BRPI0820308B1 - Composição farmacêutica compreendendo oxi-hidróxido de ferro em alta carga, seus usos e seus processos de preparação, e comprimido - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo oxi-hidróxido de ferro em alta carga, seus usos e seus processos de preparação, e comprimido Download PDF

Info

Publication number
BRPI0820308B1
BRPI0820308B1 BRPI0820308-3A BRPI0820308A BRPI0820308B1 BR PI0820308 B1 BRPI0820308 B1 BR PI0820308B1 BR PI0820308 A BRPI0820308 A BR PI0820308A BR PI0820308 B1 BRPI0820308 B1 BR PI0820308B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
weight
composition according
amount
fact
iron
Prior art date
Application number
BRPI0820308-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Ludwig Daniel Weibel
Erik Philipp
Original Assignee
Vifor (International) Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39535152&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0820308(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vifor (International) Ag filed Critical Vifor (International) Ag
Publication of BRPI0820308A2 publication Critical patent/BRPI0820308A2/pt
Publication of BRPI0820308A8 publication Critical patent/BRPI0820308A8/pt
Publication of BRPI0820308B1 publication Critical patent/BRPI0820308B1/pt
Publication of BRPI0820308B8 publication Critical patent/BRPI0820308B8/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock

Abstract

"composições farmacêuticas". a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas para administração oral, em particular administração como um sistema de liberação oral para ser diretamente engolido ou capaz de desintegração na cavidade oral, compreendendo oxi-hidróxido de ferro em alta carga .

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OXI-HIDRÓXIDO
DE FERRO EM ALTA CARGA, SEUS USOS E SEUS PROCESSOS
DE PREPARAÇÃO, E COMPRIMIDO.
Campo da Invenção [0001] A presente invenção se refere a composições farmacêuticas compreendendo oxi-hidróxido de ferro em alta carga em uma forma apropriada para administração oral, e em particular para administração como um sistema de liberação oral tanto como formas de dosagem para engolir intactas (por exemplo, revestidas com filme) ou como formas de dosagem capazes de rápida desintegração, assim como processos de produção das mesmas.
Antecedentes da Invenção [0002] Em pacientes com insuficiência renal crônica, um nível de fosfato em soro patologicamente aumentado ocorre devido à diminuição na taxa de filtração glomerular. O hiperparatiroidismo secundário que se fixa tem de ser considerado como uma das causas da ocorrência de osteopatia renal. Tentativas são normalmente feitas para manter o balanço de fosfato em equilíbrio através de diálise ou através de administração de adsorvedores de fosfato orais que suprimem a ressorção de fosfatos de alimentos no trato gastrointestinal, ou através de combinação de ambos processos, mas com o atual estado da técnica isto não é eficiente o suficiente, não é econômico, ou tem uma carga de efeitos colaterais.
[0003] Recentemente, novos e efetivos adsorvedores de fosfato à base de oxi-hidróxido de ferro, em particular contendo oxi-hidróxido de ferro beta estabilizado por um agente de estabilização tal como um carboidrato e/ou ácido húmico, foram descritos (EP 0 868 125). Estes adsorventes mostram superior capacidade de adsorção de fosfato a partir de soluções aquosas, por exemplo, para a adsorção de fosfatos
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 7/54
2/30 inorgânicos e fosfatos ligados a alimentos (EP 0 868 125) e foram mostrados serem eficientes ligantes de fosfato orais no tratamento de hiper fosfatemia (Neophrol. Dial. Transplant 14, 863, 1999).
[0004] Para obter máxima eficiência enquanto mantendo boa aquiescência de paciente, é desejável que tais adsorvedores possam ser administrados em altas doses. Entretanto, adsorvedores de fosfato com altas cargas de ferro ainda não são disponíveis. Fatores, tais como facilidade de administração em geral, sabor inaceitável, assim como problemas de estocagem e estabilidade, limitam a aplicabilidade de ligantes de fosfato atualmente disponíveis.
[0005] WO 2006/000547 da presente requerente mostra um processo para preparação de um adsorvente de fosfato à base de sulfato de ferro, que pode ser usado para prevenção e tratamento de condições hiper fosfatêmicas. São descritas composições de oxi-hidróxido de ferro que são preparadas de sulfato e/ou nitrato férrico contendo um agente estabilizante selecionado de ácido húmico e carboidratos e que têm um teor de ferro de no máximo 20,3 a 22,3% em peso. Estas composições são obtidas através de evaporação rotatória. Nenhuma formulação oral específica tal como comprimidos é mostrada. É explicado que as composições de ferro podem ser formuladas para comprimidos ou outras formulações orais junto com usuais excipientes e adjuvantes. Isto significa que comprimidos obtidos das composições de oxi-hidróxido de ferro podem ter um teor de ferro de no máximo 20% (peso/peso) correspondendo a 32% (peso/peso) oxi-hidróxido de ferro.
[0006] EP 1 757 299 do presente requerente descreve compostos complexo de carboidrato de ferro (III) e seu uso para tratar oral ou parenteralmente deficiência de ferro em pacientes tendo doença inflamatória crônica de intestino. No documento é feita referência a comprimidos de filme Maltofer contendo 100 mg de ferro (III). O teor de ferro do
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 8/54
3/30 comprimido é 16% em peso correspondendo a 25,6% peso/peso oxihidróxido de ferro. A preparação é pretendida para tratamento de deficiência de ferro, ou seja, para liberação de ferro (III), contrária a adsorventes de fosfato como definido na presente invenção. Nenhum procedimento de secagem é descrito.
[0007] WO 92/01458 descreve compostos oxiferro, em particular óxidos de ferro, hidróxidos de ferro e oxidróxidos de ferro que são formulados como uma forma de dosagem terapêutica para uso como um adsorvedor de fosfato. Nenhuma formulação oral específica é mostrada, e nenhuma carga de ferro especifica é mencionada. Ainda, nenhum excipiente e processo de fabricação são especificamente mostrados, mas é feita referência a processos e excipientes aceitáveis. É dito que cada dose oral pode conter 50 mg a cerca de 500 mg ou mais de composto oxiferro. De acordo com o estado da técnica comprimidos contendo 500 mg de compostos oxiferro, que são necessários de modo a obter um desejado grau de adsorção de fosfato, podem ser de um tamanho tão enorme que os mesmos não podem ser engolidos pelo paciente. O documento não mostra nada sobre como obter uma alta carga de ferro.
[0008] US 5 514 281 mostra oxidróxidos de ferro polinucleares ligados a um suporte tal como copolímero de acetato de vinil uréia divinil etileno saponificado, Lewatit R, sílica, vidros e suportes porosos orgânicos modificados com dextrano. A carga de ferro máxima de um suporte carreando ferro (III) é reportada ser 29,3% em peso seco. O produto é formado a partir de um suporte seco, que é intumescido, e não pode ser seca a seguir uma vez que de outro modo remoção de fosfato do dialisado pode não funcionar. Nenhum dos exemplos na US 5 514 281 descreve uma formulação comprimido/seco para administração oral. Os exemplos dados descrevendo adsorventes são todos pretendidos para uso extracorpóreo e nenhum dos suportes usados
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 9/54
4/30 para sua produção é aplicável para uso medicinal. A preparação de uma formulação oral é somente descrita como prensada em pulverizado para... Estes produtos são desenvolvidos para liberação de ferro.
[0009] Para uma ampla faixa de fármacos, formas de dosagem oral como comprimidos são claramente a forma preferida de liberação. Isto é devido a um alto nível de aceitabilidade e aquiescência de paciente (porque os mesmos provêm uma dosagem precisa e são de fácil administração) assim como características vantajosas durante e após fabricação, de modo que os mesmos tipicamente mostram satisfatória estabilidade física e química, são convenientes para embalagem, expedição e administração e oferecem vantagens em velocidade e custo de produção.
[00010] Entretanto, formas de dosagem oral necessitam de características de desintegração cuidadosamente desenhadas para obtenção de desejada biodisponibilidade para a droga incorporado, isto é, dissolução tem de preceder absorção, em caso de comprimidos de liberação imediata estes devem desintegrar rapidamente após ingestão de modo a facilitar dissolução do droga. Além disso, a carga de droga de convencionais formulações de comprimidos é frequentemente limitada devido a potencial irritação gastrointestinal (causada por concentração localizadamente alta) e/ou aquiescência de paciente (que limita tamanho e forma para engolir facilmente).
[00011] Estas limitações evitaram o desenvolvimento de um efetivo sistema de liberação oral para oxi-hidróxido de ferro como ligante de fosfato com altas cargas.
[00012] Os requerentes agora verificaram que oxi-hidróxido de ferro (daqui por diante também referido como agente ativo), e em particular oxi-hidróxido de ferro contendo oxi-hidróxido de ferro beta, e em particular ainda contendo um carboidrato e/ou ácido húmico que pode atuPetição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 10/54
5/30 ar como um agente de estabilização como descrito na EP 0 868 125 B1, pode ser formulado com sucesso em forma de sistema de liberação oral com altas cargas (daqui por diante também chamadas composições farmacêuticas ou composições da invenção), preferivelmente como formas de dosagem para engolir intacta (por exemplo, revestida com filme) ou como formas de dosagem capazes de rápida desintegração (na cavidade oral ou em uma pequena quantidade líquido antes de ingestão). Assim as composições farmacêuticas da invenção são capazes de obter altas cargas e apropriadas características de desintegração enquanto mantendo um tamanho mínimo e assim são capazes de superar as desvantagens de formulações correntemente conhecidas.
[00013] As composições inventivas têm uma baixa taxa de liberação de ferro de abaixo de 2,5% peso/peso, que é essencial para adsorvedores de fosfato. Em contraste, composições usadas para tratamento de deficiência de ferro têm uma alta taxa de liberação de ferro e assim são completamente diferentes das composições inventivas. [00014] Além disso, foi verificado que as composições farmacêuticas da invenção podem ser preferivelmente obtidas através de convencionais processos de moldagem ou formação de comprimidos, mais preferivelmente processos de formação de comprimido de compressão direta, na presença de um ou mais excipientes satisfazendo, por exemplo, as funções de ligante e/ou carga e/ou desintegrante em um.
[00015] Foi ainda verificado que qualquer sabor desagradável associado com o agente ativo, se administrado como formas de dosagem capazes de desintegração na cavidade oral, pode ser eliminado usando apropriados agentes de mascaramento de sabor, adoçantes e/ou agentes de aperfeiçoamento de sabor.
[00016] Ainda foi verificado que favoráveis formulações de compriPetição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 11/54
6/30 midos com uma carga de oxi-hidróxido de ferro particularmente alta podem ser obtidas, se as mesmas são compreendidas por quantidades substanciais de um pulverizado escoável que foi preparado por secagem por atomização de uma suspensão aquosa dos ingredientes.
Sumário da Invenção [00017] É um objetivo da invenção prover composições farmacêuticas compreendendo oxi-hidróxido de ferro em uma forma apropriada para administração oral, em particular como um sistema de liberação oral com altas cargas, preferivelmente como formas de dosagem para engolir intactas (por exemplo, revestidas com filme) ou como formas de dosagem capazes de rápida desintegração (tanto na cavidade oral como em uma pequena quantidade de líquido antes de ingestão).
[00018] Em uma modalidade preferida a composição farmacêutica contendo oxi-hidróxido de ferro compreende um ou mais carboidratos e/ou ácido húmico, preferivelmente um carboidrato tal como um mono, di- ou polissacarídeo, preferivelmente sacarose (sucrose), amido, agarose, dextrano, dextrina, celulose e derivados dos mesmos. Aqueles carboidratos e/ou ácido húmico podem atuar como um agente de estabilização como descrito na EP 0 868 125 B1. À parte disto ou em adição a isto o carboidrato(s) e/ou ácido húmico pode atuar como um ligante e/ou carga e/ou desintegrante.
[00019] Ainda em uma outra modalidade as composições da invenção compreendem um ou mais aditivos de mascaramento de sabor e/ou corantes tais como agentes aromatizantes, adoçantes, agentes de aperfeiçoamento de sabor, corantes, e similares.
[00020] Dependendo do uso pretendido do comprimido, isto é, se é para engolir intacto ou desintegração rápida (na cavidade oral ou em uma pequena quantidade de líquido antes de ingestão), tal como, por exemplo, um comprimido mastigável, excipientes usuais, como superdesintegrantes, glidantes, lubrificantes, antioxidantes, auxiliares de
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 12/54
7/30 compressão e similares podem ser adicionados se desejado. O comprimido pode ser revestido com usuais agentes de formação de filme, se desejado.
[00021] Em uma outra modalidade, as composições farmacêuticas da invenção estão em qualquer forma de dosagem apropriada para administração oral e em particular incluem comprimidos e pílulas, tanto em uma forma para engolir intacta (por exemplo, revestida com filme) ou em uma forma capaz de rápida desintegração (tanto na cavidade oral após ingestão como em uma pequena quantidade de líquido antes de ingestão), incluindo uma forma mascável, pulverizados secos, grânulos, cápsulas ou sachês contendo os mesmos, grânulos, wafers, filmes, losangos, e semelhantes.
[00022] É ainda um objetivo da invenção prover processos para formulação de um sistema de liberação oral de acordo com a invenção, em particular um sistema de liberação oral tanto como formas de dosagem para engolir intactas (por exemplo, revestidas com filme) ou como formas de dosagem capazes de rápida desintegração (tanto na cavidade oral como em uma pequena quantidade de líquido antes de ingestão), compreendendo oxi-hidróxido de ferro em altas cargas, por meio de processos convencionais de moldagem ou formação de comprimido, preferivelmente processos de formação de comprimido de compressão direta.
Descrição Detalhada da Invenção [00023] Assim, em um primeiro aspecto a presente invenção é direcionada a composições farmacêuticas compreendendo oxi-hidróxido de ferro como um agente ativo em altas cargas e em uma forma apropriada para administração oral mostrando as desejadas características de desintegração.
[00024] Em particular, a presente invenção é direcionada a tais composições farmacêuticas, administráveis oralmente com altas car
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 13/54
8/30 gas do agente ativo, tanto como formas de dosagem para engolir intactas (por exemplo, revestidas com filme) ou como formas capazes de rápida desintegração (tanto na cavidade oral como em uma pequena quantidade de líquido antes de ingestão).
[00025] Como indicado acima, o termo ingrediente ativo como aqui usado inclui oxi-hidróxido de ferro (III). Oxiidróxido de ferro (III) ou óxido hidróxido de ferro (III) é usualmente referido como FeO(OH) ou Fe2O3.xH2O. Tais oxiidróxidos de ferro para serem usados de acordo com a presente invenção são usualmente formados com hidrólise e precipitação em soluções aquosas de sal de ferro (III) (vide, por exemplo, Rompp Lexikon Chemie, 10. Auflage, 1997; U. Schwertmann, R. M. Cornell Iron Oxides in the Laboratory, VCH Verlagsgesellschaft mbH, 1991, Seiten 95 a 100). O termo oxi-hidróxido de ferro como aqui usado assim inclui, em particular, alfa, beta, gama e delta FeOOH e misturas dos mesmos. Preferivelmente, o oxi-hidróxido de ferro compreende beta FeOOH opcionalmente em mistura com outros oxiidróxidos de ferro.
[00026] Oxiidróxidos de ferro a serem usados de acordo com a presente invenção são preferivelmente preparados através de adição de uma base a uma solução aquosa de sal de ferro (III) como descrito na EP 0868125 B1, e subsequente secagem.
[00027] Preferivelmente, oxi-hidróxido de ferro estabilizado por um agente de estabilização é usado. As palavras oxi-hidróxido de ferro, que é estabilizado por um agente de estabilização incluem preferivelmente um oxi-hidróxido de ferro junto com um agente de estabilização, que inclui em particular carboidratos e ácido húmico. Como descrito na EP 0868125 B1 tal agente de estabilização usualmente não está ligado como um composto complexo ao oxi-hidróxido de ferro, o que significa, por exemplo, que um agente de estabilização solúvel em água pode ser removido através de lavagem de oxihidróxido de ferro estabiPetição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 14/54
9/30 lizado com água. Como ainda descrito na EP 0868125 B1 o agente de estabilização é suposto estabilizar o oxi-hidróxido de ferro contra envelhecimento, pelo que preservando sua capacidade de adsorção de fosfato. Isto significa que um oxi-hidróxido de ferro estabilizado em geral tem uma maior capacidade de adsorção de fosfato (como medida na EP 0868125 B1) comparado a um oxi-hidróxido de ferro nãoestabilizado. De acordo com a presente invenção um preferido oxihidróxido de ferro, que é estabilizado por um agente de estabilização compreende oxi-hidróxido de ferro beta estabilizado como descrito na EP 0 868 125 B1 com pelo menos um carboidrato e/ou ácido húmico.
[00028] Geralmente, devido sua natureza química os oxiidróxidos de ferro usados e administrados de acordo com a presente invenção essencialmente não são absorvidos pelo corpo humano, isto é, os mesmos são essencialmente nãobioabsorvíveis.
[00029] Da mesma maneira o termo agente de estabilização como aqui usado inclui preferivelmente pelo menos um carboidrato e/ou ácido húmico,. Em particular como descrito na EP 0 868 125 B1. Em uma modalidade, o pelo menos um carboidrato é solúvel e inclui pelo menos um mono-, di- ou polissacarídeo, tal como agarose, dextrano, dextrina, derivados de dextrano, celulose e derivados de celulose, sacarose (sucrose), maltose ou lactose, preferivelmente sacarose (sucrose), dextrina ou amido.
[00030] O termo amido como aqui usado inclui quaisquer produtos de amido usados convencionalmente (tais como amido de batata, amido de milho, amido de arroz, amido de tapioca) em formas nativa, prégelatinizada, degradada, modificada, e derivada, preferivelmente apropriada para compressão direta, e misturas dos mesmos.
[00031] Produtos preferidos incluem amido nativo e prégelatinizado, tal como em uma mistura tendo uma razão (nativo : prégelatinizado) na faixa de 10:1 a 0,5:1, preferivelmente na faixa de 3:1 a
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 15/54
10/30
0,5 : 1, mais preferivelmente na faixa de 2:1 a 1:1. O uso de uma mistura de amido nativo e pré-gelatinizado mostrou ser particularmente vantajoso na fabricação de um comprimido com alta carga de ferro, uma vez que permite a preparação de uma pré-mistura estabilizada que pode ser comprimida a um apropriado comprimido tanto diretamente como com uma quantidade muito pequena de ainda excipientes.
[00032] Em uma modalidade específica o agente de estabilização de escolha pode estar presente em uma quantidade de 1,0 a 50% (peso/peso), preferivelmente 5,0 a 30% (peso/peso). Todas as % em peso (peso/peso) por todo este relatório descritivo são descritas em relação ao peso total da composição farmacêutica, se não indicado de outro modo.
[00033] O termo alta carga como aqui usado indica que o oxihidróxido de ferro está presente em uma quantidade de 10 a 80% (peso/peso), mais preferivelmente 30 a 65% (peso/peso).
[00034] O teor de oxi-hidróxido de ferro é calculado como aproximadamente 1,6 x teor de ferro.
[00035] Assim, os valores mencionados acima correspondem a um teor de ferro de 6 a 50% peso/peso, mais preferivelmente 19 a 41% (peso/peso).
[00036] Em realizações preferidas da invenção mesmo maiores cargas de ferro são realizadas, por exemplo, mais que 50% (peso/peso) a 90% (peso/peso) de oxi-hidróxido de ferro, preferivelmente 56% a 65% (peso/peso) correspondendo a 31 a 56% (peso/peso), preferivelmente 35% a 41% (peso/peso) de ferro.
[00037] Ou então, o oxi-hidróxido de ferro está preferivelmente presente em uma quantidade de > 300 mg por forma de dosagem, mais preferivelmente 300 a 2000 mg por forma de dosagem. É entendido que a quantidade de agente ativo depende da rota de administração
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 16/54
11/30 pretendida, isto é, a quantidade presente em comprimidos para engolir intactos revestidos com filme, por exemplo, revestidos com filme) é de preferivelmente 350 a 850 mg enquanto a quantidade presente em formas de dosagem oral capazes de rápida desintegração (tanto na cavidade oral como em uma pequena quantidade de líquido antes de ingestão) são preferivelmente 700 a 1700 mg.
[00038] Em adição ao agente ativo, convencionais composições farmacêuticas tipicamente contêm um número de adicionais ingredientes inativos conhecidos como excipientes e/ou aditivos. Em particular quando a quantidade de agente ativo requerida para realizar um desejado efeito terapêutico, nutritivo ou químico é muito pequena, a presença de diluentes, cargas, ligantes, excipientes e desintegrantes, lubrificantes, glidantes, e adoçantes, agentes de mascaramento, corantes, e semelhantes, inertes, usualmente é crítica para assegurar a praticabilidade e conveniência de fabricação de formas de dosagem oral para obter precisa e efetiva administração do agente ativo.
[00039] Em contraste, em caso de composições farmacêuticas administradas oralmente tendo altas cargas de agente ativo, como na presente invenção tais ingredientes inativos adicionais são minimizados, uma vez que o tamanho de uma composição farmacêutica administrada oralmente é uma característica crítica para obtenção de uma boa aquiescência de paciente.
[00040] Como explicado acima, um carboidrato tal como um mono-, di- ou polissacarídeo, preferivelmente sacarose (sucrose), amido, agarose, dextrano, dextrina, celulose e derivados de cada um destes, mais preferivelmente sacarose (sucrose), dextrina ou amido pode, à parte de, ou em adição a seu efeito estabilizante sobre o oxi-hidróxido de ferro, atuar como um ligante e/ou carga e/ou desintegrante na composição farmacêutica da presente invenção.
[00041] Assim, uma composição preferida da invenção pode com
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 17/54
12/30 preender oxi-hidróxido de ferro nas quantidades especificadas acima, um agente de estabilização de escolha em uma quantidade de 1,0 a 50% (peso/peso), preferivelmente 5,0 a 30% (peso/peso), e um excipiente de escolha, diferente do agente estabilizante, em uma quantidade de 1,0 a 50% (peso/peso), preferivelmente 5,0 a 30% (peso/peso), cada uma expressa em relação ao peso total da composição.
[00042] Em uma outra modalidade as composições da invenção compreendem um ou mais aditivos corantes e de mascaramento de sabor tais como agentes aromatizantes, adoçantes, agentes de aperfeiçoamento de sabor, corantes, e semelhantes, que são tipicamente usados para formas de dosagem oral.
[00043] Agentes de mascaramento de sabor, tais como um agente de aperfeiçoamento de sabor, agente aromatizante, e/ou adoçante natural ou não-natural, incluindo adoçante intenso, são incorporados em formas de dosagem oral, tais como formas de dosagem mascáveis, para proporcionar às mesmas um sabor mais agradável ou para mascarar um sabor desagradável.
[00044] Típicos adoçantes incluem, mas não são limitados a, um açúcar que é dextrose, sucrose, frutose, lactose, açúcar de confeiteiro, açúcar pulverizado, ou é um poliol que é sorbitol (por exemplo, Neosorb), xilitol, maltitol, maltose e polidextrose, ou uma mistura dos mesmos. Típicos adoçantes intensos incluem, mas não são limitados a, aspartame, sucralose, acesulfamina K, e/ou derivados de sacarina, ou uma mistura da mesma. Ainda apropriados agentes de aperfeiçoamento de sabor ou adoçantes incluem glicosídeos, tais como neoesperidim di-hidrocalçona (neohesperidin DC ou NHDC), glicirrizina, glutamato, e semelhantes. O último pode ser usado em quantidades muito pequenas e assim pode daqui por diante também ser chamado agente de aperfeiçoamento de sabor. Todos os acima são apropriados para serem usados sozinhos ou como misturas com outros agentes aromaPetição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 18/54
13/30 tizantes e/ou adoçantes. Estas substâncias asseguram grande prolongamento do sabor doce e cobrem qualquer indesejado sabor posterior.
Agentes de aperfeiçoamento de sabor e/ou adoçantes preferidos incluem glicosídeos como neoesperidim di-hidrocalçona.
[00045] Em uma modalidade, o adoçante de escolha pode estar presente em uma quantidade de 0,01 a 2,5% (peso/peso), preferivelmente 0,1 a 1,5% (peso/peso), mais preferivelmente 0,2 a 1,0% (peso/peso), em relação ao peso total da composição.
[00046] O agente de aperfeiçoamento de sabor de escolha pode estar presente em uma quantidade de 0,1 a 50 ppm, preferivelmente 1 a 10 ppm, mais preferivelmente 1 a 5 ppm, em relação ao peso total da composição.
[00047] Típicos agentes aromatizantes incluem qualquer agente aromatizante natural e não-natural apropriado para aplicações farmacêuticas, tais como agentes aromatizantes derivados de uma especiaria, fruto ou suco de fruta, vegetal ou suco de vegetal, e semelhantes, por exemplo, aromas à base de cacau, caramelo, baunilha, maçã, damasco, baga (por exemplo, amora silvestre, groselha, morango, framboesa, woodberry, etc.), hortelã, panetone, mel, noz, malte, cola, verbena ou qualquer combinação dos mesmos, tal como, por exemplo, caramelo/baunilha, fruta/creme (por exemplo, morango/creme) e semelhantes.
[00048] Em uma modalidade o agente aromatizante de escolha pode estar presente em uma quantidade de 0,01 a 10% (peso/peso), preferivelmente 0,1 a 5% (peso/peso), mais preferivelmente 0,1 a 1% (peso/peso), em relação ao peso total da composição.
[00049] Assim, uma outra composição da invenção pode compreender oxi-hidróxido de ferro nas quantidades especificadas acima, um agente de estabilização de escolha em uma quantidade de 1,0 a 50% (peso/peso), preferivelmente 5,0 a 30% (peso/peso), um excipiente de
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 19/54
14/30 escolha, diferente do agente de estabilização, em uma quantidade de 1,0 a 50% (peso/peso), preferivelmente 5,0 a 30% (peso/peso), e agente de aperfeiçoamento de sabor de escolha, que pode estar presente em uma quantidade de 0,11 a 50 ppm, preferivelmente 1 a 10 ppm, mais preferivelmente 1 a 5 ppm, e/ou um agente aromatizante de escolha, que pode estar presente em uma quantidade de 0,01 a 10% (peso/peso), preferivelmente 0,1 a 5% (peso/peso), mais preferivelmente 0,1 a 1% (peso/peso), cada um em relação ao peso total da composição.
[00050] Ainda em uma outra modalidade excipientes, tais como superdesintegrantes, glidantes, lubrificantes, antioxidantes, e semelhantes podem ser adicionados às composições da invenção se desejado, dependendo do uso pretendido do comprimido, isto é, se o mesmo é para engolir intacto ou de rápida desintegração (na cavidade oral ou em uma pequena quantidade de líquido antes de ingestão).
[00051] Assim, em uma particular modalidade as composições da invenção ainda podem compreender um super-desintegrante. O termo super - desintegrante como aqui usado se refere a um grupo de agentes de desintegração bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, que podem ser usados em uma quantidade em fração de desintegrantes normais para obtenção de mesmo efeito de facilitação de desintegração ou ruptura da forma de dosagem após administração. Apropriados exemplos incluem mas não são limitados a polivinilpirrolidonas reticuladas (comercialmente disponíveis como Kollidon CL e Polyplasdone XL), particularmente crospovidone, amidos modificados, particularmente amido glicolato de sódio (comercialmente disponível sob as marcas registradas Primojel e Explotab), Starch 1500, celuloses modificadas, particularmente sódio croscarmelose (sódio carboximetilcelulose reticulada, comercialmente disponível sob a marca registrada Ac-Di_sol), LHPC (hidroxipropilcelulose de baixa substituição) e
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 20/54
15/30
Veegum®. Exemplos preferidos para uso no comprimido de acordo com a invenção incluem polivinilpirrolidonas reticuladas e amidos modificados, particularmente amido glicolato de sódio.
[00052] De acordo com a invenção, o super-desintegrante estará presente no comprimido em uma quantidade de 0,1 a 10% (peso/peso), preferivelmente 0,5 a 8% (peso/peso), mais preferivelmente 2,5 a 6% (peso/peso), em relação ao peso total da composição. O super - desintegrante pode ser um super - desintegrante simples ou uma combinação de superdesintegrantes ou pode ser usado em combinação com um ou mais desintegrantes comuns , tais como, por exemplo, amidos, metilcelulose, cálcio carboximetilcelulose, sódio carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, sódio croscarmelose, amido pré-gelatinizado, argilas, celulose, celulose pulverizada, amido pré-gelatinizado, alginato de sódio, ácido algínico, goma guar, silicato de magnésio alumínio, potássio polacrilina e semelhantes.
[00053] Assim, uma outra composição da invenção pode compreender oxi-hidróxido de ferro nas quantidades especificadas acima, um agente de estabilização de escolha em uma quantidade de 1,0 a 50% (peso/peso), preferivelmente 5,0 a 30% (peso/peso), um excipiente de escolha, diferente do agente de estabilização, em uma quantidade de 1,0 a 50% (peso/peso), preferivelmente 5,0 a 30% (peso/peso), o dito excipiente compreendendo um super - desintegrante em uma quantidade de 0,1 a 10%, preferivelmente 0,5 a 8% (peso/peso), mais preferivelmente 2,5 a 6% (peso/peso), e um agente de aperfeiçoamento de escolha em uma quantidade de 0,1 a 50 ppm (peso/peso), preferivelmente 1 a 10 ppm (peso/peso), mais preferivelmente 1 a 5 ppm (peso/peso), e/ou um agente aromatizante de escolha em uma quantidade de 0,01 a 10% (peso/peso), preferivelmente 0,1 a 5% (peso/peso), mais preferivelmente 0,1 a 1% (peso/peso), todas as faixas em peso
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 21/54
16/30 são em relação ao peso total da composição.
[00054] Ainda em uma outra modalidade as composições da invenção ainda podem compreender um glidante e/ou lubrificante.
[00055] O termo glidante e/ou lubrificante como aqui usado se refere a um grupo de aditivos que são usados para facilitar fabricação de comprimido através de obtenção de apropriada capacidade de escoamento, compressão e semelhantes. Exemplos de apropriados glidantes incluem, mas não são limitados a, óxido de magnésio, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, behenato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmito estearato de glicerila, óleo de mamona hidrogenado, óleo vegetal do tipo I hidrogenado, benzoato de sódio, lauril sulfato de sódio, estearil fumarato de sódio, polietileno glicol, talco, estearato de zinco, derivados de sílica, como sílica coloidal (por exemplo, Aerosil®), sílica pirogênica, sílico aluminato de sódio hidratado, dióxido de silício coloidal, e óleo mineral e óleo mineral leve. [00056] Glidantes preferidos incluem óxido de magnésio, estearato de magnésio, talco, sílica coloidal.
[00057] Em uma modalidade o glidante de escolha pode estar presente em uma quantidade de 0,01 a 10% (peso/peso), preferivelmente 0,1 a 5% (peso/peso), mais preferivelmente 1 a 2 % (peso/peso), em relação ao peso total da composição.
[00058] Ainda aditivos especificamente usados para formas de dosagem oral capazes de rápida desintegração na cavidade oral, podem incluir agentes de salivação (compostos que são capazes de estimular produção de saliva) para facilitar o to de engolir. Estes são em geral ácidos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, ácido cítrico, ácido málico, tartarato, ou os compostos Optaminte Optaflow. Deve ser tomado cuidado para que liberação de ferro não seja aumentada pelo uso de tais compostos ácidos, por exemplo, ácido cítrico, e a quantidades destas substâncias por isso tem de ser escolhida apropriada
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 22/54
17/30 mente. Em uma modalidade o ácido de escolha pode estar presente em uma quantidade de 0,01 a 10% (peso/peso), preferivelmente 0,1 a
5% (peso/peso), mais preferivelmente 2 a 5% (peso/peso), em relação ao peso total da composição.
[00059] Como mencionado acima, as composições farmacêuticas estão em uma forma apropriada para administração oral para a seletiva remoção de fosfato inorgânico, e em particular para administração como um sistema de liberação oral tanto como formas de dosagem revestidas com filme para engolir intactas ou como formas de dosagem capazes de desintegração (na cavidade oral ou em uma pequena quantidade de líquido antes de ingestão).
[00060] Assim, a composição farmacêutica da invenção inclui qualquer forma de dosagem apropriada para administração oral e em particular pode incluir comprimidos e pílulas, tanto em uma forma para engolir intacta (por exemplo, revestida com filme) como em uma forma capaz de rápida desintegração (tanto na cavidade oral após ingestão como em uma pequena quantidade de líquido antes de ingestão), incluindo uma forma mascável, pulverizados secos, grânulos, cápsulas ou sachês contendo estes grânulos, wafers, losangos, e semelhantes. A forma para engolir intacta pode ser revestida com filme, se desejado. [00061] Formas de dosagem preferidas incluem comprimidos e pílulas, tanto em uma forma para engolir intacta (por exemplo, revestida com filme) como em uma forma mascável, grânulos e cápsulas ou sachês contendo estes grânulos, e losangos.
[00062] No caso de formas de dosagem administráveis oralmente, se desejado revestidas com filme, estas são engolidas intactas e desintegração ocorre no estômago, com o que o agente ativo é liberado para adsorção de fosfato para reduzir sua tomada sistêmica.
[00063] O termo revestido com filme como aqui usado se refere a uma mistura de excipientes farmaceuticamente aceitáveis que é tipiPetição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 23/54
18/30 camente aplicada a comprimido, pérolas, grânulos, ou partículas de ingrediente ativo que são comprimidas em comprimidos. Alternativamente a mesma também pode ser combinada a, misturada a ou de outro modo adicionada ao agente ativo. É entendido que o revestimento escolhido tem de ser compatível com o agente ativo. É ainda entendido que aqueles versados na técnica saberão como manipular o revestimento para obter desintegração no estômago através de escolha de excipientes que constituem o revestimento, seu tipo, e/ou sua espessura.
[00064] Em uma modalidade preferida o revestimento de filme é aplicado a uma composição farmacêutica compreendendo o oxihidróxido de ferro e pelo menos um excipiente em forma comprimida. [00065] Apropriados polímeros para formação de filme de acordo com a presente invenção são solúveis em pH de cerca de 1,2 a cerca de 5, tal como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) sozinha e/ou em combinação a hidroxipropilcelulose (HPC), carboximetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, resinas acrílicas, e polivinilpirrolidona e gelatina ou outras preparações de revestimento de filme comercialmente disponíveis tais como Dri-Klear (Crompton & Knowles Corp., Mahwah, N.J.) ou Opadry (Colorcon, West Point Pa.).
[00066] O revestimento de filme preferido desta invenção é compreendido por um produto de revestimento de filme comercial designado para revestimento de filme aquoso contendo a resina formadora de filme, solúvel em água, hidroxipropilmetilcelulose e polietileno glicol (ou outros apropriados agentes plastificantes como propileno glicol ou glicerina) e opcionalmente contendo dióxido de titânio (ou outro agente corante ou opacificante). Um tal produto é comercialmente disponível sob a marca registrada Opadry® White (Colorcon, West Point, Pa).
[00067] Uma apropriada combinação para revestimento pode compreender 0 a cerca de 20% peso/peso de dióxido de titânio ou corante,
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 24/54
19/30 cerca de 5 a cerca de 95% peso/peso de hidroxipropilmetilcelulose, e 0 a cerca de 25% peso/peso de polietileno glicol. A modalidade mais preferida compreende 10,5% de aditivos não-água, dos quais 7,5% são Opadry®, em relação ao peso total do revestimento.
[00068] Esta combinação para revestimento ainda pode compreender agentes aromatizantes, agentes de mascaramento de sabor, e agentes de salivação como definidos acima, em pequenas quantidades como, por exemplo, 0,1 a 1,0% (peso/peso), preferivelmente 0,1 a 0,4%, com base no peso da combinação total para revestimento. O preferido agente de mascaramento de sabor e/ou aromatizante pode ser selecionado do grupo de agentes como definidos acima. A quantidade preferida é facilmente determinada através de balanço de meta de adição de uma quantidade suficiente para mascarar o sabor de comprimido de núcleo e prover um sabor distinto, característico e agradável, e a meta de evitar que o comprimido seja muito parecido com um produto confeito. A desejada resistência do agente aromatizante e/ou de mascaramento de sabor pode variar dependendo do tipo de comprimido e os recipientes pretendidos e a identidade do agente de mascaramento de sabor e/ou aromatizante.
[00069] A quantidade de revestimento depositada sobre o comprimido está tipicamente na faixa de cerca de 1,0% a cerca de 6,0% novamente em peso, preferivelmente de 2,0% a 4,0% em peso novamente, que significa o ganho de peso do comprimido com revestimento em relação ao peso do comprimido não-revestido.
[00070] No caso de formas de dosagem de rápida desintegração, administráveis oralmente, desintegração ocorre imediatamente com administração permitindo rápida liberação do agente ativo ou formação de pequenas partículas contendo o agente ativo na cavidade oral. Apropriadas taxas de desintegração variam de 1 segundo a 3 minutos. Um tempo de desintegração preferido é tipicamente menos que 30 se
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 25/54
20/30 gundos, medido de acordo com o processo de teste de European
Pharmacopeia.
[00071] Assim em uma modalidade, a formulação é um comprimido fabricado através de técnicas-padrão de formação de comprimido, tal como compressão direta, e granulação seca, compreendendo oxihidróxido de ferro, um agente de estabilização, um excipiente (diferente do agente de estabilização), incluindo, em particular, um ou mais adoçantes, agentes de aperfeiçoamento de sabor, agentes aromatizantes, superdesintegrantes, glidantes, antioxidantes e semelhantes. Técnicas de processamento úmido têm de ser evitadas. Isto é devido ao fato de que no caso de uso de solventes orgânicos, tipicamente isopropanol, solvente permanece no granulado após secagem o que pode não ser compatível com a especificação do produto. No caso de uso de água como um solvente para granulação úmida, liberação de ferro do produto é aumentada o que deve ser evitado sob quaisquer circunstâncias para as composições adsorvedoras de fosfato inventivas. Técnicas de extrusão podem causar problemas em que, quando usando altas cargas de ferro, pequenas bola duras são formadas as quais não são apropriadas para a invenção uma vez que as mesmas dificilmente mostram quaisquer propriedades de adsorção de fosfato.
[00072] Em granulação seca, componentes pulverizados são tipicamente misturados antes de serem compactados, também chamada pré-compressão, para renderem lingotes duros que são então triturados e peneirados antes de adição de outros ingredientes e compressão final.
[00073] Preferivelmente, as composições da invenção são fabricadas através de compressão direta, que pode ser considerado o processo mais simples e econômico para produção de comprimidos.
[00074] Em uma modalidade preferida da invenção, as composições da invenção são fabricadas através de mistura de maior parte
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 26/54
21/30 dos ingredientes (mais de 50%, preferivelmente mais de 70%, e mais preferivelmente mais que 90% até 100% do peso total dos ingredientes), por exemplo, aqueles dos ingredientes apresentados na Tabela 1, na forma de uma suspensão aquosa (quantidade de substância seca, por exemplo, 1 a 50% (peso/peso), preferivelmente 10 a 40% (peso/peso), mais preferivelmente 20 a 30% (peso/peso), submetendo a dita suspensão a conhecidos processos de secagem por atomização sob condições convencionais de exposição a gases quentes como ar ou preferivelmente nitrogênio a temperaturas de 135°C a 200°C para obter um pulverizado escoável, que é opcionalmente subsequentemente misturado com adicionais ingredientes (por exemplo, como mostrado na Tabela 2) e subsequentemente diretamente comprimido sob uma faixa de forças de compressão de 10 a 20 kN para obter um comprimido.
[00075] Preferivelmente, a suspensão contém 3 a 9% (peso/peso) de ferro, mais preferivelmente 4 a 8% (peso/peso), mais preferivelmente 6% (peso/peso).
[00076] Deve-se tomar cuidado de modo que o diâmetro e a altura da coluna de secagem por atomização sejam suficientemente grandes. Ainda, a temperatura tem de ser escolhida em uma faixa de modo que os excipientes e outros ingredientes não sejam fundidos nem caramelizem. Ambos estes processos não conduzem a um pulverizado seco mas a uma fusão sólida, que é imprópria para a presente invenção. [00077] Preferivelmente, o pulverizado escoável, antes de formação de comprimido, é primeiro compactado usando compactação seca de modo a reduzir a quantidade de pulverizado fino (poeira) e para homogeneizar o tamanho de partícula. Assim fazendo uma dureza dos comprimidos obtidos na faixa de 25 a 400 N é obtida. A força de compressão é ajustada em uma faixa de modo que a dureza dos comprimidos obtidos a partir da mistura compactada seja 50 a 100 N para
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 27/54
22/30 comprimidos mascáveis, e 100 a 200 N no caso de comprimidos revestidos ou comprimidos de engolir. Se estas faixas são usadas, o tempo de desintegração dos comprimidos obtidos está dentro da especificação requerida por Ph. Eur.
[00078] Foi surpreendentemente verificado que, em particular, devido a este processo a quantidade de excipientes requerida para obter comprimidos com apropriadas propriedades, por exemplo, em relação a resistência de comprimido, comportamento de desintegração, etc., pode ser reduzida, pelo que composições farmacêuticas, em particular, em forma de comprimido podem ser produzidas tendo uma alta carga de oxi-hidróxido de ferro.
[00079] É entendido que as exatas quantidades de ingredientes determinarão o tamanho e profundidade do comprimido. Comprimidos capazes de rápida desintegração (tanto na cavidade oral, isto é, comprimidos mascáveis, ou em uma pequena quantidade de líquido antes de ingestão) podem ter qualquer forma geométrica, tal como redonda, quadrada, triangular, etc. Tipicamente os mesmos são redondos e preferivelmente têm um diâmetro de 15 a 30 mm, mais preferivelmente 20 mm e uma altura de 2 a 8 mm, preferivelmente 4 a 6 mm. Comprimidos revestidos com filme para engolir intactos são tipicamente de forma oblonga, por exemplo, cerca de 19 mm de comprimento, 10 mm de largura e 8 mm de altura. Estes exemplos são meramente ilustrativos e de modo algum limitantes. Aqueles versados na técnica saberão escolher as apropriadas formas dependendo da quantidade de ingredientes totais. Compressão deve ser suficiente para manter os ingredientes juntos durante administração de dose, enquanto permitindo fácil desintegração na cavidade oral. Tipicamente 10 a 20 kN são usados.
[00080] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica está na forma de grânulos apropriados para desintegração na cavidade oral ou rápida dissolução em pequenas quantidades de água. Os grânulos
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 28/54
23/30 podem ser preparados através de granulação de alto cisalhamento ou preferivelmente granulação de leito fluidizado ou processos de mistura (secos). Como apontado acima, técnicas úmidas usando solventes devem ser evitadas. Os grânulos podem ser enchidos em cápsulas ou saches para estocagem e administração à cavidade oral.
[00081] Ainda em uma modalidade, como uma alternativa para secagem por atomização, a composição farmacêutica pode ser provida na forma de um wafer. O wafer pode ser formado através de compressão de um pulverizado, liofilização de uma torta, ou evaporação de uma suspensão, emulsão ou gel. Alternativamente, os materiais secos misturados podem ser uniformizados ou comprimidos em uma máquina de compressão ou entre rolos para formar o pulverizado, por exemplo, em uma folha que pode ser cortada em um tamanho apropriado que pode ser inserido na cavidade oral. Em uma modalidade, o wafer é formado por suspensão de agente ativo, solvente, agente ligante ou outros aditivos em um solvente tal como água. Uma quantidade predeterminada da suspensão é colocada em cavidades em um molde plástico e liofilizada nas cavidades para remoção de água e formação de um wafer.
[00082] Como mencionado acima, as composições da invenção são indicadas para uso nas indicações conhecidas de oxi-hidróxido de ferro essencialmente não-bioabsorvível, particularmente para a remoção seletiva de fosfato inorgânico tal como no tratamento de hiperfosfatemia.
[00083] Por isso, ainda em um aspecto a invenção provê uma composição da invenção para uso no tratamento de hiperfosfatemia.
[00084] Em um outro aspecto a invenção provê um processo para tratamento de hiperfosfatemia compreendendo administração de uma composição da invenção a um paciente em sua necessidade.
[00085] Ainda em um outro aspecto a invenção provê o uso de uma
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 29/54
24/30 composição da invenção na preparação de um medicamento para o tratamento de hiperfosfatemia.
[00086] A utilidade das composições da invenção pode ser observada em testes clínicos-padrão.
[00087] A exata quantidade de oxi-hidróxido de ferro e composição a ser administrada depende de vários fatores, por exemplo, a severidade da doença, a desejada duração de tratamento e semelhantes.
[00088] A invenção é explicada em mais detalhes por meio dos seguintes exemplos não-limitantes, específicos:
Exemplos [00089] Compressão direta foi realizada usando um pressão-padrão de formação de comprimido em uma força de compressão de 10 a 20 kN. Processos de secagem por atomização foram realizados em uma temperatura de 135 a 200°C.
Processos de Teste de Comprimido:
[00090] dureza de comprimido e tempo de desintegração foram determinados de acordo com processos de testes-padrão de European Pharmacopeia.
Exemplo 1: preparação de pré-mistura de oxi-hidróxido de ferro estabilizado [00091] Uma pré-mistura de oxi-hidróxido de ferro estabilizado foi preparada através de mistura de quantidades/razões de uma suspensão de oxi-hidróxido de ferro (preparada de acordo com a EP 0 868 125 B1) com os excipientes de acordo com a Tabela 1. Esta suspensão foi submetida a uma secagem por atomização a 135 a 200°C para obter uma pré-mistura em forma de um pulverizado escoável. Esta pré-mistura foi submetida a compressão direta para obter um comprimido, a composição do qual é mostrada na Tabela 1.
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 30/54
25/30
Tabela 1:
Exemplo 1a Exemplo 1b Exemplo 1c Exemplo 1d Exemplo 1e
Componente mg mg mg mg mg
Fe-OOH 800 800 800 800 800
Scarose(1) 800 800 800 800
Amido nativo(2) - 533 400 533 -
Amido prégelatinizado(3) 800 267 400 267 -
Polyplasdone® XL(4) - - - 120 -
Dextrina(2) - - - - 1600
Água(5) 8400 8400 8400 8400 8400
Tempo de desintegração (segundos) nd nd nd 35 nd
(1) estabilizador (2) carga/desintegrante (3) estabilizador/ligante/carga/desintegrante (4) super-desintegrante (5) água não está mais presente na pré-mistura após secagem, exceto uma porção restante de aproximadamente 5% do peso seco (total de outros componentes).
Exemplo 2: preparação de comprimidos [00092] Uma mistura seca foi preparada através de mistura de ingredientes de acordo com a Tabela 2 e submetida a compressão direta para obter um comprimido.
Tabela 2:
Exemplo 2a Exemplo 2b Exemplo 2c Exemplo 2d
Componente mg mg mg mg
Pré-mistura (de acordo com exemplo 1a-d) 2500 (1a) 2500 (1b) 2500 (1c) 2500 (1d)
Aroma de escolha 15 15 15 15
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 31/54
26/30
Exemplo 2a Exemplo 2b Exemplo 2c Exemplo 2d
NHDC 0,025 0,025 0,025 0,025
Aerosil® 25 25 25 25
Estearato de Mg 12,5 12,5 12,5 12,5
Explotab® - 12,5 200 -
Polyplasdone XL - - - 50
Exemplo 3: revestimento com filme de comprimidos [00093] Comprimidos obtidos de acordo com o exemplo 2, mas com somente 50% das quantidades, foram comprimidos em forma oblonga e subsequentemente revestidos com filme (ganho de peso de 2 a 5%) através de mistura de ingredientes de acordo com a seguinte Tabela:
Tabela 3:
Componente Mg
Opadry II White 83,4
Optaflow WA 1,7
Aroma de damasco 17,7
Exemplo 4: grânulos [00094] O pulverizado obtido de acordo com o exemplo 1e foi granulado úmido usando granulação de alto cisalhamento com isopropanol como líquido de granulação através de adição dos ingredientes de acordo com a seguinte Tabela:
Tabela 4:
Componente Mg
Pré-mistura (Ex. 1e) 83,4
Neosorb® (Sorbitol) 1,7
Polivinilpirrolidona 17,7
Xantano
Exemplo 5: preparação de um granulado final de dispersão instantânea para enchimento em sachês ou embalagens bastões:
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 32/54
27/30 [00095] uma mistura seca foi preparada através de mistura de ingredientes de acordo com a seguinte Tabela e submetida a subsequente enchimento em sachês ou embalagens bastões.
Tabela 5:
Componente mg
Grânulos (Ex. 4, variantes obtidas a partir de diferentes materiais bases) 3797,5
Aspartame 15
Aroma* 70
Ácido cítrico 155
*aroma refrescante tal como cola, verbena, amora
Exemplo 6: preparação de um granulado final de dispersão instantânea para enchimento em sachês ou embalagens bastões:
[00096] Uma mistura seca foi preparada através de mistura de ingredientes de acordo com a seguinte Tabela e submetida a subsequente enchimento em sachês ou embalagens bastões:
Tabela 6:
Componente mg
Grânulos (exemplo 4, variantes obtidas de diferentes materiais bases) 3797,5
Aspartame 25
Aroma caramelo 100
Aroma baunilha 30
Exemplo 7: preparação de pulverizados escoáveis [00097] 9,6 kg de FeOOH (correspondendo a 6,0 kg de Fe) foram suspensos em água junto às quantidades de excipientes e adjuvantes mostradas na Tabela 7. 100 kg da suspensão foram submetidos a secagem por atomização. A carga de ferro dos pulverizados obtidos é dada na Tabela 8.
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 33/54
28/30
Tabela 7:
Produto Quantidade de FeOOH[Kg] Sucrose [kg] PST1) [kg] Dextrina [kg] Lycatab®2) [kg]
a 9,6 8,9 5,9 3,0
b 9,6 6,9
c 9,6 6,9
d 9,6 2,0 2,0 2,9
e 9,6 1,7 1,7 1,7 1,7
f 9,6 3,0 2,1 0,9 0,9
g 9,6 3,4 2,3 1,1
1) amido de batata 2) amido pré-gelatinizado, disponível de Roquette
Tabela 8:
Produto Fe [% peso/peso] FeOOH (Fe x 1,6) [% peso/peso] LOD1) (aprox.) [% peso/peso) Quantidade total de produto [kg]
a 20-22 33,6 4 28,6
b 34-36 56 4 17,1
d 34-36 56 4 17,1
d 34-36 56 4 17,1
e 34-36 56 4 17,1
f 34-36 56 4 17,1
g 34-36 56 4 17,1
1)Perda na secagem, determinada através de um analisador de umidade de halogênio (massa constante; perda em massa de não mais que 1 mg por 180 segundos).
Exemplo 8: formação de comprimido dos pulverizados escoáveis obtidos [00098] O produto obtido em Exemplos 7a) a g) foram misturados aos ingredientes mostrados na Tabela 9a, e comprimidos foram formados das misturas obtidas. O teor de Fe, liberação de Fe em pH 3 e
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 34/54
29/30 adsorção de fosfato dos comprimidos obtidos são dados na Tabela 9b. A liberação de Fe foi medida de acordo com o capítulo 2.9.3 de European Pharmacopeia usando equipamento de dissolução padrão e parâmetros como descrito na monografia. O meio de teste foi água, pH 3 foi ajustado usando ácido clorídrico. Amostras foram tomadas após 2 horas e teor de ferro analisado por titulação.
[00099] Adsorção de fosfato foi medida como descrito na WO 2006/000547 através de dissolução de comprimido obtido em uma quantidade definida de solução de fosfato em uma concentração específica, ajustando o pH para 3, reagindo por 2 horas a 37°C, centrifugando , decantando e medindo o teor de fosfato através de cromatografia iônica ou determinação fotométrica.
Tabela 9a:
Componente Quantidade
Pulverizado escoável 7a)-7g) 98 a 93, sem revestimento 98 a 95%
Aroma incluindo agente de mascaramento de sabor (neohesperidina di-hidrocalçona) 0,2-1
Lubrificante/glidante/auxiliar de fluxo Total 0,5-2
Auxiliar de compressão (ProSolv) 0,5-2
Revestimento opcional max. 3
Tabela 9b:
Produto Pulverizado escoável usado Carga de Fe [% peso/peso] Liberação de Fe em pH 3 [% peso/peso] Absorção de fosfato [MG P/MG Fe]
8a 7a 19,5 1,8 0,314
8b 7b 34,7 3,4 0,319
8c 7c 36,7 0,5 0,241
8d 7d 35,9 0,4 0,216
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 35/54
30/30
Produto Pulverizado escoável usado Carga de Fe [% peso/peso] Liberação de Fe em pH 3 [% peso/peso] Absorção de fosfato [MG P/MG Fe]
8e 7e 36,3 0,6 0,229
8f 7f 36,2 0,2 0,219
8g 7g 37,5 0,2 0,170
Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 36/54

Claims (33)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
    oxi-hidróxido de ferro em alta carga de 10 a 80% (p/p), expressa em relação ao peso total da composição farmacêutica, em uma forma sólida apropriada para administração, sendo que o oxi-hidróxido de ferro está presente em uma quantidade de > 300 mg por forma de dosagem,
    1,0 a 50% (p/p) de sacarose, e
    1,0 a 50% (p/p) de amido, selecionado de amidos nativos e pré-gelatinizados, cada um expresso em relação ao peso total da composição.
  2. 2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende 5,0 a 50% (p/p) de sacarose e 5,0 a 50% (p/p) de amido.
  3. 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende por oxi-hidróxido de ferro em alta carga de 10 a 80% (p/p), expressa em relação ao peso total da composição farmacêutica, em uma forma sólida adequada à administração, sendo que o oxihidróxido de ferro está presente em uma quantidade > 300 mg por forma de dosagem, a dita composição farmacêutica compreendendo mais de 50% (p/p) de oxi-hidróxido de ferro, sacarose e amidos selecionados de amidos nativos e pré-gelatinizados, com base no peso total dos ingredientes (p/p).
  4. 4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende mais de 70% (p/p) de oxi-hidróxido de ferro, sacarose e amidos selecionados de amidos nativos e pré-gelatinizados, com base no peso total dos ingredientes (p/p).
  5. 5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
    Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 37/54
    2/6 ção 4, caracterizada pelo fato de que compreende mais de 90% até
    100% de oxi-hidróxido de ferro, sacarose e amidos selecionados de amidos nativos e pré-gelatinizados, com base no peso total dos ingredientes (p/p).
  6. 6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que está em uma forma sólida apropriada para administração oral como formas de dosagem revestidas com filme para engolir intactas ou como formas de dosagem capazes de desintegração na cavidade oral.
  7. 7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido.
  8. 8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido mastigável.
  9. 9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a quantidade de óxido-hidróxido de ferro por forma de dosagem é de 700 a 1700 mg.
  10. 10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que compreende o óxido de ferro em carga elevada de 10 a 80 % (m/m) expresso em relação à massa total da composição farmacêutica, em uma forma sólida adequada para administração oral como forma de dosagem capaz de rápida desintegração na cavidade oral, cuja forma de dosagem é um comprimido mastigável, sendo que a quantidade de óxido de ferro por forma de dosagem é de 700 a 1700 mg.
  11. 11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a quantidade de óxido-hidróxido de ferro por forma de dosagem é de 800 mg.
    Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 38/54
    3/6
  12. 12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que contém uma mistura de amido nativo e pré-gelatinizado.
  13. 13. Composição, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura de amido nativo e pré-gelatinizado apresentando uma razão (nativo:pré-gelatinizado) na faixa de 10:1 a 0,5:1, preferencialmente, na faixa de 3:1 a 0,5:1, mais preferencialmente, na faixa de 2:1 a 1:1.
  14. 14. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o oxi-hidróxido de ferro está contendo oxi-hidróxido de ferro beta.
  15. 15. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o oxi-hidróxido de ferro está presente em uma quantidade de 30 a 65% (peso/peso), expressa em relação ao peso total da composição.
  16. 16. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais agentes aromatizantes, adoçantes, agentes de aperfeiçoamento de sabor, e/ou agentes corantes.
  17. 17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o adoçante é adoçante natural ou não-natural selecionado de um açúcar, um poliol, aspartame, sucralose, acesulfamina K, e/ou sacarina e o agente de aperfeiçoamento de sabor é selecionado de glicosídeos como neo-hesperidim di-hidrocalçona, glicirrizina, glutamato.
  18. 18. Composição, de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que o adoçante está presente em uma quantidade de 0,01 a 2,5% (peso/peso), e o agente de aperfeiçoamento de sabor em uma quantidade de 0,1 a 10 ppm, cada uma expressa em relação ao peso total da composição.
    Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 39/54
    4/6
  19. 19. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o agente aromatizante está presente em uma quantidade de 0,01 a 10% (peso/peso), preferivelmente 0,1 a 5% (peso/peso), mais preferivelmente 0,1 a 1% (peso/peso), expressa em relação ao peso total da composição.
  20. 20. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um ou mais excipientes, tais como super-desintegrantes, glidantes, antioxidantes.
  21. 21. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o super-desintegrante é selecionado do grupo consistindo em polivinilpirrolidonas reticuladas, amidos modificados, e celuloses modificadas.
  22. 22. Composição, de acordo com as reivindicações 20 ou 21, caracterizada pelo fato de que o super-desintegrante está presente em uma quantidade de 0,1 a 10% (peso/peso), preferivelmente 0,5 a 8% (peso/peso), mais preferivelmente 2,5 a 6% (peso/peso), expressa em relação ao peso total da composição.
  23. 23. Composição, de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pelo fato de que o glidante é selecionado do grupo consistindo em estearato de magnésio, derivados de sílica, como sílica coloidal, sílica pirogênica, silico aluminato de sódio hidratado, dióxido de silício coloidal, talco e suas misturas, preferivelmente estearato de magnésio, sílica coloidal ou talco.
  24. 24. Composição, de acordo com as reivindicações 20 ou 23, caracterizada pelo fato de que o glidante está presente em uma quantidade de 0,01 a 10% (peso/peso), preferivelmente 0,1 a 5% (peso/peso), expressa em relação ao peso total da composição.
  25. 25. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que compreende oxi-
    Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 40/54
    5/6 hidróxido de ferro em uma quantidade de 10 a 80% (peso/peso), sacarose em uma quantidade total de 1,0 a 50% (peso/peso), opcionalmente um ou mais excipientes em uma quantidade total de 1,0 a 50% (peso/peso), um ou mais agentes de aperfeiçoamento de sabor em uma quantidade total de 0,1 a 10 ppm, e/ou um ou mais agentes aromatizantes em uma quantidade total de 0,01 a 10% (peso/peso), cada uma expressa em relação ao peso total da composição.
  26. 26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que compreende um ou mais superdesintegrantes em uma quantidade total de 0,1 a 10% em peso (peso/peso).
  27. 27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que está em uma forma para engolir intacta ou em uma forma capaz de rápida desintegração tal como comprimidos, pílulas mascáveis, pulverizados secos, grânulos, cápsulas ou sachês contendo estes grânulos, wafers, ou losangos.
  28. 28. Uso de composições, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de hiperfosfatemia.
  29. 29. Uso de composições, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratamento de pacientes com insuficiência renal crônica.
  30. 30. Processo para preparação de composições, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é na forma de um comprimido através de compressão direta ou granulação seca.
  31. 31. Processo para preparação de composições, como definidas em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é na forma de um comprimido, sendo que uma suspensão
    Petição 870200023928, de 19/02/2020, pág. 41/54
    6/6 aquosa, compreendendo pelo menos 90% (peso/peso) dos ingredientes, com base no peso total da composição final, é preparada, a qual é então submetida a secagem por atomização para obter um pulverizado escoável, que é opcionalmente misturado com os ingredientes restantes e subsequentemente comprimido para obter um comprimido.
  32. 32. Comprimido, caracterizado pelo fato de que é como obtenível através do processo, como definido na reivindicação 31.
  33. 33. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 1, compreendendo:
    oxi-hidróxido de ferro em uma quantidade de 40 a 65% (peso/peso), sacarose em uma quantidade de 5 a 30% (peso/peso), e amido em uma quantidade de 5 a 30% (peso/peso), expressa em relação ao peso total da composição de comprimido, excluindo o peso de um revestimento de comprimido opcionalmente presente.
BRPI0820308A 2007-11-16 2008-11-13 composição farmacêutica compreendendo oxi-hidróxido de ferro em alta carga, seus usos e seus processos de preparação, e comprimido BRPI0820308B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07120837 2007-11-16
EP07120837.5 2007-11-16
PCT/EP2008/065444 WO2009062993A1 (en) 2007-11-16 2008-11-13 Pharmaceutical compositions

Publications (4)

Publication Number Publication Date
BRPI0820308A2 BRPI0820308A2 (pt) 2015-05-19
BRPI0820308A8 BRPI0820308A8 (pt) 2019-10-29
BRPI0820308B1 true BRPI0820308B1 (pt) 2020-05-12
BRPI0820308B8 BRPI0820308B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=39535152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0820308A BRPI0820308B8 (pt) 2007-11-16 2008-11-13 composição farmacêutica compreendendo oxi-hidróxido de ferro em alta carga, seus usos e seus processos de preparação, e comprimido

Country Status (35)

Country Link
US (13) US9561251B2 (pt)
EP (6) EP2222285B1 (pt)
JP (7) JP5466164B2 (pt)
KR (2) KR101590115B1 (pt)
CN (7) CN104688702A (pt)
AR (1) AR069312A1 (pt)
AU (1) AU2008322963B2 (pt)
BR (1) BRPI0820308B8 (pt)
CA (1) CA2700444C (pt)
CO (1) CO6280398A2 (pt)
CY (2) CY1118496T1 (pt)
DK (4) DK2222285T3 (pt)
ES (5) ES2908719T3 (pt)
FI (1) FI3895699T3 (pt)
GT (1) GT201000144A (pt)
HK (1) HK1207298A1 (pt)
HR (4) HRP20230588T3 (pt)
HU (2) HUE041429T2 (pt)
IL (2) IL205726A (pt)
LT (3) LT3492069T (pt)
MA (1) MA31898B1 (pt)
MX (1) MX2010005346A (pt)
MY (2) MY156383A (pt)
NZ (1) NZ585435A (pt)
PH (1) PH12015500727A1 (pt)
PL (4) PL3492069T3 (pt)
PT (5) PT3492069T (pt)
RU (2) RU2493831C3 (pt)
SA (1) SA112340044B1 (pt)
SG (1) SG188789A1 (pt)
SI (4) SI3492069T1 (pt)
TN (1) TN2010000152A1 (pt)
TW (2) TWI592159B (pt)
WO (1) WO2009062993A1 (pt)
ZA (1) ZA201004256B (pt)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8497258B2 (en) 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
EA019635B1 (ru) 2007-02-06 2014-05-30 Медикал Ресёрч Каунсил Лиганд-модифицированные полиоксогидроксидные материалы с ионами металла, их применение и способы их получения
TWI592159B (zh) * 2007-11-16 2017-07-21 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物
GB0814326D0 (en) * 2008-08-05 2008-09-10 Medical Res Council Phosphate binding materials and their uses
US20110097401A1 (en) 2009-06-12 2011-04-28 Meritage Pharma, Inc. Methods for treating gastrointestinal disorders
EP2456426A1 (en) * 2009-07-21 2012-05-30 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Ferric citrate dosage forms
AU2014218455B2 (en) * 2009-07-21 2016-11-24 Keryx Biopharmaceuticals, Inc. Ferric Citrate Dosage Forms
PL3073997T3 (pl) * 2013-11-27 2021-04-06 Vifor (International) Ag Kompozycja farmaceutyczna zawierająca cząstki środka wiążącego fosforany
US10172882B2 (en) 2014-06-22 2019-01-08 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ferric citrate and methods for the production thereof
EP3191219A1 (en) * 2014-09-10 2017-07-19 Lupin Limited A manufacturing process for an iron containing adsorbent
JP5757493B1 (ja) * 2014-09-24 2015-07-29 富田製薬株式会社 経口型鉄分補給用固形組成物及びその製造方法
CN104688706B (zh) * 2015-04-01 2017-07-14 成都欣捷高新技术开发有限公司 一种高载药量、快速溶出的枸橼酸铁组合物及其制备方法
US10258647B2 (en) 2015-09-01 2019-04-16 Particle Dynamics International, Llc Iron-polysaccharide complexes and methods for the preparation thereof
CN107397759A (zh) * 2016-05-19 2017-11-28 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 基于铁的氢氧化物－降解的碳水化合物的磷结合剂、其制备方法及其应用
WO2020025552A1 (en) 2018-07-30 2020-02-06 Interquim, S.A. Process for preparing an adsorbent for phosphate in aqueous medium
US20210308054A1 (en) * 2018-08-10 2021-10-07 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Sucroferric oxyhydroxide-containing granules and pharmaceutical composition
RU2701738C1 (ru) * 2018-10-22 2019-10-01 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии нефти Сибирского отделения Российской академии наук (ИХН СО РАН) Способ получения композита на основе соединений железа
WO2020176894A1 (en) 2019-02-28 2020-09-03 Renibus Therapeutics, Inc. Novel iron compositions and methods of making and using the same
US11090346B2 (en) * 2019-05-28 2021-08-17 Inbold Inc. Cannabinoid composition and method of sublingual, buccal and oral mucosa delivery
WO2021137780A1 (en) * 2019-12-30 2021-07-08 İlko İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret A.Ş. Preparation of film tablet composition comprising heme iron for iron deficiency
JP2023515312A (ja) * 2020-01-16 2023-04-13 ビフォー フレゼニウス メディカル ケア リーナル ファーマ リミテッド 鉄（ｉｉｉ）－オキシ水酸化物、スクロースおよび１つまたは複数のデンプンの混合物、好ましくはスクロオキシ水酸化鉄の粒子
EP3932535A1 (en) 2020-07-01 2022-01-05 Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma, Ltd. Manufacturing method for polynuclear iron compounds stabilized by carbohydrates and/or humic acid
CN113171353B (zh) * 2021-04-25 2022-10-21 海南普利制药股份有限公司 一种马来酸曲美布汀片
CN115155537B (zh) * 2022-07-28 2023-05-09 安徽农业大学 FeOOH功能化腈纶纤维及其制备方法和应用

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820740A (en) 1953-02-27 1958-01-21 Benger Lab Ltd Therapeutic preparations of iron
CH397628A (de) 1959-05-08 1965-08-31 Hausmann Ag Labor Verfahren zur Herstellung von therapeutisch verwendbaren Eisen-(III)-hydroxyd-Polymaltose-Komplexen
US3076798A (en) 1961-02-23 1963-02-05 Hausmann Lab Ltd Process for preparing a ferric hydroxide polymaltose complex
GB1200902A (en) 1967-05-13 1970-08-05 Fisons Pharmaceuticals Ltd Iron-dextran complexes
AT279048B (de) 1967-07-04 1970-02-25 Pharmazeutische Fabrik Montavit Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer, löslicher und stabiler organischer Eisen(III)-Komplexverbindungen und Injektionslösungen davon
US3499837A (en) 1967-11-20 1970-03-10 Johns Manville Waste water treatment phosphate removal by iron oxide
GB1249558A (en) 1969-08-19 1971-10-13 American Cyanamid Co Process for the preparation of size-controlled colloidal iron sols and their stabilized solutions
US3928581A (en) 1972-09-13 1975-12-23 Astra Laekemedel Ab Certain polymer-iron complexes for treatment of iron deficiency
US4181718A (en) 1975-12-29 1980-01-01 Mason Norbert S Polyanion-stabilized aluminum hydrogels
US4581141A (en) 1978-02-27 1986-04-08 Purdue Research Foundation Dialysis material and method for removing uremic substances
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
CH650890A5 (de) 1981-06-15 1985-08-15 Edak Ag Tragbares schutzgehaeuse fuer elektrische und elektronische geraete.
US4474859A (en) 1982-02-05 1984-10-02 Jujo Paper Co., Ltd. Thermal dye-transfer type recording sheet
JPS5973576A (ja) * 1982-09-16 1984-04-25 グラクソ・グル−プ・リミテツド ピペリジニルシクロペンタノ−ルヘプテン酸塩
JPS5976535A (ja) 1982-10-22 1984-05-01 Kureha Chem Ind Co Ltd 収着剤およびその製造法
US4788281A (en) 1984-01-04 1988-11-29 Tosoni Anthony L Dextran hexonic acid derivative, ferric hydroxide complex and method manufacture thereof
DE3422249A1 (de) 1984-06-15 1985-12-19 Pfeifer & Langen, 5000 Köln Wasserloesliches eisendextran und verfahren zu seiner herstellung
US4668400A (en) 1984-06-22 1987-05-26 Veech Richard L Hemodialysis processes and hemodialysis solutions
US5248492A (en) 1986-07-03 1993-09-28 Advanced Magnetics, Inc. Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions
US4869828A (en) 1988-02-26 1989-09-26 Nalco Chemical Company Stabilization of iron in aqueous systems
US4970079A (en) * 1989-06-05 1990-11-13 Purdue Research Foundation Method and composition of oxy-iron compounds for treatment of hyperphosphatemia
US5213692A (en) 1991-08-28 1993-05-25 Kemiron, Inc. Process for preparing preferred iron humates
TW271400B (pt) * 1992-07-30 1996-03-01 Pfizer
DE69321531T2 (de) * 1992-08-04 1999-03-04 Toda Kogyo Corp Granulierte Teilchen für magnetische Teilchen für magnetische Aufzeichnung und Verfahren für ihre Herstellung
DE4239442C2 (de) * 1992-11-24 2001-09-13 Sebo Gmbh Verwendung eines mit polynuklearen Metalloxidhydroxiden modifizierten Adsorptionsmaterials zur selektiven Elimination von anorganischem Phosphat aus proteinhaltigen Flüssigkeiten
US5667775A (en) 1993-08-11 1997-09-16 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5496545A (en) 1993-08-11 1996-03-05 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
US5624668A (en) 1995-09-29 1997-04-29 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Iron dextran formulations
DE19547356A1 (de) * 1995-12-19 1997-06-26 Vifor Int Ag Adsorbens für Phosphat aus wäßrigem Medium, dessen Herstellung und Verwendung
KR100775154B1 (ko) 1997-12-19 2007-11-12 스미스클라인 비참 코포레이션 바이트-분산성 정제의 제조 방법
GB9802201D0 (en) * 1998-02-03 1998-04-01 Cerestar Holding Bv Free-flowable directly compressible starch as binder,disintegrant and filler for compresion tablets and hard gelatine capsules
UA73092C2 (uk) * 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування
US6117451A (en) 1998-08-25 2000-09-12 Pharmalogix, Inc. Direct compression metformin hydrochloride tablets
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6156332A (en) 1999-05-27 2000-12-05 Ambi, Inc. Method and composition for masking mineral taste
US6521247B1 (en) * 1999-08-13 2003-02-18 Warner Chilcott Laboratories Ireland Limited Dual iron containing nutritional supplement
US20020044969A1 (en) 2000-05-22 2002-04-18 Jerome Harden Method for increasing the compressibility of poorly binding powder materials
US6358526B1 (en) 2000-08-16 2002-03-19 Rexall Sundown Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom
US6576665B2 (en) 2001-04-03 2003-06-10 Braintree Laboratories, Inc. Encapsulated calcium acetate caplet and a method for inhibiting gastrointestinal phosphorous absorption
ES2324527T3 (es) 2001-10-18 2009-08-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Composiciones de azitromicina estabilizadas.
US20030190355A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
AR045068A1 (es) * 2003-07-23 2005-10-12 Univ Missouri Formulacion de liberacion inmediata de composiciones farmaceuticas
EA200970709A1 (ru) 2003-08-26 2010-04-30 Шир Холдингз Аг Фармацевтический состав, содержащий соединения лантана
US6903235B2 (en) 2003-10-08 2005-06-07 Panion & Bf Biotech Inc. Pharmaceutical-grade ferric citrate
DE102004031181A1 (de) 2004-06-28 2006-01-19 Vifor (International) Ag Phosphatadsorbens
CN100345546C (zh) * 2004-08-25 2007-10-31 浙江震元制药有限公司 氯诺昔康口腔速崩组合物及其制备方法
CN1302772C (zh) * 2005-05-24 2007-03-07 中国人民解放军第二军医大学 阿魏酸钠口腔崩解片及其制备方法
EP1757299A1 (de) * 2005-08-25 2007-02-28 Vifor (International) Ag Eisen(III)-Komplexverbindungen zur Behandlung von Eisenmangel-Zuständen bei Patienten mit chronisch-entzündlicher Darmerkrankung
MY157620A (en) 2006-01-31 2016-06-30 Cytochroma Dev Inc A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate
US20080107787A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 The Coca-Cola Company Anti-Diabetic Composition with High-Potency Sweetener
EP1932807A1 (en) 2006-12-14 2008-06-18 Novartis AG Inorganic compounds
PL2319804T3 (pl) * 2006-12-14 2015-03-31 Elanco Tiergesundheit Ag Węglowodanowy adsorbent fosforanów oparty na żelazie (III)
SI2319804T1 (sl) 2006-12-14 2015-01-30 Novartis Ag Fosfatni adsorbent na osnovi Ĺľelezo(III)-ogljikovega hidrata
TWI592159B (zh) * 2007-11-16 2017-07-21 威佛（國際）股份有限公司 藥學組成物
AU2013203333B2 (en) 2007-11-16 2015-04-02 Vifor (International) Ag Pharmaceutical compositions
GB0814326D0 (en) 2008-08-05 2008-09-10 Medical Res Council Phosphate binding materials and their uses
PL3073997T3 (pl) 2013-11-27 2021-04-06 Vifor (International) Ag Kompozycja farmaceutyczna zawierająca cząstki środka wiążącego fosforany

Also Published As

Publication number Publication date
EP3492069A3 (en) 2019-08-28
IL247741A0 (en) 2016-11-30
RU2493831C3 (ru) 2017-06-08
MY156383A (en) 2016-02-15
CN106619710A (zh) 2017-05-10
PL3143992T3 (pl) 2019-03-29
US20170100431A1 (en) 2017-04-13
US20100247609A1 (en) 2010-09-30
HRP20170034T1 (hr) 2017-02-24
JP2015166359A (ja) 2015-09-24
ES2703158T3 (es) 2019-03-07
JP6294260B2 (ja) 2018-03-14
MX2010005346A (es) 2010-06-02
CN112022822A (zh) 2020-12-04
RU2648760C2 (ru) 2018-03-28
HRP20181837T1 (hr) 2019-02-08
IL205726A (en) 2016-09-29
DK3895699T3 (da) 2023-06-19
US20190117686A1 (en) 2019-04-25
BRPI0820308A8 (pt) 2019-10-29
US20220105130A1 (en) 2022-04-07
EP3895698A2 (en) 2021-10-20
PT2222285T (pt) 2017-02-02
TW201509423A (zh) 2015-03-16
AR069312A1 (es) 2010-01-13
HUE031293T2 (en) 2017-06-28
CN112022821A (zh) 2020-12-04
IL205726A0 (en) 2010-11-30
US20210137973A1 (en) 2021-05-13
EP3492069B1 (en) 2022-02-16
FI3895699T3 (fi) 2023-06-20
EP3492069A2 (en) 2019-06-05
US10682376B2 (en) 2020-06-16
US11013762B1 (en) 2021-05-25
RU2648760C3 (ru) 2019-12-16
CN104688702A (zh) 2015-06-10
AU2008322963A1 (en) 2009-05-22
JP2014062120A (ja) 2014-04-10
US10925896B2 (en) 2021-02-23
PT3492069T (pt) 2022-03-08
RU2493831C2 (ru) 2013-09-27
SI3492069T1 (sl) 2022-05-31
JP2011503148A (ja) 2011-01-27
EP2222285B1 (en) 2016-12-28
JP6764959B2 (ja) 2020-10-07
DK3143992T3 (en) 2019-01-14
EP3895700A2 (en) 2021-10-20
EP3895699A3 (en) 2021-11-24
US10933090B2 (en) 2021-03-02
CO6280398A2 (es) 2011-05-20
CN111789820A (zh) 2020-10-20
US10925897B2 (en) 2021-02-23
PH12015500727B1 (en) 2015-12-14
EP3143992A1 (en) 2017-03-22
US20210128608A1 (en) 2021-05-06
EP3895700A3 (en) 2021-11-24
CA2700444A1 (en) 2009-05-22
EP3895698A3 (en) 2021-11-24
EP2222285A1 (en) 2010-09-01
ES2951457T3 (es) 2023-10-23
JP6538734B2 (ja) 2019-07-03
AU2008322963B2 (en) 2014-04-24
EP3143992B1 (en) 2018-10-17
WO2009062993A1 (en) 2009-05-22
US20220105131A1 (en) 2022-04-07
HUE041429T2 (hu) 2019-05-28
LT3143992T (lt) 2019-01-10
SG188789A1 (en) 2013-04-30
JP7216055B2 (ja) 2023-01-31
TW200938210A (en) 2009-09-16
SA112340044B1 (ar) 2015-11-10
MY193729A (en) 2022-10-27
US20220072035A1 (en) 2022-03-10
TWI468167B (zh) 2015-01-11
EP3895699A2 (en) 2021-10-20
EP3895699B1 (en) 2023-04-26
KR101590115B1 (ko) 2016-02-01
RU2013128356A (ru) 2014-12-27
JP2019089805A (ja) 2019-06-13
KR101438071B1 (ko) 2014-09-04
ES2950337T3 (es) 2023-10-09
CY1121230T1 (el) 2020-05-29
AU2008322963A2 (en) 2010-04-22
JP2023011873A (ja) 2023-01-24
TN2010000152A1 (en) 2011-11-11
JP5961601B2 (ja) 2016-08-02
GT201000144A (es) 2012-04-16
CN112022796A (zh) 2020-12-04
DK3492069T3 (da) 2022-03-14
PT3895699T (pt) 2023-07-20
SI3895699T1 (sl) 2023-08-31
JP2017114873A (ja) 2017-06-29
ZA201004256B (en) 2011-03-30
HK1207298A1 (en) 2016-01-29
SI3143992T1 (sl) 2019-02-28
TWI592159B (zh) 2017-07-21
CY1118496T1 (el) 2017-07-12
NZ585435A (en) 2012-07-27
PL2222285T3 (pl) 2017-06-30
JP5466164B2 (ja) 2014-04-09
CA2700444C (en) 2017-01-17
HRP20230588T3 (hr) 2023-09-01
US11013761B1 (en) 2021-05-25
HRP20220318T1 (hr) 2022-05-13
PT3143992T (pt) 2019-01-10
DK2222285T3 (en) 2017-02-06
US20200316112A1 (en) 2020-10-08
CN101861146A (zh) 2010-10-13
KR20100126266A (ko) 2010-12-01
ES2703158T8 (es) 2020-10-28
US20200316111A1 (en) 2020-10-08
US20220105129A1 (en) 2022-04-07
ES2612331T3 (es) 2017-05-16
ES2908719T3 (es) 2022-05-03
US10695367B2 (en) 2020-06-30
KR20130030306A (ko) 2013-03-26
MA31898B1 (fr) 2010-12-01
IL247741B (en) 2020-11-30
PH12015500727A1 (en) 2015-12-14
BRPI0820308A2 (pt) 2015-05-19
LT3492069T (lt) 2022-04-11
SI2222285T1 (sl) 2017-05-31
US20190160096A1 (en) 2019-05-30
US10780113B2 (en) 2020-09-22
US20200345766A1 (en) 2020-11-05
PL3492069T3 (pl) 2022-05-30
BRPI0820308B8 (pt) 2021-05-25
EP3895700B1 (en) 2023-04-26
JP2021001192A (ja) 2021-01-07
LT2222285T (lt) 2017-02-10
US9561251B2 (en) 2017-02-07
PT3895700T (pt) 2023-07-19
PL3895699T3 (pl) 2023-08-14
RU2010124424A (ru) 2011-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7216055B2 (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/05/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/11/2008 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF