presente invención, es el siguiente: no menos de 85, 90 o 95 % después de 15 minutos en fluido intestinal simulado (es decir, agua) a pH 6,8.
Ejemplos
Los ejemplos que conciernen al objeto no abarcado por las reivindicaciones, son para referencia. Se han realizado esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números (p. ej., cantidades, temperatura, etc.), pero podrían existir algunos errores y desviaciones. Salvo que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura está en °C o está a temperatura ambiente y la presión es, o es cercana a, la de la atmosférica.
Ejemplo 1-Estudio comparativo de diclofenaco-K-sachet, comprimidos de diclofenaco-K y placebo en el tratamiento de la jaqueca
Se llevó a cabo un estudio cruzado, aleatorizado, doble ciego, de doble simulación multicéntrico, de dosis única, placebo y activo controlados, con una evaluación de ocho horas en pacientes adultos con migraña. Se aleatorizó a 328 pacientes entre tratamientos y se hizo una comparación entre tratamientos con una formulación de sobre de 50 mg de diclofenaco potásico, comprimidos recubiertos con azúcar de 50 mg de diclofenaco potásico comercializados como Cataflam®, y placebo. Los resultados se indican en la Tabla 1.
Tabla 1. Dolor en escala verbal
Figure imgf000012_0001
Ejemplo 2-Estudio comparativo de diclofenaco-K sachet, tabletas diclofenaco-K y placebo en el tratamiento de dolor dental agudo
Un ensayo doble ciego. aleatorizado, de grupo paralelo, comparó la eficacia analgésica de dosis individuales de sobres y comprimidos de 50 mg de diclofenaco potásico con respecto al placebo en 184 pacientes con dolor moderado/severo tras la extracción del(de los) tercer(os) molar(es) afectado(s). La variable de eficacia principal fue la reducción de dolor promedio basal durante las primeras 2 horas tras la ingesta de la medicación del estudio, evaluada utilizando una escala analógica visual (VAS). Durante las primeras 2 horas posteriores a la dosis, los sobres y los comprimidos demostraron significativamente menos dolor (P < 0,05) frente a placebo, y los sobres fueron más eficaces que los comprimidos (P < 0,05). El inicio del efecto analgésico (VAS) se mantuvo durante 8 horas para sobres y comprimidos (P < 0,05). Menos pacientes retomaron el fármaco frente al placebo, y los resultados de alivio e intensidad del dolor en una escala verbal confirmaron los hallazgos para la intensidad de dolor VAS. No se identificaron problemas de seguridad. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2. Reducción de dolor promedio VAS respecto al valor inicial durante las primeras 2 horas (Población con intención de tratar)
Reducción de dolor VAS promedio en mm Efecto y contraste del tratamiento
N Media LS (SE) IC 95 % Valor P2 Sobre de diclofenaco 73 36,3 (2,4) 31. 7-41,0 < 0,0001 Comprimido de diclofenaco 71 29,1 (2,4) 24,4-33,9 < 0,0001 Placebo 39 11,7 (3,1) 5,5-17,8 0,0002 Sobre de diclofenaco - Placebo - 24,7 (3,8) 17,3-32,1 < 0,0001(1) Sobre de diclofenaco - Comprimido de diclofenaco - 7,2 (3,1) 1,0-13,4 < 0,0001(2) Comprimido de diclofenaco - Placebo - 17,5 (3,8) 10,0-24,9 < 0,0001(1) LS = mínimos cuadrados, SE - error estándar de la media, IC - intervalo de confianza. Todas las estadísticas para los efectos del tratamiento y los contrastes de tratamiento se basan en el análisis del modelo de covarianza: Reducción de dolor promedio = tratamiento país intensidad de dolor inicial VAS. aLos valores P son bilaterales para los efectos del tratamiento (diferencia a 0), (1) valor P unilateral para verum # placebo, (2) valor P unilateral para el sobre con diclofenaco potásico < comprimido con diclofenaco potásico -10 (prueba de no inferioridad)
Ejemplo 3- Formulación de sachet en polvo de 900 mg representativa
La Tabla 3 describe la composición de una formulación de sobre de 900 mg representativa, que contiene 50 g de diclofenaco potásico que es adecuada para poner en práctica la presente invención.
Tabla 3
Nombre del componente Unidad (mg) Función Patrón de referencia Diclofenaco potásico1 50,0 Sustancia activa Ph. Eur.
Dibehenato de glicerol 2,0 Lubricante Ph. Eur.
Sacarina sódica 5,0 Edulcorante, Potenciador de sabor Ph. Eur.
Sabor anís 15,0 Saborizante Especificaciones internas Hidrógeno potásico 22,0 Agente tamponador Ph. Eur.
Carbonato Sabor de menta 35,0 Saborizante Especificaciones internas Aspartamo 50,0 Edulcorante, Potenciador de sabor Ph. Eur.
Manitol2 721,0 Diluyente Ph. Eur. especificación adicional
Peso Total 900,0
1 Distribución de tamaño de partícula:
- No menos de 90 % < 500 pm
- No menos de 40 % y no más de 70 % < 200 pm
- No menos de 35 % y no más de 65 % < 150 pm
- No menos de 30 % < 100 pm
2 Como manitol “ calidad gruesa” (648,0 mg) y manitol “ calidad fina” (73,0 mg).
Ejemplo 4-Proceso de fabricación para 900 mg. de sachet en polvo que contiene 50 mg. de diclofenaco potásico
A continuación se muestra un proceso representativo para la fabricación de sobres de polvo de 900 mg que contienen 50 mg de diclofenaco potásico, utilizando el equipo mostrado en la Tabla 1. La fabricación se realiza a temperatura y humedad relativa controladas según el siguiente proceso.
Etapa
1 Tamizar utilizando una máquina de tamizado vibratoria (de forma típica 850 pm); 47,45 kg de manitol “ calidad fina” y 33,15 kg de diclofenaco potásico. Cargar en un mezclador de alto cizallamiento y mezclar durante aproximadamente 6 minutos. Repetir esta etapa una vez. (premezcla 1)
2 Tamizar utilizando una máquina de tamizado vibratoria (de forma típica 850 pm), y cargar en un mezclador de convección (en el siguiente orden); 120,0 kg de manitol “ calidad gruesa” , la premezcla 1, 100,0 kg de manitol “ calidad gruesa” , 28,6 kg de hidrogenocarbonato de potasio, 100,0 kg de manitol “ calidad gruesa” , 65,0 kg de aspartamo, 100,0 kg de manitol “ calidad gruesa” , 6,5 kg de sacarina sódica y 100,0 kg de manitol “ calidad gruesa” . Mezclar durante aproximadamente 5 minutos (premezcla 2).
3 Tamizar utilizando una máquina de tamizado oscilante (de forma típica 850 |jm), y cargar en (mezcla final) el mezclador de convección, en el siguiente orden; 72,4 kg de manitol “ calidad gruesa” ,
52,6 kg de premezcla de fluidificante, consistente en 2,6 kg de dibehenato de glicerilo y 50,0 kg de manitol “ calidad gruesa” , 45,5 kg de sabor de menta, 100,0 kg de manitol “ calidad gruesa” , 19,5 kg de sabor de anís y 100,0 kg de manitol “ calidad gruesa” .
Mezclar durante aproximadamente 7 minutos con el fin de obtener la mezcla homogénea final para rellenar los sobres.
4 Llenar la mezcla final en sobres al peso de destino.
(llenado)
Tabla 4. Equipo de fabricación
Funcionamiento de la unidad Tipo de equipo
Tamizado Molino de cribado, barra oscilante
Premezclado (premezcla 1) Mezclador de alta cizalladura
Mezclado (premezcla 2 y mezcla final) Mezclador de convección, batidoras planetarias
Llenado en el sobre Rellenador de polvo, Estación de llenado volumétrico
Ejemplo 5-Proceso de fabricación de sacaderos de polvo granulado húmedo
En las Tablas 5 y 6 se muestra la fabricación de sobres de 50 mg de diclofenaco potásico que tengan la formulación prescrita en el Ejemplo 3, mediante granulación en húmedo.
Tabla 5. Fórmula de lotes
Nombre de los componentes Cantidad (kg)
Diclofenaco potásico 11,251
Dibehenato de glicerol 0,450
Sacarina sódica 1,125
Sabor de anís 3,375
Hidrogenocarbonato de potasio 4,95
Sabor de menta 7,875
Aspartamo 11,25
Manitol “ calidad fina” 16,425
Manitol “ calidad gruesa” 145,845
Alcohol etílico 3,88*
Total 202,5
* Eliminado durante el proceso de secado del granulado húmedo.
Tabla 6. Proceso de fabricación
Etapa
1 Cargar en un granulador en húmedo; 16,2 kg de manitol “ calidad gruesa” , 11,25 kg de diclofenaco potásico, 4,95 kg de bicarbonato potásico, 1,125 kg de sacarina sódica y 11,125 kg de aspartamo; mezclar durante aproximadamente 5 minutos; añadir 3,88 kg de alcohol etílico, y mezclar durante 5 minutos; cargar granulado húmedo en un horno a 50 °C hasta que la humedad del granulado sea inferior al 1 %.
2 Tamizar utilizando una máquina de tamizado oscilante (de forma típica 850 jm ) los siguientes excipientes: manitol “ calidad gruesa” , manitol “ calidad fina” , dibehenato de glicerilo, sabor de menta y sabor de anís; cargar el granulado obtenido en la Etapa 1 en un mezclador de convección y añadir, en el siguiente orden; 129,475 kg de manitol “ calidad gruesa” , 16,425 kg de manitol “ calidad fina” , 0,45 kg de dibehenato de glicerilo, 7,875 kg de sabor de menta y 3,375 kg de sabor de anís; mezclar durante aproximadamente 30 minutos 3 Llenar la mezcla final en sobres al peso de destino.
Ejemplo 6-Formulación en gotas representativa (50 mg. diclofenaco potásico/ml. de solución)
La Tabla 7 describe una formulación representativa para una formulación en gotas de diclofenaco, en la que una solución de un mililitro contiene 50 mg de diclofenaco potásico. La formulación se administra añadiendo las gotas a agua e ingiriendo la mezcla por vía oral.
Tabla 7. Composición de la solución en gotas
Nombres de los ingredientes Unidad (g) Función Patrones de referencia Ingredientes activos
Diclofenaco potásico 5,0a Antiinflamatorio Eur. Ph.
Excipientes de la solución
Alcohol etílico 30,0 Solubilizante y conservante Eur. Ph.
Glicerol 20,0 Solubilizante Eur. Ph.
Hidrogenocarbonato de potasio 2,5 Agente tamponador Eur. Ph.
Sacarina sódica 1,5 Edulcorante Eur. Ph.
Caramelo E 150a 0,25 Colorante Patrón internacional15 Agua purificada 42,9 Diluyente Eur. Ph.
Peso totalb 102,15
a Esta cantidad se refiere al material de la sustancia activa con ensayo al 100,0 %.
b Peso de 100,0 ml de solución (densidad relativa = 1,0215 g/ml).
La formulación está contenida preferiblemente en un recipiente de vidrio color marrón, provisto de cuentagotas y cierre de tapón de rosca, que contiene 20 o 100 ml de solución de diclofenaco potásico. El recipiente de vidrio (tipo III) es adecuado para preparaciones líquidas que sean para uso parenteral. El cuentagotas está hecho de material de polietileno de baja densidad (PE-LD), según la normativa alimentaria y farmacéutica. El tapón de rosca está hecho de polipropileno, adecuado como cierre a prueba de niños.
Ejemplo 7-Proceso de fabricación para formulación de gases
Las materias primas necesarias para la producción de un lote estándar piloto de 250 litros de solución (volumen requerido para llenar 12.500 o 2.500 botellas con una capacidad de 20 ml o 100 ml, respectivamente) se enumeran en la Tabla 8.
Tabla 8. Fórmula de fabricación para un lote estándar piloto de 250 litros de solución
Figure imgf000015_0001
a Las especificaciones analíticas del diclofenaco potásico son las mismas que las utilizadas para los sobres
b Peso de 250 litros de solución (densidad relativa de 1,0215 g/ml).
Se pesan primero 12,5 kg de diclofenaco potásico, 6,25 kg de hidrogenocarbonato de potasio, 75 kg de alcohol etílico 96 %, 50 kg de glicerol, 3,75 kg de sacarina sódica, 0,625 kg de Caramelo E 150a y dos cantidades distintas (76 kg y 31,25 kg) de agua purificada.
Luego se prepara una primera mezcla añadiendo el alcohol etílico 96 % en un recipiente de mezclado y luego, bajo agitación, se añade el ingrediente activo diclofenaco potásico. Después de agitar durante 10-15 minutos, se añade el glicerol y la mezcla se agita durante otros 10-15 minutos. Mientras se agita, se añaden a la mezcla 76 kg de agua purificada y se agita hasta que se obtenga una solución clara completa.
Se prepara una segunda mezcla añadiendo 31,25 kg de agua purificada en un recipiente de mezclado separado y, bajo agitación, se añaden los excipientes restantes (hidrogenocarbonato de potasio, sacarina sódica y Caramelo E 150a). La mezcla se agita durante 15-30 minutos.
Mientras se agita, se añade la primera mezcla a la segunda mezcla, y la mezcla resultante se agita hasta obtener una solución marrón clara completa. Bajo mezclado, se añade agua a la solución hasta que se obtenga un peso de 255,375 kg (250 litros de solución). La solución se filtra sin partículas.
Ejemplo 8-Formulaciones adicionales de rop (25 mg. diclofenaco potásico/ml)
Las Tablas 9 y 10 describen formulaciones representativas en gotas que contienen 25 mg de diclofenaco potásico por ml de solución.
Tabla 9
Nombres de los ingredientes Unidad(g) Función Patrón de referencia Ingredientes activos
Diclofenaco potásico 2,50 Antiinflamatorio Eur. Ph.
Excipientes de la solución
Alcohol etílico 96 % 30,00 Solubilizante y conservante Eur. Ph.
Glicerol 20,00 Solubilizante Eur. Ph.
Hidrogenocarbonato de potasio 1,25 Agente tamponador Eur. Ph
Sacarina sódica 1,50 Edulcorante Eur. Ph.
Acesulfamo 3,00 Edulcorante Eur. Ph.
Caramelo E 150a 0,25 Colorante Patrón internacional Sabor de menta 1,40 Saborizante Patrón internacional Sabor de anís 0,60 Saborizante Patrón internacional Agua purificada Qb a 100 ml Diluyente Eur. Ph.
Volumen total 100,00
Tabla 10
Nombres de los ingredientes Unidad(g) Función Patrón de referencia Ingredientes activos
Diclofenaco potásico 2,50 Antiinflamatorio Eur. Ph.
Excipientes de la solución
Alcohol etílico 96 % 30,00 Solubilizante y conservante Eur. Ph.
Glicerol 20,00 Solubilizante Eur. Ph.
Hidrogenocarbonato de potasio 1,25 Agente tamponador Eur. Ph
Sacarina sódica 1,50 Edulcorante Eur. Ph.
Acesulfamo 3,00 Edulcorante Eur. Ph.
Caramelo E 150a 0,25 Colorante Patrón internacional Sabor de cola 2,00 Saborizante Patrón internacional Agua purificada qb a 100 ml Diluyente Eur. Ph.
Volumen total 100,00
Ejemplo 9- Formulación con sachet en polvo de 900 mg que contiene 25 mg de diclofenaco sódico
Los ingredientes del producto de sobre de polvo con 25 mg de diclofenaco sódico para solución oral (sobres, que pesan 900,0 mg) se enumeran en la Tabla 11, a continuación.
Tabla 11
Nombres de los ingredientes Unidad(g) Función Patrón de referencia Ingredientes activos
Diclofenaco sódico 25a mg Antiinflamatorio Eur. Ph.
Excipientes
Hidrogenocarbonato de potasio 11,0 mg Agente tamponador Eur. Ph.
Manitolb 698,0 mg Diluyente Eur. Ph.
Manitolc 74,00 g Diluyente Eur. Ph
Acesulfamo potásico 40,0 mg Edulcorante Eur. Ph.
Dibehenato de glicerol (compritol 888 ATO) 2,0 mg Agente lubricante Eur. Ph.
Sabor de menta 15,0 mg Saborizante Fabricante
Sabor de anís 35,0 mg Saborizante Fabricante
Peso Total 900,0 m
a Esta cantidad se refiere al material de la sustancia activa con ensayo al 100,0 %. El diclofenaco sódico tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula: no menos de 95 % de las partículas tienen menos de 500 micrómetros de diámetro, no más de 90 % tienen menos de 250 micrómetros de diámetro, no más de 60 % tienen menos de 180 micrómetros de diámetro, y no más de 30 % tienen menos de 125 micrómetros.
b Pearlitol SD 200, conforme a Eur. Ph.
c Manitol 35, conforme a Eur. Ph.
Ejemplo 10-Método de preparación de 900 mg. sachets en polvo que contienen 25 mg. de diclofenaco sódico Un proceso representativo para la fabricación de sobres de polvo de 900 mg que contengan 25 mg de diclofenaco sódico se expone a continuación, utilizando el equipo expuesto en la Tabla 1. La fabricación se realiza a temperatura y humedad relativa controladas según el siguiente proceso.
Preparación de la premezcla
Tamizar todos los ingredientes necesarios para la producción del polvo, seguidamente pesar 1,375 kg de diclofenaco sódico, 0,605 kg de hidrogenocarbonato de potasio, 38,390 kg de manitol (pearlitol SD 200), 4,070 kg de manitol 35, 2,200 kg de acesulfamo K, 0,825 kg de sabor de menta, 1,930 kg de sabor de anís y 0,11 kg de dibehenato de glicerilo. Cargar en el mezclador: diclofenaco sódico, hidrogenocarbonato de potasio, manitol 35, acesulfamo K, sabor de menta y sabor de anís. Mezclar durante 25 minutos.
Preparación de la mezcla
Transferir la premezcla al mezclador; añadir manitol SD 200 y dibehenato de glicerilo, mezclar durante 30 minutos. Ejemplo 11-Comparación de la disponibilidad de biodisponibilidad de diclofenaco k
Formulaciones de ensayo: Formulación de referencia de 50 mg de polvo de diclofenaco potásico para la solución oral (Ejemplo 4): Diclofenaco potásico, comprimidos de 50 mg recubiertos con película, Cataflam de Novartis Pharma Tabla 12. Formulación de ensayo en ayunas
Estadística AUC(0-inf) AUC(0-t) Cmax Tmax (h) Kel (l/h) T / (h)
(ng*h/ml) (ng*h/ml) (ng/ml)
N 32 33 33 33 32 32
Media 1201,001 1185,573 1505,296 0,264 0,54616 1,269 geométrica
Media 1232,925 1216,609 1586,502 0,277 0,56938 1,322
DT 283,9458 277,7587 513,3048 0,1035 0,167653 0,3803
% CV 23,03 22,83 32,35 37,32 29,45 28,76 Mediana 1177,67 1164,38 1528,20 0,25 0,5389 1,29
Mínimo 686,48 668,10 800,58 0,17 0,3442 0,74 Máximo 1912,34 1896,02 2800,55 0,67 0,9352 2,01
Tabla 13. Cataflam en ayunas
Estadística AUC(0-inf) AUC(0-t) Cmax Tmax (h) Kel (l/h) T / (h)
(ng*h/ml) (ng*h/ml) (ng/ml)
N 32 33 33 33 32 32
Media 1064,370 1045,187 1037,124 0,618 0,56098 1,236 geométrica
Media 1097,185 1077,596 1146,649 0,788 0,58669 1,290
DT 275,9971 272,7532 450,9879 0,7524 0,182630 0,3808
% CV 25,16 25,31 39,33 95,53 31,13 29,51 Mediana 1078,28 1059,80 1125,91 0,50 0,5843 1,19 Mínimo 537,38 524,43 197,17 0,25 0,3378 0,63 Máximo 1975,32 1959,12 1972,74 4,00 1,1013 2,05
Ejemplo 12- Comparación de comprimido de diclofenaco k de 50 mg.
Formulaciones de ensayo: T1: Comprimidos de 50 mg de diclofenaco potásico recubiertos con película, granulación en alcohol
T2: Comprimidos de 50 mg de diclofenaco potásico recubiertos con película, formulación de referencia de granulación en seco: Diclofenaco potásico, comprimidos de 50 mg recubiertos con película, Voltaren® Rapid de Novartis Pharma
Diseño del estudio: Dosis única, 3 vías, aleatorizada cruzada en 6 voluntarios sanos
Muestras de sangre extraídas: 0 (predosis), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 min, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 h
Ensayo: LC-MS-MS //LOQ 5 ng/ml
Tabla 14. Formulación de comprimidos de comparación
T1, sal de K, 50 mg, T2, sal de K, 50 mg, Referencia, sal K, 50 mg, comprimidos comprimidos comprimidos Voltaren® Rapid Descripción Comprimidos de 50 mg de Comprimidos de 50 mg de Comprimidos de 50 mg de diclofenaco potásico recubiertos diclofenaco potásico recubiertos diclofenaco potásico recubiertos con película (mediante con película con película granulación alcohólica) (mediante compresión directa)
Ingrediente Diclofenaco potásico mg 50 Diclofenaco potásico mg 50 Diclofenaco potásico mg 50 activo
Excipientes Bicarbonato de potasio mg 22 Bicarbonato de potasio mg 22 Fosfato de calcio
Manitol mg 50 Manitol 400 mg 119,9 Sacarosa
Almidón de maíz mg 25 Laurilsulfato de sodio mg 0,1 Almidón de maíz Hidroxipropilmetilcelulosa mg Polivinilpirrolidona mg 6 Talco
0,2 Estearato de magnesio mg 2 Carboximetilcelulosa de sodio Laurilsulfato de sodio mg 0,1 Recubrimiento de película Silicio anhidro coloidal Polivinilpirrolidona mg 1 Opadry Clear (HPMC 2910, Polivinilpirrolidona Glicolato de almidón de sodio polietilenglicol 400) mg 4 Celulosa microcristalina mg 2,5 Estearato de magnesio Estearato de magnesio mg 4,5 Polietilenglicol
Aerosil de silicio FK 160 mg 1 Dióxido de titanio (E171) Recubrimiento Opadry Clear Rojo de óxido de hierro (E172) (HPMC 2910 y polietilenglicol
400) mg 4
Peso Total 160,3 mg 204 mg
Tabla 15. Farmacocinética de los comprimidos de comparación
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Formulación oral que comprende aproximadamente 50 mg de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco y un agente tamponador seleccionado de carbonatos y bicarbonatos de metal alcalino, en donde la relación en peso del agente tamponador y el diclofenaco se encuentra en un intervalo de 1:5 a 5:1, para su uso en el tratamiento del dolor agudo en un paciente humano que requiere de alivio del dolor durante al menos ocho horas, en donde dicha formulación logra un tmáx en de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 minutos, y la formulación oral se administra no más de 3 veces en total en un período de 24 horas.
2. Uso de una sal farmacéuticamente aceptable de diclofenaco para preparar una formulación oral que comprende 50 mg de diclofenaco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente tamponador seleccionado de carbonatos y bicarbonatos de metal alcalino, en donde la relación en peso del agente tamponador y el diclofenaco está en un intervalo de 1:5 a 5:1, para el tratamiento del dolor agudo en un paciente humano que requiere de alivio del dolor durante al menos ocho horas, administrado no más de 3 veces en total en un período de 24 horas, en donde dicha formulación logra un tmáx en de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 minutos.
3. Formulación oral para su uso de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicha formulación logra una Cmáx de aproximadamente 1400 a aproximadamente 2500 ng/ml.
4. Formulación oral para su uso de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicha formulación comprende aproximadamente 50 mg de diclofenaco potásico.
5. La formulación oral para su uso de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicha formulación logra un tmáx en de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos.
6. La formulación oral de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde el dolor agudo es un dolor dental postoperatorio.
7. Formulación oral de la reivindicación 1 o el uso de la reivindicación 2, en donde dicha formulación logra una Cmáx de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2500 ng/ml.
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